JP2021504454A - 修飾オリゴヌクレオチドおよび修飾オリゴヌクレオチドの合成に使用可能な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)MTの構造は式(1)で表され、AXは、A1’、A2’またはA3’であり、linkerの構造は式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。
(2)MTの構造は式(1)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(ii)で表され、好ましくは、n1は1で、且つ、n2は4である。
(3)MTの構造は式(1)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(iii)で表され、好ましくは、n1は1で、n2は3で、且つ、n3は4である。
(4)MTの構造は式(1)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(iv)で表され、好ましくは、nは1である。
(5)MTの構造は式(2)で表され、AXは、A1’、A2’またはA3’であり、linkerの構造は式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。
(6)MTの構造は式(2)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(ii)で表され、好ましくは、n1は1で、且つ、n2は4である。
(7)MTの構造は式(3)で表され、AXは、A1’、A2’またはA3’であり、linkerの構造は式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。
(8)MTの構造は式(4)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(v)で表され、好ましくは、nは1である。
(9)MTの構造は式(2)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(iii)で表され、好ましくは、n1は1で、n2は3で、且つ、n3は4である。
(1)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。MTの構造は式(1)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。
(2)Mの構造は式(1’)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、好ましくは、n1が1で、且つ、n2は4である。MTの構造は式(1)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、好ましくは、n1は1で、且つ、n2は4である。
(3)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(iii)で表され、好ましくは、n1は1で、n2は3で、且つ、n3は4である。MTの構造は式(1)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(iii)で表され、好ましくは、n1は1で、n2は3で、且つ、n3は4である。
(4)Mの構造は式(2’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。MTの構造は式(2)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。
(5)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、好ましくは、n1は1で、且つ、n2は4である。MTの構造は式(1)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、好ましくは、n1は1で、且つ、n2は4である。
(6)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A3’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、好ましくは、n1は1で、且つ、n2は4である。MTの構造は式(1)で表され、AXが、A3’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、好ましくは、n1は1で、且つ、n2は4である。
式中、n1、n2、n3及びnはそれぞれ独立して、1〜10の整数から選ばれるものである。
R3は
(1)AXは、A1、A2またはA3であり、linkerの構造は式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。
(2)AXは、A1であり、linkerの構造は式(ii)で表され、好ましくは、n1は1、且つ、n2は4である。
(3)AXは、A1であり、linkerの構造は式(iii)で表され、好ましくは、n1は1、n2は3、且つ、n3は4である。
(4)AXは、A1であり、linkerの構造は式(iv)で表され、好ましくは、nは1である。
(1)AXは、A1、A2またはA3であり、linkerの構造は式(i)で表され、好ましくは、nは1または6である。
(2)AXは、A1であり、linkerの構造は式(ii)で表され、好ましくは、n1は1、且つ、n2は4である。
一般式がAx−linker−R1、Ax−linker−R2、Ax−linker−R3、またはAx−linker−R4である化合物から選ばれる第2の化合物をステップ(1)において形成された共役基Mに結合させるステップ(2)と、を含み、
非限定的には、ステップ(2)を1回または複数回(例えば、2〜9回)繰り返すステップ(3)を含み、
非限定的には、ステップ(1)、ステップ(2)及びステップ(3)を1回または複数回(例えば、2〜9回)繰り返すステップ(4)を含む。
本明細書に記載の「有効量」という用語は、意図した目的を達成するのに有効な量を意味する。例えば、疾患を予防するための有効量とは、疾患の発生を予防、阻止または遅延させるのに有効な量を指す。そのような有効量を測定するのは、当業者の能力の範囲内のことである。
以下、図面及び実施例を参照して本発明の実施形態を詳細に説明するが、当業者は、以下の図面及び実施例が本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解できる。本発明の様々な目的および有利な態様は、以下の図面および好ましい実施形態の詳細な説明により、当業者にとって明らかなものである。
下表は、本発明に係わる配列情報を示すものである。
CAGCAAGUGUGACAGUCAU
配列2(SEQ ID NO:2):25nt
AUGACUGUCACACUUGCUGGCCUGU
配列3(SEQ ID NO:3):19nt
CAGGCCAGCAAGUGUGACA
配列4(SEQ ID NO:4):21nt
UGUCACACUUGCTGGCCUGUC
1L丸底フラスコで、δ−バレロラクトン(100g,1mol)、水酸化ナトリウム(40g,1mol)、脱イオン水400mLを加えて混合し、70°Cで6時間反応させ、TLCで反応が完了したことを監視してから、反応液をスピン乾燥させ、200mLのトルエンを加えた後、スピン乾燥を行い、140gの白色固体が得られる。
1L丸底フラスコで、化合物3(140g,1mol)、500mLの無水アセトン、臭化ベンジル(205.2g,1.2mol)、触媒であるテトラブチルアンモニウムブロマイド(16.2g,0.05mol)を加え、加熱還流し、TLCで反応を監視し、24時間後、反応が完了し、反応溶液を室温まで冷却した後に、減圧でアセトンを除去し、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和硫酸水素ナトリウム溶液200mL、飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mL、飽和食塩水200MLという順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮させ、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチルV:V=1:1)を用い、分離を行い、透明な油性液体175gをえて、収率は84%である。
1L丸底フラスコで、D−ガラクトース塩酸塩(100g,0.46mol)と450mLの無水ピリジンを加え、氷浴の下で、325mLの無水酢酸、トリエチルアミン(64.5mL、0.46mol)、およびDMAP(2g,0.016mol)を徐々に加え、室温で一晩反応させた後に、大量の固体を析出し、吸引濾過し、フィルターケーキを0.5N HCl溶液200mLでリンスして、白色固体162.5gが得られ、収率は90%である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.88(d,J=9.2Hz,1H),5.63(d,J=8.8Hz,1H),5.26(d,J=3.1Hz,1H),5.05(d,J=11.3,3.3Hz,1H),4.36(m,4H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.98(s,3H),1.90(s,3H),1.78(s,3H).
