JP2021502399A - 分子イメージングのための二重標識プローブ及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(A)-x1-(B)-x2-(C)
(式中、
(A)は、新生細胞の細胞膜に特異的に結合する少なくとも1つのモチーフであり;
(B)は、少なくとも1つの放射性金属のキレート剤部分であり;
(C)は、色素部分であり;
x1は、(A)と(B)を共有結合的に結合するスペーサーであり;
x2は、(B)と(C)を結合するスペーサー又は化学的単結合であり;
(C)は、式:
X1及びX4は、-N=、-N(R5)=、及び-C(R6)=からなる群から独立して選択され;
X2及びX3は、O、S、Se、N(R5)、及びC(R6R7)からなる群から独立して選択され;
Yは、(C)の2つの部分を結合し、且つ前記部分間の電子非局在化を可能にするリンカーであって、Yは場合により基(L-)cZ0を含み;
a及びbは、1、2、及び3からなる群から独立して選択され;
各R1及び各R2は、独立して、(L-)cZ、(L-)cZ0又はHであり;2個の隣接するR1及び/又は2個の隣接するR2は、場合により1つ以上の(L-)cZ又は(L-)cZ0で置換されている芳香族環を形成することも可能であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、(L-)cZ、(L-)cZ0、及びHからなる群から独立して選択され;
各cは、独立して0又は1であり;
各Lは、独立して、T1、-OT1-、-ST1-、-C(O)T1-、-C(O)OT1-、-OC(O)T1-、-C(O)NHT1-、-NHC(O)T1、又は、場合により-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)O-、及びT1の1つ以上で遮断され及び/又は終結しているC1-10アルキレン基であり;
T1は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、又は7〜11員のヘテロビシクリルであって、ここでT1は、場合によりハロゲン、CN、C(O)R8、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで上記環は、少なくとも部分的に飽和している)、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
各Zは、独立して、H、ハロゲン、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)O-、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2OR8、S(O)2O-、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、P(O)(OR8)2、P(O)(OR8)O-、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、又はOC(O)N(R8R8a)であり;
R8、R8a、R8bは、H、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から独立して選択され;
Z0は、(C)をx2に結合するか、又はx2が化学的単結合である場合には(B)に結合する化学結合であり;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9の1つは(L-)cZ0であるか、又はYは(L-)cZ0を含む)
を有し、
ここでx1は、基-AA-(AAは、4〜8個(好ましくは5〜7個、より好ましくは6個)の天然アミノ酸のアミノ酸配列であり、少なくとも2個のアミノ酸はヒスチジンである)を含み、
任意の残りの正電荷又は負電荷(1つ又は複数)は、薬学的に許容される負又は正に荷電した対イオン(1つ又は複数)により補償される)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩により達成される。
X1及びX4は、-N=、-N(R5)=、及び-C(R6)=からなる群から独立して選択され;
X2及びX3は、O、S、Se、N(R5)、及びC(R6R7)からなる群から独立して選択され;
Yは、(C)の2つの部分を結合し、且つ前記部分間の電子非局在化を可能にするリンカーであって、Yは場合により基(L-)cZ0を含み;
a及びbは、1、2、及び3からなる群から独立して選択され;
各R1及び各R2は、独立して、(L-)cZ、(L-)cZ0又はHであり;2個の隣接するR1及び/又は2個の隣接するR2は、場合により1つ以上の(L-)cZ又は(L-)cZ0で置換されている芳香族環を形成することも可能であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、(L-)cZ、(L-)cZ0、及びHからなる群から独立して選択され;
各cは、独立して0又は1であり;
各Lは、独立して、T1、-OT1-、-ST1-、-C(O)T1-、-C(O)OT1-、-OC(O)T1-、-C(O)NHT1-、-NHC(O)T1、又は、場合により-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)O-、及びT1の1つ以上で遮断され及び/又は終結しているC1-10アルキレン基であり;
T1は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、又は7〜11員のヘテロビシクリルであって、ここでT1は、場合によりハロゲン、CN、C(O)R8、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで上記環は、少なくとも部分的に飽和している)、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
各Zは、独立して、H、ハロゲン、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)O-、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2OR8、S(O)2O-、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、P(O)(OR8)2、P(O)(OR8)O-、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、又はOC(O)N(R8R8a)であり;
R8、R8a、R8bは、H、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から独立して選択され;
Z0は、(C)をx2に結合するか、又はx2が化学的単結合である場合には(B)に結合する化学結合であり;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9の1つは(L-)cZ0であるか、又はYは(L-)cZ0を含む)
を有する。
