JP2021503963A - ファージ及び形質導入粒子 - Google Patents
ファージ及び形質導入粒子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021503963A JP2021503963A JP2020547289A JP2020547289A JP2021503963A JP 2021503963 A JP2021503963 A JP 2021503963A JP 2020547289 A JP2020547289 A JP 2020547289A JP 2020547289 A JP2020547289 A JP 2020547289A JP 2021503963 A JP2021503963 A JP 2021503963A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phage
- dna
- target
- composition
- particles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 302
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 384
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 242
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 183
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 166
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims abstract description 84
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 64
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 62
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 48
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 48
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 446
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 260
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 122
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 109
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 claims description 96
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 claims description 87
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 66
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 62
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 61
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 60
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 60
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 59
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 59
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 57
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 claims description 56
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 53
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 53
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 47
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 42
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 41
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 36
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 claims description 36
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 33
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 31
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 31
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 25
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 25
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 24
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 21
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 21
- 108700010839 phage proteins Proteins 0.000 claims description 21
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 claims description 20
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 16
- -1 phagemid Substances 0.000 claims description 15
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 13
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 9
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 claims description 9
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 claims description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 claims description 7
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims description 5
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 claims description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 claims 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 31
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 30
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 20
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 17
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 16
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 16
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 16
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 14
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 14
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 13
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 13
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 11
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 11
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 10
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 10
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 10
- 108010040614 terminase Proteins 0.000 description 10
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 9
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 9
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 9
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 9
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 8
- 241000702192 Escherichia virus P2 Species 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 8
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 8
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 6
- 108060003760 HNH nuclease Proteins 0.000 description 6
- 102000029812 HNH nuclease Human genes 0.000 description 6
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 6
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 6
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 6
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 6
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 6
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 6
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 4
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 4
- 101100497181 Comamonas sp. (strain NCIMB 9872) cpnB gene Proteins 0.000 description 4
- 101100497194 Comamonas testosteroni cpnA gene Proteins 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 4
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 4
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 4
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 4
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 4
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 4
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 4
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 241000702197 Enterobacteria phage P4 Species 0.000 description 3
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- 108050008753 HNH endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000000310 HNH endonucleases Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 3
- 241001428633 Phage P4 satellite Species 0.000 description 3
- 241000702072 Podoviridae Species 0.000 description 3
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000168515 Sporobacter Species 0.000 description 3