250mL丸底フラスコで、化合物5(10g,25.7mmol)と100mLの無水ジクロロメタンを加え、10分間攪拌した後に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(7mL,38.7mmol)を加え、室温で一晩反応させて、その反応液を重炭酸ナトリウム(7g、79.5mmol)の水溶液(200mL)にゆっくりと注ぎ、0.5時間撹拌して、有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、7.78gの淡黄色コロイドが得られ、収率は92%である。
100mLの丸底フラスコで、化合物6(5g,15.2mmol)、化合物4(3.8g,18.25mmol)を50mLの無水1,2−ジクロロエタンに溶解させ、10分間撹拌した後に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.55ML,3mmol)を加え、室温で一晩反応させ、反応液をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチルV:V=3:2)を用い、分離を行い、透明な油性液体6.94gが得られ、収率は85%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.69(d,J=9.3Hz,1H),7.33−7.16(m,5H),5.28(d,J=5.3Hz,1H),4.95(s,2H),4.93(q,J=4.2Hz,1H),4.40(d,J=8.6Hz,1H),4.00−3.86(m,3H),3.73−3.56(m,2H),3.36−3.21(m,1H),2.53(t,J=8.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.89(s,3H),1.83(s,3H),1.65(s,3H),1.59−1.36(m,4H).MS(ESI),m/z:560.2([M+Na]+).
50mL丸底フラスコで、化合物7(3.3g,6.1mmmol)、Pd/C(0.33g,10%)を5mLのメタノールと20mLの酢酸エチルに溶解させ、水素バルーンを反応液に導入して、反応液を珪藻土で濾過し、珪藻土をメタノールでリンスし、濾液を減圧濃縮してスピン乾燥し、2.8gの白色固体が得られ、収率は95.5%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.98(s,1H),7.79−7.75(d,J=8.9Hz,1H),5.20(s,1H),5.0−4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.46−4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.15−4.07(m,3H),3.89−3.79(m,1H),3.80−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:470.5([M+Na]+).
100mL丸底フラスコで、化合物6(5g,15.2mmol)、10−ウンデセノール(3.1g,18.24mmol)を無水ジクロロメタン50mLに溶解させ、10分間撹拌した後に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.55mL、3.0mmol)を加え、室温で一晩反応させ、反応液をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液50mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチルV:V=3:2)を用い、分離を行い、6.59gの白色固体が得られ、収率は87%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.82(d,J=3.3Hz,1H),5.86−5.73(m,1H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,3H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,1H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:522.4([M+Na]+).
100mLの丸底フラスコで、化合物8(4g,8.02mmol)、50mLのジクロロメタン、50mLのアセトニトリル、70mLの脱イオン水を加え、NaIO4(6.86g、32.1mmol)をバッチに分けて加え、常温で48時間反応し、TLCで反応が完了したことを監視してから、反応液に脱イオン水100mLを加え、ジクロロメタン(50mL×3)で3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してスピン乾燥させ、4.1gの淡褐色コロイド状生成物が得られ、収率は99%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.99(s,1H),7.82(d,J=3.3Hz,1H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,1H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,1H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:540.26([M+Na]+).
化合物9は文献[2]Hudson,C.S.;Johnson,J.J.Am.Chem.Soc.1915,37,1270−1275を参照して合成されたものである。
500mL丸底フラスコで、化合物9(20g,29.5mmol)、化合物4(9.2g,44.3mmol)を200mLの無水ジクロロメタンに溶解させ、BF3−OEt2(14.8mL)を氷浴で滴下し、氷浴中で24時間反応し、TLCで反応が完了したことを監視した。珪藻土をろ過し、ろ液を500mLの酢酸エチルに溶解し、200mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液と200mLの飽和食塩水という順で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチルV:V=3:2)を用い、分離を行い、17.06gの白色固体が得られ、収率は70%である。MS(ESI),m/z:849.26([M+Na]+).
100mLの丸底フラスコで、化合物10(10g,12.1mmol)、Pd/C(1g,10%)を10mLのメタノールと50mLの酢酸エチルに溶解させ、空気を窒素で置換し、水素バルーンを導入して、室温で一晩反応させ、反応液を珪藻土でろ過し、珪藻土をメタノールでリンスし、ろ液を減圧下でスピン乾燥して、8.5gの白色固体が得られ、収率は95.5%である。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.98(s,1H),5.20(s,2H),4.95(q,J=4.2Hz,2H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−3.97(m,6H),3.89−3.79(m,2H),3.80−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,6H),2.00(s,6H),1.95(s,6H),1.87(s,3H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:759.26([M+Na]+).
500mLの丸底フラスコで、化合物9(20g,29.5mmol)と10−ウンデセノール(6g,35.4mmol)を200mLの無水DCMに溶解させ、氷浴でBF3−OEt2(14.8mL)を滴下し、氷浴中で24時間反応して、TLCで反応が完了したことを監視した。珪藻土でろ過し、ろ液を500mLの酢酸エチルに溶解させ、200mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液と200mLの飽和食塩水という順で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチルV:V=3:2)を用い、分離して、19.5gの白色固体が得られ、収率は83.9%である。MS(ESI),m/z:811.25([M+Na]+).
化合物11を原料として、A1−I2を参照して合成した。収率は、87%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.82(s,1H),5.86−5.73(m,1H),5.22(s,1H),5.2−4.9(m,6H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,2H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,2H),3.73−3.65(m,2H),3.48−3.38(m,1H),2.12(s,6H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,6H),1.88(s,6H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,8H).MS(ESI),m/z:829.7([M+Na]+).
化合物5の合成を参照した。白色固体で、収率は91%である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ: 5.63(d,J=8.8Hz,1H),5.26(d,J=3.1Hz,1H),5.05(d,J=11.3,3.3Hz,1H),4.36(m,4H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.98(s,3H),1.90(s,3H),1.78(s,3H).MS(ESI),m/z:391.21([M+1]+).
化合物12を原料として、化合物10の合成を参照した。透明な油性液体で、収率は86%である。
化合物13を原料として、化合物A1−I1の合成を参照した。白色固体で、収率93.5%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.98(s,1H),5.20(s,1H),4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.15−3.97(m,3H),3.89−3.79(m,1H),3.80−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:471.5([M+Na]+).
化合物12を原料として、化合物11の合成を参照した。白色固体で、収率は88%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.86−5.73(m,1H),5.22(s,1H),5.2−4.9(m,3H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,1H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:523.5([M+Na]+).
化合物14を原料として、化合物A1−I2の合成を参照した。淡褐色コロイド状生成物で、収率は97%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.99(s,1H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,1H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,1H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:541.3([M+Na]+).
化合物6を原料として、化合物8の合成を参照した。MS(ESI),m/z:484.2([M+1]+).
