JP2021501884A - 製造場所の認証を証明するための安定同位体の使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子を含む製造組成物、材料又はデバイスに関する。各非放射性同位体原子は、非放射性同位体原子の総量を、前記総量を増大させるための非放射性同位体原子の添加がない場合に製造組成物、材料又はデバイス中で見られる総量を上回って増大させるのに十分な量で存在する。製造組成物、材料又はデバイス中の少なくとも２種の非放射性同位体の比率は、前記総量を増大させるための非放射性同位体原子の添加がない場合に製造組成物、材料又はデバイス中で見られる比率とは測定可能に異なる。

Description

偽造の医薬品、乳児用粉ミルクを含む包装された食品、及び他の換金作物は、重要な安全性問題及び重要な経済的問題を引き起こし得る。多くの場合、分析技術を使用して、医薬品中の活性成分の原産国又は認証を検証することができる。偽造医薬品を検出するための最も直接的な方法の１つは、製品自体の特性を分析することである。これは、購入又は押収されたサンプルの実験室ベースの検査を用いて達成され得る。これらの分析方法は、剤形自体の活性成分及び化学構造を検証するために使用する場合に特に有効である。これらの方法の多くは複雑であり、且つ非常に時間がかかるため、偽造薬が最も多く見られる市場においてこれらの解決策を展開することは常に可能ではない。これらの技術のいくつかとしては、Ｘ線法、原子吸収法、核磁気共鳴法、フーリエ変換赤外分光法、液体クロマトグラフィ、質量分析法、及びキャピラリー電気泳動法が挙げられる。これらの技術の複雑さ及び時間投資は、偽装の抑止効果を低下させ得る。

いくつかの食品製造業者は、消費者の知識がなければ、いまだに増量剤を添加するか又は公表された含有量をより安価な成分で希釈することによってどうにかして顧客をだますので、食品の偽装及び粗悪化も重大な問題である。例えば、天然蜂蜜は高い栄養価及び独特の香りを有し、他の甘味料よりも著しく高い値札が付けられる。結果として、製品の売上を伸ばすために、ビート、サトウキビ、又はトウモロコシに由来するものなどの低コストの転化糖シロップ剤を用いた意図的な粗悪化が使用される。さらに、粗悪な食品は、食物アレルギーの人々にとって重大な問題であり得る。食物アレルギーが唯一の懸念事項ではなく、２００８年に中国の三鹿集団（Ｓａｎｌｕ Ｇｒｏｕｐ）のいくつかの生産者が、水で薄めたミルクがタンパク質を多く含むように見せるためにその製品にメラミンを添加したことが発覚した後、少なくとも６人の子供が死亡した。

栄養補助食品：成分が調達され、そして構成されて最終製品になるこの市場では、試験法、純度規格などに加えて、原材料の信頼性（地理的起源及び系統）に対する監視がますます厳しくなっている。製品を同位体シグネチャー（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）で「タグ付け」する方法が望ましいであろう。

植物由来の換金作物：農業技術は温室、水耕栽培、アクアカルチャーなどの使用に移行しており、作物を作るための制御環境の使用は、製品ラインの特有性を強化するために同位体フィンガープリントを使用することに容易に適しているであろう。

食品及び製剤の利益になる添加剤として、そして治療効果のために単独で作用する活性成分としても、生物学的なものを使用する傾向が高まっている。このような製品に付与された同位体シグネチャーは、その信頼性／追跡可能性／セキュリティ機能を高めるであろう。

細胞「管理（ｈｕｓｂａｎｄｒｙ）」：現代の「発現」技術は、人工的に制御された環境で細胞を使用して対象の活性成分を生産する。これらを「細胞工場」と呼ぶことができる。このような製品の同位体タグは、追跡可能性の強化を可能にするであろう。

したがって、特定の食料品又は医薬品成分がどの生産工場に由来するかを検証するために簡単な戦略が有益であろう。これは、世界的にヒトの健康を守り、世界的な商業の安全性を高めるのに役立ち得るが、最も重要なのは、汚染された製品又は安全でない製品の市場へのダンピングの発生を防止することである。

