JP2021501152A - ナタリズマブの延長間隔投与 - Google Patents
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Abstract
本明細書で提供されるのは、いくつかの実施形態では、延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールに切り替えることにより、ナタリズマブ療法を受けている患者において進行性多巣性白血病を発症するリスクを低減する方法である。【選択図】図１Ａ
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その全体の開示が参照によって、及び全ての目的のために組み込まれる、２０１８年１０月２４日に出願された米国仮出願第６２／７５０，１８４号、２０１８年８月１０日に出願された同第６２／７１７，５４３号；２０１７年１２月２０日に出願された同第６２／６０８，０４８号；及び２０１７年１０月２６日に出願された同第６２／５７７，６７１号に優先権の恩典を主張する。
本出願は、その全体の開示が参照によって、及び全ての目的のために組み込まれる、２０１８年１０月２４日に出願された米国仮出願第６２／７５０，１８４号、２０１８年８月１０日に出願された同第６２／７１７，５４３号；２０１７年１２月２０日に出願された同第６２／６０８，０４８号；及び２０１７年１０月２６日に出願された同第６２／５７７，６７１号に優先権の恩典を主張する。
ナタリズマブは、非常に遅い抗原（ＶＬＡ）−４と血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）−１との相互作用をブロックすること、及び炎症性病変を減らすことにより、血液脳関門全体のリンパ球の移動を阻害するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、免疫無防備状態の患者でのみ発生するジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）によって引き起こされる日和見感染症は、ナタリズマブを使用している患者の少集団に影響を与えている。
本明細書では、慢性ナタリズマブ療法の安全性を改善する、例えば、ナタリズマブの延長間隔投与（ＥＩＤ）を使用して、ＰＭＬを発症するリスクをそのリスクのある患者で減らすための方法が提供される。本開示は、ＥＩＤスケジュール（例えば、少なくとも５週間ごとの単回投与）でのナタリズマブの投与が、ＰＭＬを発症するリスクを低減し、標準間隔投薬（ＳＩＤ、すなわち４週間ごとの単回投与）と同じくらい効果的であり得ることを示す。特定の実施形態では、ナタリズマブのＥＩＤは、ナタリズマブ処置の開始前に抗ＪＣＶ抗体について血清陰性であるが、後で標準的な４週間の間隔のナタリズマブ処置経過の間の抗ＪＣＶ抗体について血清陽性であると試験された患者のＰＭＬを発症するリスクを低減する。本明細書の方法は、有効性を実質的に損なうことなく、ＰＭＬを発症するリスクを低減する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
一態様では、慢性ナタリズマブ療法の安全性を改善するための方法が提供され、この方法は、患者がＰＭＬの少なくとも１つの危険因子を有するか否かを決定すること、及び少なくとも危険因子の存在下で、少なくとも５週間の間隔の延長間隔の投薬（ＥＩＤ）スケジュールで患者にナタリズマブを投与することを含む。患者は、特定の状態のためにナタリズマブによる慢性処置を既に受けていてもよいし、または対象の状態のためにナタリズマブによる処置を開始していてもよい。いくつかの実施形態では、危険因子は、上記患者の事前の免疫抑制を含む。いくつかの実施形態では、危険因子は、上記患者における抗ＪＣＶ抗体の存在を含む。いくつかの実施形態では、危険因子は、０．９を超える、１．０を超える、１．１を超える、１．２を超える、１．３を超える、１．４を超える、または１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベル（例えば、平均インデックスレベル）を有することを含む。いくつかの実施形態では、危険因子は、例えば、少なくとも約６、１２、１８、２４、３０、または３６カ月などの以前のナタリズマブ療法のいずれかの長さを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
特定の実施形態では、この方法は、ナタリズマブによる慢性処置を受けているかまたは開始している患者の抗ＪＣＶ抗体状態を決定すること、及び上記患者がＪＣＶ抗体に対して血清陽性であるならば、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールで上記患者にナタリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
本開示の追加の態様は、対象における進行性多巣性白血病（ＰＭＬ）を発症するリスクを低減する方法を提供し、この方法は、４週間の間隔の標準間隔投薬（ＳＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を受けていた低ＰＭＬリスクの対象を特定すること、対象がＰＭＬの危険因子を少なくとも１つ有するか否かを決定すること、例えばナタリズマブ療法中に低ＰＭＬリスクの対象から高ＰＭＬリスクの対象に切り替えた場合、及び対照が高ＰＭＬリスクの対象に切り替えた場合、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤ投与スケジュールでナタリズマブ療法の高ＰＭＬリスクの対象を特定すること、を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
本開示の他の態様は、対象においてＰＭＬを発症するリスクを低減する方法を提供し、この方法は、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールで治療有効量のナタリズマブを対象に投与することであって、この対象は低ＰＭＬリスク対象である、投与すること、対象がナタリズマブ療法中に低ＰＭＬリスクの対象から高ＰＭＬリスクの対象に切り替えたか否かを決定すること、及びこの対象が高ＰＭＬリスクの対象に切り替えた場合、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールで治療有効量のナタリズマブを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
本開示のさらに他の態様は、対象においてＰＭＬを発症するリスクを低減する方法を提供し、この方法は、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法の対象を特定することであって、この対象は、抗ＪＣＶ抗体について血清陽性と試験され、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている、特定することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
本開示のさらに他の態様は、対象においてＰＭＬを発症するリスクを低減する方法を提供し、この方法は、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法の治療上有効な量を対象に投与することであって、この対象が抗ＪＣＶ抗体について血清陽性と試験され、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている、投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
本開示のさらに他の態様は、対象においてＰＭＬを発症するリスクを低減する方法を提供し、この方法は、抗ＪＣＶ抗体について血清陽性と試験され、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象を特定すること、ならびに少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールで治療有効量のナタリズマブを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
一態様では、本発明は、慢性ナタリズマブ療法の安全性をそれを必要とする患者において改善する方法を提供し、この方法は、患者が進行性多巣性脳症（ＰＭＬ）の少なくとも１つの危険因子を有するか否かを決定すること、及び上記少なくとも１つの危険因子の存在下で、３００ミリグラムの用量で、少なくとも５週間及び７週以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールで患者にナタリズマブを投与することを含み、ここでこの患者の体重が約４０ｋｇ〜約８０ｋｇである。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
別の態様では、本発明は、ナタリズマブ療法をそれを必要とする患者に施す方法を提供し、この方法は、３００ミリグラムの用量で少なくとも５週間及び７週以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールで、ナタリズマブ療法を施すことを含み、ここで：ａ．この患者は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有し；ｂ．ナタリズマブ療法のＰＭＬのリスクは、ＳＩＤスケジュールのナタリズマブ療法と比較して低減される。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
別の態様では、本発明は、慢性ナタリズマブ療法の安全性をそれを必要とする患者において改善する方法を提供し、この方法は、患者が進行性多巣性脳症（ＰＭＬ）の少なくとも１つの危険因子を有するか否かを決定すること、及び上記少なくとも１つの危険因子の存在下で、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇナタリズマブに相当する用量で、少なくとも５週間及び８週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールで患者にナタリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
別の態様では、本発明は、ナタリズマブ療法をそれを必要とする患者に施す方法を提供し、この方法は、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇナタリズマブに相当する用量で、少なくとも５週間及び８週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールで患者にナタリズマブ療法を施すことを含み、ここでナタリズマブ療法のＰＭＬリスクは、ＳＩＤスケジュールのナタリズマブ療法と比較して低減される。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