- 241000724233 Staphylococcus virus 11 Species 0.000 description 3
- 108091028113 Trans-activating crRNA Proteins 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003578 bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 3
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 3
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 3
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 3
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 3
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 241000511612 Anaerofilum Species 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 101000870242 Bacillus phage Nf Tail knob protein gp9 Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- 241001137855 Caudovirales Species 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000701558 Corticovirus Species 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 230000003682 DNA packaging effect Effects 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000714216 Levivirus Species 0.000 description 2
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 241000702318 Microviridae Species 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000701553 Myoviridae Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 2
- 101710193132 Pre-hexon-linking protein VIII Proteins 0.000 description 2
- 101710143509 Pre-histone-like nucleoprotein Proteins 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 108090000951 RNA polymerase sigma 70 Proteins 0.000 description 2
- 102000001218 Rec A Recombinases Human genes 0.000 description 2
- 108010055016 Rec A Recombinases Proteins 0.000 description 2
- 101710197208 Regulatory protein cro Proteins 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010042276 Subacute endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 101710166729 Tail fiber protein Proteins 0.000 description 2
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150095178 pacA gene Proteins 0.000 description 2
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 208000008467 subacute bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)N(C)C MUTDXQJNNJYAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001420322 Acetanaerobacterium Species 0.000 description 1
- 241001430271 Acetitomaculum Species 0.000 description 1
- 241001495178 Acetivibrio Species 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 208000032194 Acute haemorrhagic leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000379991 Anaerococcus Species 0.000 description 1
- 241001629581 Anaerosinus Species 0.000 description 1
- 241001227086 Anaerostipes Species 0.000 description 1
- 241001013579 Anaerotruncus Species 0.000 description 1
- 241001558988 Anaerovorax Species 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071576 Autoimmune aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071577 Autoimmune hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000022106 Autoimmune polyendocrinopathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000605902 Butyrivibrio Species 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010455 CRISPR delivery Methods 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007190 Chlamydia Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000724 Chronic recurrent multifocal osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000701520 Corticoviridae Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011258 Coxsackie myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000702221 Cystoviridae Species 0.000 description 1
- 241000702216 Cystovirus Species 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000565686 Dehalobacter Species 0.000 description 1
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 241001535083 Dialister Species 0.000 description 1
- 241001143779 Dorea Species 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100321993 Drosophila melanogaster pix gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 101000954958 Enterobacteria phage T4 Fibritin Proteins 0.000 description 1
- 241000701968 Enterobacteria phage phi80 Species 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 241000660147 Escherichia coli str. K-12 substr. MG1655 Species 0.000 description 1
- 241001524679 Escherichia virus M13 Species 0.000 description 1
- 241000702191 Escherichia virus P1 Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001350695 Ethanoligenens Species 0.000 description 1
- 241000483002 Euproctis similis Species 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241001608234 Faecalibacterium Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000695160 Gracilibacter Species 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 241000329524 Guggenheimella Species 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019263 Heart block congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000972946 Hespellia Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001233595 Lachnobacterium Species 0.000 description 1
- 241001134638 Lachnospira Species 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- 241000714210 Leviviridae Species 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000043362 Megamonas Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000702321 Microvirus Species 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000509624 Mitsuokella Species 0.000 description 1
- 241000098695 Moryella Species 0.000 description 1
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 102100023897 NADPH-cytochrome P450 reductase Human genes 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007684 Occupational Stress Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- 241000089925 Oribacterium Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000178986 Oxobacter Species 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241001144206 Paenibacillus odorifer Species 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001446614 Papillibacter Species 0.000 description 1
- 241001647379 Parachlamydia Species 0.000 description 1
- 206010048705 Paraneoplastic cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000022034 Penile disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026741 Penis disease Diseases 0.000 description 1
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 1
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 241000229231 Phage E Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 208000000766 Pityriasis Lichenoides Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 1
- 108050005751 Portal proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031732 Post-Lyme Disease Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241001656788 Propionispira Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000202386 Pseudobutyrivibrio Species 0.000 description 1