Z1、Z2及びZ3は、-C(O)OR1a、-SO2R1a、-SO3R1a、-SO4R1a、-PO2R1a、-PO3R1a、及び-PO4R1aR2aからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され、ここでR1a及びR2aは、互いに独立して、H又はC1-4-アルキル残基(好ましくは同一であり、より好ましくはHである)であり;
a'は、-[CH2]o-残基を表し、ここでoは1〜4の整数であり、好ましくは、oは3又は4であり、特にoは4であり;
b'は、-NH-、-C(O)-及び-O-からなる群から選択される残基を表し、特にb'は-NH-であり;
波線は、スペーサー分子x1を介してコンジュゲートされている、放射性金属のキレート剤部分(B)に対するコンジュゲーション部位を示す)
を有するPSMA結合モチーフである。
を有するPSMA結合モチーフである。
配列番号1
EHEHEH
に由来する。
を含む。
-AA-[b''-e-b''']n-b''''-d1-
(式中、
b''は、-C(O)-又は-N(H)-であり、好ましくはAAとアミド結合を形成し;
eは、1つ以上の-CH2-部分が場合により1つ以上の-O-、-S-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6アルキル)、-C(O)O-、スクシンイミド、トリアゾールで置換されていてもよいC1-8-アルキレンからなる群から選択される残基を表し;
b'''は、-NH-及び-C(O)-からなる群から選択され;
b''''は、-C(O)-及び-NH-からなる群から選択され;
b'''とb''''、又はAAの末端(好ましくはAAのN末端)とb''''は、一緒になってアミド基を形成し;
d1は-[CH2]p-であり、ここでpは1又は2、特に2であり;
nは0又は1、好ましくは0である)
を有する。
により表される。
-AA-[C(O)-e-NH]n-C(O)-(CH2)p-
(式中、
eは、1つの-CH2-がトリアゾールで置換されているC4-8アルキレン、特に1つの-CH2-がトリアゾールで置換されているC6アルキレンであり;
nは0又は1、特に1であり;
pは1又は2、特に2である)
を有する。
-d2-e-[f-e']m-
(式中、
d2は-[CH2]r-であり、ここでrは1又は2、特に2であり;
eは、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH-、
からなる群から選択され、特にeは-C(O)-NH-であり;
好ましくは、eは、-C(O)NH-であり;
各fは、独立して、1つ以上の-CH2-部分が場合により-O-又は-NH-で置換されていてもよいC1-10-アルキレンからなる群から選択される残基を表し、且つfは、非置換であるか、又は-NH2、-COOH及びR3aからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換されており、
R3aは、-(CH2)2-COOH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-N+(CH3)3 + X-、-CH2-COOH、-CH2-SH、-CH2-SO3H、及び
X-は、薬学的に許容される負に荷電した対イオンであり;
好ましくは、fは、-CH2-(O-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-、-(CH2)2-(CH2-CH2-O)2-(CH2)2-、-(CH2)3-(CH2-CH2-O)2-CH2-、-(CH2-CH2-O)3-CH2-、-(CH2)2-(CH2-CH2-O)2-CH2-、-(CH2)2-(CH2-CH2-NH)2-(CH2)2-、-(CH2)3-(CH2-CH2-NH)2-CH2-、-(CH2-CH2-NH)3-CH2-、-(CH2)2-(CH2-CH2-NH)2-CH2-、-(CH2)3-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)6-、-(CH2)2-O-(CH2)5-、-(CH2)3-O-(CH2)4-、-(CH2)4-O-(CH2)3-、-(CH2)5-O-(CH2)2-、-(CH2)6-O-CH2-、-CH2-(O-CH2-CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)4-、-(CH2)3-O-(CH2)3-、-(CH2)4-O-(CH2)2-、-(CH2)5-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)4-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)4-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)3-(O-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-(CH2)2、-CH2-(O-CH2-CH2)2-(CH2)3、-CH2-(O-CH2-CH2)3-、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-CH2-、-CH2-(O-CH2-CH2)2-(CH2)2-、及び-(CH2)3-(O-CH2-CH2)2-、CH2-(NH-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(NH-CH2-CH2)2-、-(CH2)3-NH-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)6-、-(CH2)2-NH-(CH2)5-、-(CH2)3-NH-(CH2)4-、-(CH2)4-NH-(CH2)3-、-(CH2)5-NH-(CH2)2-、-(CH2)6-NH-CH2-、-CH2-(NH-CH2-CH2)2-、-(CH2)2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)5-、-(CH2)2-NH-(CH2)4-、-(CH2)3-NH-(CH2)3-、-(CH2)4-NH-(CH2)2-、-(CH2)5-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-(CH2)3-、-(CH2)3-NH-(CH2)2-、-(CH2)4-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)3-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)3-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-(CH2)3-(NH-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(NH-CH2-CH2)2-(CH2)2、-CH2-(NH-CH2-CH2)2-(CH2)3、-CH2-(NH-CH2-CH2)3-、-(CH2)2-(NH-CH2-CH2)2-CH2-、-CH2-(NH-CH2-CH2)2-(CH2)2-、-(CH2)3-(NH-CH2-CH2)2-、-CH2-O-(CH2)8-、-(CH2)2-O-(CH2)7-、-(CH2)3-O-(CH2)6-、-(CH2