別の態様では、本発明は、ナタリズマブ療法をそれを必要とする患者に施す方法を提供し、この方法は、ナタリズマブ療法をＳＩＤスケジュールで１２カ月間施すこと、次いでナタリズマブ療法をＥＩＤスケジュールで施すことを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
別の態様では、本発明は、慢性ナタリズマブ療法の安全性をそれを必要とする患者において改善する方法を提供し、この方法は、患者が進行性多巣性脳症（ＰＭＬ）の少なくとも１つの危険因子を有するか否かを決定すること、及び上記少なくとも１つの危険因子の存在下で、少なくとも５週間の間隔を含むＥＩＤスケジュールで患者にナタリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記少なくとも１つの危険因子は、上記患者の事前の免疫抑制を含む。いくつかの実施形態では、上記少なくとも１つの危険因子は、上記患者における血清抗ＪＣＶ抗体の存在を含むかまたはさらに含む。いくつかの実施形態では、上記少なくとも１つの危険因子は、０．９より大きい、１．０より大きい、１．１より大きい、１．２より大きい、１．３より大きい、１．４より大きい、または１．５より大きい抗ＪＣＶ抗体インデックスレベル（例えば、平均インデックスレベル）を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
いくつかの実施形態では、上記少なくとも１つの危険因子は、患者における抗ＪＣＶ抗体の存在を含み、上記決定ステップは、患者の抗ＪＣＶ抗体状態を決定すること、及び患者がＪＣＶ抗体に対して血清陽性であるならば、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュール（例えば、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔のＥＩＤスケジュール）で患者にナタリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、この方法は、ナタリズマブを６週間の間隔のＥＩＤスケジュールで患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、０．９を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスを有する。いくつかの実施形態では、患者は、１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの危険因子は、以前のナタリズマブ処置の長さを含み、患者が６か月超（または少なくとも１２か月）のナタリズマブ療法を受けたならば、この方法は、少なくとも５週間の間隔を有するＥＩＤスケジュールで患者にナタリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記少なくとも１つの危険因子は、以前のナタリズマブ処置の長さを含み、患者が６カ月超（または少なくとも１２カ月）のナタリズマブ療法を受けており、この方法は、少なくとも５週間の間隔を有するＥＩＤスケジュールで患者にナタリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
いくつかの実施形態では、６カ月を超えるナタリズマブ療法は、ＳＩＤスケジュールでの６カ月を超えるナタリズマブ療法である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は５週間〜８週間である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は５〜６週間である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は６週間である。
いくつかの実施形態では、患者は体重が約１２０ｋｇ未満である；または、患者は体重が約１００ｋｇ未満である；または、患者は体重が約８０ｋｇ未満である；または、患者は体重が約６０ｋｇ未満である；または、患者は体重が約４０ｋｇ〜約１２０ｋｇ未満である；または、患者は体重が約４０ｋｇ〜約１００ｋｇ未満である；または、患者は体重が約４０ｋｇ〜約８０ｋｇ未満である；または、患者は体重が約４０ｋｇ〜約６０ｋｇ未満である。
いくつかの実施形態では、患者は、体重で約４０ｋｇ〜約８０ｋｇであり、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間、及び６週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、患者は体重で約４０ｋｇ〜約８０ｋｇであり、ＥＩＤスケジュールは６週間の間隔を有する。いくつかの実施形態では、患者は体重が約４０ｋｇ〜約６０ｋｇであり、ＥＩＤスケジュールは６週間の間隔を有する。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは３００ミリグラムの用量を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇのナタリズマブに相当する用量を含む。いくつかの実施形態では、患者は自己免疫疾患を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患はＭＳである。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患はクローン病である。いくつかの実施形態では、患者はてんかんと診断されているか、またはてんかんを有する。
別の態様では、本発明は、ナタリズマブ療法をそれを必要とする患者に施す方法を提供し、この方法は、ＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を施すことを含み、ここでこの患者の体重範囲は４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満であり；及びナタリズマブ療法のＰＭＬリスクは、ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法と比較して低下している。いくつかの場合、ＥＩＤスケジュールは３００ｍｇの用量を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇのナタリズマブに相当する用量を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週〜７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者に関しては、ＥＩＤスケジュールは、７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週以下（例えば、少なくとも５週〜６週以下）の間隔を有する。
本明細書に記載の態様、実施形態、症例または実施例のいくつかでは、患者の体重は、約４０ｋｇ〜約８０ｋｇであり、かつＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間及び６週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、患者は、体重で約４０ｋｇ〜約８０ｋｇであり、かつＥＩＤスケジュールは、６週間の間隔を有する。いくつかの実施形態では、患者の体重は、約４０ｋｇ〜約６０ｋｇであり、かつＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間及び７週以下の間隔を有する。いくつかの実施形態では、患者は、体重で約４０ｋｇ〜約６０ｋｇであり、かつＥＩＤスケジュールは、６週間の間隔を有する。
本明細書に記載の特定の好ましい態様、実施形態、症例または実施例では、ＥＩＤスケジュールは、ＥＩＤ患者集団における６０％超の平均トラフα４インテグリン受容体飽和を維持する。本明細書に記載の特定の好ましい態様、実施形態、症例または実施例では、ＥＩＤスケジュールは、ＥＩＤ患者集団における６０％超の平均トラフα４β１インテグリン受容体飽和を維持する。本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかでは、ＥＩＤスケジュールは、ＥＩＤ患者集団における５０％を超える平均トラフα４−インテグリン受容体飽和を維持する。本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかでは、ＥＩＤスケジュールは、ＥＩＤ患者集団において５０％を超える平均トラフα４β１インテグリン受容体飽和を維持する。本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかでは、ＥＩＤスケジュールは、ＥＩＤ患者集団において５５％を超える平均トラフα４−インテグリン受容体飽和を維持する。本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかでは、ＥＩＤスケジュールは、ＥＩＤ患者集団において５５％を超える平均トラフα４β１インテグリン受容体飽和を維持する。本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかでは、ＥＩＤスケジュールは、ＥＩＤ患者集団において６５％を超える平均トラフα４−インテグリン受容体飽和を維持する。本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかにおいて、ＥＩＤスケジュールは、ＥＩＤ患者集団において６５％を超える平均トラフα４β１インテグリン受容体飽和を維持する。
本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかでは、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の有効性は、ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法と比較して２０％以下減少する。本明細書に記載されている態様、実施形態、事例、または実施例のいくつかでは、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目（または７２週目）のＧｄ＋病変のリスクは、約５％または１０％以下増加し、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目（または７２週目）に予測されるＧｄ＋病変の平均数は、ＥＩＤスケジュールで約０．５、０．６５、もしくは１以下増大されるか、及び／または４８週目（または７２週目）のナタリズマブ療法の臨床的再発の累積確率は、ＥＩＤスケジュールで約５％、１０％、１５％、または２０％以下増大される。
