JP2021502423A - 免疫系の複数のアームを修飾することによってがんを治療するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
がん治療のための組み合わせ方法及び組成物が本明細書に提供される。この組み合わせは、先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤を含む免疫系の複数のアームを修飾して、がんを治療する。【選択図】図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づいて、2017年11月13日に出願された米国仮特許出願第62/584,999号、2018年2月12日に出願された米国仮特許出願第62/629,473号、2018年6月1日に出願された米国仮特許出願第62/679,576号、及び2018年7月31日に出願された米国仮特許出願第62/712,457号に対する優先権の利益を主張し、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づいて、2017年11月13日に出願された米国仮特許出願第62/584,999号、2018年2月12日に出願された米国仮特許出願第62/629,473号、2018年6月1日に出願された米国仮特許出願第62/679,576号、及び2018年7月31日に出願された米国仮特許出願第62/712,457号に対する優先権の利益を主張し、これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。配列リストのコンピュータ可読形式のコピー(ファイル名:BXTI−001_01WO_SeqList_ST25.txt、記録日:2018年11月12日;ファイルサイズ:4キロバイト)。
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本開示は、とりわけ、がんを有する対象を治療するための先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤、ならびに関連する組成物及び方法を含む併用療法に関する。
国立がん研究所は、アメリカだけで、生涯に3人に1人はがんになると推定している。さらに、がんに罹患している個体の約50%〜60%が最終的にこの病気に屈することになる。がん治療が進歩したにもかかわらず、既存の治療モダリティは、依然として特定のがんを適切に制御または治癒することができない。しばしば、最初に抗腫瘍治療に反応する患者が後に再発することがあり、例えば、用いられた治療モダリティの治療上の有用性を排除する様式で腫瘍が突然変異したことが示唆される。突然変異の結果としてのタンパク質の異常変異体の産生に起因して免疫系によって本質的に「異物」として認識されるがん細胞に対する免疫応答を生成するための治療薬の使用は、最近、がん治療レジメンにおいて有望性を示している。
免疫チェックポイント阻害剤は、がん患者、特に非小細胞肺癌(NSCLC)、転移性黒色腫またはホジキンリンパ腫を有する患者の治療に成功している。チェックポイント阻害剤は、他の種類のがんを有する患者を対象とした臨床試験においても有望性を示している(O’reilly A et.al.,Expert Rev Anticancer Ther.2017 Jul;17(7):647−655)。残念ながら、免疫チェックポイント阻害剤の使用は、いくつかの限界を抱えている。例えば、免疫チェックポイント阻害剤で治療された少数の患者のみが強い抗腫瘍応答示し、ほとんどの反応は部分的かつ一時的である。多くの患者は、最初は免疫チェックポイント阻害剤に基づく治療に反応するが、その後、抵抗性経路の出現により再発する。そのような抵抗性経路は、多くの理由によって生じ得るが、主要な理由は、(いわゆる「非炎症性」)腫瘍細胞による非免疫許容性微小環境の生成に起因し得る(Gajewski TF.,Semin Oncol.2015 Aug;42(4):663−71;Gide TN et.al Clin Cancer Res.2018 Mar 15;24(6):1260−1270)。報告により、特定の免疫チェックポイント阻害剤の使用が、それらの心毒性副作用に関連する死亡をもたらしたことが示されている(Moslehi JJ et al.,Lancet.2018 Mar 10;391(10124):93;Heinzerling L et al.,J Immunother Cancer.2016 Aug 16;4:50)。
最近、2つの免疫チェックポイント阻害剤、イピリムマブ及びニボルマブの組み合わせにより、黒色腫患者の奏効率が、それぞれの単剤療法で見られた11%及び32%からこの組み合わせでは60%まで増加することが示された(Postow MA et al.,N Engl J Med.2015 May 21;372(21):2006−17)。
これらの進歩にもかかわらず、新しく効果的な抗がん治療レジメンを特定し、提供する必要性が残っている。本開示は、この及び他の必要性に対応しようとするものである。
本開示は、がんを治療するための改善された免疫療法モダリティを提供する。より具体的には、免疫系の適応アーム及び免疫系の先天性アームの両方を利用する治療的組み合わせ、組成物及び方法が記載され、例示的な動物モデルにおいて顕著な抗腫瘍効果を提供するのに有効であることが示される。したがって、本開示は、がんを有する対象を治療するための特有の組み合わせを提供し、その組み合わせは、(前述のように)免疫系の複数のアームを修飾し、それによってがん性腫瘍に対する免疫系に基づく強化された攻撃を容易にするのに有効であり、堅牢な抗腫瘍効果を提供する。理論に拘束されることなく、T細胞経路の活性化はT細胞腫瘍浸潤を促進し、それが免疫チェックポイント阻害剤活性の阻害と組み合わさって、向上した全身抗腫瘍活性を促進すると考えられる。したがって、これら3つの別個の治療軸を単一の治療レジメンに集合的に組み合わせることによって、免疫系の広範かつ多様な刺激をもたらし、有意な抗腫瘍応答を誘発できることが出願人によって認識されている。
より具体的には、第1の態様において、がんを有する対象を治療するための治療方法が本明細書に提供され、該方法は、対象に先天性免疫修飾剤(すなわち、主に先天性免疫系を刺激する薬剤)、免疫チェックポイント阻害剤(すなわち、がん進行性腫瘍微小環境によって利用される免疫回避に関与する免疫チェックポイントを阻害する薬剤)、及びT細胞刺激剤(すなわち、主にエフェクターT細胞からなる免疫系の適応アームを活性化するのに有効な薬剤)を投与することを含む。
本方法のいくつかの実施形態において、有効量の先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤の各々が、任意選択的に1つ以上の追加の抗がん剤、例えば1つ以上の先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤及び/またはT細胞刺激剤とともに投与される。
本方法のいくつかの具体的な実施形態において、先天性免疫修飾剤は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤であり、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA−4アンタゴニストであり、T細胞刺激剤は、インターロイキン−2(IL−2)であるか、またはその修飾形態であり、例えば、インターロイキン−2が複数のポリエチレングリコール部分の放出可能な共有結合によって修飾されたインターロイキン−2(例えば、アルデスロイキン)のプロドラッグである。さらに1つ以上の追加の実施形態において、T細胞刺激剤は、インターロイキン−2受容体β(IL−2Rβ)選択的アゴニストである。
第2の態様において、対象における免疫応答を増強する方法であって、先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤を含む有効量の治療剤の組み合わせを投与することを含み、対象はがんと診断されている、方法が本明細書に提供される。
さらに第3の態様において、例えば、がんを有する患者を治療するための(a)治療有効量の先天性免疫修飾剤、(b)治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、及び(c)治療有効量のT細胞刺激剤を含む薬学的組み合わせ(本明細書において3剤併用とも称される)が提供される。
さらに第4の態様において、本開示は、(a)有効量の先天性免疫修飾剤、(b)有効量の免疫チェックポイント阻害剤、及び(c)有効量のT細胞刺激剤を、1つ以上の薬学的に許容される担体及び/または賦形剤とともに含む、医薬組成物を提供する。
前述の方法または組み合わせの使用に関連する1つ以上の実施形態において、先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤は、それぞれ、免疫調節量で、同時に(別々にまたは単一医薬製剤の一部として一緒に)、連続的にかつ任意の適切な順序で対象に投与されるか、または同じ及び/もしくは異なる投与経路を介して別々に(例えば断続的に)投与される。
さらにいくつかのさらなる実施形態において、別々に投与される場合、先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤の各々は、例えば、適切な投与経路を介した投与に好適な形態で、医薬組成物中に含まれる。
さらにいくつかの追加の実施形態において、治療は、単一の治療サイクルを含んでもよいか、または複数の(すなわち、2つ以上の)治療サイクルを含んでもよく、複数の治療サイクルは、先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤の各々の投与を含んでもよいか、または最初に投与された免疫調節剤の各々よりも少ない投与を含んでもよい。
いくつかの好ましい実施形態において、対象はヒト対象である。
いくつかの追加の実施形態において、対象は、免疫チェックポイント阻害剤療法に対して以前に非応答性であったヒト対象である。
さらにいくつかのさらなる実施形態において、好ましい組み合わせ、組成物、または方法は、(a)メシル酸タラボスタット、(b)PD−1軸アンタゴニスト、及び(c)インターロイキン−2受容体β(IL−2Rβ)選択的アゴニスト、例えば、PEG化インターロイキン−2(すなわち、ポリエチレングリコールにコンジュゲートされたインターロイキン−2タンパク質)を含む。
追加の薬剤及び/または療法は、本明細書に記載の3剤併用療法と組み合わせて投与または提供され得る。いくつかの実施形態において、1つ以上の追加の治療剤は、細胞毒素及び/または化学療法剤を含む。
さらにいくつかのさらなる実施形態において、がんは、乳癌、造血器癌(AML及びCLL等)、頭頸部癌、肉腫、線維肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、膵癌、皮膚癌、及び肺癌から選択される。1つ以上の具体的な実施形態において、がんは膵癌である。さらにいくつかのさらなる実施形態において、がんは結腸直腸癌である。さらにいくつかの他の実施形態において、がんは肉腫である。1つ以上の関連する実施形態において、がんは線維肉腫である。いくつかの追加の実施形態において、がんは急性骨髄性白血病(AML)である。
さらに別の態様において、対象におけるがんを治療するためのキットが提供され、該キットは、(a)単回用量または複数回用量の先天性免疫修飾剤、(b)単回用量または複数回用量の免疫チェックポイント阻害剤、(b)単回用量または複数回用量のT細胞刺激剤、ならびに(d)本明細書に記載の方法に従って、前記先天性免疫修飾剤、前記免疫チェックポイント阻害剤、及び前記T細胞刺激剤を使用するための指示書を含む。
キットのいくつかの実施形態において、(a)、(b)、及び(c)は、連続投与、別個の投与、及び/または同時投与に好適な形態(単数または複数)で提供される。
方法、組み合わせ、組成物、キット等の追加の実施形態は、以下の説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。前述及び以下の説明から理解され得るように、本明細書に記載されるあらゆる特徴、及びそのような特徴の2つ以上のあらゆる組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しないことを条件として、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み合わせは、任意の実施形態から具体的に除外され得る。
略称:
AML:急性骨髄性白血病
B.I.D:ビス・イン・ダイ(すなわち、1日2回)
BTLA:B及びTリンパ球アテニュエータ
BIW:週2回
CTLA4:細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4
CD:分化クラスター
CXCL:ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド
CLL:慢性リンパ球性白血病
DPP:ジペプチジルペプチダーゼ
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地
FAP:線維芽細胞活性化タンパク質
GM−CSF: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(G−CSF)
HBSS:ハンクス平衡塩溶液
IL:インターロイキン
IHC:免疫組織化学
PD−1:プログラム細胞死1
PDL−1:プログラム死リガンド1
PDL−2:プログラム死リガンド2
MIG: γインターフェロンによって誘導されるモノカイン
MIP:マクロファージ炎症性タンパク質
NK:ナチュラルキラー
OD:光学密度
Q.D:クォーク・ダイ(すなわち、1日1回)
Q3W:3週ごと
Q2W:2週ごと
Q9D:9日ごと
TNF:腫瘍壊死因子
AML:急性骨髄性白血病
B.I.D:ビス・イン・ダイ(すなわち、1日2回)
BTLA:B及びTリンパ球アテニュエータ
BIW:週2回
CTLA4:細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4
CD:分化クラスター
CXCL:ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド
CLL:慢性リンパ球性白血病
DPP:ジペプチジルペプチダーゼ
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地
FAP:線維芽細胞活性化タンパク質
GM−CSF: 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(G−CSF)
HBSS:ハンクス平衡塩溶液
IL:インターロイキン
IHC:免疫組織化学
PD−1:プログラム細胞死1
PDL−1:プログラム死リガンド1
PDL−2:プログラム死リガンド2
MIG: γインターフェロンによって誘導されるモノカイン
MIP:マクロファージ炎症性タンパク質
NK:ナチュラルキラー
OD:光学密度
Q.D:クォーク・ダイ(すなわち、1日1回)
Q3W:3週ごと
Q2W:2週ごと
Q9D:9日ごと
TNF:腫瘍壊死因子
定義:
本開示の特定の特徴を説明及び請求する際に、以下の専門用語は、別途示されない限り、以下に提供される定義に従って使用される。
本開示の特定の特徴を説明及び請求する際に、以下の専門用語は、別途示されない限り、以下に提供される定義に従って使用される。
本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上別途明記されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、がん等の、本明細書に提供される組成物または組み合わせの投与によって予防または治療することができる状態に罹患しているかまたはかかりやすい生体を指し、ヒト及び動物の両方を含む。対象としては、哺乳動物(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等)が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、「腫瘍」と互換的に使用され得る(すなわち、本明細書で使用される腫瘍への言及は、がん性腫瘍への言及である)。「がん」という用語は、固形腫瘍ならびに白血病及びリンパ腫等の非固形腫瘍の両方を含む、多種多様ながんを指す。がんは、細胞腫、肉腫、骨髄腫、リンパ腫、及び白血病を含み、混合型を有するがんを含む各々が、本明細書に提供される組み合わせ及び方法に従って治療することができる。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」等の用語は、抗がん応答をもたらすための治療と、がんの退縮後の抗がん免疫を維持するための治療の両方を含む。
本明細書で使用される場合、「有効量」という語句は、本開示の方法で使用されるときに、妥当な利益/リスク比に見合った不当な副作用(例えば、毒性、刺激性、またはアレルギー反応等)を伴わずに、所望の治療反応、例えば、腫瘍増殖または腫瘍サイズの減少をもたらすのに十分な成分または組み合わせの量を指す。具体的な治療有効量は、治療される特定の状態、患者の身体的状態、治療される哺乳動物または動物の種類、治療期間、同時治療の性質(あれば)、ならびに使用される具体的な製剤、ならびに投与される化合物の構造及び種類等の要因によって変化する。
本明細書で使用される場合、「先天性免疫修飾剤」という用語は、好ましくは抗がん効果を提供するために、先天性免疫細胞、例えばマクロファージ、樹状細胞、好中球、ナチュラルキラー細胞等に存在する同族結合パートナーと特異的に結合したときに、先天性免疫系(例えば、炎症性サイトカイン)の活性化をもたらす小分子または抗体を指す。
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、がんが進行する腫瘍微小環境によって利用される免疫回避に関与する免疫チェックポイントを阻害する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「T細胞刺激剤」は、T細胞上で同族結合パートナーと特異的に結合したときに、活性化、免疫応答の開始、腫瘍増殖の阻害、サイトカイン産生等を含むがこれらに限定されないT細胞による応答を媒介する、抗体、小分子、サイトカイン(任意選択的にポリマー修飾形態)及び/またはリガンドを指す。
本明細書で使用される「PEG」または「ポリエチレングリコール」は、任意の水溶性ポリ(酸化エチレン)を包含することを意味する。別途示されない限り、「PEGポリマー」またはポリエチレングリコールは、実質的に全ての(好ましくは全ての)モノマーサブユニットが酸化エチレンサブユニットであるが、ポリマーは、例えば、コンジュゲーションのために、異なる末端キャッピング部分または官能基を含有し得る。本発明に使用するためのPEGポリマーは、以下の2つの構造のうちの1つを含む:末端酸素(複数可)が、例えば、合成変換中に置き換えられたかどうかに応じて、「−(CH2CH2O)n−」または「−(CH2CH2O)n−1CH2C2−」。PEGポリマーについては、変数(n)は約3〜4000の範囲であり、全体的なPEGの末端基及びアーキテクチャは変化し得る。
「PEG化IL−2」または「PEG−IL−2」は、典型的にはリンカーを介して、IL−2タンパク質の1つより多くのアミノ酸残基に共有結合した1つ以上のポリエチレングリコール分子を有するIL−2分子(例えば、組換えヒトIL−2)である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意の種類の非毒性、不活性固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、封入材、または製剤助剤を指す。薬学的に許容される賦形剤は、賦形剤に起因する任意の副作用が活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効活性と一致する濃度で比較的無毒であり、患者にとって無害である、任意の賦形剤である。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤及び湿潤剤、膜形成剤及びコーティング材、ならびに着色剤、例えば顔料である。
本明細書で使用される場合、「同時投与(concurrent administration)」、「同時投与(simultaneous administration)」、または「同時に投与される」という表現は、化合物が同じ時点で、または互いの直後に投与されることを意味する。後者の場合、化合物は十分に近い時間に投与され、観察される結果は、化合物が同じ時点で投与されたときに達成される結果と本質的に区別できない。
「ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)」は、DPP遺伝子によってコードされる酵素のクラスを指す(EC 3.4.14に分類される)。現在までに9種類のDPP遺伝子が分かっている。これらは、カテプシンC(DPP−1)、DPP−2、DPP−3、DPP−4、DPP−6、DPP−7、DPP−8、DPP−9及びDPP−10を含む。DPPはまた、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)を含む。
用語「選択的ジペプチジルペプチダーゼ」及び「DPP−8/DPP−9/FAP」は、DPP−8、DPP−9及びFAPのうちの1つ以上を含有するDPP酵素または遺伝子のサブセットを指す。「選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において互換的に「DPP8/DPP9/FAP阻害剤」とも称され、酵素のDPPクラスの他のメンバーよりも優先的に、DPP8及び/またはDPP9、FAPまたはDPP8、DPP9及びFAPを選択的に阻害する化合物である。
本明細書で使用される場合、用語「プログラム死1」、「プログラム細胞死1」、「タンパク質PD−1」、「PD−1」、「PD1」、「PDCD1」、「hPD−1」、及び「hPD−I」は互換的に使用され、ヒトPD−1と少なくとも1つの共通エピトープを有する変異体、アイソフォーム、ヒトPD−1の種相同体、及び類似体を含む。
本明細書で使用される場合、用語「プログラム細胞死1リガンド1」、「PDL−1」、「PDL1」、「PDCD1L1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7相同体1」、「B7−H1」、「B7−H」、及び「B7H1」は互換的に使用され、ヒトPDL−1と少なくとも1つの共通のエピトープを有する変異体、アイソフォーム、ヒトPDL−1の種相同体、及び類似体を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の様々な有機及び無機対イオンに由来する塩を指す。本明細書における化合物への言及は、適宜、薬学的に許容される塩形態を包含することを意味する。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成され得る。好適な塩の考察については、例えば、Berge,et al.,J.Pharm.Sci.66:1−19(1977)及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,ed.A.Gennaro,Lippincott Williams&Wilkins,2000を参照されたい。好適な酸塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。好適な塩基塩の非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上のキラル中心を含有する場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、1つのエナンチオマーがエナンチオマー過剰に存在するエナンチオマーの混合物等を含む、全ての立体異性体形態及びそれらの混合物を包含することを意味する。
本明細書において、「組み合わせ」の投与への言及は、組み合わせの成分の同時投与、別個の投与、または連続投与を指す。例えば、組み合わせの成分の投与は、同時投与(別々にまたは単一医薬製剤の一部として一緒に)を指し得る。さらに別の場合には、「組み合わせ」の様々な成分の投与は、成分のそれぞれの別個の投与を指し得るが、別個に投与される場合、成分のそれぞれは、適切な投与経路を介した投与に好適な別個の医薬組成物として調製される。さらにさらなる例では、「組み合わせ」の投与は、組み合わせの成分のそれぞれを任意の順序で連続的に投与することを指し得る。投与が連続的または別個である場合、第2または第3、または例えば第4の成分の投与の遅延は、薬剤が組み合わせの有益な効果または相乗効果を生じるように体内に存在するようにすべきである。
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ完全または完全に、例えば、95%以上、より好ましくは97%以上、さらにより好ましくは98%以上、さらにより好ましくは99%以上、さらにより好ましくは99.9%以上を意味し、99.99%以上が、いくつかの所与の量の中で最も好ましい。