- 241000184247 Pseudoramibacter Species 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000605947 Roseburia Species 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241001136691 Seinonella Species 0.000 description 1
- 108091061939 Selfish DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000763413 Shuttleworthia Species 0.000 description 1
- 241000702202 Siphoviridae Species 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 101100166144 Staphylococcus aureus cas9 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000191973 Staphylococcus xylosus Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241001136694 Subdoligranulum Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000002286 Susac Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 241001656784 Syntrophococcus Species 0.000 description 1
- 241000143014 T7virus Species 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000701521 Tectiviridae Species 0.000 description 1
- 241000701524 Tectivirus Species 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010071574 Testicular autoimmunity Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051526 Tolosa-Hunt syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 241001425419 Turicibacter Species 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 241000202221 Weissella Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000025719 ankylosing spondylitis 3 Diseases 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 201000009780 autoimmune polyendocrine syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029407 autoimmune urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004395 congenital heart block Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000490 cosmetic additive Substances 0.000 description 1
- 244000038559 crop plants Species 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000018090 giant cell myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000005702 human microbiome Species 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014136 immunodeficiency 16 Diseases 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003129 oil well Substances 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 101150032784 pacB gene Proteins 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008142 parkinson disease 16 Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000023974 pharynx neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012808 pre-inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 229960005442 quinupristin Drugs 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 108700028429 quinupristin Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012233 scrotal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008753 synovium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 101150054961 terA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150096590 terB gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
- C12N15/73—Expression systems using phage (lambda) regulatory sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
- C12N7/02—Recovery or purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
- C12N7/02—Recovery or purification
- C12N7/025—Packaging cell lines, e.g. transcomplementing cell lines, for production of virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
- C12N7/04—Inactivation or attenuation; Producing viral sub-units
- C12N7/045—Pseudoviral particles; Non infectious pseudovirions, e.g. genetically engineered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/20—Type of nucleic acid involving clustered regularly interspaced short palindromic repeats [CRISPRs]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/00032—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/00041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2795/00042—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector virus or viral particle as vehicle, e.g. encapsulating small organic molecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/00051—Methods of production or purification of viral material
- C12N2795/00052—Methods of production or purification of viral material relating to complementing cells and packaging systems for producing virus or viral particles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/10011—Details dsDNA Bacteriophages
- C12N2795/10111—Myoviridae
- C12N2795/10121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/10011—Details dsDNA Bacteriophages
- C12N2795/10111—Myoviridae
- C12N2795/10132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/10011—Details dsDNA Bacteriophages
- C12N2795/10111—Myoviridae
- C12N2795/10141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2795/10142—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector virus or viral particle as vehicle, e.g. encapsulating small organic molecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/10011—Details dsDNA Bacteriophages
- C12N2795/10111—Myoviridae
- C12N2795/10151—Methods of production or purification of viral material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2795/00—Bacteriophages
- C12N2795/00011—Details
- C12N2795/10011—Details dsDNA Bacteriophages
- C12N2795/10111—Myoviridae
- C12N2795/10151—Methods of production or purification of viral material
- C12N2795/10152—Methods of production or purification of viral material relating to complementing cells and packaging systems for producing virus or viral particles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
a)第1のDNA、及び
b)1つ又は複数の第2のDNA
を含むキットであって、
(i)第1のDNAと第2のDNAが全体として、第1のDNAのコピーを含むパッケージングされたファージ粒子を産生するのに必要とされるファージ構造タンパク質遺伝子を全て含み、
(ii)第1のDNAが前記遺伝子を含まないか、又は少なくとも1つ含むが全ては含まず、1つ又は複数の第2のDNAが残りの遺伝子を含み、
(iii)第1のDNAが、パッケージングされたファージ粒子を産生するためのファージパッケージングシグナルを含み、
(iv)第2のDNAが、第2のDNAをファージ粒子にパッケージングするために必要とされるヌクレオチド配列(例えばパッケージングシグナル)を欠き、
第1のDNAと第2のDNAが、第1のDNAを含むパッケージングされたファージを産生するための宿主細菌に共存する場合に作動可能であり、ファージが、その複製のために更なるファージ粒子を産生する第2のDNAを必要とする、キット。
ファージを産生する方法であって、第1のDNAと第2のDNAとを含む細胞においてファージタンパク質遺伝子を発現させる工程を含み、第1のDNAを含むパッケージングされたファージが産生され、ファージが、その複製のために更なるファージ粒子を産生する第2のDNAを必要とする、方法
も提供される。
ヘルパーファージの集団であって、ヘルパーファージが第1のファージをパッケージングすることができ、第1のファージがヘルパーファージと異なり、ヘルパーファージが自己複製することができない、ヘルパーファージの集団。
第1のファージの集団を含む組成物であって、第1のファージが複製のために第2の構成に記載のヘルパーファージを必要とし、組成物に含まれる総ファージの[20%]未満がそのようなヘルパーファージである、組成物。
複製するためにヘルパーファージを必要とする第1のファージを産生する方法であって、
(a)パッケージングシグナルを含むDNAを用意する工程、
(b)DNAを宿主細菌細胞に導入する工程であり、
(c)宿主細菌細胞がヘルパーファージを含むか、又はヘルパーファージが工程(b)と同時若しくは順次に細菌細胞に導入され、
(d)ヘルパーファージが本発明によるものである、工程、
(e)ヘルパーファージがファージタンパク質を産生することを引き起こすか又は可能にする工程であり、パッケージングシグナルが宿主細胞において認識され、それによって第1のファージが、タンパク質を使用して産生され、DNAをパッケージングし、
(f)宿主細胞中でのヘルパーファージ複製が阻害されるか又は減少し、それによりヘルパーファージのアベイラビリティを限定する、工程、
(g)任意選択で宿主細胞を溶解させ、第1のファージを取得する工程であり、
(h)それにより複製のためにヘルパーファージを必要とする第1のファージを含む組成物を製造し、第1のファージの増幅が、ヘルパーファージアベイラビリティの限定によって妨げられるか又は減少する、工程