本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかでは、この方法は、ナタリズマブをＥＩＤスケジュールで少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも１８か月、少なくとも２年、または少なくとも５年間投与することを含む。本明細書に記載されている態様、実施形態、症例、または実施例のいくつかでは、この方法は、ナタリズマブをＥＩＤスケジュールで７２週間未満（例えば、少なくとも６か月〜少なくとも７２週間未満）の間投与することを含む。
ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ＢＩＯＧＥＮ（登録商標）、ＭＡ）の商品名で販売されているナタリズマブは、多発性硬化症及びクローン病の処置のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されたインテグリン受容体拮抗薬である。ＦＤＡが承認した標準投薬（ＳＤ）レジメンは、３００ミリグラム（ｍｇ）を４週間ごとに約１時間かけて静脈内に注入する。ナタリズマブ療法を受けた患者の集団の中で、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を発症した患者の小さな亜集団がある（Ｐｌａｖｉｎａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４；７６：８０２−１２）。理論に縛られることは望まないが、ナタリズマブの治療効果及びＰＭＬリスクの増大による副作用は、どちらもナタリズマブの脳へのリンパ球輸送の阻害が原因であると仮定されている。ナタリズマブのリスク及び有効性は、密接に関連しているとの仮説が立てられているが、本発明者らは驚くべきことに、患者がナタリズマブの投与を受ける間隔を延長することで、付随する有効性の低下なしにナタリズマブ処置の安全性を高め得ることを見出した。本書に記載されているＴＯＵＣＨデータベース及びＰＭＬデータベースの解析は、抗ＪＣＶ抗体陽性患者では、ＥＩＤ処置がＳＩＤ処置よりもＰＭＬのリスクが低いことに関連していることを明確に示している。同様の結果は、他の危険因子またはＰＭＬの危険因子の組み合わせを有する患者サブグループ、例えば、抗ＪＣＶ抗体陰性の患者、抗ＪＣＶ抗体の状態が不明な患者、抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルが＞０．９または＞１．５の患者、免疫抑制剤の使用歴がある患者、及び／または長期間（例えば、６か月超）にわたってＳＩＤスケジュールでナタリズマブによる処置を受けた患者などで予想される。本開示は、例えば、高いＰＭＬリスク状態を有する患者及び／または低いＰＭＬリスク状態から高いＰＭＬリスク状態に切り替わる患者において、患者がナタリズマブの投与を受ける間隔を延長することにより、ＰＭＬのリスクを低減する方法を提供する。
本明細書の延長間隔投薬（ＥＩＤ）は、４週間ごとの３００ｍｇの標準間隔投薬（ＳＩＤ）投薬スケジュールを超えて延びる間隔でのナタリズマブの投与を指す。ＥＩＤスケジュールは、１２か月の期間（１か月＝３０日）内で１２回の投与量のナタリズマブを超えてはならず、通常１２か月の期間（１か月＝３０日）で１１または１０回の投与量を超えない。したがって、ＳＩＤスケジュールは、１２か月の期間内にナタリズマブの１０回の投与量を超える必要があり、通常、１２か月の期間で１１回または１２回の投与量を超える。いくつかの実施形態では、ナタリズマブを投与するためのＥＩＤスケジュール間隔（例えば、３００ｍｇ用量）は、少なくとも５週間（３５日）である。例えば、ＥＩＤスケジュール間隔は、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、または少なくとも１０週間であり得る。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は５〜１２週間である。例えば、ＥＩＤスケジュール間隔は、５〜１１週間、５〜１０週間、５〜９週間、５〜８週間、５〜７週間、または５〜６週間であり得る。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、５週間と１日、５週間と２日、５週間と３日、５週間と４日、５週間と５日、または５週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、６週間と１日、６週間と２日、６週間と３日、６週間と４日、６週間と５日、または６週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、７週間と１日、７週間と２日、７週間と３日、７週間と４日、７週間と５日、または７週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８週間と１日、８週間と２日、８週間と３日、８週間と４日、８週間と５日、または８週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、９週間と１日、９週間と２日、９週間と３日、９週間と４日、９週間と５日、または９週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、１０週間と１日、１０週間と２日、１０週間と３日、１０週間と４日、１０週間と５日、または１０週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、１１週間と１日、１１週間と２日、１１週間と３日、１１週間と４日、１１週間と５日、または１１週間と６日である。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔の間隔は、４週間より長く、１２週間未満である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、少なくとも５週間であり、１２週間未満である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は４週間より長く、約１１週間以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、少なくとも５週間であり、約１１週間以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は４週間より長く、８週間以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、少なくとも５週間であり、８週間以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、４週間より長く７週以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、少なくとも５週間であり、７週以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、４週間より長く、６週間以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、少なくとも５週間であり、６週間以下である。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は患者の体重に依存する。例えば、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が６０ｋｇ未満の患者の場合、４週間を超えて１０週間未満、または４週間を超えて８週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が４０〜５９ｋｇである患者の場合、４週間より長く１０週間未満、または４週間より長く８週間以下であってもよい。別の例としては、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が６０ｋｇ未満の患者の場合、４週間を超えて８週間未満、または４週間を超えて８週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が４０〜５９ｋｇである患者の場合、４週間より長く７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が４０〜５９ｋｇである患者の場合、４週間より長く７週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が６０ｋｇ未満の患者の場合、４週間を超えて７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が６０ｋｇ未満の患者の場合、４週間を超えて７週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、６０ｋｇ未満または４０ｋｇ〜６０ｋｇ未満の体重範囲である患者の場合、ＥＩＤスケジュール間隔は、６週間である。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が６０ｋｇ未満の患者の場合、少なくとも５週間〜１０週間未満、または少なくとも５週間〜８週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０〜５９ｋｇの体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜１０週間未満、または少なくとも５週間〜８週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０〜５９ｋｇの体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週〜７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、４０〜５９ｋｇの体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間より長く７週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が６０ｋｇ未満の患者の場合、少なくとも５週間〜７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が６０ｋｇ未満の患者の場合、少なくとも５週間〜７週間以下であってもよい。