「任意選択的」または「任意選択的に」は、その後に記載される状況が必ずしも発生しなくてもよいことを意味し、この記述は、状況が発生する場合及び発生しない場合を含む。
本明細書で使用される「小分子」は、典型的には約1000未満の分子量を有する有機化合物を指す。
組み合わせ成分
概要
現在の抗がん免疫療法に関連する欠点の少なくともいくつかに対応するために、本開示は、がんを治療するために免疫系の適応アーム及び免疫系の先天性アームの両方を利用する、改善された免疫療法モダリティ、組み合わせ及び方法を提供する。先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤を含む本明細書に記載の例示的な組み合わせは、がん性腫瘍に対する特に強化された免疫系ベースの攻撃を容易にし、代表的な動物モデルにおいて驚くほど堅牢な抗腫瘍効果(例えば、完全な腫瘍退縮等)及び長期抗腫瘍免疫を提供することが示されている。例えば、裏付けとなる本明細書に記載の実施例1〜7を参照されたい。本発明の薬剤の組み合わせは、非冗長かつ相補的な様式で機能する単剤成分のそれぞれの結果として生じると考えられる有意な免疫活性化をもたらすのに有効である。
概要
現在の抗がん免疫療法に関連する欠点の少なくともいくつかに対応するために、本開示は、がんを治療するために免疫系の適応アーム及び免疫系の先天性アームの両方を利用する、改善された免疫療法モダリティ、組み合わせ及び方法を提供する。先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤を含む本明細書に記載の例示的な組み合わせは、がん性腫瘍に対する特に強化された免疫系ベースの攻撃を容易にし、代表的な動物モデルにおいて驚くほど堅牢な抗腫瘍効果(例えば、完全な腫瘍退縮等)及び長期抗腫瘍免疫を提供することが示されている。例えば、裏付けとなる本明細書に記載の実施例1〜7を参照されたい。本発明の薬剤の組み合わせは、非冗長かつ相補的な様式で機能する単剤成分のそれぞれの結果として生じると考えられる有意な免疫活性化をもたらすのに有効である。
次に、主題の免疫療法の組み合わせのこれらの及び関連する特徴について、さらに詳細に説明する。
先天性免疫修飾剤
前述のように、本発明の組み合わせは、1つの成分として、先天性免疫修飾剤を含む。先天性免疫修飾剤の1つの好ましいクラスは、DPP 8/9及びFAPのうちの1つ以上を阻害し、本明細書において「選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤」と称される。
前述のように、本発明の組み合わせは、1つの成分として、先天性免疫修飾剤を含む。先天性免疫修飾剤の1つの好ましいクラスは、DPP 8/9及びFAPのうちの1つ以上を阻害し、本明細書において「選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤」と称される。
先天性免疫修飾剤は、例えば、小分子、抗体、ナノボディ、操作ペプチド、操作タンパク質、ワクチン、またはsiRNAであり得、好ましくは小分子である。
1つの好ましい小分子選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタット(PubChem ID:6918572)、またはその薬学的に許容される塩、例えば、メシル酸タラボスタット(PubChem CID:1152248)である。PT−100(Val−boro−pro;L−バリニル−L−ボロプロリン)としても知られるタラボスタットは、PCT出願公開第WO1989003223号に開示されている(CAS登録番号149682−77−9)。タラボスタットのIUPAC名は[(2R)−1−[(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]ボロン酸である。タラボスタットは、2つのキラル中心を有し、遊離塩基または薬学的に許容される塩として、それらの混合物を含む、そのエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態のいずれかで使用され得る。タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩は、その非環状形態及び環状形態の両方で存在することもできる(RJ Snow et al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116(24),pp10860−10869)。他の薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等の典型的な無機酸から調製される塩、ならびに例えば、脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪酸(メシル酸塩)及び芳香族スルホン酸等の有機酸から調製される塩が挙げられ、タラボスタットの任意の好適な形態が本明細書に提供される組み合わせにおいて使用されてもよく、本開示はこの点に限定されない。タラボスタットの好ましい塩形態は、メシル酸塩である。メシル酸タラボスタットは、CAS登録番号150080−09−4及び以下のIUPAC名を有する:[(2R)−1−[(2S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]ボロン酸;メタンスルホン酸。
他の様々な小分子、例えば、タラボスタットの類似体及びプロドラッグ、ならびにタラボスタット様化合物等も、本開示の範囲に包含される。例示的な化合物は、少なくとも以下の文書に記載されるものを包含する。欧州特許第2,782,994号は、例えば、ARI−4175及び関連化合物等のタラボスタット類似体を開示している。PCT出願公開第2003092605号は、例えば、シクロヘキシル(グリシニル)−プロリニル−バリニル−L−ボロプロリン等のタラボスタットのプロドラッグを開示している。PCT出願公開第WO2018049014号及び同第WO2018049008号は、boro−proクラスの種々の化合物、及び他のジペプチドを開示し、本明細書においてタラボスタット様boro−pro化合物と称される。
いくつかの実施形態において、先天性免疫修飾剤は、FAPを阻害する抗体等の抗体である。FAP阻害剤は、いくつかの場合において、例えば、シブロツズマブ等のFAPモノクローナル抗体であり得る。他のFAP阻害剤としては、Sarah E.Poplawski et al.,2013,Vol.56(9)pp.3467−3477に開示されるようなARI−3099(N−(ピリジン−4−カルボニル)−d−Ala−BoroPro);米国特許出願第2014/0255300号に開示されるようなARI−3996;米国特許出願第2010/0098633号に開示されるようなMIP−1231(MIP−1232またはMIP−1233);Koen Jansen et al.,2013,Vol.4(5),Page no.491−496に開示されるような(4−キノリノイル)−グリシル−2−シアノピロリジン;米国特許第.8,183,280号に開示されるような(2S)−1−(2−(1−ナプトイルアミノ)アセチル)ピロリン−2−カルボニトリル;PCT出願公開第2013/107820号に開示されるような(S)−A−(2−(2−シアノ−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1−ナフトアミド及び他の関連誘導体;米国特許出願第2012/0053222号に開示されるような(2S)−1−((2S)−2−(2−メトキシベンゾイルアミノ)−3−メチルペンタノイル)ピロリジン−2−カルボニトリル及び他の関連誘導体;Conrad Yap Edosada et al.2006,Vo.281(11)page no.7437−7444に開示されるようなAc−Gly−BoroPro;Ting−yueh Tsai et al.,2010,Vol.53(18),6572−6583に開示されるような置換4−カルボキシルメチルピログルタミン酸ジアミド;P.Iveson et al.,2014,Vol.41(7),620に開示されるようなGEH 200200、米国特許第9,346,814号に開示されるようなUAMC−1110、ならびにPCT出願公開第WO2002038590号、米国特許第7,399,869号、及び米国特許第7,998,997号にも開示されるFAP阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
追加のFAP阻害剤としては、米国特許第8,568,727号、欧州特許第.1,268,550号、米国特許第8,999,342号及び米国特許第9,011,847号に記載されるようなFAP−α抗体が挙げられる。追加の例示的阻害剤としては、米国特許出願公開第2014/0370019号及び同第2012/0184718号に開示されるようなDR−5を有するFAPの二重特異性抗体が挙げられる。また、使用に好適なのは、米国特許出願公開第2014/0099340号に開示されるようなキメラ抗原受容体及びFAPの組み合わせである。
他の態様において、抗FAP抗体は、ナノボディであり得る。ナノボディ技術は、ラクダ及びラマ(ラクダ科、ラクダ類)由来の抗体に重鎖があるが軽鎖がないという発見から開発された。そのような抗体の抗原結合部位は、1つの単一ドメインであり、Vhhと称され得る。例えば、米国特許第5,800,988号及び同第6,005,079号、ならびにPCT出願公開第WO94/04678号、同第WO94/25591号、ならびに欧州公開第2673297号を参照されたい。
免疫チェックポイント阻害剤
1つ以上の具体的な態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体または小分子である。例えば、抗体は、PD−1、PDL−1、またはCTLA4に対するものであり得る。例えば、抗体は、TECENTRIQ(登録商標)(アテゾリズマブ)、KEYTRUDA(登録商標)(ペンブロリズマブ)、BAVENCIO(登録商標)(アベルマブ)、YERVOY(登録商標)(イピリムマブ)及びOPDIVO(登録商標)(ニボルマブ)のうちの1つ以上から選択され得る。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA4アンタゴニストである。
1つ以上の具体的な態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体または小分子である。例えば、抗体は、PD−1、PDL−1、またはCTLA4に対するものであり得る。例えば、抗体は、TECENTRIQ(登録商標)(アテゾリズマブ)、KEYTRUDA(登録商標)(ペンブロリズマブ)、BAVENCIO(登録商標)(アベルマブ)、YERVOY(登録商標)(イピリムマブ)及びOPDIVO(登録商標)(ニボルマブ)のうちの1つ以上から選択され得る。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA4アンタゴニストである。
PD−1軸アンタゴニスト:
本明細書に提供される組み合わせに使用するのに好適なのは、PD−1アンタゴニスト(例えば、抗PD−1抗体)、PDL−1アンタゴニスト(例えば、抗PDL−1抗体)、及びPDL−2アンタゴニスト(例えば、抗PDL−2抗体)を含むPD−1軸アンタゴニストである。
本明細書に提供される組み合わせに使用するのに好適なのは、PD−1アンタゴニスト(例えば、抗PD−1抗体)、PDL−1アンタゴニスト(例えば、抗PDL−1抗体)、及びPDL−2アンタゴニスト(例えば、抗PDL−2抗体)を含むPD−1軸アンタゴニストである。
完全なヒトPD−1配列は、GenBank受託番号U64863に見出すことができる。具体的な態様において、PD−1アンタゴニストは、配列番号1のPD−1タンパク質(uniprot ID Q 15116)に結合する。
タンパク質プログラム死1(PD−1)は、CD28、CTLA−4、ICOS及びBTLAも含む受容体のCD28ファミリーの阻害メンバーである。PD−1に対する2つのリガンド、PDL−1及びPDL−2が同定されており、これらは、PD−1に結合するとT細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al.(2000)J Exp.Med.192:1027−34;Latchman et al.(2001)Nat Immunol.2:261−8;Carter et al.(2002)Eur.J Immunol 32:634−43)。PDL−1及びPDL−2の両方は、PD−1に結合するが、他のCD28ファミリーメンバーには結合しないB7相同体である。
本明細書に記載の併用療法に使用するためのPD−1軸アンタゴニストは、PD−1のリガンドに結合し、PD−1受容体への1つ以上のリガンドの結合を妨害、低減、もしくは阻害するか、またはPD−1受容体を介したシグナル伝達に関与することなく、PD−1受容体に直接結合する。PD−1軸アンタゴニストは、PD−1の1つ以上のリガンド(例えば、PDL−1及びPDL−2)に結合し、リガンド(複数可)がPD−1を介して阻害シグナル伝達を誘発するのを低減または阻害する。1つ以上の実施形態において、PD−1軸アンタゴニストは、PDL−1に直接結合し、PDL−1がPD−1に結合することを阻害または防止し、それによってPD−1阻害シグナル伝達を遮断する。
いくつかの実施形態において、PD−1に干渉する抗体は、以下に記載されるような抗PD−1抗体(例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体)である。例えば、本明細書に開示される組み合わせに使用するのに好適なのは、ニボルマブ(別名、Opdivo(登録商標)、MDX−1106、MDX−1106−04、ONO−4538、またはBMS−936558)である。ニボルマブは、PD−1リガンド(PD−L1及びPD−L2)との相互作用を選択的に防止し、それによって抗腫瘍T細胞機能の下方制御を遮断する完全ヒト化IgG4(S228P)PD−1抗体である(米国特許第8,008,449号;PCT出願公開第WO2006/121168;Wang et al,Cancer Immunol Res.2:846−56(2014);Topalian,S.L.et al,N Engl J Med 366.2443−2454(2012);Topalian,S.L.et al,Current Opinion in Immunology 24:207−212(2012);Topalian,S.L.et al,J Clin Oncol 31(suppl):3002(2013))。ニボルマブは、切除不能または転移性黒色腫、転移性扁平上皮非小細胞肺癌、進行性腎細胞癌、及び古典的ホジキンリンパ腫を有する患者の治療のために米国FDAによって承認されている。
いくつかの他の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、ペンブロリズマブ(商品名KEYTRUDA(登録商標);以前はランブロリズマブ、SCH−900475及びMK−3475としても知られていた)は、PD−1に対するヒト化モノクローナルIgG4κ抗体である。Hamid,O.et al,N Engl J Med 369:134−144(2013)。ペンブロリズマブは、例えば、米国特許第8,354,509号及び同第8,900,587号ならびにPCT出願公開第WO2009/114335号に記載されている。ペンブロリズマブは、進行性黒色腫、非小細胞肺癌、及び頭頸部扁平上皮癌の患者の治療のために米国FDAによって承認されている。例えば、Poole,R.M.,Drugs 74:1973−1981(2014)を参照されたい。好ましい実施形態において、本明細書に記載の方法(及びキット)に使用される抗PD−1抗体は、ペンブロリズマブまたはニボルマブである。
本明細書に記載の治療的組み合わせにおいて用いられ得る他のPD−1アンタゴニストは、米国特許第8,609,089号、米国特許出願公開第2010/0028330号、及び/または米国特許出願公表第2012/0114649号に開示されている。
本明細書に記載の治療的組み合わせにおいて用いられ得る他のPD−1アンタゴニストは、米国特許第8,609,089号、米国特許出願公開第2010/0028330号、及び/または米国特許出願公表第2012/0114649号に開示されている。
使用され得る追加のPD−1軸アンタゴニストとしては、例えば、米国特許第8,217,149号に記載されるPDL−1アンタゴニストであるアテゾリズマブ(MDPL3280AまたはYW243.55.S70)、PCT出願公開第WO2007/005874号に記載されるPDL−1アンタゴニストであるMDX−1105(BMS−936559としても知られる)、PCT出願公開第WO2011/066389号及びUS2013/0034559号に記載されるPDL−1アンタゴニストであるデュルバルマブ(MEDI4736)、米国特許出願公開第2014/0341917号に記載されるPDL−1アンタゴニストであるアベルマブ(MSB0010718C)、及びPCT出願公開第WO2015033301号及び同第WO2015033299号に記載されるPDL−1アンタゴニストであるCA−170が挙げられる。いくつかの実施形態において、PD−L1を標的とする抗体を使用するのではなく、PD−L1を標的とする小分子もまた、本発明の方法及びキットに使用することができる。例えば、Curis,Inc.によって開発中のCA−170は、免疫活性化のT細胞活性化(VISTA)チェックポイント制御因子のPD−L1、PD−L2、及びVドメイン免疫グロブリン抑制因子を選択的に標的化して阻害する経口利用可能な小分子である。Curisは現在、進行性固形腫瘍及びリンパ腫を有する患者における第1相試験でCA−170を調査している。www.clinicaltrials.gov(NCT02812875)を参照されたい。
使用され得る追加のチェックポイント阻害剤は、PCT出願公開第WO2010/027827号及びWO2011/066342号に記載されるPDL−2−Fc融合可溶性受容体であるAMP−224(B7−DCIgとしても知られる)である。
他のPD−1アンタゴニストとしては、BCD100、IBI308、カムレリズマブ、JNJ63723283、JS001、スパルタリズマブ、セミプリマブ及びティスレリズマブ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
1つ以上の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、ANA 011、AUNP−12、BGB−A317、KD033、ペンブロリズマブ、MCLA−134、mDX400、MEDI00680、muDX400、ニボルマブ、PDR001、PF−06801591、REGN−2810、SHR−1210、STI−A1110、TSR−042、ANB011、244C8、388D4、TSR042、BCD100、カムレリズマブ、JNJ63723283、JS001、スパルタリズマブ、セミプリマブ、ティスレリズマブ、及びXCE853、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。PD−1アンタゴニスト(例えば、抗PD−1抗体)は、例えば、BPS Biosciences、Bioxcell、または他の商業的供給源から調達され得る。
1つ以上の実施形態において、PDL−1アンタゴニストは、アベルマブ、bms −936559、CA−170、デュルバルマブ、MCLA−145、SP142、STI−A1011、STIA1012、STI−A1010、STI−A1014、A110、KY1003、及びアテゾリズマブならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、PDL−1アンタゴニストは、アベルマブ、デュルバルマブまたはアテゾリズマブである。
いくつかの追加の実施形態において、PDL−2アンタゴニストは、AMP−224及びrHIgM12B7、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
抗体またはその抗原結合断片は、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、前述のPD−1、PDL−1、またはPDL−2抗体もしくは抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含有する宿主T細胞を、そのような抗体または断片を産生するのに好適な条件下で、発現に好適な形態で培養することと、抗体または断片を回収することとを含むプロセスによって作製され得る。
CTLA4アンタゴニスト
本明細書に記載の組み合わせ生成物に使用するのに好適なCTLA4アンタゴニスト剤としては、CTLA4抗体、ヒト抗CTLA4抗体、マウス抗CTLA4抗体、哺乳動物抗CTLA4抗体、ヒト化抗CTLA4抗体、モノクローナル抗CTLA4抗体、ポリクローナル抗CTLA4抗体、キメラ抗CTLA4抗体、MDX−010(イピリムマブ)、トレメリムマブ、抗CD28抗体、抗CTLA4アドネクチン、抗CTLA4ドメイン抗体、一本鎖抗CTLA4断片、重鎖抗CTLA4断片、軽鎖抗CTLA4断片、共刺激経路を苦痛化するCTLA4阻害剤、PCT出願公開第WO2001/014424号に開示される抗体、PCT出願公開第WO2004/035607号に開示される抗体、米国特許出願公開第2005/0201994号に開示される抗体、及び例えば、欧州特許第1212422B号に開示される抗体が挙げられるが、これらに限定されない。追加の例示的な抗CTLA−4抗体は、米国特許第5,811,097号、同第5,855,887号、同第6,051,227号、及び同第6,984,720号、PCT出願公開第WO01/14424号及び同第WO00/37504号、ならびに米国特許出願公開第2002/0039581号及び同第2002/086014号に開示されている。本明細書に記載の方法または組み合わせで使用することができる他の抗CTLA−4抗体としては、例えば、PCT出願公開第WO98/42752号;米国特許第6,682,736号及び6,207,156号;Hurwitz et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95(17):10067−10071(1998);Camacho et al.,J.Clin:Oncology,22(145):Abstract No.2505(2004)(antibody CP−675206);Mokyr et al.,Cancer Res.,58:5301−5304(1998)、及び米国特許第5,977,318号、同第6,682,736号、同第7,109,003号、及び同第7,132,281号が挙げられる。
本明細書に記載の組み合わせ生成物に使用するのに好適なCTLA4アンタゴニスト剤としては、CTLA4抗体、ヒト抗CTLA4抗体、マウス抗CTLA4抗体、哺乳動物抗CTLA4抗体、ヒト化抗CTLA4抗体、モノクローナル抗CTLA4抗体、ポリクローナル抗CTLA4抗体、キメラ抗CTLA4抗体、MDX−010(イピリムマブ)、トレメリムマブ、抗CD28抗体、抗CTLA4アドネクチン、抗CTLA4ドメイン抗体、一本鎖抗CTLA4断片、重鎖抗CTLA4断片、軽鎖抗CTLA4断片、共刺激経路を苦痛化するCTLA4阻害剤、PCT出願公開第WO2001/014424号に開示される抗体、PCT出願公開第WO2004/035607号に開示される抗体、米国特許出願公開第2005/0201994号に開示される抗体、及び例えば、欧州特許第1212422B号に開示される抗体が挙げられるが、これらに限定されない。追加の例示的な抗CTLA−4抗体は、米国特許第5,811,097号、同第5,855,887号、同第6,051,227号、及び同第6,984,720号、PCT出願公開第WO01/14424号及び同第WO00/37504号、ならびに米国特許出願公開第2002/0039581号及び同第2002/086014号に開示されている。本明細書に記載の方法または組み合わせで使用することができる他の抗CTLA−4抗体としては、例えば、PCT出願公開第WO98/42752号;米国特許第6,682,736号及び6,207,156号;Hurwitz et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95(17):10067−10071(1998);Camacho et al.,J.Clin:Oncology,22(145):Abstract No.2505(2004)(antibody CP−675206);Mokyr et al.,Cancer Res.,58:5301−5304(1998)、及び米国特許第5,977,318号、同第6,682,736号、同第7,109,003号、及び同第7,132,281号が挙げられる。
好ましい臨床抗CTLA−4抗体は、出願公開第WO01/14424号に開示されるヒトモノクローナル抗体10Dl(MDX−010またはイピリムマブとも称される、Medarex,Inc.,Bloomsbury,NJから入手可能)である。他の実施形態において、抗CTLA−4抗体は、トレメリムマブである。他のCTLA4アンタゴニスト(抗CTLA−4抗体)は、KAHR−102、AGEN1884、ABR002、及びKN044、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