)4-O-(CH2)5-、-(CH2)5-O-(CH2)4-、-(CH2)6-O-(CH2)3-、-(CH2)7-O-(CH2)2-、-(CH2)8-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)6-、-(CH2)3-O-(CH2)5-、-(CH2)4-O-(CH2)4-、-(CH2)5-O-(CH2)3-、-(CH2)6-O-(CH2)2-、-(CH2)7-O-CH2-、-CH2-NH-(CH2)8-、-(CH2)2-NH-(CH2)7-、-(CH2)3-NH-(CH2)6-、-(CH2)4-NH-(CH2)5-、-(CH2)5-NH-(CH2)4-、-(CH2)6-NH-(CH2)3-、-(CH2)7-NH-(CH2)2-、-(CH2)8-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)7-、-(CH2)2-NH-(CH2)6-、-(CH2)3-NH-(CH2)5-、-(CH2)4-NH-(CH2)4-、-(CH2)5-NH-(CH2)3-、-(CH2)6-NH-(CH2)2-、-(CH2)7-NH-CH2-、-CH(NH2)-CH2-、-CH2-CH(NH2)-、-CH(COOH)-CH2-、-CH2-CH(COOH)-、及び-CH(R3)-からなる群から選択され、
特にfは、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-、-CH2-(O-CH2-CH2)2-CH2-、及び-(CH2)3-O-CH2-CH2-O-CH2-、とりわけ-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-からなる群から選択される残基であり;
各e''は、化学結合、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(S)-、-C(S)-NH-、
mは、0〜8、好ましくは0〜4、さらにより好ましくは0〜2の整数、さらにより好ましくは、0又は1、特に1を示す)
を有する。
-(CH2)t-C(O)-NH-(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-(CH2)w-e''-、又は
-(CH2)t-C(O)-NH-(CH2-CH2-O)v-CH2-e''-
(式中、
tは1又は2、特に2であり;
uは、1〜10、好ましくは1〜3の整数、特に2であり;
vは、0〜3の整数、特に2であり;
wは、0〜2の整数、特に0である)
の1つを有する。
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-e''-
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-NH-C(O)-CH2-(O-CH2-CH2)n'-O-CH2-e''-、
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-NH-[C(O)-CH((CH2)2COOH)-NH]n''-C(O)-CH((CH2)2COOH)-e''-、
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-NH-[C(O)-CH((CH2)4NH2)-NH]n''-C(O)-CH((CH2)4NH2)-e''-、又は
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-NH-[C(O)-CH((CH2)4N+(CH3)3)-NH]n''-C(O)-CH((CH2)4N+(CH3)3)-e''- + X-、
(式中、
n'は、1〜3の整数であり;
n''は、0〜2の整数であり;
X-は、薬学的に許容される負に荷電した対イオンであり;
各e''は、化学結合、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(S)-、-C(S)-NH-、
の1つを有する。
である。
X1及びX4は、-N=、-N(R5)=、及び-C(R6)=からなる群から独立して選択され;
X2及びX3は、O、S、Se、N(R5)、及びC(R6R7)からなる群から独立して選択され;
Yは、(C)の2つの部分を結合し、且つ前記部分間の電子非局在化を可能にするリンカーであって、Yは場合により基(L-)cZ0を含み;
a及びbは、1、2、及び3からなる群から独立して選択され;
各R1及び各R2は、独立して、(L-)cZ、(L-)cZ0又はHであり;2個の隣接するR1及び/又は2個の隣接するR2は、場合により1つ以上の(L-)cZ又は(L-)cZ0で置換されている芳香族環を形成することも可能であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、(L-)cZ、(L-)cZ0、及びHからなる群から独立して選択され;
各cは、独立して0又は1であり;
各Lは、独立して、T1、-OT1-、-ST1-、-C(O)T1-、-C(O)OT1-、-OC(O)T1-、-C(O)NHT1-、-NHC(O)T1、又は、場合により-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)O-、及びT1の1つ以上で遮断され及び/又は終結しているC1-10アルキレン基であり;
T1は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、又は7〜11員のヘテロビシクリルであって、ここでT1は、場合によりハロゲン、CN、C(O)R8、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで上記環は、少なくとも部分的に飽和している)、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
各Zは、独立して、H、ハロゲン、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)O-、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2OR8、S(O)2O-、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、(O)(OR8)2、P(O)(OR8)O-、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、又はOC(O)N(R8R8a)であり;
R8、R8a、R8bは、H、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から独立して選択され;
Z0は、(C)をx2に結合するか、又はx2が化学的単結合である場合には(B)に結合する化学結合であり;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9の1つは(L-)cZ0であるか、又はYは(L-)cZ0を含む)
を有する。
gは、1、2、3、又は4(好ましくは2又は3、より好ましくは3)であり、各R9aは、(L-)cZ又はHであり;2個のR9aは、5、6、若しくは7個の炭素原子を有する炭素環式環又は4〜7員の複素環式環を形成することも可能であり;