を含む、方法。
目的のヌクレオチド配列を含むファージ(例えば前述のいずれかの構成に記載の第1のファージ)(NSIファージ)を産生するためのファージ産生システムであって、成分(i)から(iii):
(i)第1のDNA、
(ii)第2のDNA、及び
(iii)NSIファージ産生因子(NPF)又はNPFをコードする発現可能なヌクレオチド配列
を含み、
a)第1のDNAがヘルパーファージ(例えば前述のいずれかの構成に記載の前記第1のヘルパーファージ)をコードし、
b)第2のDNAが目的のヌクレオチド配列(NSI)を含み、
c)システムが細菌宿主細胞に含まれる場合、ヘルパーファージタンパク質が第1のDNAから発現して、NPFの存在下で第2のDNAをパッケージングするファージを形成し、それによりNSIファージを産生し、
d)システムが、第1のDNAをパッケージングするファージを形成するために必要とされるヘルパーファージ産生因子(HPF)を欠くか、若しくは機能性HPFをコードする発現可能なヌクレオチド配列を欠く;又はシステムが、機能性HPFを含むか若しくはコードするヌクレオチド配列を含み、更に、第1のDNAを含むヘルパーファージの産生を排除若しくは最小化する、宿主細胞におけるHPF配列を標的とする不活性化のための手段を含み、
それによってシステムがNSIファージの集団を含む産物を産生することができ、各NSIファージが増幅のために前記ヘルパーファージを必要とし、産物中のNSIファージがヘルパーファージと混合しないか、又は産物に含まれる総ファージの[20%]未満が前記ヘルパーファージである、システム。
細菌の抗菌処理における使用のための組成物であって、第1の種又は株の第1の細菌宿主細胞中で移動することができる操作された可動遺伝要素(MGE)を含み、前記細胞が第1のファージゲノムを含み、前記細胞においてMGEがファージによってコードされるタンパク質を使用して移動し、第1のヘルパーファージの複製が阻害され、MGEが抗菌剤をコードするか又はそのような薬剤の成分をコードする、組成物。
(i)標的細胞が抗菌剤によって死滅する、
(ii)標的細胞の成長若しくは増殖が抑制される、又は
(iii)標的細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる、
組成物。
(i)標的細胞が抗菌剤によって死滅する、
(ii)標的細胞の成長若しくは増殖が抑制される、又は
(iii)標的細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる、
組成物。
(b)薬剤又は成分の発現を制御するための構成的プロモーター、
(c)任意選択のterSヌクレオチド配列、
(d)複製起点(ori)、及び
(e)ファージパッケージング配列(任意選択で、pac、cos、又はそれらの相同体)
を含み、
(f)形質導入粒子(任意選択でファージ)の産生のために必要なファージ構造タンパク質をコードする全てのヌクレオチド配列、又はそのような配列の少なくとも1つ、及び
(g)任意選択でterL
を欠く、プラスミド。
(a)第1のDNAをパッケージングすることができる形質導入粒子を産生するのに必要な構造タンパク質をコードする核酸を含むゲノムを有する宿主細胞を産生する工程であり、ゲノムがファージパッケージングシグナルを欠き、タンパク質の発現が誘導性プロモーターの制御下にある、工程、
(b)抗菌剤又はその成分をコードする第1のDNAを産生する工程であり、DNAがファージパッケージングシグナルを含む、工程、
(c)DNAを宿主細胞に導入する工程、
(d)宿主細胞において構造タンパク質の産生を誘導する工程であり、それによってDNAをパッケージングする形質導入粒子が産生される、工程
(e)任意選択で複数の形質導入粒子を単離する工程、及び
(f)任意選択で粒子を、ヒト又は動物への投与のための医療用途の医薬組成物に製剤化する工程
を含む、方法。
b)1つ又は複数の第2のDNA
を含むキットであって、
(i)第1のDNAと第2のDNAが全体として、第1のDNAのコピーを含むパッケージングされたファージ粒子を産生するのに必要とされるファージ構造タンパク質遺伝子を全て含み、
(ii)第1のDNAが前記遺伝子を含まないか、又は少なくとも1つ含むが全ては含まず、1つ又は複数の第2のDNAが残りの遺伝子を含み、
(iii)第1のDNAが、パッケージングされたファージ粒子を産生するためのファージパッケージングシグナルを含み、
(iv)第2のDNAが、第2のDNAをファージ粒子にパッケージングするために必要とされるヌクレオチド配列を欠き、
第1のDNAと第2のDNAが、第1のDNAを含むパッケージングされたファージを産生するための宿主細菌に共存する場合に作動可能であり、ファージが、その複製のために更なるファージ粒子を産生する第2のDNAを必要とする、キット。
a. pIII:宿主認識
b. pV:コートタンパク質
c. pVII、pVIII、pIX:膜タンパク質
d. pI、pIV、pXI:ファージを細胞外空間へ輸送するためのチャンネル。
(a)第1のファージをパッケージングするためにヘルパーファージを必要とする第1のファージの第1の亜集団、
(b)前述のいずれかの態様に記載のヘルパーファージを含む、ファージの第2の亜集団
を含む、組成物。
(b)第1のファージパッケージングシグナルを含むベクターDNAを含む核酸ベクターの集団
を含む組成物であって、
(c)ヘルパーファージがベクターDNAをパッケージングして第1のファージを産生することができる、
組成物。
(a)態様2から42、及び44から46のいずれか一つに記載の組成物、又は態様57から65のいずれか一つに記載の方法によって取得されたか若しくは取得可能な組成物を用意する工程、並びに
(b)標的細菌を組成物に曝露する工程であり、第1のファージが標的細菌に感染する、工程
を含み、
(c)ヘルパーファージが自己複製することができず、それにより第1のファージの増幅が限定され、第1のファージの増幅が妨げられるか又は減少し、それにより第1のファージの、外来遺伝子(例えば抗生物質耐性遺伝子)の獲得のリスクを低減する、
方法。
(a)態様2から42、及び44から46のいずれか一つに記載の抗菌組成物、又は態様57から65のいずれか一つに記載の方法によって取得されたか若しくは取得可能な組成物を用意する工程、並びに
(b)環境中の標的細菌を組成物に曝露する工程であり、細菌が第1のファージ及び抗菌手段に曝露されて死滅する、工程
を含み、
(c)ヘルパーファージが自己複製することができず、それにより第1のファージの増幅が限定され、第1のファージの増幅が妨げられるか又は減少し、それにより抗菌活性を封じ込める、
方法。
(a)態様2から42、及び44から46のいずれか一つに記載の抗菌組成物、又は態様57から65のいずれか一つに記載の方法によって取得されたか若しくは取得可能な組成物を用意する工程、並びに
(b)環境中の標的細菌を組成物に曝露する工程であり、細菌が第1のファージによって感染する、工程
を含み、
(c)ヘルパーファージが自己複製することができず、それにより第1のファージの増幅が限定され、第1のファージの増幅が妨げられるか又は減少し、それにより環境における第1のファージの投薬量を制御する
方法。
(a)パッケージングシグナルを含むDNAを用意する工程、
(b)DNAを宿主細菌細胞に導入する工程であり、
(c)宿主細菌細胞がヘルパーファージを含むか、又はヘルパーファージが工程(b)と同時若しくは順次に細菌細胞に導入され、
(d)ヘルパーファージが前述のいずれかの態様に記載のものである、工程、
(e)ヘルパーファージがファージコートタンパク質を産生することを引き起こすか又は可能にする工程であり、パッケージングシグナルが宿主細胞において認識され、それによって第1のファージが、タンパク質を使用して産生され、DNAをパッケージングし、
(f)宿主細胞におけるヘルパーファージ粒子産生が阻害されるか又は減少し、それによりヘルパーファージ粒子のアベイラビリティを限定する、工程、
(g)任意選択で宿主細胞を溶解させ、第1のファージを取得する工程であり、
(h)それにより複製のためにヘルパーファージを必要とする第1のファージを含む組成物を製造し、組成物におけるヘルパーファージアベイラビリティの限定によって第1のファージ粒子の更なる産生が妨げられるか又は減少する、工程
を含む、方法。
(a)第1のDNA、
(b)第2のDNA、及び
(c)NSIファージ産生因子(NPF)又はNPFをコードする発現可能なヌクレオチド配列
を含み、
(d)第1のDNAがヘルパーファージ(例えば前述のいずれかの態様に記載の前記第1のヘルパーファージ)をコードし、
(e)第2のDNAが目的のヌクレオチド配列(NSI)を含み、
(f)システムが細菌宿主細胞に含まれる場合、ヘルパーファージタンパク質が第1のDNAから発現して、NPFの存在下で第2のDNAをパッケージングするファージを形成し、それによりNSIファージを産生し、
(g)システムが、第1のDNAをパッケージングするヘルパーファージ粒子を形成するために必要とされるヘルパーファージ産生因子(HPF)を欠くか、若しくは機能性HPFをコードする発現可能なヌクレオチド配列を欠く;又はシステムが、機能性HPFを含むか若しくはコードするヌクレオチド配列を含み、更に、第1のDNAを含むヘルパーファージの産生を排除若しくは最小化する、宿主細胞におけるHPF配列を標的とする不活性化のための手段を含み、
それによってシステムがNSIファージの集団を含む産物を産生することができ、各NSIファージが増幅のために前記ヘルパーファージを必要とし、任意選択で、産物中のNSIファージがヘルパーファージと混合しないか、又は産物に含まれる総ファージの20%未満が前記ヘルパーファージである、システム。
(a)態様71に記載のシステムを宿主細胞に提供する工程、
(b)ヘルパーファージタンパク質が産生されることを引き起こすか又は可能にする工程であり、それによって第2のDNAがパッケージングされて第1のファージを産生する、工程、
(c)任意選択で宿主細胞を溶解させ、第1のファージを含む組成物を取得する工程
を含む、方法。
細菌及び古細菌の遺伝的多様性は、変異、再編成、及び遺伝子水平伝播、並びに組換えによって達成され得る。増加しているゲノム配列データは、不可欠な代謝活性、情報処理、並びに細菌の構造成分及び調節成分等のハウスキーピング機能をコードするコア遺伝子に加えて、ある特定の環境条件下での適応及び生存に寄与する、抗微生物薬耐性、毒素、及び酵素をコードする大多数のアクセサリー遺伝子が可動遺伝要素(MGE)の遺伝子水平伝播によって獲得されることを実証している。可動遺伝要素は、プラスミド、バクテリオファージ、ゲノムアイランド、染色体カセット、病原性アイランド、及び組込み接合エレメントを含む、異成分からなる分子群である。ゲノムアイランドは、多くの場合16〜20bpのダイレクトリピートと隣り合うtRNA遺伝子クラスターに組み込まれる、10から200kbの範囲の比較的大きいDNAのセグメントである。ゲノムアイランドは、GC含量(G+C%)及びコドン使用の点で残りの染色体と異なり得るため、遺伝子水平伝播によって獲得された別々のDNAセグメントとして認識される。
(i)宿主細胞は抗菌剤によって死滅する、
(ii)宿主細胞の成長若しくは増殖は抑制される、及び/又は
(iii)宿主細胞は抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる。
(i)宿主細胞が抗菌剤によって死滅する、
(ii)宿主細胞の成長若しくは増殖が抑制される、及び/又は
(iii)宿主細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる。
a. 標的細胞が抗菌剤によって死滅する、
b. 標的細胞の成長若しくは増殖が抑制される、又は
c. 標的細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる、
組成物。
a. 標的細胞が抗菌剤によって死滅する、
b. 標的細胞の成長若しくは増殖が抑制される、又は
c. 標的細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる、
条目67に記載の組成物。
a. 標的細胞が抗菌剤によって死滅する、
b. 標的細胞の成長若しくは増殖が抑制される、又は
c. 標的細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる、
組成物。
a. 標的細胞が抗菌剤によって死滅する、
b. 標的細胞の成長若しくは増殖が抑制される、及び/又は
c. 標的細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる、
前述のいずれかの条目に記載のMGE、ベクター、粒子、組成物、又はキット。
b. 薬剤又は成分の発現を制御するための構成的プロモーター、
c. 任意選択のterSヌクレオチド配列、
d. 複製起点(ori)、及び
e. ファージパッケージング配列(任意選択で、pac、cos、又はそれらの相同体)
を含み、
g. 形質導入粒子(任意選択でファージ)の産生のために必要なファージ構造タンパク質をコードする全てのヌクレオチド配列、又はそのような配列の少なくとも1つ、及び
h. 任意選択でterL
を欠く、プラスミド。
a. 標的細胞が抗菌剤によって死滅する、
b. 標的細胞の成長若しくは増殖が抑制される、又は
c. 標的細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる、
条目95に記載のプラスミド。
a. 標的細胞が抗菌剤によって死滅する、
b. 標的細胞の成長若しくは増殖が抑制される、又は
c. 標的細胞が抗生物質に感作し、それによって抗生物質が細胞に対して毒性となる、
条目95又は96に記載のプラスミド。
a. terL、
b. 任意選択のterS、及び
c. プラスミドのコピーをパッケージングする形質導入粒子の産生のために必要な構造タンパク質を全てコードする発現可能なヌクレオチド配列、
を含み、
d. 細胞の染色体及びエピソーム(前記プラスミド以外)がファージパッケージング配列を欠き、プラスミドに含まれるファージパッケージング配列が、パッケージングされたプラスミドの産生において前記terS及びterLの産物と一緒に作動可能である、
条目99又は100に記載の宿主細胞。
i. 第1のDNAをパッケージングすることができる形質導入粒子を産生するのに必要な構造タンパク質をコードする核酸を含むゲノムを有する宿主細胞を産生する工程であり、ゲノムがファージパッケージングシグナルを欠き、タンパク質の発現が誘導性プロモーターの制御下にある、工程、
ii. 抗菌剤又はその成分(例えば前述のいずれかの条目に規定の)をコードする第1のDNAを産生する工程であり、DNAがファージパッケージングシグナルを含む、工程、
iii. DNAを宿主細胞に導入する工程、
iv. 宿主細胞において構造タンパク質の産生を誘導する工程であり、それによってDNAをパッケージングする形質導入粒子が産生される、工程
v. 任意選択で複数の形質導入粒子を単離する工程、及び
vi. 任意選択で粒子を、ヒト又は動物への投与のための医療用途の医薬組成物に製剤化する工程
を含む、方法。