T細胞刺激剤
本明細書に提供される組み合わせ、組成物、方法等は、T細胞刺激剤を含む。本明細書に提供される組み合わせ及び方法のある特定の実施形態において、T細胞刺激剤は、IL−2受容体を介して活性を刺激する。したがって、例えば、T細胞刺激剤は、IL−2受容体アゴニストであり得る。いくつかの実施形態において、IL−2受容体アゴニストは、インターロイキン−2である。いくつかの他の実施形態において、T細胞刺激剤は、CD122バイアスアゴニスト(IL−2Rβバイアスアゴニスト)である。例えば、IL−2受容体アゴニストは、PEG化、より具体的には、放出可能なPEG化等によって化学修飾されるインターロイキン−2であり得る。インターロイキン−2受容体β(IL−2Rβ)選択的アゴニスト(すなわち、CD122バイアスアゴニスト)は、IL−2Rαβに対するよりもIL−2Rβに対する結合により高い親和性を有するアゴニストである。例として、表面プラズモン共鳴を用いて(例えば、BIACORE(商標)T100等のシステムを用いて)標準としてIL−2に対する結合親和性を測定することが可能である。一般に、CD122バイアスアゴニストは、同じインビトロモデルにおけるIL−2Rαβに対する結合親和性の少なくとも5倍(より好ましくは少なくとも10倍)であるIL−2Rβに対するインビトロ結合親和性を有する。この点において、そのアミノ残基で組換えヒトインターロイキン−2(デ−1−アラニン、125−セリン)が、平均6個の[(2,7−ビス{[メチルポリ(オキシエチレン)10kD]カルバモイル}−9H−フルオレン−9−イル)メトキシ]カルボニル部分でN置換されたCD−122バイアスサイトカインアゴニストである、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2(CAS No.1939126−74−5)は、IL−2Rαβに対する親和性にIL−2と比較して約60倍の低下を示すが、IL−2Rβに対する親和性にはIL−2と比較して約5倍の低下を示すに過ぎない。
本明細書に提供される組み合わせ、組成物、方法等は、T細胞刺激剤を含む。本明細書に提供される組み合わせ及び方法のある特定の実施形態において、T細胞刺激剤は、IL−2受容体を介して活性を刺激する。したがって、例えば、T細胞刺激剤は、IL−2受容体アゴニストであり得る。いくつかの実施形態において、IL−2受容体アゴニストは、インターロイキン−2である。いくつかの他の実施形態において、T細胞刺激剤は、CD122バイアスアゴニスト(IL−2Rβバイアスアゴニスト)である。例えば、IL−2受容体アゴニストは、PEG化、より具体的には、放出可能なPEG化等によって化学修飾されるインターロイキン−2であり得る。インターロイキン−2受容体β(IL−2Rβ)選択的アゴニスト(すなわち、CD122バイアスアゴニスト)は、IL−2Rαβに対するよりもIL−2Rβに対する結合により高い親和性を有するアゴニストである。例として、表面プラズモン共鳴を用いて(例えば、BIACORE(商標)T100等のシステムを用いて)標準としてIL−2に対する結合親和性を測定することが可能である。一般に、CD122バイアスアゴニストは、同じインビトロモデルにおけるIL−2Rαβに対する結合親和性の少なくとも5倍(より好ましくは少なくとも10倍)であるIL−2Rβに対するインビトロ結合親和性を有する。この点において、そのアミノ残基で組換えヒトインターロイキン−2(デ−1−アラニン、125−セリン)が、平均6個の[(2,7−ビス{[メチルポリ(オキシエチレン)10kD]カルバモイル}−9H−フルオレン−9−イル)メトキシ]カルボニル部分でN置換されたCD−122バイアスサイトカインアゴニストである、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2(CAS No.1939126−74−5)は、IL−2Rαβに対する親和性にIL−2と比較して約60倍の低下を示すが、IL−2Rβに対する親和性にはIL−2と比較して約5倍の低下を示すに過ぎない。
1つ以上の実施形態において、T細胞刺激剤は、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2等のIL−2Rβ選択的アゴニストであり、以下の式(I)によって包含される:
(I)
式中、IL−2はインターロイキン2(例えば、アルデスロイキン等)であり、各「n」は独立して、約3〜約1000の整数であるか、またはその薬学的に許容される塩である。各「n」の代表的な範囲は、例えば、約40〜約550の整数、または約60〜約500の整数、または約113〜約400の整数、または200〜300を含む。ある特定の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖の各々における「n」は約227であり(すなわち、中央のフルオレニルコアから延在する各ポリエチレングリコール鎖は、全体の分岐PEG部分の重量平均分子量が約20,000ダルトンであるように、約10,000ダルトンの重量平均分子量を有する)、すなわち、本明細書において(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)4−6インターロイキン−2と称される。1つ以上の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖の各々における「n」の値は、実質的に同じである。他の実施形態において、中央のフルオレニルコアから延在する2本のペグ鎖は、実質的に同じ重量平均分子量を有する。
(I)
式中、IL−2はインターロイキン2(例えば、アルデスロイキン等)であり、各「n」は独立して、約3〜約1000の整数であるか、またはその薬学的に許容される塩である。各「n」の代表的な範囲は、例えば、約40〜約550の整数、または約60〜約500の整数、または約113〜約400の整数、または200〜300を含む。ある特定の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖の各々における「n」は約227であり(すなわち、中央のフルオレニルコアから延在する各ポリエチレングリコール鎖は、全体の分岐PEG部分の重量平均分子量が約20,000ダルトンであるように、約10,000ダルトンの重量平均分子量を有する)、すなわち、本明細書において(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)4−6インターロイキン−2と称される。1つ以上の実施形態において、ポリエチレングリコール鎖の各々における「n」の値は、実質的に同じである。他の実施形態において、中央のフルオレニルコアから延在する2本のペグ鎖は、実質的に同じ重量平均分子量を有する。
ある特定の実施形態において、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、以下の構造を有する: 。
他のより具体的な実施形態において、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、以下の構造を有し、
、
本明細書において、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2、またはRSLAIL−2と称される。
、
本明細書において、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2、またはRSLAIL−2と称される。
含まれる放出可能なPEG部分は、アミド結合(フルオレン−C(O)−NH〜)を介してフルオレン環の2位及び7位から延在するポリ(エチレングリコール)鎖を有する2,7,9−置換フルオレンに基づいて、分岐PEGを提供する。フルオレニル系分岐PEG部分は、インターロイキン−2部分のアミノ基に放出可能に共有結合される。インターロイキン−2アミノ基とフルオレニル系分岐PEG部分との結合は、メチレン基(−CH2−)を介してフルオレン環の9位に結合したカルバメート結合である。この一般構造を有する放出可能なPEGは、典型的には、生理学的条件下でβ脱離反応を起こし、IL−2に共有結合しているPEG部分を緩徐に放出する。PEG部分は投与後にインビボで連続的に放出されると考えられる。
ある特定の実施形態において、式(I)の長時間作用性IL−2Rβバイアスアゴニストは、以下の式によって包含される化合物の10%以下(モル量に基づく)、及びいくつかの実施形態において5%以下(モル量に基づく)を含有する組成物中に含まれる。
式中、IL−2は、アルデスロイキン等のインターロイキン−2であり、「m」(IL−2に結合したポリエチレングリコール部分の数を指す)は、1、2、3、7及び>7からなる群から選択される整数であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、IL−2は、アルデスロイキン等のインターロイキン−2であり、「m」(IL−2に結合したポリエチレングリコール部分の数を指す)は、1、2、3、7及び>7からなる群から選択される整数であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、例えば式(I)に関して、長時間作用性IL−2Rβバイアスアゴニストは、IL−2に放出可能に結合した分岐ポリエチレングリコール部分を平均して約6個有する。いくつかのさらなる実施形態において、例えば式(I)に関して、長時間作用性IL−2Rβバイアスアゴニストは、一般に、非活性プロドラッグ、すなわち、投与時に非活性であると考えられ、投与後のインビボでのポリエチレングリコール部分の緩徐な放出により、最初に投与されるコンジュゲートよりも少ないPEG部分が結合したインターロイキン−2の活性コンジュゲート形態を提供する。マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、IL−2受容体αよりもIL−2受容体β及びγ単位を優先的に活性化し、それによって、IL−2受容体、具体的にはIL−2 Rαも含有/発現する免疫抑制性の制御性T細胞よりも、適応免疫系に関連するTエフェクター細胞及びナチュラルキラー細胞集団の特異的活性化を提供する。
マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、例えば、実施例1に記載の、PCT出願公開第2015/125159号に記載されるように、インターロイキン−2(例えば、アルデスロイキン)とPEG試薬C2−PEG2−FMOC−NHS−20K(PCT出願公開第WO2006/138572号に記載されるような)との反応によって、調製することができる。
マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2の追加の例示的な組成物は、式(I)による化合物を含み、各フルオレニル系PEG部分は、約250ダルトン〜約90,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有する。追加の好適な範囲としては、約1,000ダルトン〜約60,000ダルトン、約5,000ダルトン〜約60,000ダルトンの範囲、約10,000ダルトン〜約55,000ダルトンの範囲、約15,000ダルトン〜約50,000ダルトンの範囲、及び約20,000ダルトン〜約50,000ダルトンの範囲から選択される範囲の各フルオレニル系PEG部分の重量平均分子量が挙げられる。
フルオレニル系ポリエチレングリコール部分の追加の例示的な重量平均分子量としては、約200ダルトン、約300ダルトン、約400ダルトン、約500ダルトン、約600ダルトン、約700ダルトン、約750ダルトン、約800ダルトン、約900ダルトン、約1,000ダルトン、約1,500ダルトン、約2,000ダルトン、約2,200ダルトン、約2,500ダルトン、約3,000ダルトン、約4,000ダルトン、約4,400ダルトン、約4,500ダルトン、約5,000ダルトン、約5,500ダルトン、約6,000ダルトン、約7,000ダルトン、約7,500ダルトン、約8,000ダルトン、約9,000ダルトン、約10,000ダルトン、約11,000ダルトン、約12,000ダルトン、約13,000ダルトン、約14,000ダルトン、約15,000ダルトン、約20,000ダルトン、約22,500ダルトン、約25,000ダルトン、約30,000ダルトン、約35,000ダルトン、約40,000ダルトン、約45,000ダルトン、約50,000ダルトン、約55,000ダルトン、約60,000ダルトン、約65,000ダルトン、約70,000ダルトン、及び約75,000ダルトンが挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールポリマー部分の重量平均分子量は、約20,000ダルトンである。
PEG等の水溶性ポリマーの文脈における分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表現することができる。別途示されない限り、本明細書における分子量への全ての言及は、重量平均分子量を指す。数平均及び重量平均の両方の分子量決定は、ゲル透過クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技術を使用して測定することができる。数平均分子量を決定するための末端基分析の使用もしくは束一的性質の測定(例えば、凝固点降下、沸点上昇、もしくは浸透圧)、または重量平均分子量を決定するための光散乱技術、超遠心分離、または粘度測定の使用等の、分子量値を測定するための他の方法も使用することができる。PEGポリマーは、典型的には多分散系(すなわち、ポリマーの数平均分子量及び重量平均分子量が等しくない)であり、好ましくは約1.2未満、より好ましくは約1.15未満、さらにより好ましくは約1.10未満、さらにより好ましくは約1.05未満、及び最も好ましくは約1.03未満の低い多分散性値を有する。
本明細書で使用される「インターロイキン−2」または「IL−2」という用語は、例えば、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2に関して、ヒトIL−2活性を有する部分を指す。好適なタンパク質としては、米国特許第9,861,705号に記載される配列番号1〜4のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を含有するタンパク質が挙げられる。実質的に相同という用語は、特定の対象配列、例えば変異体配列が、1つ以上の置換、欠失、または付加によって参照配列と異なり、その正味の効果が参照配列と対象配列との間に有害な機能的相違をもたらさないことを意味する。本明細書の目的のために、95パーセントを超える相同性(配列同一性とも称される)、同等の生物活性(但し、必ずしも同等の強度の生物活性とは限らない)、及び同等の発現特性を有する配列は、実質的に相同性であるとみなされる。相同性を決定するために、成熟配列の切断は無視すべきである。本明細書で使用される場合、用語「IL−2」は、例えば、部位特異的突然変異誘発によって、または突然変異を介して偶発的に修飾されたそのようなタンパク質を含む。これらの用語は、1〜6個の追加のグリコシル化部位を有する類似体、タンパク質のカルボキシ末端に少なくとも1つの追加のアミノ酸を有する類似体であって、追加のアミノ酸(複数可)が少なくとも1つのグリコシル化部位を含む類似体、及び少なくとも1つのグリコシル化部位を含むアミノ酸配列を有する類似体も含む。該用語は、天然部分及び組換え産生部分の両方を含む。加えて、IL−2は、ヒト源、動物源、及び植物源に由来し得る。1つの例示的なIL−2は、アルデスロイキンと称される組換えIL−2である。
IV.治療方法、用量及び投与:
本明細書に提供される裏付けとなる動物モデルデータによって例示されるように、例示的な先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤を含む組み合わせを用いたインビボでの腫瘍の治療は、腫瘍の増殖能を無効にし、100%抗腫瘍効果を生じるのに有効であった。したがって、本開示は、膵癌等のがんに見られる免疫耐性を克服する成分の独自の組み合わせによって提供される(単独で、すなわち、単剤療法として投与された場合のその成分のそれぞれと比較して)強化された免疫原性効果を有する薬学的組み合わせを提供する。
本明細書に提供される裏付けとなる動物モデルデータによって例示されるように、例示的な先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤を含む組み合わせを用いたインビボでの腫瘍の治療は、腫瘍の増殖能を無効にし、100%抗腫瘍効果を生じるのに有効であった。したがって、本開示は、膵癌等のがんに見られる免疫耐性を克服する成分の独自の組み合わせによって提供される(単独で、すなわち、単剤療法として投与された場合のその成分のそれぞれと比較して)強化された免疫原性効果を有する薬学的組み合わせを提供する。
一態様において、本開示は、対象におけるがんの治療方法であって、対象に先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤を投与することを含む方法を提供する。先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤はそれぞれ、併用療法ががんを治療するのに有効であるような量で投与される。
一実施形態において、先天性免疫修飾剤は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤、好ましくは小分子である。
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストである。
さらなる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4アンタゴニストである。ある特定の実施形態において、T細胞刺激剤は、IL2Rβ選択的アゴニストである。いくつかの実施形態において、T細胞刺激剤は、PEG化IL−2である。いくつかの態様において、T細胞刺激剤は、IL2Rβ選択的アゴニストであるPEG化IL−2である。好ましい実施形態において、本開示は、対象におけるがんの治療方法であって、対象に治療有効量の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びIL2Rβ選択的アゴニストを投与することを含み、
(i)選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩であり、
(ii)免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA4アンタゴニストであり、
(iii)IL2Rβ選択的アゴニストはRSLAIL−2を含む、方法を提供する。
(i)選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩であり、
(ii)免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA4アンタゴニストであり、
(iii)IL2Rβ選択的アゴニストはRSLAIL−2を含む、方法を提供する。
別の好ましい実施形態において、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、例えば、メシル酸タラボスタットである。
さらに好ましい実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニスト、例えば、PD−1アンタゴニスト(例えば、抗PD−1抗体)、またはPDL−1アンタゴニスト、例えば、抗体である。
本開示はまた、(a)先天性免疫修飾剤、(b)免疫チェックポイント阻害剤、及び(c)T細胞刺激剤を含む組み合わせを投与することを含む、それを必要とする対象における抗腫瘍記憶応答の生成方法を対象とする。
一実施形態において、上記の(a)、(b)、及び(c)は、抗腫瘍記憶応答を生成するための治療として、同時に(別々にまたは単一医薬製剤の一部として一緒に)、任意の適切な順序で連続的に、または別々に(例えば、断続的に)対象に投与される。別々に投与される場合、(a)、(b)、及び(c)のそれぞれは、適切な投与経路を介した投与に好適な別個の医薬組成物として調製される。
本開示はまた、(a)先天性免疫修飾剤、(b)免疫チェックポイント阻害剤、及び(c)T細胞刺激剤を含む組み合わせを投与することを含む、それを必要とする対象における抗腫瘍免疫応答の生成方法を対象とする。
一実施形態において、上記の(a)、(b)、及び(c)は、抗腫瘍免疫応答を生成するための治療として、同時に(別々にまたは単一医薬製剤の一部として一緒に)、任意の適切な順序で連続的に、または別々に(例えば、断続的に)対象に投与される。別々に投与される場合、(a)、(b)、及び(c)のそれぞれは、適切な投与経路を介した投与に好適な別個の医薬組成物として調製される。
本開示はまた、がんに罹患している患者の治療方法であって、(a)先天性免疫修飾剤、(b)免疫チェックポイント阻害剤、及び(c)T細胞刺激剤を対象に投与するステップを含む、方法を対象とする。投与ステップ(a)、(b)、及び(c)は、任意の順序で(また同時に)行われてもよい。1つ以上の実施形態において、ステップ(a)は、ステップ(b)及び(c)の前に実行される。1つ以上の実施形態において、ステップ(b)は、ステップ(a)及び(c)の前に実行される。1つ以上の実施形態において、ステップ(c)は、ステップ(a)(b)の前に実行される。1つ以上の実施形態において、ステップ(a)、(b)、及び(c)は同時に実行される。さらに、1つ以上の実施形態において、ステップ(a)及び/または(b)及び/または(c)は、繰り返し施される。加えて、1つ以上の実施形態、ステップ(a)及び(b)及び(c)は、1回のみ実行される。
先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤及びT細胞刺激剤は、好適な投与量及び経路(例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内または皮下)に応じて投与され得る。例えば、先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤及びT細胞刺激剤は、単一製剤で同時に投与され得る。代替として、修飾剤、阻害剤、及び刺激剤は、別個の投与のために製剤化されてもよく、これらは、同時にまたは連続的に投与される。
一実施形態において、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩は、PD−1軸アンタゴニスト及びT細胞刺激剤(例えば、IL2Rβバイアスアゴニスト)と同時投与される。別の実施形態において、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩は、PD−1軸アンタゴニスト及びT細胞刺激剤(例えば、PEG化IL−2等のIL2Rβ選択的アゴニスト)の投与から独立して投与される。一実施形態において、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩を最初に投与し、次いでT細胞刺激剤(例えば、PEG化IL−2等のIL2Rβ選択的アゴニスト)及びPD−1軸アンタゴニストを投与する。別の実施形態において、T細胞刺激剤(例えば、PEG化IL−2等のIL2Rβ選択的アゴニスト)及びPD−1軸アンタゴニストを最初に投与し、次いで、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩を投与する。
本明細書に開示される特定の方法は、3つ全ての治療剤を投与することを伴うが、先天性免疫修飾剤(例えば、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩)及びT細胞刺激剤(例えば、PEG化IL−2等のIL2Rβ選択的アゴニスト)は、治療の一部として免疫チェックポイント阻害剤を含まずに投与され得る。任意選択的に、治療は、治療レジメンの開始時に3つ全ての薬剤を最初に投与することと、その後、治療の後期サイクル(複数可)において、先天性免疫修飾剤及びT細胞刺激剤のみの投与に切り替えることと、を含んでもよい。他の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤が、既に先天性免疫修飾剤及びT細胞刺激剤を含む治療レジメンに加えられてもよい。
本明細書に記載の方法による治療の経過に関連する例示的な時間の長さとしては、約3日、約4日、約5日、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間、約13週間、約14週間、約15週間、約16週間、約17週間、約18週間、約19週間、約20週間、約21週間、約22週間、約23週間、約24週間、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約12ヶ月、約13ヶ月、約14ヶ月、約15ヶ月、約16ヶ月、約17ヶ月、約18ヶ月、約19ヶ月、約20ヶ月、約21ヶ月、約22ヶ月、約23ヶ月、約24ヶ月、約30ヶ月、約3年、約4年、及び約5年が挙げられる。