食料品は、粗悪であるか又は偽装が行われる唯一の商品ではない。盗難薬物、期限切れ薬物、粗悪な薬物又は偽造薬物を押し進める組織犯罪者及び知能犯罪者からの脅威の高まりにより、これらの薬物の薬局、介護施設、病院及び医院への進入が増大されている。最善の場合でも、これらは規制されたサプライチェーンの外側で販売されるので疑わしい。最悪の場合、これらは医学的に価値がないか、さらには有毒である可能性もある。２０１０年以降、偽造薬に関連する１４００近くの有害反応がＦＤＡに報告されている。

したがって、製品の追跡可能性及びセキュリティは極めて重要である。例えば、専門家によれば、偽造食品又は粗悪な食品は年間最大４００億ＵＳＤのコストがかかり、経済的動機付けが高いために問題は解決が困難であるといわれる。産業界は、現在、まず第１に粗悪化を防止する方法に重点を置いている。

成分の信頼性、製品の追跡可能性の目標を達成するための解決策は、いくつかのアプローチを使用することができる。

第１に、工場の場所及び信頼性を明確に特定するために、安定同位体シグネチャーを包装に付加すること、そして第２に、濃縮又は枯渇された雰囲気内で重要な成分を成長させることである。

予め形成されたプラスチック包装のブリスターパックは、小さい消費商品、食品及び医薬品のために使用されることが多い。ブリスターパックは、製品を長期間にわたって湿気、テンパリング及び汚染から保護するために有用である。残念ながら、予め形成されたプラスチック包装の使用は、世界的に約２８００億ＵＳＤの市場を有するどこにでもあるものとなり、それにより、偽造製品のサプライチェーンへの導入を可能にする。医薬品のブリスターパックは、通常、薬物と包装との間にヘッドスペースを有する。ヘッドスペース管理のため（貯蔵期間に影響し得る水分及び／又は酸素を最小限にする／除去するため）には窒素パージが一般的である。食品及び医薬品の包装内に改質雰囲気を用いることは、今日では一般的に使用されている。製品の粗悪化を防止することを目的とした考えは新しくない。幾つかの製品（爆薬など）の識別及び起源に役立つ安定同位体による製品中の特定の分子のタグ付けが使用されている。製品の起源を検証するために医療用包装又は薬剤（医薬品）に特定の安定同位体シグネチャーを導入することは新規である。ガス置換包装（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ ｐａｃｋａｇｉｎｇ）（ＭＡＰ）と同様の方法で包装された食品にも概念を適用することができる。検証により、重要な元素の組成だけでなく、提唱される解決策は、製造の場所／工場に対する追跡可能性も保証して適切なＱＡ製造者を保証し、製造起源の改ざんをますます複雑にするであろう。

包装への添加ガスの非反応性を維持することが重要である。したがって、窒素、クリプトン又はキセノンなどのガスの安定同位体を使用することができる。例えば、窒素は、２つの安定同位体の^１４Ｎ及び^１５Ｎを有する。大気中の^１４Ｎの天然存在率は９９．６３３７％である。これは、^１５Ｎを添加して比率を著しく変化させると、分析的に検出され得ることを意味する。付加的なアプローチは、天然に豊富に存在する窒素中にキセノン同位体の１つを低濃度で導入する（混合物を作る）ことであろう。キセノンはいくつかの安定同位体（１２４、１２６、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２及び１３４）を有し、１２９が最高の存在量を有する。同位体的に純粋なキセノンはかなり高価であり、供給量は極めて限られている。同じ企業内の異なる製造場所で^１２９Ｘｅ／Ｎ_２比を変更し、それにより、製造源の区別及び検証が可能になる。