各cは、独立して、0又は1であり;
各Lは、独立して、T1、-OT1-、-ST1-、-C(O)T1-、-C(O)OT1-、-OC(O)T1-、-C(O)NHT1-、-NHC(O)T1、又は、場合により-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)O-及びT1の1つ以上で遮断され及び/又は終結しているC1-10アルキレン基であり;
T1は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、又は7〜11員のヘテロビシクリルであって、ここでT1は、場合によりハロゲン、CN、C(O)R8、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで上記環は、少なくとも部分的に飽和している)、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R8、R8a、R8bは、H、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から独立して選択され;
各Zは、独立して、H、ハロゲン、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)O-、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2OR8、S(O)2O-、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、P(O)(OR8)2、P(O)(OR8)O-、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、又はOC(O)N(R8R8a)である)
である。
である。
X-は、薬学的に許容される負に荷電した対イオンであり;
Y+は、薬学的に許容される正に荷電した対イオンであり;
波線は、本発明の化合物の残りの部分に対するコンジュゲーション部位を示す)
からなる群から選択される蛍光色素部分である。
(a) 上記に定義される本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩;
(b) 放射性金属、好ましくは89Zr、44Sc、111In、90Y、67Ga、68Ga、177Lu、99mTc、82Rb、64Cu、67Cu、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac及び59Feからなる群から選択されるもの、特に68Ga;及び場合により
(c) 1種以上の薬学的に許容される担体
を含む組成物に関する。
顕著な家族歴(例えば、前立腺がんに罹患している第一度近親者(父親又は兄弟)を有する);
リスクの遺伝的バックグラウンド(例えば、BRCA1及び/又はBRCA2遺伝子における1つ以上の変異、遺伝性前立腺がん遺伝子1(HPC1)における1つ以上の変異、アンドロゲン受容体における1つ以上の変異、ビタミンD受容体における1つ以上の変異、TMPRSS2-ETS遺伝子ファミリー融合(特にTMPRSS2-ERG又はTMPRSS2-ETV1/49)、1種以上のがん抑制遺伝子(1つ又は複数)の欠損(例えば、p53遺伝子、PTEN(遺伝子)、KAI1、E-カドヘリン及び/又はCD44における欠損);
低い血液レベルのビタミンD;
高い血液レベルのテストステロン;及び/又は
前立腺の感染又は炎症(前立腺炎)(例えば、クラミジア、淋病、異種指向性MuLV-関連ウイルス(XMRV)、HPV-16、HPV-18、HSV-2及び/又は梅毒による感染)の発症
からなる群から選択される1つ以上のリスク因子を有し得る。
(i) 前記組成物を患者に投与するステップ;
(ii) 放射性金属の放射性シグナルを検出するステップ
を含み、好ましくは、ステップ(ii)は、特にポジトロン放出断層撮影法(PET)を含む3次元イメージングにより行われる。
(i) 前記組成物を患者に投与するステップ;
(ii) 放射性金属、特に68Gaの放射性シグナルを検出するステップ、
を含み、好ましくは、ステップ(ii)は、3次元イメージングにより、特にポジトロン放出断層撮影法(PET)を用いて行われる。
(iii) 好ましくは分子イメージングを用いて色素部分(C)を検出すること、
をさらに含み、特に前記ステップ(iii)は、ステップ(ii)の後に行われる。
(a) 上記に特定される本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩、又は上記に特定される本発明による組成物;及び
(b ユーザーマニュアル
を含むキットに関する。
(i) 新生物であるか又は新生物であるリスクを有する細胞、特にがん性であるか又はがん性であるリスクを有する細胞を提供するステップ;
(ii) 上記に特定される本発明による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は上記に特定される本発明による組成物を前記細胞に投与するステップ;
(iii) 前記細胞の蛍光シグナル及び/又は放射性シグナルを検出するステップ
を含む、上記方法に関する。
(iv) 以下:
(a) 新生細胞(特にがん性細胞)を示す蛍光シグナル及び/又は放射性シグナルを超える細胞数、及び
(b) 非新生細胞を示す蛍光シグナル及び/又は放射性シグナル未満の細胞数
を決定するステップ;及び
(v) (a):(b)の比を決定し、細胞を得た患者の新生物の重症度を評価するステップ
を含む。
(a) 新生物であることがわかっている細胞から得られたシグナル;及び
(b) 健常であることがわかっている(すなわち非新生物の)対応する細胞から得られたシグナル
を測定することにより決定され得る。
(a) 新生細胞(特にがん性細胞)を示す蛍光シグナル及び/又は放射性シグナルを超える細胞数と、
(b) 非がん性細胞を示す蛍光シグナル及び/又は放射性シグナル未満の細胞数
との比を決定することを含む。
PSMA-(HE)3-HBED-CC-IRdye800CW(別名:Glu-尿素-Lys-(HE)3-HBED-CC-PEG2-IRDye800CW)
市販の化学薬品は全て分析グレードであり、さらなる精製を行うことなく使用した。68Ga(半減期68分;β+ 89%;Eβ+ 最大1.9MeV)は、ピロガロール樹脂支持体をベースとする68Ge/68Gaジェネレーターから取得した(1)。逆相高性能液体クロマトグラフィー(RP-HPLC;Chromolith RP-18e、100×4.6mm;Merck、ダルムシュタット、ドイツ)を用いて化合物を分析した。10分以内、2mL/分の線形勾配(0.1%水性TFA(A)〜100%B(CH3CN中0.1%TFA))を用いて、分析HPLCランを実施した。システムL6200 A(Merck-Hitachi、ダルムシュタット、ドイツ)は、可変UV検出器及びガンマ検出器(Bioscan;ワシントン州、米国)を備えていた。
Glu-尿素-Lys-(HE)3-CO(CH2)4-N3の合成