先天性免疫修飾剤(例えば、メシル酸タラボスタット)の投与頻度に関して、当業者は、適切な頻度を決定することができるであろう。例えば、臨床医は、(1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、月に1回)メシル酸タラボスタットを投与すると決定することができる。ある特定の実施形態において、先天性免疫修飾剤(例えば、メシル酸タラボスタット)は、1日3用量、1日2用量、1日1用量、2日ごとに1用量、3日ごとに1用量、4日ごとに1用量、5日ごとに1用量、1週間に1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、または4週間ごとに1回、好ましくは1日1回投与される。
免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD−1軸アンタゴニスト、例えば、PD−1に対する抗体)の投与頻度に関して、当業者は、適切な頻度を決定することができるであろう。例えば、臨床医は、(例えば、3週間ごとに1回、2週間ごとに1回、または1週間に1回)PD−1軸アンタゴニストを投与すると決定することができる。ある特定の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、1日1用量、または2日ごとに1用量、または3日ごとに1用量、または4日ごとに1用量、または5日ごとに1用量、または1週間に1回(Q1W)、2週間ごとに1回(Q2W)、または3週間ごとに1回(Q3W)、または4週間ごとに1回(Q4W)、1週間に2回、または2週間ごとに2回、または3週間ごとに2回、または4週間ごとに2回、好ましくは4週間ごとに2回投与される。ある特定の実施形態において、PD−1アンタゴニストは、単回用量、2回用量、3回用量、4回用量、5回用量、または6回以上用量で投与される。投与スケジュールは、例えば、1週間に1回から2、3、4週間ごとに1回、または1週間に2回から2、3、または4週間ごとに2回まで変化し得る。
T細胞刺激剤(例えば、PEG化IL−2等のIL2Rβ選択的アゴニスト)の投与頻度に関して、当業者は、適切な頻度を決定することができるであろう。例えば、臨床医は、適切と判断される場合、T細胞刺激剤を比較的頻繁に(例えば、8週間ごとに1回(Q8W)、または7週間ごとに1回(Q7W)、または6週間ごとに1回(Q6W)、または5週間ごとに1回(Q5W)、または4週間ごとに1回(Q4W)、または3週間ごとに1回(Q3W)、または2週間ごとに1回(Q2W)、または9日ごとに1回(Q9D))投与すると決定することができる。いくつかの実施形態において、T細胞刺激剤は、3週間ごとに1回投与される(Q3W)。さらに、いくつかの先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤及びT細胞刺激剤は、最新の臨床試験中であるかまたは市販されているため、適切な投与頻度を得るために文献を参照することも可能である(治療レジメンの併用効果を考慮して、ある程度の調整が必要である可能性に留意すること)。
いくつかの実施形態において、先天性免疫修飾剤は、PD−1軸アンタゴニストまたはT細胞刺激剤(例えば、RSLAIL−2等のPEG化IL−2)を、がんを有する対象に投与する前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間または2週間前)、投与と同時に、または投与の後(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間または2週間前)に投与され得る。ある特定の実施形態において、1つの薬剤の複数の用量が、他の薬剤(複数可)の各用量に対して投与されるように、1つの薬剤が他の薬剤(複数可)よりも頻繁に投与されてもよい。
他の実施形態において、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びPEG化IL−2等のIL2Rβ選択的アゴニストの投与は、同時投与、連続投与(任意の順序で)、またはその両方であろうと、当業者によって決定及び特定され得るように、任意の数の所望の分数(例えば、0〜60分)、時間(例えば、0〜24時間)、日(例えば、0〜7日)、及び/または週(例えば、0〜52週間)の間隔に従って行うことができる。例示的な投与量及び投与間隔はまた、経時的に(例えば、患者の臨床応答、副作用等に応じて)、または治療の異なる段階(誘導、治療、または維持)の間に変化し得る。
所与の化合物が先天性免疫修飾剤として作用し得るかどうかを決定するためのアッセイは、当業者による日常的な実験を通じて判断することができる。
本明細書に記載の方法によれば、先天性免疫修飾剤、好ましくは選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤が、ジペプチジルペプチダーゼ阻害量で患者に投与される。当業者は、DPP8/9/FAPで臨床的に関連する阻害活性を提供するためには、どのくらいの量の所与の選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤で十分であるかを決定することができる。
別の実施形態において、患者におけるFAPまたはDPP 8/9のレベルの増加に関連するがんを予防及び/または治療するために投与される選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与量は、約0.001mg/kg〜約10mg/kg、約0.001mg/kg〜約1mg/kg、約0.001mg/kg〜0.5mg/kg、約0.001mg/kg〜0.2mg/kg、0.001mg/kg〜約0.1mg/kg、約0.001mg/kg〜0.05mg/kg、約0.001mg/kg〜0.035mg/kg、約0.002mg/kg〜約1mg/kg、約0.002mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.002mg/kg〜約0.2mg/kg、約0.002mg/kg〜約0.1mg/kg、約0.002mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.002mg/kg〜約0.035mg/kg、約0.003mg/kg〜約1mg/kg、0.003mg/kg〜約0.5mg/kg、0.003mg/kg〜約0.2mg/kg、約0.004mg/kg〜約0.1mg/kg、約0.005mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.006mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.007mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.008mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.009mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.010mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.011mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.012mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.013mg/kg〜約1mg/kgを含む。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の用量は、約0.001mg/kg〜2mg/kg、約0.001mg/kg〜1mg/kg、好ましくは0.001mg/kg〜0.5mg/kg、より好ましくは約0.001mg/kg〜0.2mg/kgと変化し得る。選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の1日の総用量は、約100mcg〜200mg、好ましくは約100mcg〜50mg、最も好ましくは約100mcg〜10mgと変化し得る。
ある特定の実施形態において、先天性免疫修飾剤(例えば、メシル酸タラボスタット)は、0.001mg/kg、0.002mg/kg、0.003mg/kg、0.004mg/kg、0.005mg/kg、0.006mg/kg、0.007mg/kg、0.008mg/kg、0.009mg/kg、0.010mg/kg、0.011mg/kg、0.012mg/kg、0.013mg/kg、0.014mg/kg、0.015mg/kg、0.016mg/kg、0.017mg/kg、0.018mg/kg、0.019mg/kg、0.020mg/kg、0.025mg/kg、0.030mg/kg、0.035mg/kg、0.06mg/kg、及び0.08mg/kgの用量で投与される。好ましい実施形態において、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の各用量は、0.002mg/kg、0.003mg/kg、0.004mg/kg、0.005mg/kg、0.006mg/kg、0.007mg/kg、0.009mg/kg、0.01mg/kg、0.013mg/kg、及び0.014mg/kgで投与される。タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約0.001mg/kg〜0.0.024mg/kg、好ましくは0.001mg/kg〜0.017mg/kg、好ましくは0.001mg/kg〜0.014mg/kg、より好ましくは約0.001mg/kg〜0.010mg/kg、より好ましくは約0.001mg/kg〜0.009mg/kgと変化し得る。メシル酸タラボスタットの1日の総用量は、約50マイクログラム〜2mg、好ましくは約100マイクログラム〜1.2mg、より好ましくは約100マイクログラム〜1.2mg、最も好ましくは100マイクログラム〜600マイクログラムと変化し得る。
いくつかの実施形態において、メシル酸タラボスタットは、必要に応じて、治療段階中に約100マイクログラム〜約600マイクログラムの1日用量で用量漸増様式で投与される。いくつかの実施形態において、メシル酸タラボスタットは、経口投与用に製剤化される。
本明細書に記載の方法によれば、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニスト、CTLA4アンタゴニスト及びこれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の方法によれば、CTLA−4経路阻害量の抗CTLA−4抗体が投与されるか、またはPD−1経路阻害量の抗PD−1抗体が投与される。当業者は、それぞれ、CTLA−4経路またはPD−1経路の臨床的に関連する阻害を提供するためには、どのくらいの量の所与の抗CTLA−4抗体または抗PD−1抗体で十分であるかを決定することができる。例えば、当業者は、文献を参照し、及び/または一連の増加量の抗CTLA−4抗体または抗PD−1抗体を投与し、どの量(単数または複数)がCTLA−4経路またはPD−1経路の臨床的に関連する阻害を提供するかを決定することができる。1つ以上の場合において、PD−1軸アンタゴニスト量は、以下の範囲(ヒト用量を包含する)のうちの1つ以上によって包含される:約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約1mg/kg〜約9mg/kg、約0.5mg/kg〜約8mg/kg、約0.5mg/kg〜約7mg/kg、約0.5mg/kg〜約6mg/kg、約0.5mg/kg〜約5mg/kg、約0.5mg/kg〜約4mg/kg、約0.5mg/kg〜約3mg/kg、約0.5mg/kg〜約2mg/kg、約0.5mg/kg〜約2mg/kg。
1つ以上の場合において、CTLA4アンタゴニスト量は、以下の範囲(ヒト用量を包含する)のうちの1つ以上によって包含される:約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約0.5mg/kg〜約10mg/kg、約1mg/kg〜約10mg/kg、約1.5mg/kg〜約10mg/kg、約2mg/kg〜約10mg/kg、約3mg/kg〜約10mg/kg。
確認のために、それぞれCTLA−4アンタゴニスト及びPD−1軸アンタゴニストのCTLA−4及びPD−1軸アンタゴニスト量に関して本明細書で使用される場合、阻害の量及び程度は広範囲に変化し得、これらのうちのいずれかと先天性免疫修飾剤及びRSLAIL−2)等のIL−2Rβ選択性アゴニストとの組み合わせは依然として有効であり得る。例えば、それぞれCTLA−4経路またはPD−1経路を最小限のみ阻害するCTLA−4アンタゴニストまたはPD−1アンタゴニストの量は、本方法が臨床的に有意義な応答をもたらす限り、本明細書で使用される阻害量であり得る。
1つ以上の好ましい実施形態において、併用療法におけるPD−1軸アンタゴニストは、ニボルマブ等のPD−1アンタゴニストであり、これは、0.5mg/kg Q2W、1mg/kg Q2W、240mg Q2W、2mg/kg Q2W、3mg/kg Q2W、5mg/kg Q2W、10mg/kg Q2W、1mg/kg Q3W、2mg/kg Q3W、3mg/kg Q3W、5mg/kg Q3W、及び10mg/kg Q3Wならびにこれらの用量のいずれかの固定用量当量、例えば240mg Q2Wから選択される用量で静脈内投与される。好ましい用量は、約5mg/kg Q2W、約1mg/kg Q2W、約240mg Q2W、約2mg/kg Q2W及び約3mg/kg Q2Wである。
別の好ましい実施形態において、併用療法におけるPD−1軸アンタゴニストは、MK−3475等のPD−1アンタゴニストであり、これは、1mg/kg Q2W、2mg/kg Q2W、3mg/kg Q2W、5mg/kg Q2W、10mg/kg Q2W、1 /kg Q3W、2mg/kg Q3W、3mg/kg Q3W、5mg/kg Q3W、10mg/kg Q3W、及びこれらの用量のいずれかの固定用量当量、例えば、200mg Q3W、好ましくは約2mg/kg Q2W、約200mg Q3W、及びこれらの組み合わせから選択される用量で、液剤中で投与される。いくつかの特に好ましい実施形態において、MK−3475は、10mMヒスチジン緩衝液pH5.5中25mg/mlのMK−3475、7%(w/v)スクロース、0.02%(w/v)ポリソルベート80を含む液剤として投与され、選択された用量の薬物は、約30分の期間にわたってIV注入によって投与される。
いくつかの実施形態において、PD−1アンタゴニストとして抗PD−1抗体を含む医薬組成物は、液体製剤として提供されてもよいか、または使用前に注射のために凍結乾燥粉末を滅菌水で再構成することによって調製されてもよい。PCT公開出願第WO2012/135408号は、使用に適したペンブロリズマブを含む液剤及び凍結乾燥材の調製を記載している。いくつかの実施形態において、ペンブロリズマブを含む薬物は、4mlの溶液中に約100mgのペンブロリズマブを含有するガラスバイアルに提供される。各1mLの溶液は、25mgのペンブロリズマブを含有し、以下に製剤化される:L−ヒスチジン(1.55mg)、ポリソルベート80(0.2mg)、スクロース(70mg)、及び注射用水、USP。この溶液は、IV注入のために希釈が必要である。
1つ以上の好ましい実施形態において、併用療法におけるCTLA4アンタゴニストは、イピリムマブ等のCTLA4アンタゴニストであり、これは、3mg/kg Q3Wを4用量、次いで、12週間ごとに10mg/kgを最大3週間から選択される用量で、または記録された疾患の再発または許容されない毒性まで、静脈内投与される。
本明細書に記載の方法によれば、IL−2受容体アゴニストは、IL−2活性化量で患者に投与される。当業者は、IL−2で臨床的に関連するアゴニスト活性を提供するためには、どのくらいの量の所与の長時間作用性IL−2選択性アゴニストで十分であるかを決定することができる。例えば、当業者は、文献を参照し、及び/または一連の増加量の長時間作用性IL−2アゴニストを投与し、どの量(単数または複数)がIL−2の臨床的アゴニスト活性を提供するかを決定することができる。
1つ以上の場合において、T細胞刺激剤、例えばIL2Rβバイアスアゴニスト、例えばRSLAIL−2)は、以下の範囲のうちの1つ以上によって包含される量で使用される:約0.001mg/kg〜約10mg/kg;約0.001mg/kg〜約5mg/kg、約0.001mg/kg〜約4mg/kg、約0.001mg/kg〜約3mg/kg、約0.001mg/kg〜約2mg/kg、約0.001mg/kg〜約1mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.01mg/kg、または約0.001mg/kg〜約0.1mg/kg。
さらに他の特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物及び方法において使用されるT細胞刺激剤、例えば、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2の量は、約0.0005〜約0.3mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.3mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.25mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.15mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.01mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.008mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.005mg/kg、約0.002mg/kg〜約0.005mg/kg、及び約0.002mg/kg〜約0.004mg/kgである。
いくつかの実施形態において、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、0.003mg/kg以下の用量で投与される。ある特定の実施形態において、投与範囲は、例えば、約0.001mg/kg〜約0.01mg/kg、または約0.002mg/kg〜約0.008mg/kg、または約0.002mg/kg〜約0.006mg/kg未満を含む。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用されるマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、3週間ごとに1回投与される。マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2の投与量は、別途示されない限り、IL−2当量に基づく。
3剤併用を対象とする特定の実施形態において、先天性免疫修飾剤(例えば、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩)は、約0.5mg/kg〜約2mg/kgの用量のPD−1アンタゴニストの3週間ごと(Q3W)の投与スケジュール、及び約0.003mg/kg〜約0.006mg/kgの用量範囲のマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2の3週間ごと(Q3W)の投与スケジュールと同時に、21日サイクルの間に約100マイクログラム〜約600マイクログラムの用量範囲で1日1回経口投与され、疾患の進行に従って適切な休止期間を伴って投与サイクルが繰り返され、理想的には、完全な疾患改善が達成されるまで、または任意の著しい毒性が観察されるまで繰り返される。
メシル酸タラボスタット、ニボルマブ、及びマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2の組み合わせの最適用量は、これらの薬剤のうちの1つ以上の用量漸増または用量漸減によって特定され得る。
一実施形態において、併用療法は、メシル酸タラボスタットが約100マイクログラム〜600マイクログラムで1日1回経口投与され、ニボルマブが約0.5mg/kg〜1.5mg/kg Q2Wで非経口投与され、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2が約0.003mg/kg〜0.006mg/kg Q3Wの用量範囲で非経口投与される、21日間の治療サイクルを含む。
一実施形態において、併用療法は、メシル酸タラボスタットが約100マイクログラム〜600マイクログラムで経口投与され、ペンブロリズマブが200mg Q3Wで非経口投与され、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2が0.006mg/kg Q3Wで非経口投与される、21日間の治療サイクルを含む。
特定の態様において、メシル酸タラボスタット、ペンブロリズマブ、及びマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2の組み合わせの最適用量は、これらの薬剤のうちの1つ以上の用量漸増または用量漸減によって特定され得る。いくつかの特定の実施形態において、投与は、経口または非経口または両方である。
本明細書に記載の治療方法は、患者の治療を監督する臨床医が、該治療方法が有効であると判断する限り、継続することができる。治療方法が有効であることを示す非限定的なパラメータとしては、以下が挙げられる:腫瘍収縮(重量及び/または体積の観点で);個々の腫瘍コロニーの数の減少;腫瘍消失;及び/または無増悪生存期間。
本明細書に提供される治療方法の有効性は、任意の好適な手段を使用して評価することができる。一実施形態において、治療は、腫瘍のサイズの減少、経時的な転移病変の数の減少、完全奏効、部分奏効、及び安定した疾患からなる群から選択される少なくとも1つの治療効果を生じる。別の実施形態において、先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤の投与は、例えば、先天性免疫修飾剤もしくは免疫チェックポイント阻害剤もしくはT細胞刺激剤単独での治療と比較して、または治療開始前の腫瘍体積と比較して、少なくとも1倍、1.25倍、1.50倍、1.75倍、2倍、2.25倍、2.50倍、2.75倍、3倍、3.25倍、3.5倍、3.75倍、または4倍の腫瘍体積の減少をもたらす。
特定の態様において、先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤の投与は、例えば、先天性免疫修飾剤もしくは免疫チェックポイント阻害剤もしくはT細胞刺激剤単独での治療と比較して、または治療開始前の腫瘍体積と比較して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、100%の腫瘍増殖阻害をもたらす。ある特定の実施形態において、腫瘍体積は、例えば、治療開始前の腫瘍サイズと比較して、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上減少する。
V:治療の適応症:
いくつかの実施形態において、我々は、対象におけるがんの治療方法であって、対象に有効量の先天性免疫修飾剤(例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤)、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、及び有効量のT細胞刺激剤(例えば、PEG化IL−2)を投与することを含む、治療方法を本明細書に提供する。
いくつかの実施形態において、我々は、対象におけるがんの治療方法であって、対象に有効量の先天性免疫修飾剤(例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤)、有効量の免疫チェックポイント阻害剤、及び有効量のT細胞刺激剤(例えば、PEG化IL−2)を投与することを含む、治療方法を本明細書に提供する。
本発明の組み合わせの個々の治療剤の1つによる治療に応答性の状態に離間している患者は、本発明の組み合わせで治療することができる。例えば、患者は、組み合わせだけでなく個々の薬剤に対しても応答性であり得るが、組み合わせに対してより大きな応答を示す。さらなる例として、患者は、個々の薬剤のうちの1つに非応答性であり得るが、2つの薬剤(例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤及びT細胞刺激剤)の組み合わせに応答性であり、さらに3つ全ての薬剤(例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤、T細胞刺激剤及び免疫チェックポイント阻害剤)に応答性である。
いくつかの実施形態において、我々は、がんの治療のために宿主における免疫応答を誘導または増強するための方法及び組成物を本明細書に提供する。これらの方法は、T細胞及びNK細胞上に存在する阻害性受容体を遮断することによって効果を発揮するため、非常に広範囲のがんに適用可能である。