本発明の一実施形態では、少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子を含む製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物が提供される。各非放射性同位体原子は、非放射性同位体原子の総量を、前記総量を増大させるための非放射性同位体原子の添加がない場合に製造組成物、材料又はデバイス中で見られる総量を上回って増大させるのに十分な量で存在する。言い換えると、混じり物のない状態の製造組成物、材料又はデバイスは、天然に存在するこれらの特定の非放射性同位体の総量を有し得る。これらの製造組成物、材料又はデバイスのランダムなサンプルを分析すれば、天然に存在するこれらの特定の非放射性同位体の統計的平均総量になるであろう。本発明の意図は、特定の品目又はロットを任意の他の品目又はロットから区別するために、付加的な量のこれらの非放射性同位体を導入することである。

さらに、製造組成物、材料又はデバイス中の少なくとも２種の非放射性同位体の比率は、前記総量を増大させるための非放射性同位体原子の添加がない場合に製造組成物、材料又はデバイス中で見られる比率とは測定可能に異なる。言い換えると、混じり物のない状態の製造組成物、材料又はデバイスは、天然に存在するこれらの特定の非放射性同位体の比率を有し得る。これらの製造組成物、材料又はデバイスのランダムなサンプルを分析すれば、天然に存在するこれらの特定の非放射性同位体の統計的平均比率になるであろう。本発明の意図は、特有の比率を生じるため、したがって特定の品目又はロットを任意の他の品目又はロットから区別するために、付加的な量のこれらの異なる非放射性同位体を導入することである。

製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物の同じ原子の他の同位体の代わりに、製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物中に存在し得る少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子が存在し得る。少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子は、製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物に添加された付加的な構成要素又は成分の一部として、製造組成物、材料又はデバイス中に存在し得る。

付加的な構成要素は、少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子を含むガス混合物を含むラベル、インク印刷、ブリスターパック、又は上記のものの組合せであり得る。製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物は、他の製品の製造において使用するのに適した製造医薬製品、製造栄養補助製品、製造化学中間体、又は上記のものの組合せであり得る。

少なくとも２種の非放射性同位体原子のそれぞれは、重水素（２Ｄ又は２Ｈ、水素同位体）、ヘリウム−３（３Ｈｅ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８０）、フッ素−１９（１９Ｆ）、ネオン−２１（２Ｎｅ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、アルゴン−３６（３６Ａｒ）、アルゴン−３８（３８Ａｒ）、カリウム−４０（４０Ｋ）、カルシウム−４２（４２Ｃａ）、カルシウム−４３（４３Ｃａ）、カルシウム−４６（４６Ｃａ）、カルシウム−４８（４８Ｃａ）、鉄−５８（５８Ｆｅ）、ニッケル−６４（６４Ｎｉ）、亜鉛−７０（７０Ｚｎ）、セレン−７４（７４Ｓｅ）、クリプトン−７８又は８０（７８Ｋｒ、８０Ｋｒ）、ストロンチウム−８４（８４Ｓｒ）及びキセノン−１２４、１２６、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２又は１３４（１２４Ｘｅなど）から選択され得る。

包装に含まれる同位体「ポッド」
ボトル又はポーチ内で販売される製品の場合、特別な「同位体」ポッドを製品に導入することができる。一例として、いくつかの薬物は、製品を乾燥状態に保つためにパッケージ内のシリカゲルのポーチと共に販売される。特別にガスを充満させた同位体容器／ポッドをシリカゲルポーチ内に包含させることもできる。付加的な物理的マーカー（バーコード、製造詳細、ＲＦＩＤタグ）は、セキュリティを高めるためにこのポッドに付加され得る。

このようなポッド（それ自体では不活性であり、製品の風味、効力、見栄えなどに影響を与えない）は、パッケージの目立たないくぼみに包含され得る（ガスの放出がない！ことを除いて、Ｇｕｉｎｎｅｓｓ Ｓｔｏｕｔの缶内のＮ_２のペレットに類似）。