化合物15を原料として、化合物A1−I2の合成を参照した。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.88(s,1H),7.77−7.73(d,J=8.9Hz,1H),5.21(s,1H),5.0−4.96(q,J=4.2Hz,1H),4.45−4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.12−4.07(m,3H),3.88−3.78(m,1H),3.72−3.68(m,2H),3.62−3.58(m,2H),3.56−3.46(m,4H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H).MS(ESI),m/z:502.6([M+1]+).
250mL丸底フラスコに、化合物A1−I1(10g,22.35mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC.HCL)(5.14g,26.82mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(2.83g,24.59mmol)、100mLのジクロロメタンを加えた。反応物を室温で0.5時間撹拌した後に、化合物R1−H(8.79g,22.35mmol)を加え、TLCで反応を監視し、4時間後に反応が完了した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLおよび飽和食塩水50mLで順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、シリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノールV:V=20:1)を用い分離を行い、15.8gの白色固体が得られた。収率は86%である。MS(ESI),m/z:845.2([M+Na]+).
250mLの2つ口フラスコに、化合物16(5g,6.08mmol)を加え、窒素で保護し、100mLの無水アセトニトリルとビス(ジイソプロピルアミン)(2−シアノエポキシ)ホスフィン(3.66g,12.16mmol)を加え、攪拌しながらエチルチオテトラゾールのアセトニトリル溶液(2.5M)(1.22mL,3.04mmol)をゆっくりと滴下し、0.5時間反応させ、TLCで反応を監視し、0.5時間後に反応が完了した。減圧濃縮によりアセトニトリルを除去し、ジクロロメタン100mLを加えて溶解し、飽和食塩水100mLで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチルV:V=1:3)を用い分離して、5.16gの白色固体が得られ、収率は83%である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.84−7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.65−7.60(d,J=8.9Hz,1H),7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,1H),5.0−4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51−4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−4.06(m,3H),4.05−3.96(m,1H),3.84−3.80(m,2H),3.89−3.79(m,1H),3.74(s,6H),3.71−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.59−2.54(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:1045.5([M+Na]+).
化合物A1−I1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は82.5%である。MS(ESI),m/z:859.2([M+Na]+).
化合物17を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.2%である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.83−7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.42−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,1H),5.0−4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51−4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−3.97(m,3H),4.05−3.96(m,1H),3.84−3.80(m,2H),3.89−3.79(m,1H),3.74(s,6H),3.71−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.98−2.95(m,2H),2.89−2.93(m,4H),2.88−2.84(m,2H),2.60−2.55(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:1059.6([M+Na]+).
化合物A1−I1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は86%である。MS(ESI),m/z:871.2([M+Na]+).
化合物18を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.2%である。
化合物A1−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は85.6%である。MS(ESI),m/z:915.5([M+Na]+).
化合物19を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、82.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.82−7.78(d,J=7.3Hz,1H),7.69−7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,1H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.08−3.99(m,3H),4.05−3.97(m,1H),3.9−3.88(m,1H),3.84−3.80(m,2H),3.74(s,6H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.61−2.55(m,2H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:1115.2([M+Na]+).
化合物A1−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は84.2%である。MS(ESI),m/z:929.3([M+Na]+).
化合物20を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、81.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.83−7.77(d,J=7.3Hz,1H),7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,1H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,1H),3.84−3.80(m,2H),3.74(s,6H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),3.15−3.11(m,4H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.61−2.55(m,2H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:1129.4([M+Na]+).
化合物A1−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は80.5%である。MS(ESI),m/z:941.1([M+Na]+).
化合物21を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、81.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.82(d,J=3.3Hz,1H),7.42−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.35−7.29(t,J=6.9Hz,2H),7.28−7.19(m,5H),6.92−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,1H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,1H),3.84−3.80(m,2H),3.76(s,6H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),3.05−2.99(m,3H),2.90−2.84(m,4H),2.77−2.71(m,1H),2.62−2.56(m,2H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.87−1.81(m,2H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:1141.2([M+Na]+).
化合物A2−I1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は80.4%である。MS(ESI),m/z:1134.7([M+Na]+).
化合物22を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、81.3%である。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.61−7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,2H),4.95(q,J=4.2Hz,2H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−3.97(m,6H),4.05−3.97(m,1H),3.89−3.79(m,4H),3.75(s,6H),3.80−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.61−2.55(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,6H),2.00(s,6H),1.95(s,6H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:1334.2([M+Na]+).
化合物A2−I1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は86.1%である。MS(ESI),m/z:1148.3([M+Na]+).
化合物23を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、82.3%である。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.40−7.36(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,2H),4.95(q,J=4.2Hz,2H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−3.97(m,6H),3.89−3.79(m,4H),3.75(s,6H),3.80−3.69(m,1H),3.46−3.41(m,4H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.61−2.55(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,6H),2.00(s,6H),1.95(s,6H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:1348.2([M+Na]+).
化合物A2−I1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は82.9%である。MS(ESI),m/z:1160.5([M+Na]+).
化合物24を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、82.3%である。H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.44−7.39(d,J=7.2Hz,2H),7.36−7.30(t,J=6.9Hz,2H),7.28−7.19(m,5H),6.92−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,2H),4.95(q,J=4.2Hz,2H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−3.97(m,6H),3.89−3.82(m,4H),3.80−3.76(m,1H),3.74(s,6H),3.46−3.36(m,1H),3.05−2.99(m,3H),2.90−2.86(m,2H),2.77−2.71(m,1H),2.61−2.56(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,6H),2.00(s,6H),1.95(s,6H),1.87(s,3H),1.86−1.81(m,2H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:1360.26([M+Na]+).
化合物A2−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は86.3%である。MS(ESI),m/z:1204.6([M+Na]+).
化合物25を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、80.3%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.71−7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.86−5.73(m,1H),5.22(s,1H),5.2−4.9(m,6H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,2H),4.08−3.99(m,4H),3.9−3.88(m,2H),3.84−3.80(m,2H),3.75(s,6H),3.73−3.65(m,2H),3.48−3.38(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.59−2.55(m,2H),2.12(s,6H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,6H),1.88(s,6H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,8H).MS(ESI),m/z:1404.7([M+Na]+).
化合物A2−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は87.3%である。MS(ESI),m/z:1218.4([M+Na]+).
化合物26を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.3%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.86−5.73(m,1H),5.22(s,1H),5.2−4.9(m,6H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,2H),3.9−3.88(m,2H),3.84−3.80(m,2H),3.75(s,6H),3.73−3.65(m,2H),3.48−3.38(m,1H),3.3.16−3.12(m,4H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.59−2.55(m,2H),2.12(s,6H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,6H),1.88(s,6H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,8H).MS(ESI),m/z:1418.7([M+Na]+).