以前に記載されたとおりに、ファーマコフォアGlu-尿素-Lysの合成を実施した(2)。手短に言えば、トリホスゲンを用いたグルタミル部分のイソシアネートの形成により合成を開始した。樹脂に固定された(2-クロロ-トリチル樹脂、Merck、ダルムシュタット) ε-アリルオキシカルボニル保護されたリシンを加え、穏やかに攪拌しながら16時間反応させた。樹脂を濾別し、周囲条件下で(1時間、室温)、Pd(PPh3)4(0.3当量)及びモルホリン(15当量)と2回反応させることによって、アリルオキシ保護基を除去した。樹脂を分離し、標準Fmoc固相プロトコルにより(HE)3リンカーを合成した。(HE)3含有分子を得るため、DMF中のHBTU(4当量)及びDIPEA(4当量)を用いて、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(otBu)-OH及び5-アジドペンタン酸(4当量)のカップリングを実施した。(HE)3を形成するため、Fmoc-His(Trt)-OHとFmoc-Glu(otBu)-OHのカップリングをそれぞれ繰り返した。
HBED-CC(TFP)2を、以前に記載されたとおりに、Fe3+を用いた保護及び[Fe(HBED-CC)]-の形成により合成した(3)。ビス-TFPエステルを、10% Bで開始し20分以内に100% Bまで上昇する20分間の勾配によるNUCLEODUR(登録商標)Sphinx RPカラムを用いた分取HPLCにより単離した。溶媒Aは0.1%水性TFAからなり、溶媒BはCH3CN中0.1%TFAであった。流速は20mL/分であった。生成物を質量分析により同定した(MW:828.7)。
IRDye800CW-NHSエステル(1当量)(LI-COR Biosciences)を、PBS-バッファー(pH8.5)中のGlu-尿素-Lys-(HE)3-[Fe(HBED-CC)]-PEG2に、室温で24時間コンジュゲートさせた。Fe-保護された生成物を、Chromolith RP-18eカラム(100×10mm;Merck、ダルムシュタット、ドイツ)(10分以内に0〜100% B、流速5ml/分)を用いた半分取HPLCを介して単離し、質量分析により同定した(MW:2929.2)。
前駆体ペプチド[HEPESバッファー中1nmol(580mg/ml)、90μL]を、40μL[68Ga]Ga3+溶出液(約40mBq)に加えた。30%NaOH及び10%NaOHをそれぞれ用いて、pHを3.8に調整した。反応混合物を98℃で10分間インキュベートした。HPLCにより放射化学的収率(RCY)を決定した。
PSMA+ LNCaP細胞(ATCC CRL-1740)を、10%ウシ胎仔血清及び2mmol/L L-グルタミン(全てPAAから購入)を添加したRPMI培地中で培養した。5%CO2を含む加湿空気中37℃で細胞を増殖させ、トリプシン-エチレンジアミン四酢酸(トリプシン-EDTA;0.25%トリプシン、0.02%EDTA、Invitrogen)を用いて回収した。
競合細胞結合アッセイ及び取り込み実験を、以前に記載されたとおりに実施した(4)。手短に言えば、12の異なる濃度のアナライト(0〜5000nm、100μL/ウェル)の存在下で、細胞(1ウェル当たり105)を、68Ga標識した放射性リガンド[Glu-尿素-Lys(Ahx)]2-HBED-CC(PSMA-10、ABX(ラーデベルク、ドイツ)に注文した前駆体)の0.2nM溶液と共にインキュベートした。インキュベーション後、混合物を除去し、マルチスクリーン真空マニホールド(Millipore、ビレリカ、マサチューセッツ州)を用いて、ウェルをPBSで3回洗浄した。細胞に結合した放射活性を、ガンマカウンター(Packard Cobra II, GMI、ミネソタ州、米国)を用いて測定した。非線形回帰アルゴリズム(GraphPad Software)を用いてデータを適合させることにより、50%阻害濃度(IC50)値を計算した。
実験的腫瘍モデルについて、5×106細胞のLNCaP(50% Matrigel中;Becton Dickinson、ハイデルベルグ、ドイツ)を、7〜8週齢の雄BALB/c nu/nuマウス(Charles River)の右胴部に皮下接種した。この腫瘍を、サイズ約1cm3まで成長させた。68Ga標識した化合物を尾静脈に注射した(1〜2MBq;60pmol)。注射後1時間で、上記の動物を屠殺した。目的の臓器を解剖し、吸い取り乾燥させ、秤量した。ガンマカウンターを用いて放射活性を測定し、% ID/gとして計算した。全ての動物実験は、ドイツ連邦共和国の現行法に従った。
全ての実験は少なくとも3重に実施し、少なくとも3回繰り返した。定量データを平均±SDとして表した。適用可能な場合、Studentのt検定を用いて平均を比較した。P値<0.05は統計的に有意であるとみなされた。
リンカーが結合特性に及ぼす影響を調査するために、上記コンジュゲートの取り込み効率及びPSMA結合親和性を決定した。結果を表1にまとめた。LNCaP細胞について決定した結合親和性(Ki)は、PSMA-HBED-CC(PSMA-11)の9.82±1.26nMから、PSMA-HBED-CC-PEG2-IRDye800CWの17.53±4.98nM及びPSMA-(HE)3-HBED-CC-PEG2-IRDye800CWの36.70±9.77nMへとわずかに低下した。
(1)Schuhmacher, J., and Maier-Borst, W. (1981) A new Ge-68/Ga-68 radioisotope generator system for production of Ga-68 in dilute HCl. Int J Appl Radiat Isot 32, 31-36.
(2)Schafer, M., Bauder-Wust, U., Leotta, K., Zoller, F., Mier, W., Haberkorn, U., Eisenhut, M., and Eder, M. (2012) A dimerized urea-based inhibitor of the prostate-specific membrane antigen for 68Ga-PET imaging of prostate cancer. EJNMMI Res 2, 23.
(3)Eder, M., Wangler, B., Knackmuss, S., Legall, F., Little, M., Haberkorn, U., Mier, W., and Eisenhut, M. (2008) Tetrafluorophenolate of HBED-CC: a versatile conjugation agent for (68)Ga-labeled small recombinant antibodies. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35, 1878-86.
(4)Eder, M., Schafer, M., Bauder-Wust, U., Hull, W. E., Wangler, C., Mier, W., Haberkorn, U., and Eisenhut, M. (2012) (68)Ga-Complex Lipophilicity and the Targeting Property of a Urea-Based PSMA Inhibitor for PET Imaging. Bioconjug Chem 23, 688-97.