植物由来品（ｂｏｔａｎｉｃａｌ）の場合、解決策は、濃縮又は枯渇されたガス環境中で、重要な成分を成長させることである。植物は、成長及び発育するために二酸化炭素を必要とする。これを行うプロセスが光合成である。周囲空気中のＣＯ_２濃度は、平均して約４００ｐｐｍである。温室又は屋内で成長させる場合、植物は光合成の間にＣＯ_２を使い尽くすので、ＣＯ_２レベルは低下するであろう。全ての植物はこのレベルで十分に成長するが、ＣＯ_２レベルを１，０００ｐｐｍ上昇させると、それに比例して光合成が増大し、植物の成長に利用可能な糖類及び炭水化物がより多くもたらされる。温室内で最適なＣＯ_２レベルを維持するために、通常、ＣＯ_２がモニターされ、添加される。炭素及び又は酸素の安定同位体が自然変異外の範囲に調整されたＣＯ_２を供給することにより、代表的な安定同位体組成を有する植物を生産することができる。同位体シグネチャーに影響を与える他のパラメータは、植物の成長のために供給される水、肥料、土壌などである。これらも、ガスと同時に同位体操作され得る。

細胞管理の場合、同様に、細胞が成長するガス環境を（同位体的に）制御することができる。系に供給される全ての食品及び成分も同位体的に制御され、細胞に由来する製品を特定及び区別するために使用可能な特有のシグネチャーを付与することができる。

大麻の製造及び消費に関する規制への適用も可能である。今日、特定の地理的地域で成長される大麻はその地域内で消費される必要があり、したがって、大麻製品は米国内で州の境界線を越えることは許されない。このような製品に付与される同位体シグネチャーは、「ステイトオブオリジン（‘ｓｔａｔｅ−ｏｆ’ｏｒｉｇｉｎ）」タグを強化し得る。

偽造をさらに防止するために、１３Ｃ／１２Ｃ、１４Ｎ／１５Ｎ、１８Ｏ／１６Ｏ、３４Ｓ／３２Ｓ、Ｄ／Ｈの同位体シグネチャーも、天然の通常の非制御雰囲気中に存在することのできない特定値に設定され得る。

活性医薬品成分
医療用途で使用される大麻製品（例えば、ＴＨＣ）は、信頼性タグから恩恵を受けるであろう。植物由来品として、製品の強度、品質、効力、純度などは、大麻草の成長段階に払われる注意によって影響されることが予想される。このような製品に同位体シグネチャーを付与することにより、製品の起源の証明書、セキュリティ、及び信頼性が増強されるであろう。

漏れ検出
時間がかかると共に高価であり、且つ通常統計的サンプリングに依存する他の侵入的な漏れ検出法（ニードル、浸漬検査）と比べて、食品のインライン検査は種々の利点を有する。これは、漏れが見出され、加工中のバッチ全体が損なわれていると見なされて廃棄されれば、運用コストをさらに増大させる。そのため、インライン及び非侵入的な方法は、食品産業のために非常に興味深い方法である。現存のインラインプロセスは、追跡可能なガスの添加に依存している。しかしながら、例えばＨ２は、設備の動作不良の場合にいくつかの明らかな安全への懸念を引き起こし、漏れ検出が唯一の機能である別のガスの添加を必要とする製造プロセスを複雑にし得る。本発明は、食品の風味を保ち、貯蔵期間を延ばすために従来使用されるＣＯ_２及びＮ_２などのパッケージの標準雰囲気の使用に依存する。Ｈ２などの別のガスを添加する代わりに、本発明はここで、既に使用されているＣＯ_２又はＮ_２に大気中の標準値よりも著しく高い１３Ｃ、１８Ｏ、１５Ｎ値をドーピングすることを提唱し、これは、他の同位体のＣＯ_２中の１３Ｃ値の変化に対して非常に高い感受性を有するＣＲＣＳなどのレーザーベースの設備によって測定可能である。この技術はさらに、漏れ検出を実施する他の産業に拡張され得る。

同位体の分析方法
ＧＣＭＳ（ガスクロマトグラフ／質量分析計）
走査ＭＳ機器は、天然存在レベルの有機分子の安定同位体組成の微妙な変化を検出することができない。標準的なＭＳ機器は、イオン計ではなく電子増倍管である単一の検出器を備えている。結果として、同じ化合物中の同じ質量の反復測定は、天然存在レベルの同位体比測定のために十分に正確ではない。ＭＳ測定のＲＳＤは１０％（最良で５％）であり、０．００１原子％以下のレベルの天然存在量の差を正確に測定するには不十分である。従来の走査ＭＳシステムは、天然存在量よりも高い０．５原子％を超える同位体濃縮レベルを検出するためにしか使用することができない。