化合物A2−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は88.0%である。MS(ESI),m/z:1230.2([M+Na]+).
化合物27を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、87.0%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.42−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.35−7.29(t,J=6.9Hz,2H),7.28−7.19(m,5H),6.92−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.86−5.73(m,1H),5.22(s,1H),5.2−4.9(m,6H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,2H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,2H),3.84−3.80(m,2H),3.74(s,6H),3.73−3.65(m,2H),3.48−3.38(m,1H),3.05−2.99(m,3H),2.90−2.86(m,4H),2.77−2.71(m,1H),2.60−2.56(m,2H),2.12(s,6H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,6H),1.88(s,6H),1.86−1.81(m,2H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,8H).MS(ESI),m/z:1430.2([M+Na]+).
化合物A3−I1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は88.2%である。MS(ESI),m/z:846.3([M+Na]+).
化合物28を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.2%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.61−7.56(d,J=7.2Hz,1H),7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,1H),4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.15−3.97(m,4H),3.89−3.79(m,3H),3.75(s,6H),3.73−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.59−2.54(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:1046.5([M+Na]+).
化合物A3−I1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は88.9%である。MS(ESI),m/z:860.3([M+Na]+).
化合物29を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.7%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,1H),4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),3.89−3.79(m,3H),3.75(s,6H),3.73−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.82−2.78(m,4H),2.59−2.54(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:1060.5([M+Na]+).
化合物A3−I1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は84.3%である。MS(ESI),m/z:872.7([M+Na]+).
化合物30を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、86.2%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.46−7.39(d,J=7.2Hz,2H),7.37−7.31(t,J=6.9Hz,2H),7.28−7.19(m,5H),6.92−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,1H),4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.15−3.97(m,3H),3.89−3.79(m,3H),3.76(s,6H),3.72−3.68(m,1H),3.46−3.36(m,1H),3.05−2.99(m,3H),2.90−2.86(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.77−2.71(m,1H),2.59−2.54(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.86−1.81(m,2H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:1072.8([M+Na]+).
化合物A3−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は86.2%である。MS(ESI),m/z:916.4([M+Na]+).
化合物31を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、85.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.75−7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.42−7.39(d,J=7.2Hz,2H),7.32−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,1H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.05−3.99(m,4H),3.9−3.88(m,1H), 3.84−3.80(m,2H),3.76(s,6H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.87−2.84(m,2H),2.58−2.54(m,2H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:1116.6([M+Na]+).
化合物A3−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は82.9%である。MS(ESI),m/z:930.7([M+Na]+).
化合物32を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.3%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.44−7.39(d,J=7.2Hz,2H),7.32−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,1H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),3.9−3.88(m,1H),3.84−3.80(m,2H),3.76(s,6H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.97−2.94(m,2H),2.93−2.88(m,4H),2.87−2.84(m,2H),2.58−2.54(m,2H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:1130.6([M+Na]+).
化合物A3−I2を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は83.8%である。MS(ESI),m/z:942.4([M+Na]+).
化合物33を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、85.2%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.46−7.41(d,J=7.2Hz,2H),7.37−7.31(t,J=6.9Hz, 2H),7.28−7.19(m,5H),6.92−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.22(s,1H),5.02−4.9(m,1H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,1H),4.08−3.99(m,3H),3.9−3.88(m,1H),3.84−3.80(m,2H),3.75(s,6H),3.73−3.65(m,1H),3.48−3.38(m,1H),3.05−3.00(m,3H),2.91−2.86(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.77−2.71(m,1H),2.59−2.54(m,2H),2.12(s,3H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,3H),1.88(s,3H),1.86−1.81(m,2H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,10H).MS(ESI),m/z:1142.5([M+Na]+).
250mL丸底フラスコに、化合物N−ベンジルオキシカルボニル−6−アミノヘキサン酸(10g,37.69mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC.HCL)(8.67g,45.23mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(4.67g,41.46mmol)、100mLのジクロロメタンを加えた。撹拌しながら室温で0.5時間反応した後に、化合物R'1−H(14.8g,37.69mmol)を加え、TLCで反応を監視し、4時間後に反応が完了した。反応液を50mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と50mLの飽和食塩水で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、シリカゲルカラム(酢酸エチル:石油エーテルV:V=4:1)を用い、分離して、19.8gの白色固体が得られ、収率は82.1%である。MS(ESI),m/z:663.1([M+Na]+).
100mLの丸底フラスコで、化合物34(5g,7.8mmmol)、Pd/C(0.5g,10%)を10mLのメタノールと40mLの酢酸エチルに溶解させ、水素バルーンを導入し、TLCで反応を監視し、反応は6時間後に完了した。反応液を珪藻土でろ過し、珪藻土をメタノールでリンスし、ろ液を減圧濃縮してスピン乾燥させ、3.8gの白色固体が得られ、収率は96.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.64−7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.43−7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.92−6.87(d,J=8.2Hz,4H),5.12(m,2H),4.63−4.58(m,1H),4.05−3.97(m,1H),3.73(s,6H),3.5−3.42(m,2H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.12−2.06(m,2H),1.52−1.45(m,2H),1.42−1.35(m,2H),1.28−1.20(m,2H).MS(ESI),m/z:529.3([M+Na]+).
250mL丸底フラスコに、化合物A1−I1(10g,22.37mmol)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC.HCL)(5.15g,26.85mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(2.83g,24.61mmol)、100mLのジクロロメタンを加えた。撹拌しながら室温で0.5時間後反応した後に、化合物35(11.32g,22.37mmol)を加え、TLCで反応を監視し、反応は6時間後に完了した。反応液を50mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と50mLの飽和食塩水で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、シリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノールV:V =20:1)を用い、分離して、17.3gの白色固体が得られ、収率は82.7%である。MS(ESI),m/z:958([M+Na]+).
化合物36を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.7%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.84−7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.72−7.66(m,1H),7.64−7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.43−7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.92−6.87(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,1H),5.0−4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51−4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−4.11(m,3H),4.05−3.97(m,1H),3.89−3.79(m,3H),3.76(s,6H),3.74−3.69(m,1H),3.54−3.49(m,2H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.59−2.54(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.12−2.06(m,2H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,6H),1.41−1.35(m,2H),1.28−1.20(m,2H).MS(ESI),m/z:1158.5([M+Na]+).