Claims (29)
- 式(I):
(A)-x1-(B)-x2-(C)
(式中、
(A)は、新生細胞の細胞膜に特異的に結合する少なくとも1つのモチーフであり;
(B)は、少なくとも1つの放射性金属のキレート剤部分であり;
(C)は、色素部分であり;
x1は、(A)と(B)を共有結合的に結合するスペーサーであり;
x2は、(B)と(C)を結合するスペーサー又は化学的単結合であり;
(C)は、式:
X1及びX4は、-N=、-N(R5)=、及び-C(R6)=からなる群から独立して選択され;
X2及びX3は、O、S、Se、N(R5)、及びC(R6R7)からなる群から独立して選択され;
Yは、(C)の2つの部分を結合し、且つ前記部分間の電子非局在化を可能にするリンカーであって、Yは場合により基(L-)cZ0を含み;
a及びbは、1、2、及び3からなる群から独立して選択され;
各R1及び各R2は、独立して、(L-)cZ、(L-)cZ0又はHであり、2個の隣接するR1及び/又は2個の隣接するR2は、場合により1つ以上の(L-)cZ又は(L-)cZ0で置換されている芳香族環を形成することも可能であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、(L-)cZ、(L-)cZ0、及びHからなる群から独立して選択され;
各cは、独立して0又は1であり;
各Lは、独立して、T1、-OT1-、-ST1-、-C(O)T1-、-C(O)OT1-、-OC(O)T1-、-C(O)NHT1-、-NHC(O)T1、又は、場合により-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)O-、及びT1の1つ以上で遮断され及び/又は終結しているC1-10アルキレン基であり;
T1は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリル、又は7〜11員のヘテロビシクリルであって、ここでT1は、場合によりハロゲン、CN、C(O)R8、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで該環は、少なくとも部分的に飽和している)、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
各Zは、独立して、H、ハロゲン、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)O-、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2OR8、S(O)2O-、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、P(O)(OR8)2、P(O)(OR8)O-、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、又はOC(O)N(R8R8a)であり;
R8、R8a、R8bは、H、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から独立して選択され;
Z0は、(C)をx2に結合するか、又はx2が化学的単結合である場合には(B)に結合する化学結合であり;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9の1つは(L-)cZ0であるか、又はYは(L-)cZ0を含む)
を有し、
ここでx1は、基-AA-(AAは、4〜8個(好ましくは5〜7個、より好ましくは6個)の天然アミノ酸のアミノ酸配列であり、少なくとも2個のアミノ酸はヒスチジンである)を含み、
任意の残りの正電荷又は負電荷(1つ又は複数)は、薬学的に許容される負又は正に荷電した対イオン(1つ又は複数)により補償される)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、10kDa以下、好ましくは5kDa以下の分子量を有する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 新生細胞の細胞膜に特異的に結合するモチーフ(A)が、がん性細胞の細胞膜に特異的に結合するモチーフであり、好ましくは前記モチーフが前立腺特異的膜抗原(PSMA)結合モチーフを含む、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 新生細胞の細胞膜に特異的に結合するモチーフ(A)が、以下の構造:
Z1、Z2及びZ3は、-C(O)OR1a、-SO2R1a、-SO3R1a、-SO4R1a、-PO2R1a、-PO3R1a、及び-PO4R1aR2aからなる群からそれぞれ互いに独立して選択され、ここでR1a及びR2aは、互いに独立して、H又はC1-4-アルキル残基であり;
a'は、-[CH2]o-残基を表し、ここでoは1〜4の整数であり、好ましくはoは3又は4であり、特にoは4であり;
b'は、-NH-、-C(O)-及び-O-からなる群から選択される残基を表し、特にb'は-NH-であり;
波線は、スペーサー分子x1を介してコンジュゲートされている、放射性金属のキレート剤部分(B)に対するコンジュゲーション部位を示す)
を有するPSMA結合モチーフである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 新生細胞の細胞膜に特異的に結合するモチーフ(A)が、以下の構造:
を有するPSMA結合モチーフである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - AAが3個のヒスチジンアミノ酸を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- AAがヒスチジン及びグルタミン酸からなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- AAが、式-His-Glu-His-Glu-His-Glu-により表される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- AAのC末端又はN末端、好ましくはC末端、好ましくはAAに含まれるヒスチジンが、(A)とアミド結合を形成する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- スペーサーx1が、以下の構造:
-AA-[b''-e-b''']n-b''''-d1-
(式中、
b''は、-C(O)-又は-N(H)-、好ましくは-C(O)-であり、好ましくはAAとアミド結合を形成し;
eは、C1-8-アルキレン(ここで1つ以上の-CH2-部分は、場合により1個以上の-O-、-S-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6アルキル)、-C(O)O-、スクシンイミド、トリアゾールで置換されていてもよい)からなる群から選択される残基を表し、好ましくは、eは、任意の置換を有していないか、又はとりわけトリアゾールとの1、2若しくは3個の置換、好ましくは1個の置換を有し、好ましくは、eは、非置換のC1-8-アルキレン、1つの-CH2-がトリアゾールで置換されているC4-8アルキレン(とりわけC6アルキレン)、1つの-CH2-がトリアゾールで置換されているC1-6アルキレン、-CH2-(O-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)6-、-(CH2)2-O-(CH2)5-、-(CH2)3-O-(CH2)4-、-(CH2)4-O-(CH2)3-、-(CH2)5-O-(CH2)2-、-(CH2)6-O-CH2-、-CH2-(O-CH2-CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)4-、-(CH2)3-O-(CH2)3-、-(CH2)4-O-(CH2)2-、-(CH2)5-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)4-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)4-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、及び-CH2-O-CH2-からなる群から選択される残基、特にブチレン残基、ペンチレン残基、ヘキシレン残基、又は1つの-CH2-がトリアゾールで置換されているC4-8アルキレンからなる群から選択される残基であり;