ＩＲＭＳ（同位体比質量分析計）
ＧＣで分離された有機化合物の安定同位体組成の非常に正確な分析のための機器類及び方法が存在する。一般的なアプローチは、従来のＧＣ、化学反応インターフェース、及び特殊化した同位体比質量分析計（ＩＲＭＳ）を組み合わせる。ほとんどの現存のＧＣハードウェア及び方法は、同位体比の検出に適している。インターフェースは、連続的且つ定量的に、カラムブリードを含む全ての有機物質を、同位体測定のために一般的な分子形態に変換する。Ｃ及びＮはそれぞれ、分析物の燃焼から生じるＣＯ_２及びＮ_２として分析される。Ｈ及びＯは、熱分解／還元により生成されるＨ２及びＣＯとして分析される。ＩＲＭＳ機器は強力で非常に安定したイオンビームを提供するように最適化され、全ての主要な同位体分子種のイオン電流を同時にモニターする示差測定システムによって極めて高い精度が実現される。国際的に認知されたスケールへの較正は、間隔が密接したサンプル及び標準ピークの比較によって達成される。このようなシステムは、従来の「有機」質量分析計によって通常達成されるよりも４桁優れた０．１％（標準デルタ表記で報告される値）に近い精度で１３Ｃ／１２Ｃ比を測定することができる。このレベルの精度を達成するための検出限界は、通常、ａ１ ｎｍｏｌ Ｃ（典型的な炭化水素約１０ｎｇ）のオンカラム注入である。達成可能な精度及び検出限界は、Ｎ、Ｏ、及びＨの順で、それに応じてより高い。

ＮＭＲ（核磁気共鳴）（部位特異的同位体分別）
伝統的なＮＭＲを使用することができる。ＳＮＩＦ ＮＭＲが市販されている。

ＣＲＤＳ（キャビティリングダウン分光法）
キャビティリングダウンは、同位体及び同位体分子種を測定するために使用することができる。

Claims (56)