(a)神経変性疾患又は状態、
(b)脳疾患又は状態、
(c)CNS疾患又は状態、
(d)記憶喪失又は記憶障害、
(e)心臓又は心血管疾患又は状態、例えば心臓発作、脳卒中、又は心房細動、
(f)肝疾患又は状態、
(g)腎疾患又は状態、例えば慢性腎疾患(CKD)、
(h)膵臓疾患又は状態、
(i)肺疾患又は状態、例えば嚢胞性線維症又はCOPD、
(j)胃腸疾患又は状態、
(k)喉又は口腔疾患又は状態、
(l)眼疾患又は状態、
(m)生殖器疾患又は状態、例えば膣、陰唇、陰茎、又は陰嚢疾患又は状態、
(n)性行為感染症又は状態、例えば淋病、HIV感染症、梅毒、又はクラミジア感染症、
(o)耳疾患又は状態、
(p)皮膚疾患又は状態、
(q)心疾患又は状態、
(r)鼻疾患又は状態
(s)血液疾患又は状態、例えば貧血、例えば慢性疾患に伴う貧血、又は癌、
(t)ウイルス感染症、
(u)病原性細菌感染症、
(v)癌、
(w)自己免疫疾患又は状態、例えばSLE、
(x)炎症性疾患又は状態、例えば関節リウマチ、乾癬、湿疹、喘息、潰瘍性大腸炎、大腸炎、クローン病、又はIBD、
(y)自閉症、
(z)ADHD、
(aa)双極性障害、
(bb)ALS[筋萎縮性側索硬化症]、
(cc)変形性関節症、
(dd)先天性欠損症若しくは状態、又は発生異常若しくは状態、
(ee)流産、
(ff)血液凝固状態、
(gg)気管支炎、
(hh)萎縮型又は滲出型AMD、
(ii)血管新生(例えば腫瘍又は眼の)、
(jj)風邪、
(kk)てんかん、
(ll)線維症、例えば肝又は肺線維症、
(mm)真菌性疾患又は状態、例えば鵞口瘡、
(nn)代謝性疾患又は状態、例えば肥満、食欲不振、糖尿病、I型又はII型糖尿病、
(oo)潰瘍、例えば胃潰瘍又は皮膚潰瘍、
(pp)皮膚乾燥、
(qq)シェーグレン症候群、
(rr)サイトカインストーム、
(ss)難聴、聴力消失、又は聴覚障害、
(tt)低速又は高速代謝(すなわち、対象の体重、性別、及び年齢の平均よりも低速又は高速)、
(uu)受胎障害、例えば不妊症又は低妊孕性、
(vv)黄疸、
(ww)皮疹、
(xx)川崎病、
(yy)ライム病、
(zz)アレルギー、例えばナッツ、草、花粉、チリダニ、ネコ又はイヌの毛又は鱗屑のアレルギー、
(aaa)マラリア、腸チフス、結核、又はコレラ、
(bbb)うつ病、
(ccc)精神遅滞、
(ddd)小頭症、
(eee)栄養障害、
(fff)結膜炎、
(ggg)肺炎、
(hhh)肺塞栓症、
(iii)肺高血圧症、
(jjj)骨障害、
(kkk)敗血症、又は敗血症性ショック、
(lll)副鼻腔炎、
(mmm)ストレス(例えば職業性ストレス)、
(nnn)サラセミア、貧血、フォン・ヴィレブランド病、又は血友病、
(ooo)帯状疱疹又は単純疱疹、
(ppp)月経、
(qqq)精子数減少
から選択される。
一例では、神経変性又はCNS疾患又は状態は、アルツハイマー病、老年期精神病、ダウン症候群、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、糖尿病性神経障害、パーキンソン症候群、ハンチントン病、マシャド・ジョセフ病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、及びクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群から選択される。例えば、疾患はアルツハイマー病である。例えば、疾患はパーキンソン症候群である。
処置され得る癌としては、血管新生していないか又は実質的に血管新生していない腫瘍、及び血管新生した腫瘍が挙げられる。癌は、非固形腫瘍(例えば血液腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫)を含んでも、固形腫瘍を含んでもよい。本発明を用いて処置される癌の種類としては、これらに限定されないが、癌腫、芽細胞腫、及び肉腫、並びにある特定の白血病又はリンパ系悪性腫瘍、良性及び悪性腫瘍、並びに悪性病変、例えば肉腫、癌腫、及び黒色腫が挙げられる。成人腫瘍/癌及び小児腫瘍/癌もまた挙げられる。
1. 急性散在性脳脊髄炎(ADEM)
2. 急性壊死性出血性白質脳炎
3. アジソン病
4. 無ガンマグロブリン血症
5. 円形脱毛症
6. アミロイドーシス
7. 強直性脊椎炎
8. 抗GBM/抗TBM腎炎
9. 抗リン脂質抗体症候群(APS)
10. 自己免疫性血管性浮腫
11. 自己免疫性再生不良性貧血
12. 自己免疫性自律神経障害
13. 自己免疫性肝炎
14. 自己免疫性高脂血症
15. 自己免疫性免疫不全
16. 自己免疫性内耳疾患(AIED)
17. 自己免疫性心筋炎
18. 自己免疫性卵巣炎
19. 自己免疫性膵炎
20. 自己免疫性網膜症
21. 自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)
22. 自己免疫性甲状腺疾患
23. 自己免疫性蕁麻疹
24. 軸索型及び神経性ニューロパチー
25. バロー病
26. ベーチェット病
27. 水疱性類天疱瘡
28. 心筋症
29. キャッスルマン病
30. セリアック病
31. シャーガス病
32. 慢性疲労症候群
33. 慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)
34. 慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)
35. チャーグ・ストラウス症候群
36. 瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡
37. クローン病
38. コーガン症候群
39. 寒冷凝集素症
40. 先天性心ブロック
41. コクサッキー心筋炎
42. CREST症
43. 本態性混合型クリオグロブリン血症
44. 脱髄性ニューロパチー
45. 疱疹状皮膚炎
46. 皮膚筋炎
47. デビック病(視神経脊髄炎)
48. 円板状ループス
49. ドレスラー症候群
50. 子宮内膜症
51. 好酸球性食道炎
52. 好酸球性筋膜炎
53. 結節性紅斑
54. 実験的アレルギー性脳脊髄炎
55. エバンス症候群
56. 線維筋痛症
57. 線維化性肺胞炎
58. 巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)
59. 巨細胞性心筋炎
60. 糸球体腎炎
61. グッドパスチャー症候群
62. 多発血管炎性肉芽腫症(GPA)(以前はウェゲナー肉芽腫症と称されていた)
63. グレーブス病
64. ギラン・バレー症候群
65. 橋本脳炎
66. 橋本甲状腺炎
67. 溶血性貧血
68. ヘノッホ・シェーンライン紫斑病
69. 妊娠性疱疹
70. 低ガンマグロブリン血症
71. 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)
72. IgA腎症
73. IgG4関連硬化性疾患
74. 免疫調節性リポタンパク質
75. 封入体筋炎
76. 間質性膀胱炎
77. 若年性関節炎
78. 若年性糖尿病(1型糖尿病)
79. 若年性筋炎
80. 川崎症候群
81. ランバート・イートン症候群
82. 白血球破砕性血管炎
83. 扁平苔癬
84. 硬化性苔癬
85. 木質結膜炎
86. 線状IgA病(LAD)
87. ループス(SLE)
88. 慢性ライム病
89. メニエール病
90. 顕微鏡的多発血管炎
91. 混合性結合組織病(MCTD)
92. モーレン潰瘍
93. ムッハ・ハーベルマン病
94. 多発性硬化症
95. 重症筋無力症
96. 筋炎
97. ナルコレプシー
98. 視神経脊髄炎(デビック)
99. 好中球減少症
100. 眼瘢痕性類天疱瘡
101. 視神経炎
102. 回帰性リウマチ
103. PANDAS(小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害)
104. 傍腫瘍性小脳変性症
105. 発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)
106. パリー・ロンベルグ症候群
107. パーソネージ・ターナー症候群
108. 毛様体扁平部炎(周辺部ぶどう膜炎)
109. 天疱瘡
110. 末梢神経障害
111. 静脈周囲脳脊髄炎
112. 悪性貧血
113. POEMS症候群
114. 結節性多発動脈炎
115. 多腺性自己免疫症候群I型、II型、及びIII型
116. リウマチ性多発筋痛症
117. 多発性筋炎
118. 心筋梗塞後症候群
119. 心膜切開後症候群
120. プロゲステロン皮膚炎
121. 原発性胆汁性肝硬変
122. 原発性硬化性胆管炎
123. 乾癬
124. 乾癬性関節炎
125. 特発性肺線維症
126. 壊疽性膿皮症
127. 赤芽球癆
128. レイノー現象
129. 反応性関節炎
130. 反射性交感神経性ジストロフィー
131. ライター症候群
132. 再発性多発軟骨炎
133. 下肢静止不能症候群
134. 後腹膜線維症
135. リウマチ熱
136. 関節リウマチ
137. サルコイドーシス
138. シュミット症候群
139. 強膜炎
140. 強皮症
141. シェーグレン症候群
142. 精子及び精巣自己免疫病(autoimmunity)
143. 全身硬直症候群
144. 亜急性細菌性心内膜炎(SBE)
145. スザック症候群
146. 交感性眼炎
147. 高安動脈炎
148. 側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎
149. 血小板減少性紫斑病(TTP)
150. トロサ・ハント症候群
151. 横断性脊髄炎
152. 1型糖尿病
153. 潰瘍性大腸炎
154. 未分化結合組織病(UCTD)
155. ぶどう膜炎
156. 血管炎
157. 小水疱性皮膚症
158. 白斑
159. ウェゲナー肉芽腫症(現在は多発血管炎性肉芽腫症(GPA)と称される)
1. アルツハイマー
2. 強直性脊椎炎
3. 関節炎(変形性関節症、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎)
4. 喘息
5. アテローム動脈硬化症
6. クローン病
7. 大腸炎
8. 皮膚炎
9. 憩室炎
10. 線維筋痛症
11. 肝炎
12. 過敏性腸症候群(IBS)
13. 全身性エリテマトーデス(SLE)
14. 腎炎
15. パーキンソン病
16. 潰瘍性大腸炎
例として、本発明は以下の項目(任意選択で上記の本開示のいずれかと組み合わせることができる)を提供する:
b)1つ又は複数の第2のDNA
を含むキットであって、
(i)第1のDNAと第2のDNAが全体として、第1のDNAのコピーを含むパッケージングされたファージ粒子を産生するのに必要とされるファージ構造タンパク質遺伝子を全て含み、
(ii)第1のDNAが前記遺伝子を含まないか、又は少なくとも1つ含むが全ては含まず、1つ又は複数の第2のDNAが残りの遺伝子を含み、
(iii)第1のDNAが、パッケージングされたファージ粒子を産生するためのファージパッケージングシグナルを含み、
(iv)第2のDNAが、第2のDNAをファージ粒子にパッケージングするために必要とされるヌクレオチド配列を欠き、
第1のDNAと第2のDNAが、第1のDNAを含むパッケージングされたファージ(第1のファージ)を産生するための宿主細菌に共存する場合に作動可能であり、第1のファージが、その複製のために更なる第1のファージ粒子を産生する第2のDNAを必要とする、キット。
効率的なファージCRISPR送達ビヒクル産生
背景
標的大腸菌Nissle株細菌を死滅させるためのCRISPR/Casシステムの成分を含むファージ粒子の効率的な産生のための戦略を設計した。そのため、本発明者らのファージ組成物は、ファージタンパク質をコードする配列を欠き、ヘルパーファージを有しないか又は非常に低い割合で有するファージ粒子へパッケージングされたCRISPR/Casシステム成分を主に含有する溶解物からなる。或いは、本戦略は、あまり十分に特性決定されていないファージ/細菌株の組合せにおいても機能し得る。実行した具体例を実施例3及び実施例4に提供する。
(a)高又は中コピー数クローニング/シャトルベクター(第1の大腸菌株(クローニング産生株)におけるクローニング及び増幅、並びにその後の目的の第2の細菌宿主株(標的宿主株)への移入が可能)であって、大腸菌クローニング産生株中での複製のための大腸菌oriを含有する、ベクターを同定する、
(b)標的宿主(第2の)細菌から溶原性ファージを単離する、
(c)クローニング産生株を作出するために、不活性CRISPR/Casシステム(例えば抑制されたCas3若しくは他のヌクレアーゼ)を有する、及び/又は第2の株に見出される標的プロトスペーサーが欠如しており、溶原性ファージに感染して溶原化し得る宿主標的細菌(又は他の細菌)のファージ産生株を同定又は操作する、或いは産生株におけるシステムを抑制又は不活性化する、
(d)その産生株において、溶原性ファージ(ヘルパーファージ)を使用して溶原菌を作製し、誘発し得るかを試験する、
(e)全ゲノムが配列決定されたファージに関してPhargeTerm(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5557969/)を使用して、パッケージング配列(pac又はcos)を同定する、
(f)産生株細菌中のヘルパーファージにおけるpac/cosパッケージングシグナル配列を欠失させる、
(g)パッケージングシグナルを、CRISPRアレイ又は単一gRNAをコードする配列(並びに任意選択でCRISPR/Casシステムの他の成分、例えば、Cas9をコードするヌクレオチド配列、並びに任意選択でtracrRNAをコードする配列、又はCas3及び/若しくはCascadeをコードする配列)と共にシャトルベクターへ組み込む、
(h)ベクターを産生宿主株に形質転換する、
(i)誘発(例えばUV又はマイトマイシンC誘発)させ、CRISPR/Cas成分を含むファージを回収する。或いは、誘発可能なRecAを有するシステムをトランスに使用して、SOS(活性化したRecAを必要とする)を模倣する。
NissleはGRAS(一般に安全と認められている)ステータスのために有用であり、P2は(例えばシュードモナスへのDNA送達に加えて)比較的広い宿主範囲(大半の大腸菌、赤痢菌、クレブシエラ、サルモネラ)を有する(Kahnら1991、「Bacteriophage P2 and P4」、Methods in Enzymology、204巻、264〜280頁)。
MGE、ゲノムアイランド等
考えられる様々なMGEパッケージング戦略の概要は、以下のものである。
様々な種類のファージに適用可能:
- ヘルパーファージにおけるパッケージングシグナル及び構造遺伝子を同定する
- ヘルパーファージにおけるパッケージングシグナルを欠失させ、MGEを含むプラスミドに配置する
- ヘルパーとプラスミドの両方を産生株に入れる
- ヘルパーの構造遺伝子転写を誘導して、ヘルパーファージにパッケージングされたMGEの産生を得る。
P4配列:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/x51522を参照のこと