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が５９ｋｇを超える患者の場合、４週間より長く８週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、６０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く８週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、５９ｋｇを超える体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜８週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、体重範囲が６０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の患者の場合、少なくとも５週間〜８週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、６０ｋｇ以上の体重範囲を有する患者の場合、８週間以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、６０ｋｇ以上の体重範囲を有する患者の場合、７週間以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が６０ｋｇ以上の患者の場合、６週間以下である。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、少なくとも８０ｋｇの体重範囲、または８０ｋｇ〜１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週より長く７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、少なくとも８０ｋｇの体重範囲、または８０ｋｇ〜１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜７週間未満であってもよい。別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、少なくとも１００ｋｇの体重範囲、または１００ｋｇ〜１２０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、少なくとも１００ｋｇの体重範囲、または１００ｋｇ〜１２０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜６週間以下であり得る。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、８０ｋｇ以上の体重範囲を有する患者の場合、７週以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、８０ｋｇ以上の体重範囲を有する患者の場合、６週間以下である。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜１００ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、１００ｋｇ以上の体重範囲を有する患者の場合、６週以下である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールの間隔は、１００ｋｇ以上の体重範囲を有する患者の場合、５週間以下である。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、１２０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜１２０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、１２０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、１２０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜１２０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜１２０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、約５週であってもよい。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜６週間以下であってもよい。別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の患者の場合、少なくとも５週間〜７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜８週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の患者の場合、少なくとも５週間〜８週間未満であってもよい。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く６週間以下であってもよい。別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く６週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く７週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く８週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く８週間未満であってもよい。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜８週間以下であってもよい。別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜８週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、少なくとも５週間〜９週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、体重範囲が４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の患者の場合、少なくとも５週間〜９週間未満であってもよい。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く８週間以下であってもよい。別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く８週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く９週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く９週間未満であってもよい。
別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く９週間以下であってもよい。別の例として、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く９週間以下であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く１０週間未満であってもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満の体重範囲を有する患者の場合、４週間より長く１０週間未満であってもよい。
いくつかの実施形態では、患者は体重１２０ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、患者は体重４０ｋｇ〜体重１２０ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、患者は体重１００ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、患者は体重４０ｋｇ〜体重１００ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、患者は体重８０ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、患者は体重４０ｋｇ〜体重８０ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、患者は体重６０ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、患者は体重４０ｋｇ〜体重６０ｋｇ未満である。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、６０％超（または５０、５５％、６５％、または７０％超）、または少なくとも約６０％（または少なくとも約５０％、５５％、６５％、または７０％）の、平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するように選択する。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の（５０％、５５％、６０％、６５％、もしくは７０％超、または少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％）の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュール間隔は、４週間を超え１２週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールである。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュール間隔は、少なくとも５週間〜、４週間を超えて１２週間未満まで、４週間を超えて１２週間以下まで、少なくとも５週間〜１２週間以下、または少なくとも５週間〜１２週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールである。
場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中に参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュール間隔は、４週間より長く１０週間未満、４週間より長く１０週間以下、少なくとも５週間〜１０週間未満、少なくとも５週間〜１０週間以下、４週間より長く８週間未満、４週間より長く８週間以下、少なくとも５週間〜８週間未満、少なくとも５週間〜８週間以下、少なくとも５週間〜７週間以下、少なくとも５週間〜６週以下、または６週間の間隔を有するＥＩＤスケジュールである。
場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中に参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュール間隔は、４週間より長く７週間未満、４週間より長く７週間以下、少なくとも５週間〜７週間未満、少なくとも５週間から７週間以下、４週間より長く６週間未満、４週間より長く６週間以下、少なくとも５週間から６週間未満、または少なくとも５週間から６週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールである。