化合物R’2−Hを原料として、化合物34の合成を参照した。白色固体で、収率は84.3%である。MS(ESI),m/z:677.5([M+Na]+).
化合物37を原料として、化合物35の合成を参照した。白色固体で、収率は、88.2%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.44−7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.34−7.29(t,J=6.9Hz,2H),7.28−7.20(m,5H),6.92−6.87(d,J=8.2Hz,4H),5.12(m,2H),4.63−4.58(m,1H),3.73(s,6H),3.5−3.42(m,2H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.82(m,4H),2.12−2.06(m,2H),1.52−1.45(m,2H),1.42−1.35(m,2H),1.28−1.20(m,2H).MS(ESI),m/z:543.3([M+Na]+).
化合物38を原料として、化合物36の合成を参照した。白色固体で、収率は、80.7%である。MS(ESI),m/z:972.6([M+Na]+).
化合物39を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.83−7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.72−7.66(m,1H),7.42−7.36(d,J=8.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.92−6.87(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,1H),5.0−4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51−4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−4.10(m,3H),3.89−3.79(m,3H),3.76(s,6H),3.74−3.69(m,1H),3.54−3.49(m,2H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,6H),2.59−2.54(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.12−2.06(m,2H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,6H)1.41−1.35(m,2H),1.28−1.20(m,2H).MS(ESI),m/z:1172.7([M+Na]+).
化合物35を原料として、化合物34の合成を参照した。白色固体で、収率は82.6%である。MS(ESI),m/z:776.7([M+Na]+).
化合物40を原料として、化合物35の合成を参照した。白色固体で、収率は96.7%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.71−7.67(m,1H),7.65−7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.45−7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.34−7.29(t,J=6.9Hz,2H),7.26−7.19(m,5H),6.93−6.88(d,J=8.2Hz,4H),5.14(m,2H),4.64−4.58(m,1H),4.05−3.98(m,1H),3.72(s,6H),3.5−3.43(m,4H),3.05−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.12−2.06(m,4H),1.52−1.45(m,4H),1.41−1.35(m,4H),1.29−1.20(m,4H).MS(ESI),m/z:642.3([M+Na]+).
化合物41を原料として、化合物36の合成を参照した。白色固体で、収率は86.3%である。MS(ESI),m/z:1071.4([M+Na]+).
化合物42を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は84.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.85−7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.78−7.74(m,1H),7.72−7.66(m,1H),7.65−7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.42−7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.34−7.29(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.18(m,5H),6.93−6.87(d,J=8.2Hz,4H),5.22(s,1H),5.0−4.96(q,J=4.2Hz,1H),4.51−4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−4.11(m,3H),4.05−3.97(m,1H),3.89−3.79(m,3H),3.76(s,6H),3.74−3.69(m,1H),3.54−3.49(m,4H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.59−2.54(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.12−2.06(m,4H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,8H),1.41−1.35(m,4H),1.28−1.20(m,4H).MS(ESI),m/z:1271.2([M+Na]+).
化合物A1−III1を原料として、化合物16の合成を参照した。白色固体で、収率は82.8%である。MS(ESI),m/z:877.4([M+Na]+).
化合物40を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は82.9%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.76−7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.70−7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.40−7.36(d,J=7.2Hz,2H),7.32−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H,5.21(s,1H),5.0−4.96(q,J=4.2Hz,1H),4.45−4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.12−4.07(m,3H),4.05−3.97(m,1H),3.88−3.78(m,3H),3.74(s,6H),3.72−3.68(m,2H),3.62−3.58(m,2H),3.56−3.46(m,4H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.89−2.85(m,2H),2.58−2.53(m,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.88(s,3H),1.76(s,12H).MS(ESI),m/z:502.6([M+1]+).1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:MS(ESI),m/z:1077.3([M+Na]+).
250mL丸底フラスコで、化合物6(5g,15.2mmol)、1,6−ヘキサンジオール(9g,76mmol)を100mLの無水1,2−ジクロロエタンに溶解させ、30分間撹拌した後に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.55mL,3mmol)を加え、室温で一晩反応させ、反応液をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液80mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチルV:V=3:2)を用い分離して、5.86g透明な油性液体が得られ、収率は86.2%である。MS(ESI),m/z:470.2([M+Na]+).
化合物41を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。収率は84.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.80−7.75(d,J=8.9Hz,1H),5.21(s,1H),5.02−4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.50−4.76(d,J=7.2Hz,1H),4.12−4.07(m,3H),3.88−3.79(m,3H),3.80−3.69(m,2H),3.46−3.36(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.59−2.54(m,2H),2.23−2.28(m,2H),2.22−2.14(m,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.79(s,12H),1.58−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:870.5([M+Na]+).