b'''は、-NH-及び-C(O)-からなる群から選択され;
b''''は、-C(O)-及び-NH-からなる群から選択され;
ここでb'''とb''''、又はAAの末端、好ましくはAAのN末端とb''''は、一緒になってアミド基を形成し;
d1は-[CH2]p-であり、ここでpは1又は2、特に2であり;
nは0又は1、好ましくは1である)
を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - (A)-x1-が、以下の構造:
- スペーサーx2が、以下の構造:
-d2-e'-[f-e'']m-
(式中、
d2は-[CH2]r-であり、ここでrは1又は2、特に2であり;
e'は、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH-、
特にe'は-C(O)-NH-であり;
各fは、独立して、C1-10-アルキレン(ここで1つ以上の-CH2-部分は、場合により-O-又は-NH-で置換されていてもよい)からなる群から選択される残基を表し、且つfは、非置換であるか、又は-NH2、-COOH及びR3aからなる群から独立して選択される1つ以上の基で置換されており、
R3aは、-(CH2)2-COOH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-N+(CH3)3+X-、-CH2-COOH、-CH2-SH、-CH2-SO3H、及び
好ましくは、fは、-CH2-(O-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-、-(CH2)2-(CH2-CH2-O)2-(CH2)2-、-(CH2)3-(CH2-CH2-O)2-CH2-、-(CH2-CH2-O)3-CH2-、-(CH2)2-(CH2-CH2-O)2-CH2-、-(CH2)2-(CH2-CH2-NH)2-(CH2)2-、-(CH2)3-(CH2-CH2-NH)2-CH2-、-(CH2-CH2-NH)3-CH2-、-(CH2)2-(CH2-CH2-NH)2-CH2-、-(CH2)3-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)6-、-(CH2)2-O-(CH2)5-、-(CH2)3-O-(CH2)4-、-(CH2)4-O-(CH2)3-、-(CH2)5-O-(CH2)2-、-(CH2)6-O-CH2-、-CH2-(O-CH2-CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)4-、-(CH2)3-O-(CH2)3-、-(CH2)4-O-(CH2)2-、-(CH2)5-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)4-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)4-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)3-(O-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-(CH2)2、-CH2-(O-CH2-CH2)2-(CH2)3、-CH2-(O-CH2-CH2)3-、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-CH2-、-CH2-(O-CH2-CH2)2-(CH2)2-、及び-(CH2)3-(O-CH2-CH2)2-、CH2-(NH-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(NH-CH2-CH2)2-、-(CH2)3-NH-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)6-、-(CH2)2-NH-(CH2)5-、-(CH2)3-NH-(CH2)4-、-(CH2)4-NH-(CH2)3-、-(CH2)5-NH-(CH2)2-、-(CH2)6-NH-CH2-、-CH2-(NH-CH2-CH2)2-、-(CH2)2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)5-、-(CH2)2-NH-(CH2)4-、-(CH2)3-NH-(CH2)3-、-(CH2)4-NH-(CH2)2-、-(CH2)5-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)4-、-(CH2)2-NH-(CH2)3-、-(CH2)3-NH-(CH2)2-、-(CH2)4-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)3-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)3-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-(CH2)3-(NH-CH2-CH2)2-CH2-、-(CH2)2-(NH-CH2-CH2)2-(CH2)2、-CH2-(NH-CH2-CH2)2-(CH2)3、-CH2-(NH-CH2-CH2)3-、-(CH2)2-(NH-CH2-CH2)2-CH2-、-CH2-(NH-CH2-CH2)2-(CH2)2-、-(CH2)3-(NH-CH2-CH2)2-、-CH2-O-(CH2)8-、-(CH2)2-O-(CH2)7-、-(CH2)3-O-(CH2)6-、-(CH2)4-O-(CH2)5-、-(CH2)5-O-(CH2)4-、-(CH2)6-O-(CH2)3-、-(CH2)7-O-(CH2)2-、-(CH2)8-O-CH2-、-CH2-O-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)6-、-(CH2)3-O-(CH2)5-、-(CH2)4-O-(CH2)4-、-(CH2)5-O-(CH2)3-、-(CH2)6-O-(CH2)2-、-(CH2)7-O-CH2-、-CH2-NH-(CH2)8-、-(CH2)2-NH-(CH2)7-、-(CH2)3-NH-(CH2)6-、-(CH2)4-NH-(CH2)5-、-(CH2)5-NH-(CH2)4-、-(CH2)6-NH-(CH2)3-、-(CH2)7-NH-(CH2)2-、-(CH2)8-NH-CH2-、-CH2-NH-(CH2)7-、-(CH2)2-NH-(CH2)6-、-(CH2)3-NH-(CH2)5-、-(CH2)4-NH-(CH2)4-、-(CH2)5-NH-(CH2)3-、-(CH2)6-NH-(CH2)2-、-(CH2)7-NH-CH2-、-CH(NH2)-CH2-、-CH2-CH(NH2)-、-CH(COOH)-CH2-、-CH2-CH(COOH)、及び-CH(R3)-からなる群から選択され、
特にfは、-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-, -CH2-(O-CH2-CH2)2-CH2-、及び-(CH2)3-O-CH2-CH2-O-CH2-からなる群から選択される残基であり;
各e''は、化学結合、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(S)-、-C(S)-NH-、
mは、0〜8、好ましくは0〜4、より好ましくは0〜2の整数、さらにより好ましくは0又は1、特に1を表す)
を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - スペーサーx2が、以下の構造:
-(CH2)t-C(O)-NH-(CH2)u-(O-CH2-CH2)v-(CH2)w-e''-、又は
-(CH2)t-C(O)-NH-(CH2-CH2-O)v-CH2-e''-
(式中、
tは1又は2、特に2であり;
uは、1〜10、好ましくは1〜3の整数、特に2であり;
vは、0〜3の整数、特に2であり;