提供される方法のいずれかを使用して、固形腫瘍等の腫瘍であるがんを治療することができる。特定の態様において、腫瘍は、中程度〜高いジペプチジルペプチダーゼ発現、具体的にはFAP発現またはDPP 8/9発現を有することを特徴とする。提供される方法によって治療することができる例示的ながんとしては、膵癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、神経内分泌前立腺癌(NePC)、(例えば、治療誘発性の神経内分泌前立腺癌(tnepc))、ホルモン不応性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌(CrPC)、肺癌、乳癌、膠芽腫、胃癌、星状細胞癌、神経外胚葉性腫瘍、頭頸部癌、トリプルネガティブ乳癌、胃食道癌、及び非小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組み合わせ、組成物、及び関連する方法は、転移性がん、特にPDL−1またはCTLA4を発現する転移性がんの治療にも有用である。
選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤(例えば、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩)、免疫チェックポイント阻害剤、及びIL2Rβバイアスアゴニスト(例えば、PEG化IL−2、例えば、RSLAIL−2)を含む併用療法を用いて成長を阻害し得る特定のがんは、典型的に免疫療法に応答性のがんを含む。
いくつかの実施形態において、がん/腫瘍は、泌尿生殖器癌(例えば、前立腺癌、治療誘発性の神経内分泌前立腺癌、ホルモン感受性またはホルモン不応性前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、腎臓細胞癌、膀胱癌)、腎癌(例えば、透明細胞癌)、甲状腺癌、睾丸癌、外陰部癌、ウィルムス腫瘍、婦人科癌(例えば、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮癌)、肺癌、非小細胞肺癌、消化管間質癌、消化管癌(例えば、非転移性または転移性結腸直腸癌)、膵癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌)、悪性膠芽腫、悪性中皮腫、非転移性または転移性乳癌(例えば、ホルモン不応性転移性乳癌、トリプルネガティブ乳癌)、肝臓癌、悪性黒色腫、黒色腫、転移性黒色腫、メルケル細胞癌または骨軟部肉腫、扁平上皮癌(例えば、口腔扁平上皮癌)、非扁平上皮肺癌、膠芽腫、脳癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、進行・転移性神経外胚葉性腫瘍、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍(IMT)、胆管腺癌、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群、副腎癌、ぶどう膜黒色腫、ホジキン病、肝細胞癌、エナメル上皮腫、軟骨肉腫、皮膚線維肉腫、神経節膠腫、平滑筋肉腫、髄芽腫、骨芽細胞腫及び手術不能な非炎症性の局所進行性疾患、結腸癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、上皮癌、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、胃食道癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、造血器癌(白血病、リンパ腫、リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、退形成性星細胞腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病)、B細胞リンパ腫等である。
特定の実施形態において、がんは、固形腫瘍(膵癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、肝臓癌、線維肉腫、膠芽腫、前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、治療誘発性の神経内分泌前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、悪性黒色腫、甲状腺癌、胃癌、星状細胞癌、神経外胚葉性腫瘍、頭頸部癌、腎癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、食道癌、副腎皮質癌、トリプルネガティブ乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌等)または造血器癌(白血病、リンパ腫、リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等)である。関心のある特定のがんは、膵癌及び結腸直腸癌を含む。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つの選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤及び少なくとも1つのT細胞刺激剤(例えば、PEG化IL 2)を含む併用療法を用いて成長を阻害し得るがんは、ウイルス関連がんである。例示的なウイルス関連がんとしては、エプスタインバーウイルス((EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒトTリンパ球向性ウイルス1型(HTLV−1)、ヒトTリンパ球向性ウイルス2型(HTLV−2)及びヒトヘルペスウイルス、例えばヒトヘルペスウイルス8型(HHV−8)に関連するがんが挙げられるが、これらに限定されない。特定のウイルスに関連するがんは、当業者に既知である。例えば、EBV関連がんの例としては、リンパ腫、鼻咽喉科癌、胃癌、耳下腺癌、乳癌、及び平滑筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。B型肝炎ウイルス(HBV)及びC型肝炎ウイルス(HCV)に関連するがんの例としては、肝臓癌が挙げられるが、これに限定されない。ヒトパピローマウイルス(HPV)に関連するがんの例としては、口腔咽頭頭頸部癌、鼻咽頭頭頸部癌、及び子宮頸部癌、外陰部癌、膣癌、陰茎癌及び肛門癌が挙げられるが、これらに限定されない。ヒトTリンパ球向性ウイルス1型(HTLV−1)及び2型(HTLV−2)に関連するがんの例としては、それぞれ、成人T細胞白血病及び毛細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。ヒトヘルペスウイルス8型(HHV−8)に関連するがんの例としては、カポジ肉腫が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、ウイルス関連がんは、HPVに関連するがんである。他の実施形態において、ウイルス関連がんは、HCVに関連するがんである。いくつかの実施形態において、対象は、限定されないが、髄上皮腫、肺胞軟組織肉腫、胸膜中皮腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、頭頸部扁平上皮癌、胸腺癌、胸腺腫、未分化多形性肉腫、膣癌等を含む、希少な非免疫原性がんに罹患している。
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、がんを有するか、またはがんと診断されている。いくつかの実施形態において、対象は、再発性がんまたは難治性がん(固形腫瘍等)に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、膵癌、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌に罹患している。
本明細書に開示される方法は、がんの治療のために腫瘍免疫原性を増加させる等、免疫原性の向上が所望される状態の治療に有用性を見出し得る。限定されないが固形腫瘍であるがんを含む、様々ながんが治療され得るか、またはそれらの進行が遅延され得る。いくつかの実施形態において、がんは、難治性がんまたは転移性がんである。いくつかの実施形態において、がんは、リンパ腫または白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は、慢性リンパ球性白血病(CLL)または急性骨髄性白血病(AML)である。いくつかの実施形態において、リンパ腫は、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、または非ホジキンリンパ腫(NHL)である。
特定の態様において、マクロファージ密度が高い腫瘍は、併用療法に特にふさわしい候補である。マクロファージ密度は、免疫組織化学またはフローサイトメトリーによって測定され得る。本明細書で使用される場合、フローサイトメトリーによって測定される高いマクロファージ密度は、CD45陽性細胞と比較して、少なくとも20%、少なくとも30%または少なくとも40%のマクロファージである。
VI:医薬組成物:
本明細書に提供される併用療法における各治療剤、すなわち、先天性免疫修飾剤(タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩等)、免疫チェックポイント阻害剤(PD−1軸アンタゴニスト等)及びT細胞刺激剤(IL2Rβ特異的アゴニスト等、任意選択的にPEG化IL−2、例えばRSLAIL−2)は、標準的な製薬実務に従って、そのままで、または治療剤と、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤とを含む医薬組成物中で投与され得る。
本明細書に提供される併用療法における各治療剤、すなわち、先天性免疫修飾剤(タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩等)、免疫チェックポイント阻害剤(PD−1軸アンタゴニスト等)及びT細胞刺激剤(IL2Rβ特異的アゴニスト等、任意選択的にPEG化IL−2、例えばRSLAIL−2)は、標準的な製薬実務に従って、そのままで、または治療剤と、1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤とを含む医薬組成物中で投与され得る。
各治療剤は、別々に製剤化されてもよく、全ての薬剤は、同時にまたは別々に投与されてもよい。さらに、3つの製剤を単一のパッケージに入れて、いわゆるキット製剤を提供してもよい。いくつかの構成において、全ての化合物は、単一の製剤に含有され得る。
別の実施形態において、治療有効量の先天性免疫修飾剤(例えば、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩)、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD−1軸アンタゴニスト)、及びT細胞刺激剤(例えば、IL2Rβ特異的アゴニスト、任意選択的にPEG化IL−2、例えば、RSLAIL−2)を含む、対象におけるがんを治療するための医薬組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、(a)第1の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体及び/または賦形剤とともに、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩を含み、(b)第2の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体及び/または賦形剤とともに、PD−1軸アンタゴニストを含み、(c)第3の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体及び/または賦形剤とともに、IL2Rβ特異的アゴニスト、任意選択的にPEG化IL−2、例えば、RSLAIL−2を含む。組成物は、併用療法が前記対象においてがんの有効な治療を提供するように、同時に、任意の適切な順序で連続的に、または別々に(断続的に等)対象に投与されてもよい。
他の態様において、本開示は、2つの別個の医薬組成物、すなわち、(1)1つ以上の薬学的に許容される担体及び/もしくは賦形剤とともに、先天性免疫修飾剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物、ならびに(2)1つ以上の薬学的に許容される担体及び/もしくは賦形剤とともに、T細胞刺激剤を含む医薬組成物、または(1)1つ以上の薬学的に許容される担体及び/もしくは賦形剤とともに、先天性免疫修飾剤を含む医薬組成物、ならびに(2)1つ以上の薬学的に許容される担体及び/もしくは賦形剤とともに、免疫チェックポイント阻害剤及びT細胞刺激剤を含む医薬組成物、または(1)1つ以上の薬学的に許容される担体及び/もしくは賦形剤とともに、先天性免疫修飾剤及びT細胞刺激剤を含む医薬組成物、ならびに(2)1つ以上の薬学的に許容される担体及び/もしくは賦形剤とともに、免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を提供する。組成物は、併用療法が前記対象においてがんの有効な治療を提供するように、時に、任意の適切な順序で連続的に、または別々に(断続的に等)対象に投与されてもよい。
一実施形態において、先天性免疫修飾剤は選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤であり、前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、好ましくは小分子である。
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストである。
さらなる実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4アンタゴニストである。
さらに別の実施形態において、T細胞刺激剤は、IL2Rβ特異的アゴニスト、任意選択的にPEG化IL−2、例えばRSLAIL−2を含む。
好ましい実施形態において、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、例えば、メシル酸タラボスタットである。
さらに好ましい実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニスト、例えば、PD−1アンタゴニスト(例えば、抗PD−1抗体)、PDL−1アンタゴニスト(例えば、抗PDL−1抗体)、またはPDL−2アンタゴニスト(例えば、抗PDL−2抗体)である。
別の好ましい実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4アンタゴニストである。
好ましい実施形態において、全ての治療剤は、別個の医薬製剤を介して投与される。
別の実施形態において、別個の医薬製剤を単一のパッケージに入れ、いわゆる「キット製剤」を提供する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、経口錠剤の形態でタラボスタットまたはその薬学的に許容される塩(例えば、メシル酸タラボスタット)を含む。
別の特定の実施形態において、医薬組成物は、非経口製剤の形態でPD−1軸アンタゴニストを含む。
さらなる実施形態において、医薬組成物は、非経口製剤の形態でPEG化IL−2を含む。
治療有効量の活性剤は、注射または経口により好都合に投与され得る。肺、鼻、頬、直腸、舌下、経腸及び経皮等の他の投与様式も企図される。本明細書で使用される場合、用語「非経口」は、皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、腹腔内注射、心臓内注射、髄腔内注射、及び筋肉内注射、ならびに輸液注射を含む。各活性成分は、別々に投与することができる。代替として、2つの活性成分(例えば、T細胞刺激剤及び免疫チェックポイント阻害剤)の投与が同時であることが望ましく、かつ2つの活性成分が所与の製剤中でともに相溶性である場合、同時投与は、単一剤形/製剤の投与(例えば、薬理活性物質を含有する静脈内製剤の静脈内投与)を介して達成され得る。当業者は、所与の製剤中で2つの所与の薬理学的成分がともに相溶性であるかどうかを日常的な試験を通じて判断することができる。
医薬組成物は、例えば、液体溶液(例えば、注射用溶液及び注入用溶液)、分散液または懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム、及び座剤等の液体、半固体及び固体剤形を含む、様々な方法で製剤化され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、注射用溶液または注入用溶液として製剤化され得る。組成物は、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、経粘膜投与、経皮投与、または局所投与に適した形態である。組成物は、即時、制御、延長または遅延放出組成物として製剤化され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物(例えば、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩)は、経口投与されてもよい。他の実施形態において、本発明の組成物(例えば、PD−1軸アンタゴニスト)は、静脈内、筋肉内または皮下注射によって投与されてもよい。さらに他の実施形態において、本発明の組成物(例えば、T細胞刺激剤)は、非経口的(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内)に投与され得る。
本発明の医薬組成物はまた、1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有し得る。
薬学的に許容される担体としては、水;生理食塩水;リン酸緩衝生理食塩水;デキストロース;グリセロール;エタノール及びイソプロパノール等のアルコール;リン酸、クエン酸及び他の有機酸;アスコルビン酸;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジン等のアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTA;ナトリウム等の塩形成対イオン;及び/またはTWEEN、ポリエチレングリコール(PEG)、及びPLURONICS等の非イオン性界面活性剤;糖、多価アルコール(マンニトール及びソルビトール等の)等の等張剤、ならびに塩化ナトリウム;ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。抗菌剤及び抗真菌剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールが挙げられる。
非経口投与のための調製物としては、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、及び乳剤が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイル等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。水性担体としては、生理食塩水及び緩衝培地を含む、水、アルコール溶液/水溶液、乳剤または懸濁液が挙げられる。他の一般的な非経口ビヒクルとしては、リン酸ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または固定油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体及び栄養補給剤、電解質補給剤、例えばリンゲルデキストロースに基づくものが挙げられる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガス等の防腐剤及び他の添加剤も存在し得る。
より具体的には、注射用の使用に適した医薬組成物としては、滅菌注射用溶液または分散液の即時的調製のための滅菌水溶液(水溶性の場合)または分散液及び滅菌粉末が挙げられる。そのような場合、組成物は滅菌されていなければならず、容易な通針性が存在する程度に流動性を有するべきである。それは製造及び保管の条件下で安定しているべきであり、好ましくは、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存される。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散液の場合に必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。本明細書に開示される治療方法に使用するのに好適な製剤は、Remington‘s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,16th ed.(1980)に記載されている。
いくつかの実施形態において、組成物は、等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール等、または塩化ナトリウムを含む。注射用組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むことによってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、本明細書に列挙される成分の1つまたは組み合わせを有する適切な溶媒中に必要とされる量で、分子をそれ自体でまたは他の活性剤と組み合わせて組み込み、次いで、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒と、上記に列挙されるものから必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末剤の場合、調製のための1つの方法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、これにより、以前に滅菌濾過された溶液から活性成分及び任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる。注射のための調製物は、処理され、アンプル、バッグ、ボトル、シリンジ、またはバイアル等の容器に充填され、当該技術分野で既知の方法に従って無菌条件下で密封される。そのような製品は、好ましくは、関連する組成物が自己免疫障害または腫瘍性障害に罹患しているまたはそれらにかかりやすい素因を有する対象の治療に有用であることを示す標識または添付文書を有する。
経口用途の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤もしくはカプセル剤、散剤、分散性顆粒剤、もしくはカシェ剤の形態で、または水溶液または懸濁液として投与され得る。経口組成物は、一般に、不活性担体(例えば、希釈剤)または可食担体を含む。それらはゼラチンカプセルに封入されるか、または錠剤に圧縮され得る。経口投与の場合、治療剤を担体と組み合わせて、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合する結合剤及び/またはアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分のうちのいずれか、または類似の性質の化合物を含有し得る:微結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン等の結合剤、デンプンもしくはラクトース等の賦形剤、アルギン酸、プリモゲルもしくはトウモロコシデンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸塩等の滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤、スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ等の香味剤。
錠剤を製造するために様々な方法を使用することができる。より具体的には、プロセスは、(結合剤を含むまたは含まない)好適な溶媒中にメシル酸タラボスタットを溶解することを含んでもよく、この溶液を充填剤粒子(他の材料を含有し得る)全体に均一に分布させて凝集粒子/顆粒を形成する。湿式造粒またはコーティングまたは噴霧処理も使用することができる。得られた顆粒を適切にサイズ調整するか、または乾式造粒/スラグ化/ローラ圧縮法、それに続く粉砕ステップによって顆粒をさらに加工して、特定の粒径分布の適切な顆粒を得ることができる。サイズ調整された顆粒は、他の成分とさらにブレンドされ、かつ/または次いで、適切なブレンダーで滑沢化され、適切な用具を使用して特定の寸法の錠剤に圧縮される。コーティングは適切な機器を用いて行うことができる。