この実施例では、修飾ゴヌクレオチドは、1μmolの理論収量に従って合成される。工程は以下のとおりである。
この実施例では、修飾ゴヌクレオチドは、1μmolの理論収量に従って合成される。工程は以下のとおりである。
工程は、以下のとおりである。修飾一本鎖オリゴヌクレオチドの調製が完了した後に、紫外線吸収量1:1に従って混合し、95°Cまで加熱し、3分間を経て室温まで冷却し、二本鎖が形成された。
動物実験用の修飾オリゴヌクレオチドは、注入前に0.22μmメンブレン膜でろ過された。
マウスを麻酔し、皮膚と筋肉の層を切り開き、肝臓を露出させ、門脈に灌流カテーテルを挿入し、下大静脈に小さな開口部を切り、肝臓灌流の準備をする。40°Cでperfusion Solution I(Hank’s,0.5mM EGTA,pH 8)とperfusion Solution II(Low−glucose DMEM,100U/mL Type IV,pH 7.4)をウォームアップし、37°C perfusion Solution Iで門脈に挿入した灌流カテーテルに沿って、7mL/minの流量で肝臓を灌流し、肝臓が灰色になるまで5min灌流する。次に、37°C perfusion Solution IIで、7mL/minの流量で7min肝臓を灌流する。灌流が終了した後に、肝臓を取り出し、Solution III(10%FBS low−glucose DMEM,4°C)に入れて消化を終了させる。ピンセットで肝包膜を切り、軽く振って肝臓細胞を放出する。肝細胞を70μmのセルストレーナーでろ過し、50gで2min遠心分離し、上清を廃棄する。Solution IV(40%percoll low−glucose DMEM,4°C)で細胞を再懸濁し、100gで2min遠心分離し、上清を廃棄する。2%FBS low−glucose DMEMを加え、細胞を再懸濁しておく。細胞生存率を特定するためのトリパンブルー染色を行う。
新たに単離したマウス初代肝細胞を96ウェル/プレートに敷き、2×104細胞/ウェル、100μL/ウェルである。GalNAc−siRNAを各ウェルに加える。各GalNAc−siRNAは、最終濃度0.9nM、2.7nM、8.3nM、25nM、50nM、または100nMに設定される。4°Cで2時間インキュベートした後に、50gで2min遠心分離し、上清を廃棄する。10μg/mL PIで細胞を再懸濁し、10min染色した後に、50gで2min遠心分離する。細胞を事前に冷却したPBSで洗浄し、50gで2min遠心分離し、上清を廃棄する。PBSで細胞を再懸濁する。フローサイトメトリーで生細胞の平均蛍光強度MFI(Mean Fluorescence Intensity)を測定し、GraphPad Prism 5ソフトウェアで非線形フィッティングと解離定数Kdの計算を行う。結果を表2、表3、および図1に示す。データによると、GalNAc−siRNAが肝細胞を特異的にターゲティングすることができる;そのGalNAcリガンドと細胞受容体のKd値は7.6−53.4nMであり、従来技術(PCT/US2014/046425)の好ましいガラクトースリガンドによりも相当高い親和性(Ki値5.2−51.3nM)を持ち、異なる共役物構造を持つGalNAc−siRNAは受容体への結合能力に一定の差を示し、A3、A4構造は比較的強い受容体親和性を示す(Kd値が小さいほど、親和性は大きくなる)。
実験で、13匹の雄、6〜7週のSPFランクのBalb/c−nuマウス(北京維通利華実験動物有限公司から購入)を用い、ランダムに陰性対照群、P8G8対照群(非共役リガンド)、P8G8−A3群、P8G8−B3群という4つの群に分けた。各群の動物の数は2、3、4、および4匹で、約10 mg/kgの用量で尾静脈注射によって投与された(実験設計は表4を参照)。投与前、投与の15min、30min、1h、2h、4h、6hに、白色光とX線イメージングを含め、すべての動物について生体内イメージングを行った。投薬6時間後に安楽死させ、摘出臓器の画像化のために脳、唾液腺、心臓、脾臓、肺、肝臓、腎臓、腸を取り出した。
50mL丸底フラスコで、化合物7(3.3g,6.1mmol)、Pd/C(0.33g,10%)を5mLのメタノールと20mLの酢酸エチルに溶解させ、水素バルーンを反応液に導入して、反応液を珪藻土で濾過し、珪藻土をメタノールでリンスし、濾液を減圧濃縮してスピン乾燥し、2.8gの白色固体が得られ、収率は95.5%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:11.98(s,1H),7.79−7.75(d,J=8.9Hz,1H),5.20(s,1H),5.0−4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.46−4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.15−4.07(m,3H),3.89−3.79(m,1H),3.80−3.69(m,1H),3.46−3.36(m,1H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.59−1.42(m,4H).MS(ESI),m/z:470.5([M+Na]+).
化合物26を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.3%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.41−7.37(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H),5.86−5.73(m,1H),5.22(s,1H),5.2−4.9(m,6H),4.5−4.98(s,J=3.5Hz,2H),3.9−3.88(m,2H),3.84−3.80(m,2H),3.75(s,6H),3.73−3.65(m,2H),3.48−3.38(m,1H),3.16−3.12(m,4H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,2H),2.59−2.55(m,2H),2.12(s,6H),2.05−2.01(m,2H),2.00(s,6H),1.88(s,6H),1.77(s,12H),1.66(s,3H),1.5−1.4(m,2H),1.39−1.3(m,2H),1.29−1.19(m,8H).MS(ESI),m/z:1418.7([M+Na]+).
100mLの丸底フラスコで、化合物34(5g,7.8mmol)、Pd/C(0.5g,10%)を10mLのメタノールと40mLの酢酸エチルに溶解させ、水素バルーンを導入し、TLCで反応を監視し、反応は6時間後に完了した。反応液を珪藻土でろ過し、珪藻土をメタノールでリンスし、ろ液を減圧濃縮してスピン乾燥させ、3.8gの白色固体が得られ、収率は96.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.64−7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.43−7.37(d,J=8.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.92−6.87(d,J=8.2Hz,4H),5.12(m,2H),4.63−4.58(m,1H),4.05−3.97(m,1H),3.73(s,6H),3.5−3.42(m,2H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.12−2.06(m,2H),1.52−1.45(m,2H),1.42−1.35(m,2H),1.28−1.20(m,2H).MS(ESI),m/z:529.3([M+Na]+).
化合物39を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は、84.1%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.83−7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.72−7.66(m,1H),7.42−7.36(d,J=8.2Hz,2H),7.33−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.92−6.87(d,J=8.2Hz,4H),5.20(s,1H),5.0−4.95(q,J=4.2Hz,1H),4.51−4.46(d,J=7.2Hz,1H),4.15−4.10(m,3H),3.89−3.79(m,3H),3.76(s,6H),3.74−3.69(m,1H),3.54−3.49(m,2H),3.46−3.36(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.88−2.84(m,6H),2.59−2.54(m,2H),2.22−2.14(t,J=7.2Hz,2H),2.15(s,3H),2.12−2.06(m,2H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.87(s,3H),1.77(s,12H),1.59−1.42(m,6H),1.41−1.35(m,2H),1.28−1.20(m,2H).MS(ESI),m/z:1172.7([M+Na]+).
化合物40を原料として、化合物A1−I1−R1の合成を参照した。白色固体で、収率は82.9%である。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.76−7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.70−7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.40−7.36(d,J=7.2Hz,2H),7.32−7.28(t,J=6.9Hz,2H),7.27−7.19(m,5H),6.91−6.86(d,J=8.2Hz,4H,5.21(s,1H),5.0−4.96(q,J=4.2Hz,1H),4.45−4.51(d,J=7.2Hz,1H),4.12−4.07(m,3H),4.05−3.97(m,1H),3.88−3.78(m,3H),3.74(s,6H),3.72−3.68(m,2H),3.62−3.58(m,2H),3.56−3.46(m,4H),3.04−2.99(m,2H),2.95−2.90(m,2H),2.89−2.85(m,2H),2.58−2.53(m,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.95(s,3H),1.88(s,3H),1.76(s,12H).MS(ESI),m/z:1077.3([M+Na]+).