Cosパッケージング部位:配列番号3
P2とP4の間の相同配列;これはMGE又はベクターにおける代替的なパッケージングシグナルとして使用され得る:配列番号4
小さなカプシドサイズ(33.5kbではなく11.4kbをパッケージングする)の場合、Sid及び/又はPsuをMGE又はベクターに含めることができる:
Sid:配列番号5
Psu:配列番号6
Delta:配列番号7
P2配列(受託番号:NC_001895)
「Q」から「S」:配列番号8
「V」から「G」:配列番号9
「FI」から「ogr」:配列番号10
いくつかの異なるSaPIシステムが存在する。図2は、ファージphi11又はphi80アルファをヘルパーファージとして活用する、十分に特性決定されたSaPIのうちの1つ(SaPIbov1)を示す。SaPIbov1配列(受託番号:AF217235.1)
パッケージングシグナルが欠失した欠損ヘルパーファージを使用する場合、ヘルパーファージ由来のそのシグナルを使用し、それをパッケージングされるDNAに含めることができる。黄色ブドウ球菌phi11(受託番号:AF424781)の一例は配列番号11である。
Phi11配列(受託番号:AF424781)
遺伝子#29(terS)から遺伝子#53(溶解素):配列番号17
様々なSaPIが様々なヘルパーファージに連結する(下記のTable 2(表4)を参照のこと)。
合成形質導入粒子送達プラットフォームの設計、構築、及びin vitro有効性
エグゼクティブ・サマリー
SA100は、CRISPR/Cas成分をコードする核酸配列を含むDNAプラスミドをパッケージングするファージコートタンパク質を含む非自己複製性形質導入粒子を含む合成DNA送達ビヒクルであり、粒子は、標的大腸菌宿主細胞に感染して、DNAを導入することができる。導入されたDNAは次いで、宿主細胞において使用されて、成分を産生することができる。そのようなDNAをCRISPR-Guided Vector(CGV(商標))と称する。本実施例に示すように、欠損ヘルパーファージを使用してそのような粒子を作製した。合成粒子の産生後、ファージタンパク質をコードするあらゆるファージ核酸を欠く純粋な合成溶解物を取得する。本発明者らは、この溶解物がCGV(商標)の大腸菌への非常に効率的な送達をin vitroで行うことができることを示す。粒子は、非自己複製性であり、複製のためにヘルパーファージを必要とする。したがって、有用なことに、溶解物は純粋であり、CGV(商標)を含有する粒子の複製の可能性を排除する。このことは抗菌薬の作用を含有させるのに有用であり、ヒト若しくは動物対象又は環境への投与のためのより制御された(例えば所定の)投薬量を可能にする、例えば、対象又は環境中での複製の排除は、ファージが周囲のファージ又は細菌から望ましくない遺伝子又は特性(例えば望ましくない抗生物質耐性遺伝子)を獲得する機会を減少させ、また、獲得した場合でさえ、本発明の粒子複製の限定は、そのような遺伝子又は特性の拡散を抑制又は排除する手段を提供する。このことは、環境における使用のための医薬品又は抗菌薬を承認する際にそのような態様を考慮する米国FDA又はUSDA等の機関にとって利益となり得る。
目的1:ファージベースの完全合成CGV送達プラットフォームSA100を設計及び操作する。
目的2:SA100を使用して大腸菌へのCGV送達を実証する。
細菌株及び成長条件
合成SAE100形質導入粒子を産生するための細菌産生株を作製した。ファージP2を包含する大腸菌株C-2323を、本発明者らのSA100/CGV産生株(Virginia Commonwealth UniversityのGail E. Christieより寄贈)を操作するための出発物質として使用した。SA100及び感染力を試験するために使用した他の株は、EMG-2、C-1a、及びC-1792(Coli Genetic Stock Center http://cgsc2.biology.yale.edu/より購入)であった。
pTK-red組換え操作プラスミド(p72)を株C-2323へ形質転換した。KamRカナマイシンマーカー遺伝子を、欠失させることを望むP2のおよそ10kbpの領域の直ぐ上流及び下流にあるP2プロファージの領域に対して50bpの相同性を有するオリゴを使用して増幅した(図3を参照のこと)。所望の領域とKanRマーカー遺伝子との成功裏の置き換え後、温度感受性のpTK-red組換え操作プラスミドを保護処理した。
CGV p77を、プラスミドp53を鋳型として使用して構築した。プラスミドp53は、CRISPR/Casシステムの成分をコードするプラスミドであって、tracrRNA及びストレプトコッカス・ピオゲネス由来のCas9タンパク質(SpCas)をコードする核酸配列を含む、プラスミドである。crRNAを産生するための核酸配列を取得し、placプロモーターによって発現を駆動した。2つの断片を、ギブソン・アセンブリ(NEB E5510S)によって組み立て、大腸菌コンピテント細胞に形質転換した。組み立てたp77プラスミドを全長配列決定によって検証した。
CGV p94を、以前に構築した、欠損プロファージを包含する株に形質転換し、それにより産生株#189を生成した。
SA100溶解物を、少なくとも100倍過剰の細菌細胞を保証する好適な細菌株と2.5mM CaCl2の存在下で混合することによって力価の決定を行った。30分のインキュベーション後、形質導入によってp94 CGVを受け取った細菌の計数のために、細菌を希釈し、スペクチノマイシンを含有するLBに播種した。SA100溶解物の純度を検証するために、希釈していない溶解物を、P2増殖を支持することが公知の、標準的な軟寒天オーバーレイを使用する細菌の菌叢(C-1a)に滴下した。プラーク形成の非存在を使用して純度を検証した。
SA100溶解物を希釈した後に細菌培養に感染させる形質導入プロトコルを使用して、SA100の細菌細胞に対する対数比が効果的に4に及ぶ0.01から100の範囲の感染多重度(MOI)を得た。
SA100ビヒクルの設計
CGV及び欠損プロファージを包含するSA100大腸菌産生株の全体の設計を図4に概略的に示す。出発物質として、産生株の染色体にプロファージとして組み込まれた天然大腸菌ファージP2を使用した。プロファージにおいて、ファージが自らの増殖を開始及び実行するのに不可欠である遺伝子を欠失させ、したがって欠損ヘルパーファージを生成した。
染色体にファージP2を包含する大腸菌株C-2323を、欠損ヘルパーファージを有する産生株を操作するための出発物質として使用した。インテグラーゼ、ファージ増殖の開始のためのプロモーター、複製起点、DNA複製遺伝子、及びcos部位(DNAをファージ粒子にパッケージングする際に認識されるDNA配列)を含むP2ファージの領域(図3に示す四角く塗り潰されたP2 DNAを参照のこと)を、組換え操作を使用してカナマイシンマーカーに置き換えた。マーカーの部位特異的組込み、及びおよそ10kbpのファージDNAの欠失を配列決定によって検証した。
誘導性プロモーターから発現したCRIPSR/Casシステムを有する単一のベクター(p77)を、本発明者らのSA100パッケージング可能CGVを操作するために使用した。
p94 CGVを、欠損プロファージを包含する株に電気穿孔により導入して、その結果、産生株#189を得た。
大腸菌集団の100%の感染のために必要とされるファージの数を決定するために、SA100粒子の細菌細胞に対する比、いわゆる感染多重度(MOI)を0.01から100まで変動させる感染実験を実施した。
ファージベースの完全合成CGV送達ビヒクルであるSA100を設計及び構築した。適合性のCGVも包含する産生株における発現後、天然ファージ汚染のないSA100パッケージングCGVの高力価溶解物を製造した。最後に、取得したSA100パッケージングCGVを大腸菌に効率的に送達した。
SA100合成形質導入粒子送達プラットフォームによる送達後のCGVによるin vitroでの大腸菌の死滅
エグゼクティブ・サマリー
SA100合成DNA送達ビヒクルを使用して、最適化されたCRISPRガイドベクター(CGV(商標))を2種の大腸菌標的株へ送達した。システムの誘導後、最大4logの標的集団の死滅を実証した。
これまでに、ファージベースの合成DNA送達ビヒクルSA100を、CGVの大腸菌標的細胞への送達のために操作した(実施例3)。ここでは、CGVをSA100ビヒクルによる送達のために最適化し、その後大腸菌標的細胞を死滅させることにおける有効性を試験した。
目的1:CGVをSA100による送達のために最適化する。
目的2:大腸菌をSA100送達CGVによって死滅させる。
細菌株及び培養条件
全ての細菌培養を、2mM MgCl2を補充したLB培地で成長させた。適宜、欠損プロファージ及びCGVの選択のために、培養に50μg/mLカナマイシン又は50μg/mLスペクチノマイシンをそれぞれ補充した。SA100感染研究では、培地に2.5mM CaCl2を補充して、SA100粒子の細菌細胞への吸着を補助した。CRISPR/Casシステムの誘導に関しては、細胞を0.5mM IPTG及び2mMテオフィリンに曝露した。本発明者らのCGVにおけるガイドRNAスペーサー配列に対して相補的な20ヌクレオチドの配列の、MG1655及びXL1-blueのlacZ遺伝子への組換え操作により、標的株MG1655_pks及びXL1-blue_pksをそれぞれ生成することによって標的株MG1655_pks及びXL1-blue_pksを構築した。
CGV(p94及びp114)を、欠損プロファージを包含するそれぞれの株に別個に形質転換し、それにより産生株#189及び産生株#226をそれぞれ生成した。
指数関数的に成長させた大腸菌標的株の培養に、2.5mM CaCl2の存在下でSA100パッケージングCGV p94又はp114を20のMOIで感染させた。
コピー数を増加させることによってCGV DNAを最適化する
CGV p94が大腸菌へ効率的に送達されることは以前に示した(実施例3)。このCGVは、Stuitjeら、1981、「Identification of mutations affecting replication control of plasmid Clo DF13」、Nature、290巻、264〜267頁によると、単一のSNPがコピー数を7から80まで増加させるCloDF13複製起点を含有する。全CGVのPCR増幅のために使用されるオリゴにSNPを組み込むことによって、変異型CloDF13 ori(配列番号23)を含有するp114を創製した。配列検証を実行した。
SA100にパッケージングされたp94を使用した効率的なCGV送達を以前に示した(実施例3)。本実施例では、CGV p94及びp114のMG1655_pksへの送達(図6A)、更にp114のXL1-blue_pksへの送達(図6B)を比較した。20の感染多重度(MOI)を使用して、標的集団への100%の送達を実証する。
上記と同じ実験状況(標的株、SA100パッケージングCGV、及び20のMOI)を使用して、送達されたCGVの、CRISPR/Casシステムの発現の誘導後に標的細胞を死滅させる能力を調べた。
CGVの標的細胞へのSA100送達後、標的集団の死滅を、おそらくは高コピー数CGVのために、p94を使用したおよそ2logからp114を使用した4logまで増加させることができた。
非自己複製性粒子を使用した腸内マイクロバイオームへの抗菌薬のin vivo送達及びマイクロバイオーム環境における標的細胞の死滅
エグゼクティブ・サマリー
大腸菌AMG1655-pksを使用して、マウスの腸にコロニーを形成した。SA100送達ビヒクル(合成非自己複製性ファージ粒子、実施例3及び実施例4を参照のこと)による、CGV(商標)pSNP114のMG1655-PKSへの統計的に有意な送達を示す。大腸菌MG1655-pksを標的とするCGV(商標)の活性化後、生存率の低下が観察された。
大腸菌ATCC43888がNMRIマウスモデルのマウスの腸にコロニーを形成すること(データは示していない)、及びマウスの腸の大腸菌ATCC43888におけるCRISPRアレイの活性化が、アレイを使用して産生されたガイドRNAがCas切断に関する大腸菌ゲノムを標的とする場合に生存率を低下させること(データは示していない)はこれまでに示している。本実施例では、Synthetic Nanoboiotic(商標)、すなわちSA100によってMG1655-pksに送達されたCRISPR/Casベースの抗菌薬(CGV(商標))に対する生存率の評価に着手した。
Synthetic Nanoboiotic(商標)SA100を用いたCGV(商標)pSNP114の送達によるマウスの腸内マイクロバイオームにおける大腸菌MG1655-pksの生存率低下を立証する。
大腸菌は、pks断片が挿入され、strep耐性マーカーを有する、系統群Aの大腸菌MG1655であった。
- 15匹の雌NMRIマウス、26〜30グラム(Taconic社)
- テオフィリン及びL-アラビノースを含有する誘導液
温度は21℃+/-2℃であり、暖房及び冷房によって調節することができ、明/暗周期は午前6時〜午後6時/午後6時〜午前6時の12時間間隔であった。マウスは、研究の3日前まで、食料及び国内品質の飲料用水を自由に摂取した。Tapvei社製のアスペン材の床敷、及び営巣材としてシズルネスト(Sizzle-nest)のペーパーストランドを有する標準的な施設に、マウスを6〜7匹/ケージで研究の1日前まで飼育し、その後ケージ1つ当たり1匹のGMO施設に移した。0日目から木製床敷を白色の紙製床敷に変更して、ケージからの糞便の採取を容易にした。
5g/Lのストレプトマイシン6リットルを、1Lの滅菌水当たり6.94gのストレプトマイシン硫酸塩を溶解することによって調製した。マウスにストレプトマイシン水を-3日目から研究終了まで投与した。
接種物をすぐに使用できる懸濁剤として、接種前に製剤化した。マウスに0.25mlを強制経口投与によって0日目の午前8時に接種した。およそ1011TFU/mlの力価を使用した。
マウスに誘導物質及び1011TFU/mLのSA100を強制経口投与によって1日目の午前7時及び午後1時に投薬し、2日目の午前7時に再び投薬した。誘導物質は各処置時点の直前に混合し、処置前に制酸薬と共にマウスに強制投与した。
接種直前に0.5mlの糞便試料をケージから3本の15ml Nuncチューブに採取した。接種後1日目及び2日目に、0.5mlの糞便試料を午前7時の処置前に採取し、マウスを新しいケージに移した。接種後2日目は、処置の4時間後にも糞便試料を採取した。
0.5mlの糞便物質を、1〜4時間複数回灌流させることによって5mlの滅菌生理食塩水に溶解した。コロニー数を、0.9%滅菌NaClへの糞便試料の10倍連続希釈によって決定し、20μLの液滴を寒天プレートに加えた。糞便試料の検出下限は50CFU/mlであった。全ての寒天プレートを大気下35℃で18〜22時間インキュベートした。
マウスの体重を研究全体にわたってモニタリングし、マウスを行動及び臨床徴候に基づいて0〜6でスコア化した(Table 5(表7))。3のスコア又は20%の体重喪失に達した場合は、マウスを安楽死させた。
接種前のマウスのマイクロバイオーム分析