治療有効量の先天性免疫修飾剤(メシル酸タラボスタット等)、免疫チェックポイント阻害剤(PD−1軸アンタゴニスト等)、及びT細胞刺激剤(IL2Rβ特異的アゴニスト等、任意選択的にPEG化IL−2、例えばRSLAIL−2)を含むキットも本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、組み合わせは、先天性免疫修飾剤(例えば、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤)、免疫チェックポイント阻害剤及びT細胞刺激剤(例えば、IL2Rβ特異的アゴニスト等、任意選択的にPEG化IL−2、例えば、RSLAIL−2)の製剤を、併用するためのまたは組み合わせ製品に対する指示書を伴ってまたは伴わずに含む。併用療法薬は、同じまたは異なる製造業者によって製造及び/または製剤化され得る。したがって、併用療法薬は、互いに独立して販売もされている完全に別個の医薬剤形または医薬組成物であり得る。いくつかの実施形態において、それらの併用のための指示書は、(i)医師に公開される前に(例えば、第1の治療剤、第2の治療剤及び第3の治療剤を含む「キット」の場合)、(ii)投与の直前に医師自身によって(または医師の指導の下に)、(iii)医師または医療スタッフによって患者自身に、提供される。
ある例では、単回ボーラス用量が投与され得る。別の例では、いくつかの分割用量が経時的に投与され得る。さらに別の例では、用量は、治療状況の緊急性によって示されるように、比例して減少または増加し得る。用量単位形態は、本明細書で使用される場合、哺乳動物対象を治療するための単位用量として適切な物理的に別個の単位を指す。各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有し得る。いくつかの実施形態において、本発明の投薬単位形態は、活性化合物の固有の特徴及び達成される特定の治療効果または予防効果によって規定され、またそれらに直接依存する。
以下に列挙される例示的な特定の実施形態を含む本発明のこれら及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかになるであろう。
VII:本発明の具体的な実施形態:
実施形態1.がん(例えば、固形腫瘍)の治療方法であって、対象に少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び少なくとも1つのT細胞刺激剤を投与することを含む、方法。
実施形態1.がん(例えば、固形腫瘍)の治療方法であって、対象に少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び少なくとも1つのT細胞刺激剤を投与することを含む、方法。
実施形態2.がんは、膵癌、結腸直腸癌、前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、治療誘発性神経内分泌前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、膠芽腫、胃癌、悪性黒色腫、肝臓癌、腎癌、胆管癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、星状細胞癌、神経外胚葉性腫瘍、副腎皮質癌、頭頸部癌、トリプルネガティブ乳癌、胃食道癌、非小細胞肺癌等である、実施形態1に記載の方法。
実施形態3.がんは膵癌である、実施形態1に記載の方法。
実施形態4.先天性免疫修飾剤は選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤である、実施形態1に記載の方法。
実施形態5.前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタットまたはそのプロドラッグ、類似体、立体異性体もしくは関連化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、またはそのような選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の組み合わせである、実施形態5に記載の方法。
実施形態6.前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態5に記載の方法。
実施形態7.前記タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩は、メシル酸タラボスタットである、実施形態6に記載の方法。
実施形態8.免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA4アンタゴニストである、実施形態1に記載の方法。
実施形態9.PD−1軸アンタゴニストは、PD−1アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、またはPD−L2アンタゴニストである、実施形態8に記載の方法。
実施形態10.PD−1軸アンタゴニストは、PD−1アンタゴニストである、実施形態9に記載の方法。
実施形態11.T細胞刺激剤はIL−2受容体アゴニストである、実施形態1に記載の方法。
実施形態12.IL−2受容体アゴニストは、インターロイキン−2またはその変異体もしくは誘導体(例えば、プロドラッグ)である、実施形態11に記載の方法。
実施形態13.インターロイキン−2受容体アゴニストは、マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2を含む、実施形態11に記載の方法。
実施形態14.マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avインターロイキン−2(「RSLAIL−2」)を含む、実施形態13に記載の方法。
実施形態15.前記PD−1アンタゴニストは、ANA011、BGB−A317、KD033、ペンブロリズマブ、MCLA−134、mDX400、MEDI0680、muDX400、ニボルマブ、PDR001、PF−06801591、ピディリズマブ、REGN−2810、SHR 1210、STI−Al110、TSR−042、ANB0ll、244C8、388D4、TSR042、BCD100、カムレリズマブ、JNJ63723283、JS001、スパルタリズマブ、セミプリマブ、ティスレリズマブ、及びXCE853、好ましくはペンブロリズマブ、またはニボルマブからなる群から選択される、実施形態9に記載の方法。
実施形態16.前記PD−L1アンタゴニストは、アベルマブ、BMS−936559、CA−170、デュルバルマブ、MCLA−145、SP142、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1010、STI−A1014、A110、KY1003、及びアテゾリズマブ、好ましくはアベルマブからなる群から選択される、実施形態9に記載の方法。
実施形態17.前記PD−L2アンタゴニストは、AMP−224及びrHIgM12B7から選択される、実施形態9に記載の方法。
実施形態18.前記CTLA−4アンタゴニストは、KAHR−102、AGEN1884、ABR002、KN044、トレメリムマブ及びイピリムマブ、好ましくはトレメリムマブまたはイピリムマブからなる群から選択される、実施形態8に記載の方法。
実施形態19.対象におけるがんの治療方法であって、対象にメシル酸タラボスタット、PD−1軸アンタゴニスト、及びRSLAIL−2を含むマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2を投与することを含む、方法。
実施形態20.前記がんは、膵癌、結腸直腸癌、線維肉腫、結腸癌、結腸腺腫または肉腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、治療誘発性神経内分泌前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、肝臓癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、腎癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫及び副腎皮質癌である、実施形態19に記載の方法。
実施形態21.メシル酸タラボスタット、PD−1軸アンタゴニスト、及びRSLAIL−2を含むマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、単一剤形の一部として一緒に投与される、実施形態19に記載の方法。
実施形態22.メシル酸タラボスタット、PD−1軸アンタゴニスト、及びRSLAIL−2を含むマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2は、別個の剤形として投与される、実施形態19に記載の方法。
実施形態22:以下の組み合わせを含む、がんの治療のための薬学的組み合わせ:
a)治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、
b)治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び
c)治療有効量の少なくとも1つのT細胞刺激剤。
a)治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、
b)治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び
c)治療有効量の少なくとも1つのT細胞刺激剤。
実施形態23:以下の組み合わせを含む、がんの治療のための薬学的組み合わせ:
a)治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤を含む第1の医薬組成物、
b)治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の医薬組成物、及び
c)治療有効量の少なくとも1つのT細胞刺激剤を含む第3の医薬組成物。
a)治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤を含む第1の医薬組成物、
b)治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤を含む第2の医薬組成物、及び
c)治療有効量の少なくとも1つのT細胞刺激剤を含む第3の医薬組成物。
実施形態24:以下の組み合わせを含む、がんの治療のための薬学的組み合わせ:
a)選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤である、治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、
b)PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA4アンタゴニストから選択される、治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び
c)PEG化IL−2である、治療有効量の少なくとも1つのT細胞刺激剤。
a)選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤である、治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、
b)PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA4アンタゴニストから選択される、治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び
c)PEG化IL−2である、治療有効量の少なくとも1つのT細胞刺激剤。
実施形態25:以下の組み合わせを含む、がんの治療のための薬学的組み合わせ:
a)タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩である、治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、
b)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、及び抗PD−2抗体から選択される、治療有効量の少なくとも1つのPD−1軸アンタゴニスト、及び
c)治療有効量の少なくとも1つのIL2Rβ選択的アゴニスト、任意選択的にマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2。
実施形態26:以下の組み合わせを含む、がんの治療のための薬学的組み合わせ:
a)タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩である、治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、
b)治療有効量のニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び
c)マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2である、治療有効量の少なくともIL2Rβ選択的アゴニスト。
a)タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩である、治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、
b)抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、及び抗PD−2抗体から選択される、治療有効量の少なくとも1つのPD−1軸アンタゴニスト、及び
c)治療有効量の少なくとも1つのIL2Rβ選択的アゴニスト、任意選択的にマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2。
実施形態26:以下の組み合わせを含む、がんの治療のための薬学的組み合わせ:
a)タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩である、治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、
b)治療有効量のニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び
c)マルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2である、治療有効量の少なくともIL2Rβ選択的アゴニスト。
実施形態27:がんの治療のための組み合わせは、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、ニボルマブ及びマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2を含む。
実施形態28:がんの治療のための組み合わせは、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、ペンブロリズマブ、及びRSLAIL−2を含むマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2を含む。
実施形態29:タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、ニボルマブ、及びRSLAIL−2を含むマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2からなるがんの治療のための3剤併用。
実施形態30:タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、ペンブロリズマブ、及びRSLAIL−2を含むマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2からなるがんの治療のための3剤併用。
実施形態31:メシル酸タラボスタット、ニボルマブ、及びRSLAIL−2を含むマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2からなるがんの治療のための3剤併用。
実施形態32:がんの治療のための3剤併用は、メシル酸タラボスタット、ペンブロリズマブ、及びRSLAIL−2を含むマルチ(2,7−(ビス−メトキシPEG−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)インターロイキン−2からなる。
実施形態33:以下の組み合わせを含む医薬組成物:(a)治療有効量の少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、(b)治療有効量の少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び(c)治療有効量の少なくとも1つのT細胞刺激剤。
実施形態34:少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び/または担体をさらに含む、先行実施形態のいずれかに記載の組み合わせまたは組成物。
実施形態35:約0.001mg/kg〜約10mg/kg、約0.001mg/kg〜約5mg/kg、約0.001mg/kg〜約4mg/kg、約0.001mg/kg〜約3mg/kg、約0.001mg/kg〜約2mg/kg、約0.001mg/kg〜約1mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.1mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.01mg/kgの用量範囲のT細胞刺激剤を含む、任意の先行実施形態に記載の組成物、組み合わせまたは方法。
実施形態36:約0.001mg/kg〜2mg/kg、約0.001mg/kg〜1mg/kg、好ましくは0.001mg/kg〜0.5mg/kg、より好ましくは約0.001mg/kg〜0.2mg/kgの用量範囲の先天性免疫修飾剤を含む、先行実施形態のいずれかに記載の組成物、組み合わせまたは方法。
実施形態37:約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約1mg/kg〜約9mg/kg、約1mg/kg〜約8mg/kg、約1mg/kg〜約7mg/kg、約1mg/kg〜約6mg/kg、約1mg/kg〜約5mg/kg、約1mg/kg〜約4mg/kg、約1mg/kg〜約3mg/kg、約1mg/kg〜約2mg/kg、約1mg/kg〜約1.5mg/kgの用量範囲の免疫チェックポイント阻害剤を含む、任意の先行実施形態のいずれかに記載の組成物、組み合わせまたは方法。
実施形態36:001mg/kg〜0.0.024mg/kg、好ましくは0.001mg/kg〜0.017mg/kg、好ましくは0.001mg/kg〜0.014mg/kg、より好ましくは約0.001mg/kg〜0.010mg/kg、及びより好ましくは約0.001mg/kg〜0.009mg/kgの用量範囲のメシル酸タラボスタットを含む、任意の先行実施形態に記載の組成物、組み合わせまたは方法。
実施形態38:対象における記憶抗腫瘍免疫応答の生成方法であって、対象に少なくとも1つの先天性免疫修飾剤、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤、及び少なくとも1つのT細胞刺激剤を投与することを含む、方法。
本明細書に開示される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的にかつ個々に示されるのと同じ程度に、参照により組み込まれる。
実施例1
膵癌のマウスモデルにおける先天性免疫、T細胞応答及びチェックポイント阻害の調節による抗腫瘍応答の刺激
様々な組み合わせの免疫調節剤の抗腫瘍有効性を膵癌のマウスモデル(Pan02シンジェニックマウスモデル)で検討した。
膵癌のマウスモデルにおける先天性免疫、T細胞応答及びチェックポイント阻害の調節による抗腫瘍応答の刺激
様々な組み合わせの免疫調節剤の抗腫瘍有効性を膵癌のマウスモデル(Pan02シンジェニックマウスモデル)で検討した。
材料及び方法
動物:
Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から供給された6〜8週間齢のメスC57BL/6マウスを試験に使用した。マウスには食餌及び水を自由に摂取させた。Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC)の規制を確実に遵守するように、試験プロトコルならびに動物のケア及び使用に関する手順は、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって審査及び承認された。
動物:
Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から供給された6〜8週間齢のメスC57BL/6マウスを試験に使用した。マウスには食餌及び水を自由に摂取させた。Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC)の規制を確実に遵守するように、試験プロトコルならびに動物のケア及び使用に関する手順は、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって審査及び承認された。
試薬及び抗体:
RPMI−1640培地(カタログ番号:A1049101)、Glutamax(カタログ番号:35050061)、トリプシン−EDTA(0.25%)(カタログ番号:25200−056)、ペニシリン−ストレプトマイシン(カタログ番号:15070−063)、HBSS(カタログ番号:14175−095)をGibcoから調達し、一方、胎児ウシ血清(FBS)カタログ番号:004−001−1Aは、Biological Industriesから購入した。PD−1アンタゴニスト(カタログ番号:BP 0146、マウス抗PD−1抗体)は、6.61mg/mlでCrownbioによって供給された。PD−1アンタゴニストの原液を1mg/ml濃度に調製し、使用前に4℃で維持した。PD−1アンタゴニストの投与溶液は、毎投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に1mg/mlの濃度で新しく調製し、pH7.0に調整し、20gのマウス当たり10mg/kgの用量で腹腔内(i.p)投与した。添付の図及び表中でRSLAIL−2と称される、そのアミノ残基で組換えヒトインターロイキン−2(デ−1−アラニン、125−セリン)が、平均6個の[(2,7−ビス{[メチルポリ(オキシエチレン)10kD]カルバモイル}−9H−フルオレン−9−イル)メトキシ]カルボニル部分でN置換されたCD−122バイアスサイトカインアゴニストである、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2(CAS No.1939126−74−5)は、Nektar Therapeuticsによって提供され、0.08mg/ml投与溶液の作用濃度で新しく調製し、4℃に維持し、0.8mg/kgの総用量で静脈内投与した。メシル酸タラボスタットを商業的供給源から得、毎投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(pH7.0)中に0.1mg/mlの作動濃度で新しく調製し、4℃に維持し、20gのマウス当たり20μgの総用量で経口投与(p.o.)した。
RPMI−1640培地(カタログ番号:A1049101)、Glutamax(カタログ番号:35050061)、トリプシン−EDTA(0.25%)(カタログ番号:25200−056)、ペニシリン−ストレプトマイシン(カタログ番号:15070−063)、HBSS(カタログ番号:14175−095)をGibcoから調達し、一方、胎児ウシ血清(FBS)カタログ番号:004−001−1Aは、Biological Industriesから購入した。PD−1アンタゴニスト(カタログ番号:BP 0146、マウス抗PD−1抗体)は、6.61mg/mlでCrownbioによって供給された。PD−1アンタゴニストの原液を1mg/ml濃度に調製し、使用前に4℃で維持した。PD−1アンタゴニストの投与溶液は、毎投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に1mg/mlの濃度で新しく調製し、pH7.0に調整し、20gのマウス当たり10mg/kgの用量で腹腔内(i.p)投与した。添付の図及び表中でRSLAIL−2と称される、そのアミノ残基で組換えヒトインターロイキン−2(デ−1−アラニン、125−セリン)が、平均6個の[(2,7−ビス{[メチルポリ(オキシエチレン)10kD]カルバモイル}−9H−フルオレン−9−イル)メトキシ]カルボニル部分でN置換されたCD−122バイアスサイトカインアゴニストである、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2(CAS No.1939126−74−5)は、Nektar Therapeuticsによって提供され、0.08mg/ml投与溶液の作用濃度で新しく調製し、4℃に維持し、0.8mg/kgの総用量で静脈内投与した。メシル酸タラボスタットを商業的供給源から得、毎投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(pH7.0)中に0.1mg/mlの作動濃度で新しく調製し、4℃に維持し、20gのマウス当たり20μgの総用量で経口投与(p.o.)した。
腫瘍モデル:
空気中5%CO2の雰囲気中37℃で、10%胎児ウシ血清を補充したRPMI−1640培地において、Pan02腫瘍細胞を単層培養物としてインビトロで維持した。トリプシン−EDTA処理により週2回、腫瘍細胞を日常的に継代培養した。指数増殖期の細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。腫瘍発生のために、各マウスの正面右側腹部に0.1mlのPBS中のPan02腫瘍細胞(3×106)を皮下接種した。腫瘍細胞接種の日付を0日目と示した。腫瘍移植の5日後、マウスを平均腫瘍体積約140mm3の12匹のマウス群に選別し、被験物質及び抗体を以下の表1Aに記載の投与スケジュールに従って投与した。
凡例:Q9d=9日目に投与、BIW=週2回、Qd=1日1回。N*:各群の12匹のマウスのうち、それぞれから3匹を、第1の用量で処理(8日目)した3日後に屠殺した(IHC−実施例3を参照)。0日目は腫瘍接種の日であり、最初の腫瘍接種の日から日数を計算した。
空気中5%CO2の雰囲気中37℃で、10%胎児ウシ血清を補充したRPMI−1640培地において、Pan02腫瘍細胞を単層培養物としてインビトロで維持した。トリプシン−EDTA処理により週2回、腫瘍細胞を日常的に継代培養した。指数増殖期の細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。腫瘍発生のために、各マウスの正面右側腹部に0.1mlのPBS中のPan02腫瘍細胞(3×106)を皮下接種した。腫瘍細胞接種の日付を0日目と示した。腫瘍移植の5日後、マウスを平均腫瘍体積約140mm3の12匹のマウス群に選別し、被験物質及び抗体を以下の表1Aに記載の投与スケジュールに従って投与した。
薬剤の投与は、腫瘍接種後5日目に開始し、腫瘍接種後28日目まで継続した。
体重(グラム)及び腫瘍体積(mm3)を、5日目、8日目、12日目、15日目、19日目、22日目、26日目及び29日目に測定した。キャリパーを用いて週2回2次元で腫瘍体積を測定し、以下の式を用いてmm3で表した:V=0.5a×b2、式中、a及びbは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅である。投与ならびに腫瘍及び体重測定を含む全ての手順は、層流キャビネットで行われた。mm3で表される腫瘍体積をキャリパーで測定した。
結果:
メシル酸タラボスタット(20μg;Qd)、(2,7−(ビスメトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2(0.8mg/kg;Q9d)、及びPD−1アンタゴニスト(10mg/kg;BIW)としての抗PD−1抗体の3剤併用でマウスを処理したところ、群8が、19日目以降及び29日目までに観察された顕著な腫瘍減少を示し、群8が、メシル酸タラボスタット及びPD−1アンタゴニスト(群6)、PD−1アンタゴニスト及びRSLAIL−2(群7)、メシル酸タラボスタット及びRSLAIL−2(群5)、メシル酸タラボスタット(群2)、RSLAIL−2(群3)、PD−1アンタゴニスト(群4)、及びビヒクル(群1)と比較して有意な腫瘍減少を示したことが注目された。図1及び図2A〜2Bを参照されたい。26日目以降、3剤併用は完全な腫瘍退縮をもたらし、単剤及びそれぞれのダブレットとは対照的に、26日目までには9/9匹のマウスが無腫瘍となった。群8の9匹のマウスは全て66日目まで無腫瘍のままであり、次いで67日目に第1回目の再チャレンジを行った。メシル酸タラボスタット、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2、及び抗PD−1抗体を含む3剤併用は、腫瘍の完全退縮をもたらした。
メシル酸タラボスタット(20μg;Qd)、(2,7−(ビスメトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2(0.8mg/kg;Q9d)、及びPD−1アンタゴニスト(10mg/kg;BIW)としての抗PD−1抗体の3剤併用でマウスを処理したところ、群8が、19日目以降及び29日目までに観察された顕著な腫瘍減少を示し、群8が、メシル酸タラボスタット及びPD−1アンタゴニスト(群6)、PD−1アンタゴニスト及びRSLAIL−2(群7)、メシル酸タラボスタット及びRSLAIL−2(群5)、メシル酸タラボスタット(群2)、RSLAIL−2(群3)、PD−1アンタゴニスト(群4)、及びビヒクル(群1)と比較して有意な腫瘍減少を示したことが注目された。図1及び図2A〜2Bを参照されたい。26日目以降、3剤併用は完全な腫瘍退縮をもたらし、単剤及びそれぞれのダブレットとは対照的に、26日目までには9/9匹のマウスが無腫瘍となった。群8の9匹のマウスは全て66日目まで無腫瘍のままであり、次いで67日目に第1回目の再チャレンジを行った。メシル酸タラボスタット、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2、及び抗PD−1抗体を含む3剤併用は、腫瘍の完全退縮をもたらした。
統計解析:
腫瘍体積に関連するデータは、平均及び平均の標準誤差(SEM)として提示される。スチューデントt検定を用いて統計解析を行った。P<0.05及びP<0.001を、統計学的に有意であるとみなした。19、22、26、29日目に、以下の式を用いて、下の表1Bに示すように腫瘍減少率を評価した:
腫瘍減少%=(平均腫瘍体積ビヒクル対照−平均腫瘍体積処理_群)/平均腫瘍体積ビヒクル対照×100
腫瘍体積に関連するデータは、平均及び平均の標準誤差(SEM)として提示される。スチューデントt検定を用いて統計解析を行った。P<0.05及びP<0.001を、統計学的に有意であるとみなした。19、22、26、29日目に、以下の式を用いて、下の表1Bに示すように腫瘍減少率を評価した:
腫瘍減少%=(平均腫瘍体積ビヒクル対照−平均腫瘍体積処理_群)/平均腫瘍体積ビヒクル対照×100
実施例2
再チャレンジ試験:膵癌のマウスモデルにおける先天性免疫、T細胞応答及びチェックポイント阻害の調節の組み合わせによる抗腫瘍記憶応答の刺激
材料及び方法:
本試験は、実施例1に記載される試験の続きである。投与完了の38日後(腫瘍接種後67日目)、複合免疫療法に対して完全奏効を示す無腫瘍動物(群8)に、3×106のPan02腫瘍細胞の再チャレンジを行った。この腫瘍再チャレンジ試験では、群8の6匹のマウスにPan02膵臓腺癌細胞で皮下に再チャレンジした。腫瘍体積及び体重を週2回測定した。キャリパーを用いて週2回2次元で腫瘍体積を測定し、以下の式を用いて体積をmm3で表した:V=0.5a×b2、式中、a及びbは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅である。投与ならびに腫瘍及び体重測定は、層流キャビネット内で行われた。
再チャレンジ試験:膵癌のマウスモデルにおける先天性免疫、T細胞応答及びチェックポイント阻害の調節の組み合わせによる抗腫瘍記憶応答の刺激
材料及び方法:
本試験は、実施例1に記載される試験の続きである。投与完了の38日後(腫瘍接種後67日目)、複合免疫療法に対して完全奏効を示す無腫瘍動物(群8)に、3×106のPan02腫瘍細胞の再チャレンジを行った。この腫瘍再チャレンジ試験では、群8の6匹のマウスにPan02膵臓腺癌細胞で皮下に再チャレンジした。腫瘍体積及び体重を週2回測定した。キャリパーを用いて週2回2次元で腫瘍体積を測定し、以下の式を用いて体積をmm3で表した:V=0.5a×b2、式中、a及びbは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅である。投与ならびに腫瘍及び体重測定は、層流キャビネット内で行われた。
この再チャレンジ試験は、次の2つの段階で行われた。試験の最初の部分(「第I相」)は、実施例1に記載されている通りであり、群8の9/9匹のマウスは、26日目までには無腫瘍となり、66日目まで無腫瘍のままであった。腫瘍体積(mm3単位)及び体重(グラム)を週2回測定し、それぞれ図2B及び図2Cに示す。図2Bに示すように、群8のマウス及び他の処理群のマウスの体重は、いずれの劇的な変化も示さず、個々の薬剤のいかなる毒作用も示唆されなかった。
第II相は、67日目に開始された。合計11匹のマウス(5匹の年齢相応のナイーブ動物と、群8の6匹のマウス)を使用し、下の表2に要約されるように分布した。
#−無腫瘍動物は、3剤併用(メシル酸タラボスタット、PD−1アンタゴニスト及びRSLAIL−2)に対して完全奏効を示した第I相からのPan02腫瘍担持動物を指す。
67日目に、マウスにPan02腫瘍細胞(3×106腫瘍細胞)を皮下注射した。
接種後7日目(74日目)から、動物に腫瘍の取り込み及び腫瘍増殖が観察された。全ての年齢相応のナイーブ動物が腫瘍を有しており、平均腫瘍体積は、チャレンジ後7日及び18日で、それぞれ図2Cに示すように、164±27mm3(平均±SEM)及び263±46mm3(平均±SEM)であった。著しく対照的に、再チャレンジ群(群8、Pan02腫瘍細胞で再チャレンジした)の6匹のマウスのうちの5匹(83%)は、そのような時点で無腫瘍であり(すなわち、Pan02腫瘍再チャレンジを完全に拒絶した)、注目すべきことに、II相の終了(285日目)まで無腫瘍のままであった。
結果:実施例1は、膵癌のマウスモデルにおけるメシル酸タラボスタット、PD−1アンタゴニスト、及び(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2(RSLAIL−2)の組み合わせの相乗効果を実証するものである。この実施例は、前述の組み合わせが抗腫瘍免疫を誘発するのに著しく有効であることを示し、さらに、先天性アーム修飾剤が免疫チェックポイント阻害剤及びT細胞刺激剤と組み合わされ、それによって処理マウスにおける長期的な腫瘍特異的記憶応答を提供する治療アプローチの有効性を示す。(図2A、図2B、図2C)
実施例3
処理されたPan02腫瘍担持マウスにおけるFAP発現及び免疫浸潤物のIHC(免疫組織化学)による評価
処理を行った3日後(8日目)に屠殺した動物由来の腫瘍試料に対するIHCを行い、FAP発現及び免疫細胞浸潤物の存在を評価した。本試験は、免疫浸潤に対する線維性障壁を除去することによって、例示的な先天性免疫修飾剤であるメシル酸タラボスタットが、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2及びPD−1アンタゴニストの有効性を増強する能力を評価するために実施された。
処理されたPan02腫瘍担持マウスにおけるFAP発現及び免疫浸潤物のIHC(免疫組織化学)による評価
処理を行った3日後(8日目)に屠殺した動物由来の腫瘍試料に対するIHCを行い、FAP発現及び免疫細胞浸潤物の存在を評価した。本試験は、免疫浸潤に対する線維性障壁を除去することによって、例示的な先天性免疫修飾剤であるメシル酸タラボスタットが、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2及びPD−1アンタゴニストの有効性を増強する能力を評価するために実施された。
材料及び方法:
表1の試験群から腫瘍試料を採取した。IHC分析のために、腫瘍接種後8日目に、合計12匹のマウスのうち、各群から3匹のマウスを屠殺した。腫瘍試料中のFAP発現及び免疫細胞浸潤物の評価のために、OCTに包埋された新たに凍結した腫瘍組織のクライオスタット切片(厚さ8μm)を用いてIHCを行った。−20℃で15分間、アセトンで断面を固定し、室温で15分間空気乾燥した。内因性ペルオキシダーゼを0.3%の過酸化水素/PBS洗浄でクエンチした。組織切片を正常なヤギ血清でブロックし、次いで、アビジン及びビオチンでブロックした。3%(w/v)ウシ血清アルブミン中の一次抗体またはアイソタイプマッチした対照を、室温で50分間、10μg/mlの濃度で組織に適用した。次いで、切片を適切な二次抗体でインキュベートし、洗浄し、ジアミノベンジジンでインキュベートし、ヘマトキシリンで対比染色し、腫瘍組織の臨床的特徴を知らされていない当社の病理学者によって染色結果を評価した。IHC分析で使用される抗体には、抗マウスFAP Ab(ab53066、Abcam)、抗マウスCD8 Ab(14−0808−80、eBiosciences)、抗マウスLy6G Ab(BE0075−1、Bioxcell)、及びH&E染色(6765009、ThermoFisher)が含まれていた(製造業者のプロトコルに従う)。
表1の試験群から腫瘍試料を採取した。IHC分析のために、腫瘍接種後8日目に、合計12匹のマウスのうち、各群から3匹のマウスを屠殺した。腫瘍試料中のFAP発現及び免疫細胞浸潤物の評価のために、OCTに包埋された新たに凍結した腫瘍組織のクライオスタット切片(厚さ8μm)を用いてIHCを行った。−20℃で15分間、アセトンで断面を固定し、室温で15分間空気乾燥した。内因性ペルオキシダーゼを0.3%の過酸化水素/PBS洗浄でクエンチした。組織切片を正常なヤギ血清でブロックし、次いで、アビジン及びビオチンでブロックした。3%(w/v)ウシ血清アルブミン中の一次抗体またはアイソタイプマッチした対照を、室温で50分間、10μg/mlの濃度で組織に適用した。次いで、切片を適切な二次抗体でインキュベートし、洗浄し、ジアミノベンジジンでインキュベートし、ヘマトキシリンで対比染色し、腫瘍組織の臨床的特徴を知らされていない当社の病理学者によって染色結果を評価した。IHC分析で使用される抗体には、抗マウスFAP Ab(ab53066、Abcam)、抗マウスCD8 Ab(14−0808−80、eBiosciences)、抗マウスLy6G Ab(BE0075−1、Bioxcell)、及びH&E染色(6765009、ThermoFisher)が含まれていた(製造業者のプロトコルに従う)。
結果:
腫瘍試料からの代表的なIHC結果を図3〜図5のパネルに示す。間質細胞が抗FAP Abによって強く染色されたため、腫瘍間質は容易に同定された。FAPは、間質細胞において豊富に発現した。図3A及び図3Bを参照されたい。FAPは、腫瘍試料中の70%超の間質細胞において豊富に発現した。FAP(図3A、図3B)、Ly6G染色(図4A〜図4C)、CD8+T細胞浸潤(図4D)、ならびにH及びE染色による腫瘍細胞負荷(図5)について群を比較した。
腫瘍試料からの代表的なIHC結果を図3〜図5のパネルに示す。間質細胞が抗FAP Abによって強く染色されたため、腫瘍間質は容易に同定された。FAPは、間質細胞において豊富に発現した。図3A及び図3Bを参照されたい。FAPは、腫瘍試料中の70%超の間質細胞において豊富に発現した。FAP(図3A、図3B)、Ly6G染色(図4A〜図4C)、CD8+T細胞浸潤(図4D)、ならびにH及びE染色による腫瘍細胞負荷(図5)について群を比較した。
FAPの低下:
サテライト動物(投与の3日後(8日目)に屠殺)由来の腫瘍のIHCにより、メシル酸タラボスタットがFAP発現を著しく低下させたことが明らかになったが、メシル酸タラボスタット及び(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2を含むダブレット(すなわち、2つの免疫療法剤を投与)及びトリプレット(すなわち、3つの免疫療法剤を投与)療法は、より強力なFAPの低下を示した。IHCにより、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2及びPD−1アンタゴニスト(3剤併用)とメシル酸タラボスタットとの組み合わせが、PD−1アンタゴニスト及び2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2の組み合わせで処理された腫瘍において観察されるFAPの低下と比較して、FAPのより強い低下を示したことが明らかになった(図3A、図3B)。
サテライト動物(投与の3日後(8日目)に屠殺)由来の腫瘍のIHCにより、メシル酸タラボスタットがFAP発現を著しく低下させたことが明らかになったが、メシル酸タラボスタット及び(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2を含むダブレット(すなわち、2つの免疫療法剤を投与)及びトリプレット(すなわち、3つの免疫療法剤を投与)療法は、より強力なFAPの低下を示した。IHCにより、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2及びPD−1アンタゴニスト(3剤併用)とメシル酸タラボスタットとの組み合わせが、PD−1アンタゴニスト及び2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2の組み合わせで処理された腫瘍において観察されるFAPの低下と比較して、FAPのより強い低下を示したことが明らかになった(図3A、図3B)。
免疫細胞浸潤増強:
試験群からの腫瘍試料を、免疫細胞の浸潤について分析した。図4A〜図4C3剤併用で処理したマウスは、ビヒクル及びPD−1アンタゴニスト単独と比較して、単剤療法としてメシル酸タラボスタットで処理したマウス由来の腫瘍試料にも反映されるLy6G+細胞(殺腫瘍性好中球)の有意な増加を示した。GraphPad Prism 5を用いてデータを解析した。p<0.05は統計学的に有意であった(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001)。
試験群からの腫瘍試料を、免疫細胞の浸潤について分析した。図4A〜図4C3剤併用で処理したマウスは、ビヒクル及びPD−1アンタゴニスト単独と比較して、単剤療法としてメシル酸タラボスタットで処理したマウス由来の腫瘍試料にも反映されるLy6G+細胞(殺腫瘍性好中球)の有意な増加を示した。GraphPad Prism 5を用いてデータを解析した。p<0.05は統計学的に有意であった(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001)。
3剤併用で処理したマウス由来の腫瘍試料も、他の試験群と比較して、免疫応答の増加及び腫瘍負荷の減少と相関するCD8+T細胞浸潤の増加(図4D)、及びH&E染色の減少(図5)を示した。
実施例4
3剤併用処理Pan02腫瘍担持マウスにおけるサイトカイン/ケモカインプロファイルの多重サイトカイン解析による評価
群8のマウス由来の血漿に対して多重サイトカイン解析を行った。
3剤併用処理Pan02腫瘍担持マウスにおけるサイトカイン/ケモカインプロファイルの多重サイトカイン解析による評価
群8のマウス由来の血漿に対して多重サイトカイン解析を行った。
材料及び方法:
血漿試料のサイトカイン/ケモカイン解析:マウスの群(n=5)にPan02腫瘍細胞(3×106)を接種した。5日目以降に、腫瘍体積を前述したように測定した。3剤併用(メシル酸タラボスタット、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2、及びPD−1抗体アンタゴニスト)の免疫調節効果を、平均腫瘍体積が250mm3を超えたときに評価した(腫瘍接種後18日目に見られた)。100μlの血液を採取し(処理前)、腫瘍接種後18日目に、マウスに3剤併用で投与した。投与後7日目に、再びマウスから100μlの血液を採取した(処理後)。血漿を分離し、解析まで−80℃で保管した。ルミネックス分析を用いて処理前及び処理後のマウスについて収集した血漿に対して多重血清サイトカイン/ケモカイン解析(MILLIPLEX(登録商標)MAP、Merck Milliporeを使用)を行い、データを正規化した。
血漿試料のサイトカイン/ケモカイン解析:マウスの群(n=5)にPan02腫瘍細胞(3×106)を接種した。5日目以降に、腫瘍体積を前述したように測定した。3剤併用(メシル酸タラボスタット、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2、及びPD−1抗体アンタゴニスト)の免疫調節効果を、平均腫瘍体積が250mm3を超えたときに評価した(腫瘍接種後18日目に見られた)。100μlの血液を採取し(処理前)、腫瘍接種後18日目に、マウスに3剤併用で投与した。投与後7日目に、再びマウスから100μlの血液を採取した(処理後)。血漿を分離し、解析まで−80℃で保管した。ルミネックス分析を用いて処理前及び処理後のマウスについて収集した血漿に対して多重血清サイトカイン/ケモカイン解析(MILLIPLEX(登録商標)MAP、Merck Milliporeを使用)を行い、データを正規化した。
結果
サイトカイン/ケモカイン解析は、3剤併用で処理したマウスにおいて観察された抗腫瘍効果のさらなる確認及び解明を提供した。メシル酸タラボスタットの投与によって誘導される免疫調節は、PD−1アンタゴニスト及び(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2と組み合わせたときに、IL−6、IL−12p40、RANTES及びTNF αを含む炎症性サイトカインの上方制御(図6A)、及びGM−CSFを含む免疫抑制微小環境を抑制するケモカインのプロファイル(図6B)、ならびにMIG及びMIP1−βを含む細胞傷害性T細胞遊走を促進するサイトカインにおいて観察された。(FIG.6D)。
サイトカイン/ケモカイン解析は、3剤併用で処理したマウスにおいて観察された抗腫瘍効果のさらなる確認及び解明を提供した。メシル酸タラボスタットの投与によって誘導される免疫調節は、PD−1アンタゴニスト及び(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avgインターロイキン−2と組み合わせたときに、IL−6、IL−12p40、RANTES及びTNF αを含む炎症性サイトカインの上方制御(図6A)、及びGM−CSFを含む免疫抑制微小環境を抑制するケモカインのプロファイル(図6B)、ならびにMIG及びMIP1−βを含む細胞傷害性T細胞遊走を促進するサイトカインにおいて観察された。(FIG.6D)。
さらに、3剤併用は、それらの受容体に共通のγ鎖を有するIL−15及びIL−7の生成における相乗効果も示した。(図6E)。免疫環境におけるIL−15及びIL−7の存在は、それらの表現型をエフェクター分化ではなく記憶に偏らせる活性化CD8+ T細胞における酸化的リン酸化の増強を伴う解糖の減少を示す。IL−15及びIL−7の増加(図6E)は、3剤併用が記憶T細胞応答を刺激または増強し得ることを示唆する。さらに、腫瘍細胞の浸潤、転移、及び増殖に関与するLIX/CXCL5(図6C)は、3剤併用による最初の投与後に減少した。LIXの減少は、腫瘍中の細胞傷害性NK細胞及びM1マクロファージの割合が増加し、免疫抑制性の制御性T細胞の減少が低減することを示唆する。
要するに、例示的な3剤併用は、膵癌モデルでマウスに投与されるとき、免疫系の先天性及び適応アームを刺激するのに有効であり、それによって腫瘍退縮をもたらした。より具体的には、先天性免疫修飾剤、T細胞刺激剤、及び免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせは、以下によって示される有意な免疫刺激を提供するのに有効であった:
炎症性サイトカイン(IL−6、IL−12p40、ランテス及びTNFα)の増加;
免疫刺激ケモカイン(GM−CSF)の増加;
T細胞遊走を誘導するサイトカイン(MIG、MIP1−β)の増加;
記憶T細胞応答に関連するサイトカイン(IL−15及びIL−7)の増加;
処理前に採取した血漿(または血液)の試料と比較したときの血漿(または血液)中の細胞増殖、浸潤及び遊走に関与するサイトカイン(LIX/CXCL5)の減少。
炎症性サイトカイン(IL−6、IL−12p40、ランテス及びTNFα)の増加;
免疫刺激ケモカイン(GM−CSF)の増加;
T細胞遊走を誘導するサイトカイン(MIG、MIP1−β)の増加;
記憶T細胞応答に関連するサイトカイン(IL−15及びIL−7)の増加;
処理前に採取した血漿(または血液)の試料と比較したときの血漿(または血液)中の細胞増殖、浸潤及び遊走に関与するサイトカイン(LIX/CXCL5)の減少。
実施例5
再チャレンジ後の3剤併用処理Pan02腫瘍担持マウスにおける記憶エフェクターT細胞のフローサイトメトリー(FACS)による評価
実施例1及び2に記載されるPan02マウスモデルにおいて、エフェクター記憶CD8+ T細胞の生成によって測定される抗腫瘍免疫の開発を探求した。
再チャレンジ後の3剤併用処理Pan02腫瘍担持マウスにおける記憶エフェクターT細胞のフローサイトメトリー(FACS)による評価
実施例1及び2に記載されるPan02マウスモデルにおいて、エフェクター記憶CD8+ T細胞の生成によって測定される抗腫瘍免疫の開発を探求した。
材料及び方法
3剤併用療法(メシル酸タラボスタット+PD1アンタゴニスト+RSLAIL−2)による治療時に、膵臓腺肉腫のPan02マウスモデルにおいて無腫瘍となり、腫瘍再チャレンジで腫瘍増殖を示さなかったマウス(実施例2)を、Pan02腫瘍細胞(3×106)で接種することにより285日目に再び再チャレンジした。群A=再チャレンジマウス(n=5)。対照として並行して、ナイーブマウス(n=3、群B)に同じ数のPan02腫瘍細胞を接種したが、ナイーブマウス(n=2、群C)には腫瘍細胞接種を行わなかった。次いで、これらのマウスを再接種の4日後(289日目)に屠殺し、脾臓を採取した。単一細胞懸濁液を調製し、脾細胞を抗CD8 PerCP(カタログ番号561798、クローン番号17A2、Biolegend)及び抗CD3 FITC(カタログ番号100734、クローン番号53〜6.7、Biolegend)で染色した。PE標識抗CD44(カタログ番号103024、クローン番号IM7、Biolegend)及びAPC標識抗CD62L(カタログ番号104412、クローン番MEL−14、Biolegend)を用いて、CD44及びCD62Lのさらなる染色も行った。脾細胞を固定し、FACS LRSfortessa (BD Biosciences、San Jose,CA)でフローサイトメトリー分析に供し、Kaluzaソフトウェア(Beckman Coulter)を用いて定量化した。CD8+エフェクター記憶細胞は、CD62L−lo/CD44hiとして定義される。