場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて１０週間未満まで、または少なくとも５週間から１０週間未満までの間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、６０ｋｇ未満（例えば、４０〜５９ｋｇ）の体重範囲を有する。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、少なくとも５週間〜８週間未満、または少なくとも５週間〜７週以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、６０ｋｇ未満（例えば、４０〜５９ｋｇ）の体重範囲を有する。
場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて８週間未満まで、または少なくとも５週間から８週間未満までの間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、８０ｋｇ未満（例えば、４０〜７９ｋｇ）の体重範囲を有する。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて８週間以下まで、または少なくとも５週間〜８週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、８０ｋｇ未満（例えば、４０〜７９ｋｇ）の体重範囲を有する。
場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて７週間未満まで、または少なくとも５週間〜７週間未満の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、８０ｋｇ未満（例えば、４０〜７９ｋｇ）の体重範囲を有する。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて７週以下まで、または少なくとも５週間〜７週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、８０ｋｇ未満（例えば、４０〜７９ｋｇ）の体重範囲を有する。
場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて６週以下まで、または少なくとも５週間〜６週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、８０ｋｇ未満（例えば、４０〜７９ｋｇ）の体重範囲を有する。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて６週間未満まで、または少なくとも５週間〜６週間未満の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、８０ｋｇ未満（例えば、４０〜７９ｋｇ）の体重範囲を有する。
場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、６０％超または少なくとも約６０％の参照の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて７週間未満まで、または少なくとも５週間〜７週間未満の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、１００ｋｇ未満（例えば、４０〜１００ｋｇ）の体重範囲を有する。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、６０％超または少なくとも約６０％の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて６週以下まで、または少なくとも５週間〜６週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、１００ｋｇ未満（例えば、４０〜１００ｋｇ）の体重範囲を有する。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、６０％超または少なくとも約６０％の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて５週以下の間隔、または約５週間の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここで患者の集団は、１００ｋｇ未満（例えば、４０〜１００ｋｇ）の体重範囲を有する。
場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、５０％超または少なくとも約５０％の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて６週以下まで、または少なくとも５週間〜６週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここでこの患者の集団は、１２０ｋｇ未満（例えば、４０〜１２０ｋｇ）の体重範囲を有する。場合によっては、ナタリズマブ処置を必要とする患者の集団におけるＥＩＤ投与期間中、６０％超または少なくとも約６０％の平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持するＥＩＤスケジュールは、４週間を超えて５週以下の間隔、または約５週間の間隔を有するＥＩＤスケジュールであり、ここで患者の集団は、１２０ｋｇ未満（例えば、４０〜１２０ｋｇ）の体重範囲を有する。
理解されるように、標準的なＦＤＡ承認の用量は３００ｍｇである。したがって、いくつかの実施形態では、ＳＩＤ投与量、またはＥＩＤ投与量、ならびに典型的にはＳＩＤ投与量及びＥＩＤ投与量の両方が３００ｍｇである。したがって、患者が４０ｋｇ〜７９ｋｇの体重範囲を有するいくつかの場合において、用量は、患者の体重１ｋｇあたり３．７５ｍｇのナタリズマブ〜患者の体重１ｋｇあたり７．５ｍｇのナタリズマブであってもよい。同様に、いくつかの実施形態では、投与量は、患者の体重１ｋｇあたり３．７５ｍｇのナタリズマブ〜患者の体重１ｋｇあたり７．５ｍｇのナタリズマブであってもよい。患者の体重範囲が４０ｋｇ〜５９ｋｇであるいくつかの場合において、投与量は、患者の体重１ｋｇあたり５ｍｇのナタリズマブ〜患者の体重１ｋｇあたり７．５ｍｇのナタリズマブであってもよい。同様に、いくつかの実施形態では、投与量は、患者の体重１ｋｇあたり５ｍｇのナタリズマブ〜患者の体重１ｋｇあたり７．５ｍｇのナタリズマブであってもよい。
患者の体重範囲が４０ｋｇ〜９９ｋｇであるいくつかの場合において、投与量は、患者の体重１ｋｇあたり３．０３ｍｇのナタリズマブ〜患者の体重１ｋｇあたり７．５ｍｇのナタリズマブであり得る。同様に、いくつかの実施形態では、投与量は、患者の体重１ｋｇあたり３．０３ｍｇのナタリズマブ〜患者の体重１ｋｇあたり７．５ｍｇのナタリズマブであってもよい。患者の体重範囲が４０ｋｇ〜１２０ｋｇ未満であるいくつかの場合には、投与量は、患者の体重１ｋｇあたり２．５０ｍｇのナタリズマブ〜患者の体重１ｋｇあたり７．５ｍｇのナタリズマブであってもよい。同様に、いくつかの実施形態では、用量は、患者の体重１ｋｇあたり２．５０ｍｇのナタリズマブ〜患者の体重１ｋｇあたり７．５ｍｇのナタリズマブであってもよい。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、１８カ月の期間にわたって１５回以下の用量を含む。他の実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、１２カ月の期間にわたって１０回以下の用量を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、注入履歴の持続期間にわたって年間１０回以下の用量を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも３回の用量のナタリズマブを含み、各用量は、平均して５〜１２週間ごとに投与される。例えば、ＥＩＤスケジュールは、ナタリズマブの単回投与を（０日目から開始）、次いで少なくとも１０週間または少なくとも１５週間にわたって、５週間ごとに、含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも１２週間または少なくとも１８週間にわたる６週間ごとのナタリズマブの単回用量の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも１４週間または少なくとも２１週間にわたる７週間ごとのナタリズマブの単回用量の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも１６週間または少なくとも２４週間にわたる８週間ごとのナタリズマブの単回用量の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも１８週間または少なくとも２７週間にわたる９週間ごとのナタリズマブの単回用量の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも２０週間または少なくとも３０週間にわたる１０週間ごとのナタリズマブの単回用量の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも２２週間または少なくとも３３週間にわたる１１週間ごとのナタリズマブの単回用量の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも２２週間または少なくとも３３週間にわたる１１週間ごとのナタリズマブの単回用量の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも２４週間または少なくとも３６週間にわたる１２週間ごとのナタリズマブの単回用量の投与を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも６カ月間にわたって追跡される（投与される）。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも１２カ月（１年）にわたって追跡される。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも１８カ月にわたって追跡される。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも２４カ月（２年）にわたって追跡される。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも３０カ月にわたって追跡される。