接種前に採取した3つのプールされた試料のうち2つでは、細菌は検出されなかった。プールされた試料のうちの1つは、6.54log10CFU/mlの小さな白色コロニーを有した。MALDI分析は、1.71のスコア値でパエニバチルス・オドリファー(Paenibacillus odorifer)、及び2番目に可能性が高いものとして1.43のスコア値でスタフィロコッカス・キシローサス(Staphylococcus xylosus)を示したが、どちらも低いランクの性質であった。また、その他の2つのプールされた試料においても、48時間のインキュベーション後に3〜4log10CFU/mlの小さな白色コロニーが現れた。
24匹のマウスを各マウス介入研究に使用した。
マウスは、研究期間全体にわたって感染症の臨床徴候も不快感の臨床徴候も一切示さなかった。
糞便物質抽出物を、ストレプトマイシンを含有するプレートに播種して、大腸菌MG1655-PKS株のCFUを決定した(図8)。ストレプトマイシンCFU数は種々の処置群の間の差を示さない。
Synthetic Nanobiotic(商標)プラットフォームであるSA100を使用した、マウス腸モデルにおける大腸菌MG1655-pksへの導かれたヌクレアーゼ抗菌薬(CGV(商標))送達を成功裏に実証した。したがって、非自己複製性粒子を使用する抗菌薬のin vivoのマイクロバイオームへの送達は立証された。CFU数の統計的に有意な減少は、CGV(商標)の活性化したCRISPRシステムを使用して観察された。
Claims (41)
- 第1のファージの集団を含む抗菌組成物であって、前記第1のファージが、第1のファージ粒子の複製のためにヘルパーファージを必要とし、前記ヘルパーファージが、第1のファージ核酸をパッケージングして第1のファージ粒子を産生することができ、前記第1のファージが前記ヘルパーファージと異なり、前記ヘルパーファージが、それ自体ではヘルパーファージ粒子を産生することができず、前記第1のファージが標的細菌に感染することができ、各第1のファージが細菌を死滅させるための抗菌手段を含む、抗菌組成物。
- 前記組成物に含まれる少なくとも95%のファージ粒子が第1のファージ粒子である、請求項1に記載の組成物。
- 各第1のファージがCRISPR/Casシステムの1つ又は複数の成分を含み、前記成分が、ガイドRNA(任意選択で単一ガイドRNA)をコードするか又はガイドRNAを産生するためのCRISPRアレイを含むDNA配列を含み、ガイドRNAが標的細菌のゲノムを標的とすることができる、請求項1又は2に記載の組成物。
- 各第1のファージゲノムが、ファージタンパク質をコードする遺伝子を欠く、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 細菌の抗菌処理における使用のための組成物であって、第1の種又は株の第1の細菌宿主細胞中で移動することができる操作された可動遺伝要素(MGE)を含み、前記細胞がヘルパーファージゲノムを含み、前記細胞において前記MGEがヘルパーファージによってコードされるタンパク質を使用して移動し、ヘルパーファージの複製が阻害され、前記MGEが、抗菌剤をコードするか又はそのような薬剤の成分をコードし、修飾ゲノムアイランド、修飾病原性アイランド、SaPI(黄色ブドウ球菌病原性アイランド)、VコレラPLE(ファージ様誘導性染色体アイランド様エレメント)、又は大腸菌PLEを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- (a)第1のDNA、及び
b)1つ又は複数の第2のDNA
を含むキットであって、
(i)前記第1のDNAと前記第2のDNAが全体として、前記第1のDNAのコピーを含むパッケージングされたファージ粒子を産生するのに必要とされるファージ構造タンパク質遺伝子を全て含み、
(ii)前記第1のDNAが前記遺伝子を含まないか、又は少なくとも1つ含むが全ては含まず、前記1つ又は複数の第2のDNAが残りの遺伝子を含み、
(iii)前記第1のDNAが、パッケージングされたファージ粒子を産生するためのファージパッケージングシグナルを含み、
(iv)前記第2のDNAが、前記第2のDNAをファージ粒子にパッケージングするために必要とされるヌクレオチド配列を欠き、
前記第1のDNAと前記第2のDNAが、前記第1のDNAを含むパッケージングされたファージ(第1のファージ)を産生するための宿主細菌に共存する場合に作動可能であり、前記第1のファージが、その複製のために更なる第1のファージ粒子を産生する前記第2のDNAを必要とする、キット。 - (i)の前記ファージ粒子が標的細菌に感染することができ、前記ファージが、前記標的細菌においてタンパク質又はRNAを発現させることができる目的のヌクレオチド配列(NSI)を含み、前記標的細菌におけるNSIにコードされるタンパク質又はRNAの存在が、標的細胞の死滅、又は標的細胞の成長若しくは増幅の下方調節を媒介する、請求項6に記載のキット。
- (i)の前記ファージ粒子が標的細菌に感染することができ、前記ファージが、標的細菌においてタンパク質若しくはRNAを発現させることができる目的のヌクレオチド配列(NSI)、又は前記標的細菌において作動可能な調節エレメントを含むNSIを含む、請求項6に記載のキット。
- 前記標的細菌におけるNSI又はNSIにコードされるタンパク質若しくはRNAの存在が、標的細胞の死滅、又は標的細胞の成長若しくは増幅の下方調節を媒介するか、或いは標的細胞ゲノムによってコードされる1つ若しくは複数のRNA若しくはタンパク質の発現の停止、又はその下方調節を媒介する、請求項8に記載のキット。
- 前記標的細菌におけるNSI又はNSIにコードされるタンパク質若しくはRNAの存在が、標的細胞の成長又は増幅の上方調節を媒介するか、或いは標的細胞ゲノムによってコードされる1つ若しくは複数のRNA若しくはタンパク質の発現の始動、又はその上方調節を媒介する、請求項8に記載のキット。
- 前記NSIが、前記標的細菌に対して毒性であるCRISPR/Casシステムの成分をコードする、請求項7から9のいずれか一項に記載のキット。
- 前記NSIが標的細菌を死滅させるための操作された抗菌手段を含む、請求項7から9のいずれか一項に記載のキット。
- パッケージングされたファージ粒子ゲノムが、ファージタンパク質をコードする遺伝子を欠く、請求項6から12のいずれか一項に記載のキット。
- 前記第1のDNAが前記構造タンパク質遺伝子を含まない、請求項6から13のいずれか一項に記載のキット。
- 前記第2のDNAがファージパッケージングシグナルを欠く、請求項6から14のいずれか一項に記載のキット。
- 各シグナルがpac若しくはcos配列、又はその相同体である、請求項6から15のいずれか一項に記載のキット。
- 各シグナルが、配列番号2、又はそれと少なくとも70、80、90、95、96、97、98、若しくは99%同一の配列を含むか、或いは異なる種由来の相同体である、請求項6から16のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項6から17のいずれか一項に規定の第1のDNAである、単離されたDNA。
- 前記第1のDNAがベクター(任意選択で、プラスミド、ファージミド、又はシャトルベクター)に含まれる、請求項6から18のいずれか一項に記載のキット又はDNA。
- 前記第2のDNAが、ベクター(任意選択で、プラスミド、ファージミド、若しくはシャトルベクター)、ヘルパーファージ(任意選択でヘルパーファージミド)に含まれるか、又は宿主細菌細胞のゲノムへ組み込まれる、請求項6から19のいずれか一項に記載のキット又はDNA。
- 請求項6から17、19、及び20のいずれか一項に規定の前記第1及び前記第2のDNAを含むか、又は請求項18から20のいずれか一項に記載のDNAを含む、宿主細菌細胞。
- ファージ組成物を製造する方法であって、請求項21に記載の細胞においてファージタンパク質を発現させる工程であり、前記第1のDNAを含むパッケージングされた第1のファージ粒子が産生され、前記第1のファージが、その複製のために更なる第1のファージを産生する前記第2のDNAを必要とする、工程、及び任意選択で、ある量の第1のファージを細胞材料から分離する工程であり、ある量の精製されたファージが取得される、工程を含む、方法。
- 前記第1のファージ粒子を単離する工程を含む、請求項22に記載の方法。
- 請求項22又は23に記載の方法によって取得可能な第1のファージ粒子の集団を含む、組成物。
- 前記第2のDNAがヘルパーファージDNAに含まれ、前記組成物に含まれる総ファージ粒子の5%未満がヘルパーファージ粒子である、請求項22若しくは23に記載の方法又は請求項24に記載の組成物。
- 第2のDNAがヘルパーファージDNAに含まれ、前記組成物が、1×106個以上のファージ粒子当たり1個以下のヘルパーファージ粒子を含む、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 各第1のファージ粒子が、標的細菌においてタンパク質又はRNAを発現させることができる目的のヌクレオチド配列(NSI)を含み、前記標的細菌におけるNSIにコードされるタンパク質又はRNAの存在が、標的細胞の死滅、又は標的細胞の成長若しくは増幅の下方調節を媒介する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物、請求項22、23、25、若しくは26に記載の方法、又は請求項24から26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記NSIが、標的細胞に対して毒性であるCRISPR/Casシステムの成分をコードする、請求項27に記載の方法又は組成物。
- 前記成分が、(i)ガイドRNA(例えば単一ガイドRNA)をコードするか若しくはガイドRNAを産生するためのCRISPRアレイを含むDNA配列であって、ガイドRNAが標的細菌のゲノムを標的とすることができる、DNA配列、(ii)CasヌクレアーゼをコードするDNA配列、及び/又は(iii)Cascadeの1つ若しくは複数の成分をコードするDNA配列を含む、請求項28に記載の方法又は組成物。
- 前記NSIがCasヌクレアーゼとシステムのガイドRNAとをコードし(又は前記NSIがCasヌクレアーゼとガイドRNAを産生するためのCRISPRアレイとをコードし)、前記ガイドRNAが標的細菌のゲノムを標的とすることができ、ガイドRNAが標的細胞においてCasを導いて、標的細胞の死滅、又は標的細胞の成長若しくは増幅の下方調節を媒介することができる、請求項29に記載の方法又は組成物。
- 前記第1のファージ粒子がファージ構造タンパク質遺伝子を含まない、請求項1から5、及び22から30のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記第1のDNA又は第1のファージDNAが高コピー数プラスミドに含まれる、請求項1から31のいずれか一項に記載のキット、DNA、方法、又は組成物。
- 前記NSIが標的細菌を死滅させるための操作された抗菌手段を含む、請求項27又は請求項27に従属する請求項28から32のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記抗菌手段が、導かれたヌクレアーゼ、例えば、Casヌクレアーゼ、TALEN、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、又はメガヌクレアーゼをコードする核酸を含む、請求項33に記載の方法又は組成物。
- ヒト又は動物対象への投与のための医療用途の、請求項1から5、及び24から34のいずれか一項に記載の組成物。
- 標的細菌細胞の感染症を処置するためにヒト又は動物対象に投与するための組成物であって、前記第1のファージが標的細胞に感染して標的細胞を死滅させることができ、任意選択で前記感染症が腸内マイクロバイオーム感染症である、請求項1から5、及び24から34のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒト又は動物対象の疾患又は状態を処置する完結型の方法における使用のための組成物であって、前記疾患又は状態が標的細菌によって媒介され、標的細菌が対象に含まれ(任意選択で腸内マイクロバイオームに含まれ)、前記方法が、組成物を対象に投与する工程であり、それによって前記標的細菌が抗菌手段に曝露されて死滅し、前記第1のファージの増幅が封じ込められる、工程を含む、請求項33又は34に記載の組成物。
- ex vivoの環境を処理する方法であって、前記環境を、第1のファージ粒子の集団を含む組成物に曝露する工程を含み、前記組成物が、請求項22、23、及び25から34のいずれか一項に記載の方法によって取得可能であるか、又は請求項1から5、及び24から34のいずれか一項に記載の組成物であり、前記環境が標的細菌を含み、前記第1のファージが標的細菌に感染して標的細菌を死滅させる、方法。
- 処理を環境に封じ込めるための、請求項38に記載の方法。
- 対象における前記第1のファージ処理の投薬量を制御するための、請求項1から5、及び24から34のいずれか一項に記載の組成物、又は環境における前記第1のファージ処理の投薬量を制御するための、請求項38若しくは39に記載の方法。
- 対象中での、前記第1のファージによる外来遺伝子配列の獲得のリスクを低減するための、請求項1から5、及び24から34のいずれか一項に記載の組成物、又は環境中での、前記第1のファージによる外来遺伝子配列の獲得のリスクを低減するための、請求項38若しくは39に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1719896.1A GB201719896D0 (en) | 2017-11-29 | 2017-11-29 | Dna, methods etc |
GB1719896.1 | 2017-11-29 | ||
GBGB1808063.0A GB201808063D0 (en) | 2018-05-17 | 2018-05-17 | DNA, methods etc |
GB1808063.0 | 2018-05-17 | ||
US15/985,658 | 2018-05-21 | ||
US15/985,658 US20190160120A1 (en) | 2017-11-29 | 2018-05-21 | Dna, methods etc |
PCT/EP2018/082053 WO2019105821A1 (en) | 2017-11-29 | 2018-11-21 | Phage and transduction particles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021503963A true JP2021503963A (ja) | 2021-02-15 |
Family
ID=66634692
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020547289A Pending JP2021503963A (ja) | 2017-11-29 | 2018-11-21 | ファージ及び形質導入粒子 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20190160120A1 (ja) |