3剤併用療法(メシル酸タラボスタット+PD1アンタゴニスト+RSLAIL−2)による治療時に、膵臓腺肉腫のPan02マウスモデルにおいて無腫瘍となり、腫瘍再チャレンジで腫瘍増殖を示さなかったマウス(実施例2)を、Pan02腫瘍細胞(3×106)で接種することにより285日目に再び再チャレンジした。群A=再チャレンジマウス(n=5)。対照として並行して、ナイーブマウス(n=3、群B)に同じ数のPan02腫瘍細胞を接種したが、ナイーブマウス(n=2、群C)には腫瘍細胞接種を行わなかった。次いで、これらのマウスを再接種の4日後(289日目)に屠殺し、脾臓を採取した。単一細胞懸濁液を調製し、脾細胞を抗CD8 PerCP(カタログ番号561798、クローン番号17A2、Biolegend)及び抗CD3 FITC(カタログ番号100734、クローン番号53〜6.7、Biolegend)で染色した。PE標識抗CD44(カタログ番号103024、クローン番号IM7、Biolegend)及びAPC標識抗CD62L(カタログ番号104412、クローン番MEL−14、Biolegend)を用いて、CD44及びCD62Lのさらなる染色も行った。脾細胞を固定し、FACS LRSfortessa (BD Biosciences、San Jose,CA)でフローサイトメトリー分析に供し、Kaluzaソフトウェア(Beckman Coulter)を用いて定量化した。CD8+エフェクター記憶細胞は、CD62L−lo/CD44hiとして定義される。
統計分析
バートレット検定を用いて、分散の均一性及び正規性を調べた。バートレット検定のp値が0.05以上であった場合、ANOVAと2つの試料のt検定を用いて群平均を比較した。バートレット検定のp値が0.05未満であった場合、クラスカル・ウォリス検定とウィルコクソンの順位和検定を用いて群平均を比較した。
バートレット検定を用いて、分散の均一性及び正規性を調べた。バートレット検定のp値が0.05以上であった場合、ANOVAと2つの試料のt検定を用いて群平均を比較した。バートレット検定のp値が0.05未満であった場合、クラスカル・ウォリス検定とウィルコクソンの順位和検定を用いて群平均を比較した。
結果:
FAC分析は、CD62L−veCD44hiエフェクター記憶細胞(CD8+細胞)の発達を示した。エフェクター細胞数は、ナイーブ対照(群B及び群C)と比較して、再チャレンジ群(群A)において有意に高かった。これらのデータは、3剤併用療法(すなわち、メシル酸タラボスタット+PD1アンタゴニスト+RSLAIL−2(図7))に起因してPan02腫瘍細胞に対する免疫を発達させたマウスにおけるCD8+エフェクター記憶T細胞応答の生成を裏付けるものである。
FAC分析は、CD62L−veCD44hiエフェクター記憶細胞(CD8+細胞)の発達を示した。エフェクター細胞数は、ナイーブ対照(群B及び群C)と比較して、再チャレンジ群(群A)において有意に高かった。これらのデータは、3剤併用療法(すなわち、メシル酸タラボスタット+PD1アンタゴニスト+RSLAIL−2(図7))に起因してPan02腫瘍細胞に対する免疫を発達させたマウスにおけるCD8+エフェクター記憶T細胞応答の生成を裏付けるものである。
実施例6
マウスWEHI−164肉腫モデルにおける抗腫瘍効果及び抗腫瘍記憶の評価
本試験の目的は、肉腫のマウスモデルにおける免疫調節剤の組み合わせ(すなわち、メシル酸タラボスタット、PD−1アンタゴニスト、及びRSLAIL−2の例示的な3剤併用)の投与に起因する抗腫瘍効果及び抗腫瘍免疫の程度を調査することであった。
マウスWEHI−164肉腫モデルにおける抗腫瘍効果及び抗腫瘍記憶の評価
本試験の目的は、肉腫のマウスモデルにおける免疫調節剤の組み合わせ(すなわち、メシル酸タラボスタット、PD−1アンタゴニスト、及びRSLAIL−2の例示的な3剤併用)の投与に起因する抗腫瘍効果及び抗腫瘍免疫の程度を調査することであった。
材料及び方法:
動物:Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から供給された6〜8週間齢のメスC57BL/6マウスを試験に使用した。マウスには食餌及び水を自由に摂取させた。Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)の規制を確実に遵守するように、試験プロトコルならびに動物のケア及び使用に関する手順は、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって審査及び承認された。
動物:Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から供給された6〜8週間齢のメスC57BL/6マウスを試験に使用した。マウスには食餌及び水を自由に摂取させた。Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)の規制を確実に遵守するように、試験プロトコルならびに動物のケア及び使用に関する手順は、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって審査及び承認された。
試薬及び抗体:RPMI−1640培地(カタログ番号:A1049101)、Glutamax(カタログ番号:35050061)、トリプシン−EDTA(0.25%)(カタログ番号:25200−056)、ペニシリン−ストレプトマイシン(カタログ番号:15070−063)、HBSS(カタログ番号:14175−095)をGibcoから調達し、一方、胎児ウシ血清(FBS)カタログ番号:004−001−1Aは、Biological Industriesから購入した。PD−1アンタゴニスト(抗PD−1抗体;カタログ番号:BP0146、BioXcellから調達)は、6.61mg/mlでCrown Bioscience,Inc.によって供給された。PD1アンタゴニストの原液を1mg/ml濃度に調製し、使用前に4℃で維持した。PD−1アンタゴニストの投与溶液は、毎投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に1mg/mlの濃度で新しく調製し(pH7.0)、20gのマウス当たり10mg/kgの用量で腹腔内(i.p)投与した。メシル酸タラボスタットを商業的供給源から得、毎投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(pH7.0)中に0.1mg/mlの作動濃度で新しく調製し、4℃に維持し、20gのマウス当たり20μgの総用量で経口投与(p.o.)した。RSLAIL−2はNektarによって提供され、0.08mg/mlの作用濃度で新しく調製し、4℃に維持し、20gのマウス当たり0.8mg/kgの用量で静脈内(i.v.)投与した。
腫瘍モデル:空気中5%CO2の雰囲気中37℃で、10%胎児ウシ血清を補充したRPMI−1640培地において、WEHI 164腫瘍細胞を単層培養物としてインビトロで維持した。トリプシン−EDTA処理により週2回、腫瘍細胞を日常的に継代培養した。指数成長期の細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
腫瘍発生のために、各マウスの正面右側腹部に0.1mlのPBS中のそれぞれの腫瘍細胞(1×106)を皮下接種した。腫瘍細胞接種の日付を0日目と示した。腫瘍移植の5日後(5日目)、マウスを平均腫瘍体積約110mm3の6匹のマウス群に選別した。3剤併用のみの場合、以下のような投与スケジュールをマウスに適用した(表3)。
凡例:Q9d=9日目に投与、BIW=週2回、Qd=1日1回。
被験物質の投与は、初回腫瘍接種後5日目に開始し、腫瘍接種後35日目まで継続した。腫瘍体積を7日目、11日目、14日目、17日目、20日目、24日目、27日目、31日目及び34日目に測定した。
腫瘍サイズ及び体重を週2回測定した。キャリパーを用いて週2回2次元で腫瘍体積を測定し、以下の式を用いて体積をmm3で表した:V=0.5a×b2、式中、a及びbは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅である。投与ならびに腫瘍及び体重測定は、層流キャビネット内で行われた。
再チャレンジ:治療中止の102日後(すなわち、腫瘍接種後137日目)、動物(6匹中3匹)は無腫瘍のままであり、完全奏効を示していた。137日目に、これらの動物に1×106WEHI 164細胞の再チャレンジを行い、マウスを150日目まで及びそれ以降モニタリングした。3匹のC57BL/6ナイーブマウスのセットを、対照として1×106WEHI 164と同時に接種した。
結果:確立された腫瘍(約110mm3)を例示的な3剤併用で処理すると、35日目までに6匹のマウスのうちの3匹に完全な腫瘍退縮がもたらされた(50%無腫瘍)。これらの3匹のマウスは、腫瘍接種の日から137日まで無腫瘍のままであった。137日日目に、3匹のマウスを1×106のWEHI 164で再チャレンジしたところ、150日目まで及びそれ以降全てのマウスが無腫瘍のままであった(100%無腫瘍):これはナイーブマウスとは対照的であった。このデータは、長期腫瘍特異的記憶応答の生成を示す(図8A及び図8B)。
実施例7:
マウスMC−38結腸癌モデルにおける抗腫瘍効果及び抗腫瘍記憶の評価
材料及び方法:
動物:Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から供給された6〜8週間齢のメスC57BL/6マウスを試験に使用した。マウスには食餌及び水を自由に摂取させた。Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)の規制を確実に遵守するように、試験プロトコルならびに動物のケア及び使用に関する手順は、Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)によって審査及び承認された。
マウスMC−38結腸癌モデルにおける抗腫瘍効果及び抗腫瘍記憶の評価
材料及び方法:
動物:Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から供給された6〜8週間齢のメスC57BL/6マウスを試験に使用した。マウスには食餌及び水を自由に摂取させた。Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)の規制を確実に遵守するように、試験プロトコルならびに動物のケア及び使用に関する手順は、Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)によって審査及び承認された。
試薬及び抗体:RPMI−1640培地(カタログ番号:A1049101)、Glutamax(カタログ番号:35050061)、トリプシン−EDTA(0.25%)(カタログ番号:25200−056)、ペニシリン−ストレプトマイシン(カタログ番号:15070−063)、HBSS(カタログ番号:14175−095)をGibcoから調達し、一方、胎児ウシ血清(FBS)カタログ番号:004−001−1Aは、Biological Industriesから購入した。PD1アンタゴニスト(抗PD1抗体;カタログ番号:BP0146、BioXcellから調達)は、6.61mg/mlでCrownbio Bioscience,Inc.によって供給された。PD−1アンタゴニストの原液を1mg/ml濃度に調製し、使用前に4℃で維持した。PD1アンタゴニストの投与溶液は、毎投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に1mg/mlの濃度で新しく調製し(pH7.0)、20gのマウス当たり10mg/kgの用量で腹腔内(i.p)投与した。被験物質であるメシル酸タラボスタットを商業的供給源から得、毎投与前に滅菌リン酸緩衝生理食塩水(pH7.0)中に0.1mg/mlの作動濃度で新しく調製し、4℃に維持し、20gのマウス当たり20μgの総用量で経口投与(p.o.)した。RSLAIL−2はNektar Therapeuticsによって提供され、0.08mg/mlの作用濃度で新しく調製し、4℃に維持し、20gのマウス当たり0.8mg/kgの用量で静脈内(i.v.)投与した。
腫瘍モデル:空気中5%CO2の雰囲気中37℃で、10%胎児ウシ血清を補充したRPMI−1640培地において、MC38結腸腺癌細胞を単層培養物としてインビトロで維持した。トリプシン−EDTA処理により週2回、腫瘍細胞を日常的に継代培養した。指数成長期の細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
腫瘍発生のために、各マウスの正面右側腹部に0.1mlのPBS中のそれぞれの腫瘍細胞(1×106)を皮下接種した。腫瘍細胞接種の日付を0日目と示した。腫瘍移植の5日後、マウスを平均腫瘍体積約120mm3の6匹のマウス群に選別した。3剤併用の成分の場合、以下のような投与スケジュールをマウスに適用した(表4)。
凡例:Q9d=9日目に投与、BIW=週2回、Qd=1日1回。
薬剤の投与は、腫瘍接種後5日目に開始し、腫瘍接種後35日目まで継続した。腫瘍体積を10日目、13日目、16日目、18日目、21日目、25日目、28日目、32日目及び35日目に測定した。
キャリパーを用いて2次元で腫瘍体積を測定し、以下の式を用いて体積をmm3で表した:V=0.5a×b2、式中、a及びbは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅である。投与ならびに腫瘍及び体重測定は、層流キャビネット内で行われた。
再チャレンジ:治療中止の101日後(すなわち、腫瘍接種後136日目)、全ての動物は無腫瘍のままであった(すなわち、完全奏効を示していた)。136日目に、動物に1x106MC38細胞の再チャレンジを行い、次いで150日目まで及びそれ以降モニタリングした。3匹のC57BL/6ナイーブマウスの群を、対照として1x106MC−38と同時に接種した。
再チャレンジ:治療中止の101日後(すなわち、腫瘍接種後136日目)、全ての動物は無腫瘍のままであった(すなわち、完全奏効を示していた)。136日目に、動物に1x106MC38細胞の再チャレンジを行い、次いで150日目まで及びそれ以降モニタリングした。3匹のC57BL/6ナイーブマウスの群を、対照として1x106MC−38と同時に接種した。
結果:
確立された腫瘍(約120mm3)を3剤併用で処理すると、35日目までにMC38モデルにおいて100%の無腫瘍のマウス(6/6匹)が得られた。しかしながら、これら6匹のマウスは、初回腫瘍接種の日から136日目まで無腫瘍のままであった(図9a)。136日目に、6匹のマウスを1×106のMC−38細胞で再チャレンジした。この群のうち、6/6匹の再チャレンジマウス(1匹のマウスのみが腫瘍体積のわずかな増加を示した)がナイーブマウスとは異なる腫瘍増殖を拒絶し、MC38マウスモデルにおける長期腫瘍特異的記憶応答の生成が実証された(図9B)。
確立された腫瘍(約120mm3)を3剤併用で処理すると、35日目までにMC38モデルにおいて100%の無腫瘍のマウス(6/6匹)が得られた。しかしながら、これら6匹のマウスは、初回腫瘍接種の日から136日目まで無腫瘍のままであった(図9a)。136日目に、6匹のマウスを1×106のMC−38細胞で再チャレンジした。この群のうち、6/6匹の再チャレンジマウス(1匹のマウスのみが腫瘍体積のわずかな増加を示した)がナイーブマウスとは異なる腫瘍増殖を拒絶し、MC38マウスモデルにおける長期腫瘍特異的記憶応答の生成が実証された(図9B)。
様々な新ジェニックマウスモデルを評価したところ、3剤併用に応答する腫瘍モデルは腫瘍関連マクロファージの密度が高く、応答性が低いモデルはマクロファージ密度が低いことが分かった(データは図示せず)。したがって、メシル酸タラボスタット刺激マクロファージは、他の免疫エフェクター細胞について腫瘍微小環境を急速にプライミングすることができ、これらの細胞は、チェックポイント阻害及びインターロイキン刺激の組み合わせによって同様にプライミングされると考えられる。
Claims (26)
- がんを有する対象の治療方法であって、前記対象に先天性免疫修飾剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びT細胞刺激剤を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記先天性免疫修飾剤は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタット、その類似体、プロドラッグ、及び立体異性体、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩である、請求項3に記載の方法。
- 前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、メシル酸タラボスタットである、請求項4に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD−1軸アンタゴニストまたはCTLA−4アンタゴニストのいずれかである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD−1軸アンタゴニストは、PD−1アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、及びPD−L2アンタゴニストから選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記PD−1軸アンタゴニストは、ANA011、AUNP−12、BGB−A317、KD033、ペンブロリズマブ、MCLA−134、mDX400、MEDI00680、muDX400、ニボルマブ、PDR001、PF−06801591、REGN−2810、SHR−1210、STI−A1110、TSR−042、ANB011、244C8、388D4、TSR042、BCD100、カムレリズマブ、JNJ63723283、JS001、スパルタリズマブ、セミプリマブ、ティスレリズマブ、XCE853、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるPD−1アンタゴニストである、請求項7に記載の方法。
- 前記PD−1軸アンタゴニストは、アベルマブ、BMS−936559、CA−170、デュルバルマブ、MCLA−145、SP142、STI−A1011、STI−A1012、STI−A1010、STI−A1014、A110、KY1003、及びアテゾリズマブからなる群から選択されるPD−L1アンタゴニストである、請求項7に記載の方法。
- 前記T細胞刺激剤は、インターロイキン2受容体β(IL−2Rβ)選択的アゴニストである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記インターロイキン2受容体β選択的アゴニストは、ポリエチレングリコールにコンジュゲートされたインターロイキン2タンパク質を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記インターロイキン2受容体β選択的アゴニストは、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avインターロイキン−2である、請求項11に記載の方法。
- 前記対象にメシル酸タラボスタット、PD−1軸アンタゴニスト、及び(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avインターロイキン−2を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記メシル酸タラボスタット、前記PD−1軸アンタゴニスト、及び(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート6avインターロイキン−2は、単一剤形に含まれ、一緒に投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記メシル酸タラボスタット、前記PD−1軸アンタゴニスト、及び(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avインターロイキン−2は、各々、別々の個々の剤形として投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記がんは、膵癌、結腸直腸癌、線維肉腫、結腸癌、結腸腺癌または肉腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、治療誘発性神経内分泌前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、肝臓癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、腎癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、及び副腎皮質癌からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんは膵癌である、請求項16に記載の方法。
- がんを有する対象の治療に使用するための薬学的組み合わせであって、
a)治療有効量の先天性免疫修飾剤、
b)治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、及び
c)治療有効量のT細胞刺激剤を含む、前記薬学的組み合わせ。 - (a)前記先天性免疫修飾剤は、選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤であり、(b)前記免疫チェックポイント阻害剤はPD−1軸アンタゴニストまたはCTLA−4アンタゴニストのいずれかであり、(c)前記T細胞刺激剤は、ポリエチレングリコールにコンジュゲートされたインターロイキン2タンパク質を含む、請求項18に記載の薬学的組み合わせ。
- (a)前記選択的ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤は、タラボスタットまたはその薬学的に許容される塩であり、(b)前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、及び抗PD−2抗体から選択されるPD−1軸アンタゴニストであり、(c)ポリエチレングリコールにコンジュゲートされた前記インターロイキン2タンパク質は、(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avインターロイキン−2である、請求項19に記載の薬学的組み合わせ。
- (a)治療有効量のタラボスタットまたはその薬学的に許容される塩、(b)治療有効量のニボルマブまたはペンブロリズマブ、及び(c)治療有効量の(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avインターロイキン−2を含む、請求項20に記載の薬学的組み合わせ。
- (a)治療有効量のメシル酸タラボスタット、(b)治療有効量のニボルマブまたはペンブロリズマブ、及び(c)治療有効量の(2,7−(ビス−メトキシPEG10kD−カルボキシアミド)(9H−フルオレン−9−イル)メチルN−カルバメート)6avインターロイキン−2を含む、請求項21に記載の薬学的組み合わせ。
- キットに含まれる、請求項18〜22のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ。
- 膵癌、結腸直腸癌、線維肉腫、結腸癌、結腸腺癌または肉腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、治療誘発性神経内分泌前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、悪性黒色腫、頭頸部癌、肝臓癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、腎癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、及び副腎皮質癌からなる群から選択されるがんを有する対象の治療に使用するための、請求項18〜22のいずれか1項に記載の薬学的組み合わせ。
- 膵癌を有する対象の治療に使用するための、請求項24に記載の薬学的組み合わせ。
- 腫瘍は、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、または少なくとも50%のマクロファージ密度を有する、請求項24に記載の薬学的組み合わせ。
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