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも３６カ月（３年）にわたって追跡される。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週（−２／＋５日）ごと、例えば、最大７２週のナタリズマブ３００ｍｇの静脈内注入を含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＤスケジュールは、４週（−２／＋５日）ごと、例えば、最大７２週のナタリズマブ３００ｍｇの静脈内（ＩＶ）注入を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも２つの異なる間隔を交互にする可変投薬スケジュールを含む。非限定的な例として、ナタリズマブの最初の用量は０日目に投与されてもよく、２番目の用量は５週目に投与されてもよく、３番目の用量は１２週目に投与されてもよく（２回目の投与の７週間後）、４番目の用量は１７週目（３回目の投与の５週間後）に投与されてもよく、５番目の用量は２４週目（４回目の投与の７週間後）等に投与されてもよく、５週と７週の投与が交互に行われてもよい。別の非限定的な例として、ナタリズマブの最初の用量は０日目に投与してもよく、２番目の用量は６週目に投与してもよく、３番目の用量は１４週目（２番目の投与の８週間後）に投与してもよく、４番目の用量は２０週目（３回目の投与の６週間後）に投与してもよく、５回目の投与は２８週目（４回目の投与の８週間後）等に投与してもよく、６週と８週の投与が交互に行われてもよい。別の非限定的な例として、ナタリズマブの最初の用量は０日目に投与してもよく、２番目の用量は７週目に投与してもよく、３番目の用量は１３週目に投与してもよく（２番目の用量の６週間後）、４番目の用量は２０週目（３回目の投与の７週間後）に投与してもよく、５回目の投与は２６週目（４回目の投与の６週間後）等に投与してもよく、７週と６週の投与が交互に行われてもよい。
本明細書に記載されるように、ＥＩＤスケジュールは、ナタリズマブ療法の安全性を高めるために設けられる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、慢性ナタリズマブ療法の安全性を高めるために提供される。ＳＩＤと比較して、有害事象のリスクを軽減することで安全性を高め得る。例示的な実施形態として、ＥＩＤは、ＰＭＬのリスクを低減する。場合によっては、ＥＩＤはＰＭＬのリスクを低減するか、抗ナタリズマブ抗体の生成を誘発するリスクを低減するか、ナタリズマブに対する患者の感作のリスクを低減するか、またはその組み合わせである。一部の例では、ＥＩＤは、患者におけるナタリズマブに対する抗イディオタイプ抗体の生成に起因して、ナタリズマブ処置の効果が失われるリスクを軽減する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＥＩＤスケジュールでナタリズマブを投与されている対象でＰＭＬを発症するリスクは、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象でＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも２０％減少する。例えば、本明細書に記載のＥＩＤスケジュールでナタリズマブを投与されている対象でＰＭＬを発症するリスクは、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象でＰＭＬを発症するリスクと比較して、少なくとも３０％、４０％、または５０％減少する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＥＩＤスケジュールでナタリズマブを投与されている対象でＰＭＬを発症するリスクは、ＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象でＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも２０％減少し、ナタリズマブ療法の有効性は、ＳＩＤの有効性に対して１０％未満減少する。例えば、本明細書に記載のＥＩＤスケジュールでナタリズマブを投与されている対象でＰＭＬを発症するリスクは、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象でＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも３０％、４０％または５０％減少し、ナタリズマブ療法の有効性は、ＳＩＤの有効性に対して１０％未満減少する。
いくつかの実施形態では、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブを投与されている対象でＰＭＬを発症するリスクは、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象でＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも２０％減少する。例えば、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブを投与されている対象でＰＭＬを発症するリスクは、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象でＰＭＬを発症するリスクと比較して、少なくとも３０％、４０％、または５０％減少する。
本明細書で提供される対象は、典型的には、特定の状態のためのナタリズマブによる処置を受けているかまたは受ける予定の男性または女性のヒト対象（患者）である。この状態は、自己免疫状態であっても、または炎症状態であってもよい。多くの場合、自己免疫状態は炎症状態と見なされ、逆もまた同様であり、したがって、いくつかの実施形態では、対象は自己免疫状態及び／または炎症状態を有する。自己免疫状態とは、対象の免疫系が対象自身の細胞／組織を攻撃する状態である。自己免疫状態の非限定的な例としては、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、及び／または一次進行型ＭＳ）、クローン病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、血管炎、及び側頭動脈炎が挙げられる。前述の状態の多くは炎症状態でもある。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法の対象を特定すること、または少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を対象に施すことを含み、この対象はＰＭＬのリスクが高く、自己免疫状態がある。いくつかの実施形態では、自己免疫状態は多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、自己免疫状態はクローン病である。
いくつかの実施形態では、対象はてんかんと診断されている。てんかんとは、中枢神経系障害（神経障害）であり、脳の神経細胞の活動が阻害され、発作または異常な行動の期間、興奮、及び時には意識喪失を引き起こす。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法の対象を特定すること、または４週間を超える間隔（例えば、少なくとも５週間の間隔）のＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を対象に施すことを含み、ここでこの対象はてんかんを患っているか、最近発作を起こしているか、またはてんかんを患い、かつ最近発作を起こしている。いくつかの実施形態では、この対象は、ＰＭＬのリスクが高く、てんかんを患っているか、最近発作を起こしたか、またはてんかんを患って、かつ最近発作を起こしている。
いくつかの実施形態では、対象は、免疫抑制の以前の病歴を有する。いくつかの実施形態では、対象は、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受ける前に免疫抑制剤で処置した。
ＰＭＬリスクの高い対象とは、抗ＪＣＶ抗体に対して血清陽性である対象である。いくつかの実施形態では、高ＰＭＬリスク対象は、以前に免疫抑制を受けており、抗ＪＣＶ抗体に対して血清陽性である。いくつかの実施形態では、ＰＭＬリスク対象は、１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベル（例えば、平均インデックスレベル）を有する。いくつかの実施形態では、低ＰＭＬリスク対象とは、０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベル（例えば、平均インデックスレベル）を有する対象である。抗ＪＣウイルスインデックス値は、血清／血漿の２段階ＥＬＩＳＡ抗体アッセイ（ＳＴＲＡＴＩＦＹ ＪＣＶ（商標）抗体（インデックス付き）と反射抑制アッセイ（Ｒｅｆｌｅｘ ｔｏ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）；例えば、Ｌｅｅ、Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｖｉｒｏｌ，２０１３；５７（２）：１４１−１４６（参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）から計算される。抗体インデックスレベル、インデックスレベルを評価するためのアッセイ、ならびにＰＭＬリスクを決定するためのそのようなインデックスレベル及びアッセイの使用は、例えば、ＷＯ ２０１２／１６６９７１及びＷＯ ２０１４／１９３８０４に記載されている。
対象がナタリズマブ療法の開始前に抗ＪＣＶ抗体の血清陽性と試験された場合、または対象がナタリズマブ療法中に血清陰性の抗ＪＣＶ抗体状態から血清陽性の抗ＪＣＶ抗体状態に切り替えた場合、対象はＰＭＬリスクが高いと見なされ得る。いくつかの実施形態では、対象がナタリズマブ療法の開始前に１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する場合、または対象がナタリズマブ療法中に０．９以下の低い抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルから、１．５より高い抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルまで切り替わる場合、その対象はＰＭＬリスクが高いと見なされる。例えば、ナタリズマブ療法を開始する前に、対象は抗ＪＣＶ抗体の有無について試験されてもよい。この試験結果によって、対象がＰＭＬリスクの低い対象（抗ＪＣＶ抗体について血清陰性、または抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが０．９以下）であることが示されている場合、この対象は４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の対象として特定され得る。ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の過程で、対象は抗ＪＣＶ抗体の有無について再検査される場合がある（例えば、毎月もしくは２、３、４、５、６か月ごと、または毎年試験される）。再検査時に、対象が抗ＪＣＶ抗体の血清陰性から血清陽性に切り替わった場合、または抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが０．９以下から、抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが１．５を超えたならば、この対象は、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法の対象として特定され得る。