Claims (31)
- オリゴヌクレオチドと共役基を含む化合物であって、その化学式は、
- 式(1)〜式(4)、式(1')〜式(3')で表される共役基において、Axはそれぞれ独立して、ヒトアシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)のリガンドであり、
好ましくは、式(1)〜式(4)、式(1')〜式(3')で表される共役基において、AXはそれぞれ独立して、ガラクトース、N-アセチル-D-ガラクトサミン、ガラクトース含有多糖類、N-アセチル-D-ガラクトサミン含有多糖類、ガラクトース誘導体(例えばガラクトースアセテートなどのガラクトースエステル)またはN-アセチル-D-ガラクトサミン誘導体(例えばN-アセチル-D-ガラクトサミンアセテートなどのN-アセチル-D-ガラクトサミンエステル)から選ばれるものであり、
好ましくは、AXは更にそれぞれ独立して、例えば、カルボニルアルキル基またはエステルアルキル基などの修飾基を持っており、好ましくは、前記アルキル基は、C1−6アルキル基またはC6−12アルキル基であり、
好ましくは、AXは
- 式(1)〜式(4)、式(1')〜式(3')で表される共役基において、linkerの構造はそれぞれ独立して式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iV)または式(V)で表され、
- 式(1)または式(1’)で表される共役基において、
AXはそれぞれ独立して、A1、A2、A3、A1’、A2’またはA3’から選ばれるものであり、linkerの構造は式(i)で表され、或いは、
AXはそれぞれ独立して、A1またはA1’から選ばれるものであり、linkerの構造は式(ii)で表され、或いは、
AXはそれぞれ独立して、A1またはA1’から選ばれるものであり、linkerの構造は式(iii)で表され、或いは、
AXはそれぞれ独立して、A1またはA1’から選ばれるものであり、linkerの構造は式(iv)で表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(2)または式(2’)で表される共役基において、
AXはそれぞれ独立して、A1、A2、A3、A1’、A2’またはA3’から選ばれるものであり、linkerの構造は式(i)で表され、或いは、
AXはそれぞれ独立して、A1またはA1’から選ばれるものであり、linkerの構造は式(ii)で表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(3)または式(3’)で表される共役基において、
AXはそれぞれ独立して、A1、A2、A3、A1’、A2’またはA3’から選ばれるものであり、linkerの構造は式(i)で表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(4)で表される共役基において、
AXは、A1またはA1’であり、linkerの構造は式(v)で表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 式(1)〜式(3)、式(1')〜式(3')で表される共役基において、Qは、コレステロール及びその誘導体、ポリエチレングリコール、蛍光プローブ、ビオチン、ペプチド、ビタミン、組織ターゲティング分子から選ばれるものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドは、一本鎖オリゴヌクレオチドまたは二本鎖オリゴヌクレオチドであり、
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、1つまたは複数の修飾ヌクレオチドを含み、
好ましくは、前記1つまたは複数の修飾ヌクレオチドはそれぞれ独立して、2'−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2'−O−アルキル修飾ヌクレオチド(例えば、2'−O−メチル修飾ヌクレオチド)、2'−O−アリル修飾ヌクレオシド酸、2'−C−アリル修飾ヌクレオチド、2'−フルオロ修飾ヌクレオチド、2'−デオキシ修飾ヌクレオチド、2'−ヒドロキシ修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、ロック解除された核酸、ヘキシトール核酸から選ばれるものであり、
好ましくは、前記修飾ヌクレオチドは、2'−O−アルキル修飾ヌクレオチド、2'−フルオロ修飾ヌクレオチドから選ばれるものであり、
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドには末端修飾物があり、好ましくは、前記末端修飾物は、コレステロール、ポリエチレングリコール、蛍光プローブ、ビオチン、ポリペプチド、ビタミン、組織ターゲティング分子、およびそれらの任意の組み合わせから選ばれるものであり、
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドのリン酸含有骨格は修飾されたものであり、好ましくは、前記修飾はチオ修飾であり、
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドはsiRNAであり、
好ましくは、前記siRNAは、相補的に二本鎖を形成するセンス鎖とアンチセンス鎖を含み、
好ましくは、前記siRNAは、例えば、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3またはSEQ ID NO:4で表される配列を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 -
好ましくは、
好ましくは、MとMTとの間またはMとMとの間は、リン酸トリエステル結合を介して結合されている、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記オリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドであり、
好ましくは、Yは1であり、
好ましくは、Yは2であり、2つの
- 前記オリゴヌクレオチドは、二本鎖オリゴヌクレオチドであり、
好ましくは、Yは1であり、
好ましくは、Yは2であり、2つの
好ましくは、Yは2であり、2つの
好ましくは、Yは2であり、2つの
好ましくは、Yは3であり、3つの
好ましくは、Yは4であり、4つの
- Xは0ではなく、MTは少なくとも1つのMと同様なAX及び/またはlinker構造を有し、
好ましくは、Xは1より大きく、X個のMは同様または異なる構造を有し、
好ましくは、Yは1より大きく、Y個の
- Yは1で、Xは0であり、前記化合物は以下の特徴の1つを有し、
(1)MTの構造は式(1)で表され、AXは、A1’、A2’又はA3’であり、linkerの構造は式(i)で表され、
(2)MTの構造は式(1)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(ii)で表され、
(3)MTの構造は式(1)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(iii)で表され、
(4)MTの構造は式(1)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(iv)で表され、
(5)MTの構造は式(2)で表され、AXは、A1’、A2’またはA3’であり、linkerの構造は式(i)で表され、
(6)MTの構造は式(2)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(ii)で表され、
(7)MTの構造は式(3)で表され、AXは、A1’、A2’またはA3’であり、linkerの構造は式(i)で表され、
(8)MTの構造は式(4)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(v)で表され、
(9)MTの構造は式(2)で表され、AXは、A1’であり、linkerの構造は式(iii)で表され、
好ましくは、式(i)で表されるlinkerにおいて、nは1または6であり、
好ましくは、式(ii)で表されるlinkerにおいて、n1は1で、且つ、n2は4であり、
好ましくは、式(iii)で表されるlinkerにおいて、n1は1で、n2は3で、且つ、n3は4であり、
好ましくは、式(iv)で表されるlinkerにおいて、nは1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - Yは1で、Xは1、2または3であり、Xが2または3であるときに、各Mは同様な構造を有し、且つ前記化合物は以下の特徴の1つを有し、