wは、0〜2の整数、特に0であり;
e''は、請求項12に定義されるとおりである)
の1つを有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - スペーサーx2が、以下の構造:
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-e''-
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-NH-C(O)-CH2-(O-CH2-CH2)n'-O-CH2-e''-、
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-NH-[C(O)-CH((CH2)2COOH)-NH]n''-C(O)-CH((CH2)2COOH)-e''-、
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-NH-[C(O)-CH((CH2)4NH2)-NH]n''-C(O)-CH((CH2)4NH2)-e''-、又は
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-(O-CH2-CH2)2-NH-[C(O)-CH((CH2)4N+(CH3)3)-NH]n''-C(O)-CH((CH2)4N+(CH3)3)-e''- + X-
(式中、
n'は、1〜3の整数であり;
n''は、0〜2の整数であり;
X-は、薬学的に許容される負に荷電した対イオンであり;
各e''は、化学結合、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-及び-O-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(S)-NH-、-C(O)-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-、-NH-C(S)-、-C(S)-NH-、
の1つを有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 放射性金属のキレート剤部分(B)が、以下:
からなる群から選択され、
特にキレート剤部分が、以下:
- (A)-x1-(B)-x2-が、以下の構造:
- 式(C)において、X1とX4が同一であり、好ましくはC(R6)、より好ましくはCHである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(C)において、X2とX3が同一であり、好ましくはC(R6R7)であり、より好ましくはR6とR7が同一であり、さらにより好ましくはL-Z(L=C1-10アルキレン、さらにより好ましくはCH2であり、且つZ=Hである)である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(C)において、Yが(L-)cZ0を含まず、好ましくはYが、以下:
gは、1、2、3、又は4(好ましくは3又は4、より好ましくは3)であり、且つ各R9aは、(L-)cZ、又はHであり;2個のR9aは、5、6、若しくは7個の炭素原子を有する炭素環式環又は4〜7員の複素環式環を形成することも可能であり;
各cは、独立して0又は1であり;
各Lは、独立して、T1、-OT1-、-ST1-、-C(O)T1-、-C(O)OT1-、-OC(O)T1-、-C(O)NHT1-、-NHC(O)T1、又は、場合により-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)O-及びT1の1つ以上で遮断され及び/又は終結しているC1-10アルキレン基であり;
T1は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、又は7〜11員のヘテロビシクリルであって、ここでT1は、場合によりハロゲン、CN、C(O)R8、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(=O)(ここで該環は少なくとも部分的に飽和している)、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R8、R8a、R8bは、H、又はC1-6アルキル(C1-6アルキルは、場合により1個以上の同一の又は異なるハロゲンで置換されている)からなる群から独立して選択され;
各Zは、独立して、H、ハロゲン、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)O-、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2OR8、S(O)2O-、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、P(O)(OR8)2、P(O)(OR8)O-、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、又はOC(O)N(R8R8a)である)
であり、好ましくは、Yが、以下:
から選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式(C)において、aとbが同一であり、且つ好ましくは1であり、より好ましくはR1及びR2 = SO3 -である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(C)において、aとbが同一であり、且つ2であり、好ましくは2個の隣接するR1及び2個の隣接するR2がフェニル環を形成する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式(C)において、R3及びR4の一方が(L-)cZZ0であり、他方が(L-)cZ(L- = C1-10アルキレンであり、Z = H又はSO3 -であり、好ましくはc = 1である)である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- (L-)cZZ0が、(C)をx2に結合するか、又はx2が化学的単結合である場合には(B)に結合するC1-10アルキレンである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 色素部分(C)が、以下の構造:
X-は、薬学的に許容される負に荷電した対イオンであり;
Y+は、薬学的に許容される正に荷電した対イオンであり;
波線は、化合物の残りの部分に対するコンジュゲーション部位を示す)
からなる群から選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 色素部分(C)が、400nm〜1000nmの範囲内の発光極大を有する蛍光色素部分である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の化学構造:
- 以下:
(a) 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩;
(b) 放射性金属、好ましくは89Zr、44Sc、111In、90Y、67Ga、68Ga、177Lu、99mTc、82Rb、64Cu、67Cu、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac及び59Feからなる群から選択されるもの、特に68Ga;及び場合により
(c) 1種以上の薬学的に許容される担体
を含む組成物。 - 診断薬として使用するための、請求項27に記載の組成物。
- in vitroでサンプル中の新生細胞を検出するための方法であって、以下のステップ:
(i) 新生物であるか又は新生物であるリスクを有する、特にがん性であるか又はがん性であるリスクを有する細胞を提供するステップ;
(ii) 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項27に記載の組成物を前記細胞に投与するステップ;
(iii) 前記細胞の蛍光シグナル及び/又は放射性シグナルを検出するステップ
を含む、前記方法。
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