いくつかの実施形態では、対象は、ＥＩＤナタリズマブ療法に切り替える前に少なくとも１年間ＳＩＤナタリズマブ療法を受ける。例えば、対象は、ＥＩＤナタリズマブ療法に切り替える前、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３０カ月、少なくとも３年、少なくとも４２カ月、少なくとも４年、少なくとも５４カ月、または少なくとも５年の間、ＳＩＤナタリズマブ療法を受ける場合がある。そのような実施形態では、対象とは、ナタリズマブ療法の開始前に１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有していた高ＰＭＬリスク対象であり得、または対象は、ＳＩＤナタリズマブ療法の間、いくつかの時点で、１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルに切り替えた高ＰＭＬリスク対象であってもよい（例えば、ＳＩＤナタリズマブ療法の１年目、２年目、３年目、４年目、または５年目内）。
また、本明細書には、ある長さの処置に基づくリスクを有する、対象における延長間隔投薬の方法も記載されている。例えば、対象がＳＩＤナタリズマブ療法で少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３０カ月、少なくとも３年、少なくとも４２カ月、少なくとも４年、少なくとも５４カ月、または少なくとも５年間処置されており、それにより、本明細書に記載の１つ以上のＥＩＤナタリズマブ療法に適していると特定されるか、及び／または本書に記載されているＥＩＤナタリズマブ療法のうちの１つ以上で処置されている場合、ある長さの処置に基づくリスクを有すると特定され得る。
ＥＩＤナタリズマブ療法のためのナタリズマブの単回用量は、典型的には３００ｍｇであり、そしてナタリズマブの単回用量は、典型的には１時間にわたって静脈内投与される。
前述のＥＩＤスケジュールはナタリズマブ療法に関して説明されているが、そのようなＥＩＤスケジュールは、ＰＭＬリスクを増大させる他のα４−インテグリン結合抗体、特に同じエピトープに結合するか、もしくはナタリズマブとのエピトープ結合について競合するもの、または脳へのリンパ球輸送を阻害するものとの使用に適している可能性が高いと理解されている。実施形態では、そのような抗体療法は、固定または可変のＳＩＤ間隔、及びＳＩＤ間隔に対して増大している、例えば、約２７５％以下延長しているＥＩＤ間隔を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤ間隔は、少なくとも約２５％延長されてもよい。いくつかの実施形態では、ＥＩＤ間隔は、少なくとも約２５％及び約２７５％以下、少なくとも約２５％及び約２５０％以下、少なくとも約２５％及び約２００％以下、または、少なくとも約２５％及び約１５０％以下延長されてもよい。
実施例の紹介
ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）の標準間隔投与（ＳＩＤ）及び延長間隔投与（ＥＩＤ）中の進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の個人のリスクを評価するために、タッチデータベース（Ｔｏｕｃｈ Ｄａｔａｂａｓｅ）から取得した患者データの大規模解析を行い、これには、抗ＪＣＶ抗体の血清状態が陽性であることが既知及び以前の免疫抑制剤使用の状態が既知である全患者を含んだ。タッチデータベースには、患者の人口統計、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）投与情報、抗ＪＣＶ抗体の状態、ＰＭＬの状態、及び免疫抑制療法による以前の処置歴が含まれていた。２連続注入の間隔が１２週間超（「投薬ギャップ」）または３週間未満（「過剰投与」）の病歴のある患者は除外した。患者データの３つの解析は、表１に示すように、ＳＩＤとＥＩＤの定義された投与量定義を使用して各解析で実行した。３つの計画解析、ならびにそれぞれのＥＩＤ及びＳＩＤ選択基準は、ＰＭＬ事象に対して盲検の条件下で開発し、完成した。
ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）の標準間隔投与（ＳＩＤ）及び延長間隔投与（ＥＩＤ）中の進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の個人のリスクを評価するために、タッチデータベース（Ｔｏｕｃｈ Ｄａｔａｂａｓｅ）から取得した患者データの大規模解析を行い、これには、抗ＪＣＶ抗体の血清状態が陽性であることが既知及び以前の免疫抑制剤使用の状態が既知である全患者を含んだ。タッチデータベースには、患者の人口統計、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）投与情報、抗ＪＣＶ抗体の状態、ＰＭＬの状態、及び免疫抑制療法による以前の処置歴が含まれていた。２連続注入の間隔が１２週間超（「投薬ギャップ」）または３週間未満（「過剰投与」）の病歴のある患者は除外した。患者データの３つの解析は、表１に示すように、ＳＩＤとＥＩＤの定義された投与量定義を使用して各解析で実行した。３つの計画解析、ならびにそれぞれのＥＩＤ及びＳＩＤ選択基準は、ＰＭＬ事象に対して盲検の条件下で開発し、完成した。
統計解析
調査母集団全体及び各ＥＩＤ解析コホートの人口統計及び処置履歴データを、記述統計によって要約した。３つの計画された解析について、累積リスクのカプラン・マイヤー推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）解析を、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートに対して実行した。事象発生までの時間は、ナタリズマブ処置開始後の時間に基づいていた。ログランク検定を実行して、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホートの間の事象発生までの時間を比較した。各曝露エポック（一連の１２回の注入として定義）におけるＰＭＬの条件付き確率は、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートについて、以前の免疫抑制剤の使用によって層別化された生命表法を使用して導き出された（患者の５％のみが以前に免疫抑制剤を使用していたため、データは、事前に使用していない患者を示している）。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートのＰＭＬハザード比（ＨＲ）は、ナタリズマブ処置開始の年齢、性別、暦年で調整された時変共変量Ｃｏｘ回帰モデル、ならびに共変量としての以前の免疫抑制剤の使用（はい／いいえ）、ならびに時変共変量としての注入の累積数を使用して推定した。
調査母集団全体及び各ＥＩＤ解析コホートの人口統計及び処置履歴データを、記述統計によって要約した。３つの計画された解析について、累積リスクのカプラン・マイヤー推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）解析を、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートに対して実行した。事象発生までの時間は、ナタリズマブ処置開始後の時間に基づいていた。ログランク検定を実行して、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホートの間の事象発生までの時間を比較した。各曝露エポック（一連の１２回の注入として定義）におけるＰＭＬの条件付き確率は、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートについて、以前の免疫抑制剤の使用によって層別化された生命表法を使用して導き出された（患者の５％のみが以前に免疫抑制剤を使用していたため、データは、事前に使用していない患者を示している）。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートのＰＭＬハザード比（ＨＲ）は、ナタリズマブ処置開始の年齢、性別、暦年で調整された時変共変量Ｃｏｘ回帰モデル、ならびに共変量としての以前の免疫抑制剤の使用（はい／いいえ）、ならびに時変共変量としての注入の累積数を使用して推定した。
各解析について、ＰＭＬ ＨＲ推定（ＥＩＤ対ＳＩＤ）及びＣｏｘモデルからのその９５％信頼区間（ＣＩ）が推論の主要な基礎であった。具体的には、ＨＲの９５％ＣＩ上限が１未満の場合、ＥＩＤコホートはＳＩＤコホートよりもＰＭＬのリスクが低いと見なされる。ＨＲポイントの推定値が≧０・９でかつ≦１・１の場合、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートは、同様のリスクがあると見なされる。ＨＲの９５％ＣＩ下限が１より大きい場合、ＥＩＤコホートはリスクが高いと見なされる。解析計画の仕様の時点で、上記の推論の規則で定義されているように、予想される調査母集団サイズ及び予想されるＰＭＬ事象数によって、約８５％の検出力で≧５０％（ハザード比≦０．５）リスクの低下が検出されると予想した。
統計解析計画は、ＰＭＬ事象を知らされていない条件下で開発し、最終化した。Ｔｙｓａｂｒｉ Ｇｌｏｂａｌ Ｓａｆｅｔｙ ＤａｔａｂａｓｅのＰＭＬデータは、解析計画が完成した後にＴＯＵＣＨと統合された。
実施例１−一次解析：ＰＭＬ症例は、ＳＩＤ−１コホートと比較してＥＩＤ−１コホートで減少した。
一次解析は、記録された注入履歴の最後の１８カ月間に関連したＰＭＬのリスクを評価した。ＥＩＤコホートは次のように定義した：治療の最後の１８か月（月は３０日と定義）では、注入の総数は１５以下であった。最後の１８か月に定義された投与パターンの患者は、ＥＩＤコホートに含まれた。ＳＩＤコホートは以下のとおり定義した：処置の最後の１８か月（月は３０日と定義）では、注入の総数は１６以上であった。過去１８か月に定義された投与パターンの患者は、ＳＩＤコホートに含まれた。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートで抗ＪＣＶ抗体陽性であった患者の数を表２に示す。患者の人口統計を表３に示す。