EP (1) | EP3717637A1 (ja) |
JP (1) | JP2021503963A (ja) |
CN (1) | CN111630160A (ja) |
AU (1) | AU2018377885A1 (ja) |
CA (1) | CA3083668A1 (ja) |
SG (1) | SG11202005104QA (ja) |
WO (1) | WO2019105821A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2016257306B2 (en) | 2015-05-06 | 2019-06-27 | Snipr Technologies Limited | Altering microbial populations and modifying microbiota |
GB201609811D0 (en) | 2016-06-05 | 2016-07-20 | Snipr Technologies Ltd | Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits |
GB201712733D0 (en) | 2017-08-08 | 2017-09-20 | Snipr Tech Ltd | Methods & cells |
US10760075B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Snipr Biome Aps | Treating and preventing microbial infections |
US11851663B2 (en) | 2018-10-14 | 2023-12-26 | Snipr Biome Aps | Single-vector type I vectors |
CN110438033B (zh) * | 2019-07-02 | 2021-04-27 | 浙江工业大学 | 一种油脂降解菌、应用及油脂降解方法 |
US11746352B2 (en) * | 2019-12-30 | 2023-09-05 | Eligo Bioscience | Microbiome modulation of a host by delivery of DNA payloads with minimized spread |
GB202007943D0 (en) | 2020-05-27 | 2020-07-08 | Snipr Biome Aps | Products & methods |
CN114540389B (zh) * | 2020-11-26 | 2024-05-14 | 深圳华大生命科学研究院 | 一种制备基因工程病毒的方法及其应用 |
CA3219077A1 (en) * | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Eligo Bioscience | Production of lytic phages |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005046579A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-26 | Gangagen, Inc. | Defined dose therapeutic phage |
WO2017009399A1 (en) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Institut Pasteur | Improving sequence-specific antimicrobials by blocking dna repair |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010075424A2 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | The Regents Of University Of California | Compositions and methods for downregulating prokaryotic genes |
EP2579883A1 (en) * | 2010-06-08 | 2013-04-17 | Leah Robert | Bacteriophages for use against bacterial infections |
GB201215184D0 (en) * | 2012-08-24 | 2012-10-10 | Univ Leicester | Therapeutic virus |
KR20230097209A (ko) | 2014-03-12 | 2023-06-30 | 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 | Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소 |
-
2018
- 2018-05-21 US US15/985,658 patent/US20190160120A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-21 EP EP18811749.3A patent/EP3717637A1/en active Pending
- 2018-11-21 SG SG11202005104QA patent/SG11202005104QA/en unknown
- 2018-11-21 CA CA3083668A patent/CA3083668A1/en active Pending
- 2018-11-21 WO PCT/EP2018/082053 patent/WO2019105821A1/en unknown
- 2018-11-21 CN CN201880087889.8A patent/CN111630160A/zh active Pending
- 2018-11-21 JP JP2020547289A patent/JP2021503963A/ja active Pending
- 2018-11-21 AU AU2018377885A patent/AU2018377885A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-03 US US16/839,164 patent/US20200254035A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-09 US US18/314,755 patent/US20230330167A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005046579A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-26 | Gangagen, Inc. | Defined dose therapeutic phage |
WO2017009399A1 (en) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Institut Pasteur | Improving sequence-specific antimicrobials by blocking dna repair |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NANO LETT, 2015 JUN 8, VOL. 15, NO. 7, PP. 4808-4813, JPN6022044397, ISSN: 0005052318 * |
NAT BIOTECHNOL, 2014 NOV (EPUB 2014 SEP 21), VOL. 32, NO. 11, PP. 1141-1145, JPN6022044396, ISSN: 0005052317 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11202005104QA (en) | 2020-06-29 |
AU2018377885A1 (en) | 2020-07-09 |
US20190160120A1 (en) | 2019-05-30 |
CA3083668A1 (en) | 2019-06-06 |
US20200254035A1 (en) | 2020-08-13 |
WO2019105821A1 (en) | 2019-06-06 |
EP3717637A1 (en) | 2020-10-07 |
US20230330167A1 (en) | 2023-10-19 |
CN111630160A (zh) | 2020-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021503963A (ja) | ファージ及び形質導入粒子 | |
Park et al. | Genetic engineering of a temperate phage-based delivery system for CRISPR/Cas9 antimicrobials against Staphylococcus aureus | |
Kilcher et al. | Cross-genus rebooting of custom-made, synthetic bacteriophage genomes in L-form bacteria | |
CN114144517A (zh) | 噬菌体和转导颗粒 | |
Meile et al. | Engineering therapeutic phages for enhanced antibacterial efficacy | |
Shuwen et al. | Intestinal phages interact with bacteria and are involved in human diseases | |
Vandamme et al. | A century of bacteriophage research and applications: impacts on biotechnology, health, ecology and the economy! | |
Petrovic Fabijan et al. | Translating phage therapy into the clinic: Recent accomplishments but continuing challenges | |
Lynch et al. | Comparative analysis of two phenotypically-similar but genomically-distinct Burkholderia cenocepacia-specific bacteriophages | |
JP2022523043A (ja) | 方法、使用、および組成物 | |
JP6425699B2 (ja) | 細菌中の接合性プラスミドの低減方法 | |
Piracha et al. | Isolation and partial characterization of virulent phage specific against Pseudomonas aeruginosa | |
KR20220019697A (ko) | 항박테리아제 및 방법 | |
Sinha-Ray et al. | Conversion of a recA-mediated non-toxigenic Vibrio cholerae O1 strain to a toxigenic strain using chitin-induced transformation | |
Zhang et al. | Effect of nutritional determinants and TonB on the natural transformation of Riemerella anatipestifer | |
Issabekov et al. | Prospects of bacteriophage collections in disinfectant applications | |
García-Cruz et al. | Myriad applications of bacteriophages beyond phage therapy | |
Klai et al. | Bacteriophages isolated from hospital wastewater and its role in controlling drug-resistant pathogens | |
Chen et al. | The feasibility of phage therapy for periodontitis | |
Alkhalil | The role of bacteriophages in shaping bacterial composition and diversity in the human gut | |
RU2717451C1 (ru) | Штамм бактериофага Pseudomonas aeruginosa N 323 (500317), предназначенный для приготовления моно- и поливалентных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов | |
Laird | Isolation and genomic characterization of bacteriophages targeting extended-spectrum cephalosporin resistant E. coli | |
Khan et al. | Bacteriophage mediated inter & intraspecies chromosomal gene transfer | |
Mansour | Bacteriophages are natural gift, could we pay further attention | |
Grewal et al. | Supernatants of Escherichia coli K-12 Wildtype Strain and ΔOmpC Mutant Strains do not Confer Resistance to T4 Bacteriophage Infection of K-12 WT cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20210812 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210910 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230509 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231205 |