1. 少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子を含む製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物であって、
   ａ）各非放射性同位体原子が、前記非放射性同位体原子の総量を、前記総量を増大させるための前記非放射性同位体原子の添加がない場合に前記製造組成物、材料又はデバイス中で見られる総量を上回って増大させるのに十分な量で存在し、
   ｂ）前記製造組成物、材料又はデバイス中の前記少なくとも２種の非放射性同位体の比率が、前記総量を増大させるための前記非放射性同位体原子の添加がない場合に前記製造組成物、材料又はデバイス中で見られる比率とは測定可能に異なる、
   製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物。
2. 前記少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子が、前記製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物の同じ原子の他の同位体の代わりに、前記製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物中に存在する、請求項１に記載の製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物。
3. 前記少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子が、前記製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物に添加された付加的な構成要素又は成分の一部として、前記製造組成物、材料又はデバイス中に存在する、請求項１に記載の製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物。
4. 前記付加的な構成要素が、前記少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子を含むガス混合物を含むラベル、インク印刷、ブリスターパック、又は前記のものの組合せである、請求項３に記載の製造組成物、材料又はデバイス。
5. 前記製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物が、他の製品の製造において使用するのに適した製造医薬製品、製造栄養補助製品、製造化学中間体、又は前記のものの組合せである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物。
6. 前記少なくとも２種の非放射性同位体原子のそれぞれが、重水素（２Ｄ又は２Ｈ、水素同位体）、ヘリウム−３（３Ｈｅ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８０）、フッ素−１９（１９Ｆ）、ネオン−２１（２Ｎｅ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、アルゴン−３６（３６Ａｒ）、アルゴン−３８（３８Ａｒ）、カリウム−４０（４０Ｋ）、カルシウム−４２（４２Ｃａ）、カルシウム−４３（４３Ｃａ）、カルシウム−４６（４６Ｃａ）、カルシウム−４８（４８Ｃａ）、鉄−５８（５８Ｆｅ）、ニッケル−６４（６４Ｎｉ）、亜鉛−７０（７０Ｚｎ）、セレン−７４（７４Ｓｅ）、クリプトン−７８又は８０（７８Ｋｒ、８０Ｋｒ）、ストロンチウム−８４（８４Ｓｒ）及びキセノン−１２４、１２６、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２又は１３４（１２４Ｘｅなど）から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造組成物。
7. 少なくとも第１の同位体及び第２の同位体を含む認証方法であって、前記第１の同位体及び前記第２の同位体が所定の相対質量比を有し、前記所定の相対質量比が天然に存在する質量比とは異なり、材料の製造中に前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体を前記材料内に取り込むことを含む、方法。
8. 前記材料が医薬品である、請求項７に記載の方法。
9. 前記材料が栄養補助食品である、請求項７に記載の方法。
10. 前記材料が化学中間体である、請求項７に記載の方法。
11. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が製造中に前記材料に添加される、請求項７に記載の方法。
12. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が製造の完了前に前記材料に添加される、請求項７に記載の方法。
13. 前記材料が生物である、請求項７に記載の方法。
14. 前記材料が植物である、請求項７に記載の方法。
15. 前記材料が植物由来品である、請求項７に記載の方法。
16. 前記生物／植物が、前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体の存在下で少なくとも部分的に成長される、請求項７に記載の方法。
17. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が改質二酸化炭素雰囲気に添加され、前記改質二酸化炭素雰囲気中で、前記植物が少なくとも部分的に成長される、請求項７に記載の方法。
18. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が改質肥料に添加され、前記改質肥料により、前記植物が少なくとも部分的に栄養供給される、請求項７に記載の方法。
19. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が改質土壌に添加され、前記改質土壌中で、前記植物が少なくとも部分的に成長される、請求項７に記載の方法。
20. 前記材料が細胞発現物である、請求項７に記載の方法。
21. 前記細胞発現物が、前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体の存在下で少なくとも部分的に増大される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が改質雰囲気に添加され、前記改質雰囲気中で、前記細胞発現物が少なくとも部分的に増大される、請求項２０に記載の方法。
23. 少なくとも第１の同位体及び第２の同位体を含む認証方法であって、前記第１の同位体及び前記第２の同位体が所定の相対質量比を有し、前記所定の相対質量比が天然に存在する質量比とは異なり、出荷前に前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体を材料に添加することと、配送後に前記所定の相対質量比を検証することとを含む、方法。
24. 前記材料が医薬品である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記材料が栄養補助食品である、請求項２３に記載の方法。
26. 前記材料が化学中間体である、請求項２３に記載の方法。
27. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が製造中に前記材料に添加される、請求項２３に記載の方法。
28. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が製造の完了前に前記材料に添加される、請求項２３に記載の方法。
29. 前記材料が生物である、請求項２３に記載の方法。
30. 前記材料が植物である、請求項２３に記載の方法。
31. 前記材料が植物由来品である、請求項２３に記載の方法。
32. 前記生物／植物が、前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体の存在下で少なくとも部分的に成長される、請求項２３に記載の方法。
33. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が改質二酸化炭素雰囲気に添加され、前記改質二酸化炭素雰囲気中で、前記植物が少なくとも部分的に成長される、請求項２３に記載の方法。
34. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が改質肥料に添加され、前記改質肥料により、前記植物が少なくとも部分的に栄養供給される、請求項２３に記載の方法。
35. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が改質土壌に添加され、前記改質土壌中で、前記植物が少なくとも部分的に成長される、請求項２３に記載の方法。
36. 前記材料が細胞発現物である、請求項２３に記載の方法。
37. 前記細胞発現物が、前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体の存在下で少なくとも部分的に増大される、請求項３０に記載の方法。
38. 前記少なくとも第１の同位体及び第２の同位体が改質雰囲気に添加され、前記改質雰囲気中で、前記細胞発現物が少なくとも部分的に増大される、請求項３６に記載の方法。
39. 所定の比率の少なくとも２種の同位体を添加することを含む認証方法であって、前記所定の比率が天然の存在比とは異なる、方法。
40. 前記少なくとも２種の同位体が、窒素、クリプトン、又はキセノンからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
41. 前記物品が栄養補助食品である、請求項３９に記載の方法。
42. 前記物品が医薬品である、請求項３９に記載の方法。
43. 前記物品が植物由来品である、請求項３９に記載の方法。
44. 前記物品をブリスターパックすることと、ガスを充満させたヘッドスペースを導入することとをさらに含み、前記少なくとも２種の同位体がブリスターパック中に前記ヘッドスペースに添加される、請求項３９に記載の方法。
45. 前記物品を個別のタグ付けポッドと共に包装することをさらに含み、前記個別のタグ付けポッドが前記少なくとも２種の同位体を含む、請求項３９に記載の方法。
46. 前記少なくとも２種の同位体を含む改質ガス環境中で前記物品を成長させることをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
47. 前記少なくとも２種の同位体の存在量を検出することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
48. 前記少なくとも２種の同位体の存在量が分光法を用いて検出される、請求項４７に記載の方法。
49. 前記分光法が、ガスクロマトグラフィ／質量分析法、同位体比質量分析法、核磁気共鳴分光法、及びキャビティリングダウン分光法からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
50. 前記分光法が、核四重極共鳴分光法、レーザーアブレーション／磁気分光法、赤外分光法、及びマイクロ波分光法からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
51. 材料若しくはデバイス、又は農産物の製造方法であって、
    ・ 製造中又は成長中に、前記材料、デバイス、又は農産物に少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子を導入することを含み、
    ａ）各非放射性同位体原子が、前記非放射性同位体原子の総量を、前記総量を増大させるための前記非放射性同位体原子の添加がない場合に前記製造組成物、材料又はデバイス中で見られる総量を上回って増大させるのに十分な量で存在し、
    ｂ）前記製造組成物、材料又はデバイス中の前記少なくとも２種の非放射性同位体の比率が、前記総量を増大させるための前記非放射性同位体原子の添加がない場合に前記製造組成物、材料又はデバイス中で見られる比率とは測定可能に異なる、
    方法。
52. 前記少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子が、前記製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物の同じ原子の他の同位体の代わりに、前記製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物中に存在する、請求項５１に記載の製造方法。
53. 前記少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子が、前記製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物に添加された付加的な構成要素又は成分の一部として、前記製造組成物、材料又はデバイス中に存在する、請求項５１に記載の製造方法。
54. 前記付加的な構成要素が、前記少なくとも２種の異なる非放射性同位体原子を含むガス混合物を含むラベル、インク印刷、ブリスターパック、又は前記のものの組合せである、請求項５２に記載の製造方法。
55. 前記製造組成物、材料若しくはデバイス、又は農産物が、他の製品の製造において使用するのに適した製造医薬製品、製造栄養補助製品、製造化学中間体、又は前記のものの組合せである、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の製造方法。
56. 前記少なくとも２種の非放射性同位体原子のそれぞれが、重水素（２Ｄ又は２Ｈ、水素同位体）、ヘリウム−３（３Ｈｅ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８０）、フッ素−１９（１９Ｆ）、ネオン−２１（２Ｎｅ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、アルゴン−３６（３６Ａｒ）、アルゴン−３８（３８Ａｒ）、カリウム−４０（４０Ｋ）、カルシウム−４２（４２Ｃａ）、カルシウム−４３（４３Ｃａ）、カルシウム−４６（４６Ｃａ）、カルシウム−４８（４８Ｃａ）、鉄−５８（５８Ｆｅ）、ニッケル−６４（６４Ｎｉ）、亜鉛−７０（７０Ｚｎ）、セレン−７４（７４Ｓｅ）、クリプトン−７８又は８０（７８Ｋｒ、８０Ｋｒ）、ストロンチウム−８４（８４Ｓｒ）及びキセノン−１２４、１２６、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２又は１３４（１２４Ｘｅなど）から選択される、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の製造方法。