(1)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(i)で表され、MTの構造は式(1)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(i)で表され、
(2)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、MTの構造は式(1)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、
(3)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(iii)で表され、MTの構造は式(1)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(iii)で表され、
(4)Mの構造は式(2’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(i)で表され、MTの構造は式(2)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(i)で表され、
(5)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、MTの構造は式(1)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、
(6)Mの構造は式(1’)で表され、AXが、A3’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、MTの構造は式(1)で表され、AXが、A3’であり、linkerの構造が式(ii)で表され、
好ましくは、式(i)で表されるlinkerにおいて、nは1または6であり、
好ましくは、式(ii)で表されるlinkerにおいて、n1は1で、且つ、n2は4であり、
好ましくは、式(iii)で表されるlinkerにおいて、n1は1で、n2は3で、且つ、n3は4である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - Yは1で、Xは2であり、2つのMは同様な構造を有し、式(1’)で表されるように、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(iv)で表され、MTの構造は式(4)で表され、AXが、A1’であり、linkerの構造が式(v)で表され、
好ましくは、式(iv)で表されるlinkerにおいて、nは1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物は、
式中、n1、n2、n3及びnはそれぞれ独立して、1〜10の整数から選ばれるものである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - 一般式がAx−linker−R1である化合物であって、AXはリガンド、linkerは結合アーム、R1は
- 一般式がAx−linker−R2である化合物であって、AXはリガンド、linkerは結合アーム、R2は
- 一般式がAx−linker−R3である化合物であって、AXはリガンド、linkerは結合アーム、R3は
- 一般式がAx−linker−R4である化合物であって、AXはリガンド、linkerは結合アーム、R4は
- Axはヒトアシアロ糖タンパク質受容体(ASGPR)のリガンドであり、
好ましくは、AXは、ガラクトース、N-アセチル-D-ガラクトサミン、ガラクトース含有多糖類、N-アセチル-D-ガラクトサミン含有多糖類、ガラクトース誘導体(例えばガラクトースアセテートなどのガラクトースエステル)またはN-アセチル-D-ガラクトサミン誘導体(例えばN-アセチル-D-ガラクトサミンアセテートなどのN-アセチル-D-ガラクトサミンエステル)であり、
好ましくは、AXは更にそれぞれ独立して、例えば、カルボニルアルキル基またはエステルアルキル基などの修飾基を持っており、好ましくは、前記アルキル基は、C1−6アルキル基またはC6−12アルキル基であり、
好ましくは、AXは
- linkerの構造は式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iV)または式(V)で表され、
- 前記化合物は、以下の特徴の1つを有し、
(1)AXは、A1、A2またはA3であり、linkerの構造は式(i)で表され、
(2)AXは、A1であり、linkerの構造は式(ii)で表され、
(3)AXは、A1であり、linkerの構造は式(iii)で表され、
(4)AXは、A1であり、linkerの構造は式(iv)で表され、
好ましくは、式(i)で表されるlinkerにおいて、nは1または6であり、
好ましくは、式(ii)で表されるlinkerにおいて、n1は1、且つ、n2は4であり、
好ましくは、式(iii)で表されるlinkerにおいて、n1は1、n2は3、且つ、n3は4であり、
好ましくは、式(iv)で表されるlinkerにおいて、nは1であり、
好ましくは、前記化合物は、下記のものから選ばれ、
請求項18、22または23に記載の化合物。 - 前記化合物は、下記特徴のうちの1つを有し、
(1)AXは、A1、A2またはA3であり、linkerの構造は式(i)で表され、
(2)AXは、A1であり、linkerの構造は式(ii)で表され、
好ましくは、式(i)で表されるlinkerにおいて、nは1または6であり、
好ましくは、式(ii)で表されるlinkerにおいて、n1は1、且つ、n2は4であり、
好ましくは、前記化合物は、下記のものから選ばれ、
- AXは、A1、A2またはA3であり、linkerの構造は式(i)で表され、
好ましくは、式(i)で表されるlinkerにおいて、nは1または6である、請求項20、22または23に記載の化合物。 - AXは、A1であり、linkerの構造は式(v)で表され、
好ましくは、式(v)で表されるlinkerにおいて、nは4である、請求項21、22または23に記載の化合物。 - オリゴヌクレオチドに対して修飾する方法であって、
1つまたは複数の化合物をオリゴヌクレオチドに結合させ、前記1つまたは複数の化合物は、請求項18〜27のいずれか1つに記載の化合物から選ばれるものであり、
好ましくは、前記方法において、前記化合物における
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、請求項9に定義され、
好ましくは、前記方法は、固相合成に用いられるオリゴヌクレオチドに対して修飾する方法。 - オリゴヌクレオチドに対して修飾する方法であって、
オリゴヌクレオチドを提供し、請求項18〜20および22〜26のいずれか1項に定義された化合物から選ばれる第1の化合物をオリゴヌクレオチドに結合させて、共役基Mを含むオリゴヌクレオチドを取得するステップ(1)と、
請求項18〜27のいずれか1項に記載の化合物から選ばれる第2の化合物をステップ(1)において形成された共役基Mに結合させるステップ(2)と、を含み、
非限定的には、ステップ(2)を1回または複数回(例えば、2〜9回)繰り返すステップ(3)を更に含み、
非限定的には、ステップ(1)、ステップ(2)及びステップ(3)を1回または複数回(例えば、2〜9回)繰り返すステップ(4)を含み、
好ましくは、前記ステップ(1)と(2)において、前記第1の化合物または第2の化合物における
好ましくは、前記オリゴヌクレオチドは、請求項9に定義され、
好ましくは、前記方法は、固相合成に用いられるオリゴヌクレオチドに対して修飾する方法。 - 請求項18〜27のいずれか1項に記載の化合物を含むキットであって、
好ましくは、前記キットには、オリゴヌクレオチドを合成および/または修飾するための試薬も含まれるキット。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む薬物組成物であって、
好ましくは、前記医薬組成物は、テスト対象の肝臓関連疾患を予防および/または治療するために使用され、
好ましくは、前記肝臓関連疾患は、遺伝性血管性浮腫、I型家族性チロシン血症、アラジール症候群、α−1−アンチトリプシン欠乏症、胆汁酸合成および代謝異常、胆道閉鎖症、嚢胞性線維性肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア肝疾患、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、高脂血症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、高血糖およびII型糖尿病に類似した異常に高い肝臓グルコース産生に関連する疾患、肝炎、肝性ポルフィリン症から選ばれるものである薬物組成物。
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