一次解析は、記録された注入履歴の最後の１８カ月間に関連したＰＭＬのリスクを評価した。ＥＩＤコホートは次のように定義した：治療の最後の１８か月（月は３０日と定義）では、注入の総数は１５以下であった。最後の１８か月に定義された投与パターンの患者は、ＥＩＤコホートに含まれた。ＳＩＤコホートは以下のとおり定義した：処置の最後の１８か月（月は３０日と定義）では、注入の総数は１６以上であった。過去１８か月に定義された投与パターンの患者は、ＳＩＤコホートに含まれた。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートで抗ＪＣＶ抗体陽性であった患者の数を表２に示す。患者の人口統計を表３に示す。
ＳＩＤ及びＥＩＤコホートのＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）注入の合計数（表４）及びＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）処置の合計期間（表５）を決定した。ＥＩＤ／ＳＩＤ処置レジメンの開始前（表６）及び開始時／開始後（表７）のＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）注入の回数も、ＳＩＤ及びＥＩＤコホートについて決定された。
累積リスクのカプラン・マイヤー推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）解析を、免疫抑制剤の以前の使用によって層別化されたＥＩＤ及びＳＩＤコホートに対して実行した。免疫抑制剤の以前の使用の各階層内（はい／いいえ）で、ログランク検定を実行して、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホート間の事象発生までの時間を比較した。
免疫抑制剤による以前の処置のある患者とそのような以前の処置のない患者の両方で、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）による治療過程全体でＳＩＤコホートと比較して、１，０００人の患者あたりのＰＭＬリスク推定値は、一貫してＥＩＤコホートで低かった（表８）。表８は、この実施例に記載されている投与スケジュールに従ってグループ分けされた１，０００人の抗ＪＣＶ抗体陽性患者あたりのＰＭＬリスク推定値の表を示している。上記のように、延長間隔投与（ＥＩＤ）コホートは、過去１８か月（月を３０日と定義）内の注入の総数が１５以下の患者として定義された。標準間隔投与（ＳＩＤ）コホートは、過去１８か月（月を３０日と定義）内の注入の総数が１６以上の患者として定義された。ＰＭＬリスク推定値は、以前に免疫抑制剤で治療された患者（以前の免疫抑制（ＩＳ））及び以前に免疫抑制剤治療を受けていない患者（以前のＩＳなし）で得た。
患者１人あたりのＰＭＬ症例数は、ＳＩＤコホートと比較して、ＥＩＤコホートでは７２か月（図１Ａ）及び１２０か月（図１Ｄ）にわたって有意に減少した。ＥＩＤコホートでは、事前の免疫抑制処置なし（図１Ｂ）及び以前の免疫抑制処置あり（図１Ｃ）の患者のＳＩＤコホートと比較して、１患者あたりのＰＭＬ症例数が有意に減少した。
これらの結果によって、ＥＩＤレジメンが過去１８か月間に１５回以下の注入として定義され、ＳＩＤレジメンが過去１８か月間に１６回以上の注入と定義された場合、ＥＭＬレジメンで処置された患者では、ＳＩＤレジメンで処置された患者と比較して、ＰＭＬ症例数が有意に減少したことが実証された。
実施例２−二次解析：ＰＭＬ症例は、ＳＩＤ−２コホートと比較してＥＩＤ−２コホートで減少した。
二次解析は、ＰＭＬのリスクの患者の注入の履歴においてＥＩＤのいずれかの長期間の効果を評価した。ＥＩＤコホートは以下のように定義された。処置の最後の３６５日間で、注入の総数は１０以下であった。過去３６５日間に定義された投与パターンの患者はＥＩＤコホートに含まれ、６か月以上連続してＥＩＤ注入を受けた。ＳＩＤコホートは以下のように定義された：処置の最後の３６５日間で、注入の総数は１１回以上であった。過去３６５日間に定義された投与パターンの患者はＳＩＤコホートに含まれ、６か月以上連続してＳＩＤ注入を受けた。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートで抗ＪＣＶ抗体陽性であった患者の数を表９に示す。患者の人口統計を表１０に示す。
二次解析は、ＰＭＬのリスクの患者の注入の履歴においてＥＩＤのいずれかの長期間の効果を評価した。ＥＩＤコホートは以下のように定義された。処置の最後の３６５日間で、注入の総数は１０以下であった。過去３６５日間に定義された投与パターンの患者はＥＩＤコホートに含まれ、６か月以上連続してＥＩＤ注入を受けた。ＳＩＤコホートは以下のように定義された：処置の最後の３６５日間で、注入の総数は１１回以上であった。過去３６５日間に定義された投与パターンの患者はＳＩＤコホートに含まれ、６か月以上連続してＳＩＤ注入を受けた。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートで抗ＪＣＶ抗体陽性であった患者の数を表９に示す。患者の人口統計を表１０に示す。
ＳＩＤ及びＥＩＤコホートのＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）注入の合計数（表１１）及びＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）処置の合計期間（表１２）を決定した。ＥＩＤ／ＳＩＤ処置レジメンの開始前（表１３）及び開始時／開始後（表１４）のＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）注入回数も、ＳＩＤ及びＥＩＤコホートについて決定した。
免疫抑制剤の以前の使用によって層別化されたＥＩＤ及びＳＩＤコホートに対して、累積リスクのカプラン・マイヤー推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）の解析を行った。免疫抑制剤の以前の使用の各階層内（はい／いいえ）で、ログランク検定を実行して、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホート間の事象発生までの時間を比較した。
免疫抑制剤による処置歴のある患者とそのような処置歴のない患者の両方について、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）による処置の過程全体でＳＩＤコホートと比較して、１，０００人の患者あたりのＰＭＬリスク推定値は一貫してＥＩＤコホートで低かった（表１５）。上記のように、表１５は、この実施例に記載されている投与スケジュールに従ってグループ分けした抗ＪＣＶ抗体陽性患者１，０００人あたりのＰＭＬリスク推定値の表を示している。ＳＩＤコホートは、過去３６５日以内に１１回以上の注入を受けた患者として定義した。ＥＩＤコホートは、過去３６５日以内に１０回以下の注入を受けた患者として定義した。ＰＭＬリスク推定値は、以前に免疫抑制剤で処置された患者（事前ＩＳ（Ｐｒｉｏｒ ＩＳ））及び以前に免疫抑制剤処置を受けていない患者（事前ＩＳなし（Ｎｏ Ｐｒｉｏｒ ＩＳ））で得た。
７２カ月（図２Ａ）及び１２０カ月（図２Ｄ）にわたって、ＳＩＤコホートと比較して、ＥＩＤコホートでは患者あたりのＰＭＬ症例数が大幅に減少した。ＥＩＤコホートでは、事前の免疫抑制処置なし（図２Ｂ）及び以前の免疫抑制処置あり（図２Ｃ）の患者のＳＩＤコホートと比較して、患者あたりのＰＭＬ症例数が有意に減少した。
これらの結果によって、ＥＩＤレジメンが処置投与直前の３６５日間の１０回以下の注入として定義された、かつＳＩＤレジメンが、処置投与直前の３６５日間の１１回以上の注入として定義された場合、ＳＩＤレジメンで治療された患者と比較して、ＥＩＤレジメンで処置された患者でＰＭＬ症例数が有意に減少したことが実証された。
実施例３−三次解析：ＰＭＬ症例は、ＳＩＤ−３コホートと比較してＥＩＤ−３コホートで減少した。
三次解析では、主にＥＩＤからなる投与履歴がＰＭＬリスクに及ぼす影響を評価した。ＥＩＤコホートは以下のように定義された：１年あたりの平均注入回数は、治療期間全体で１０回以下であった。治療期間全体にわたって定義された投与パターンの患者は、ＥＩＤコホートに含まれていた。ＳＩＤコホートは以下のように定義された：１年あたりの平均注入回数は、処置期間全体で１０回を超えていた。処置期間全体にわたって定義された投与パターンの患者は、ＳＩＤコホートに含まれていた。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートにおいて抗ＪＣＶ抗体陽性であった患者の数を表１６に示す。患者の人口統計を表１７に示す。
三次解析では、主にＥＩＤからなる投与履歴がＰＭＬリスクに及ぼす影響を評価した。ＥＩＤコホートは以下のように定義された：１年あたりの平均注入回数は、治療期間全体で１０回以下であった。治療期間全体にわたって定義された投与パターンの患者は、ＥＩＤコホートに含まれていた。ＳＩＤコホートは以下のように定義された：１年あたりの平均注入回数は、処置期間全体で１０回を超えていた。処置期間全体にわたって定義された投与パターンの患者は、ＳＩＤコホートに含まれていた。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートにおいて抗ＪＣＶ抗体陽性であった患者の数を表１６に示す。患者の人口統計を表１７に示す。
ＳＩＤ及びＥＩＤコホートのＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）注入の合計数（表１８）及びＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）処置の合計期間（表１９）を決定した。
免疫抑制剤の以前の使用によって層別化されたＥＩＤ及びＳＩＤコホートに対して、累積リスクのカプラン・マイヤー推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）の解析を行った。免疫抑制剤の以前の使用の各階層内（はい／いいえ）で、ログランク検定を実行して、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホート間の事象発生までの時間を比較した。
免疫抑制剤による処置歴のある患者とそのような処置歴のない患者の両方について、ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）による治療過程全体でＳＩＤコホートと比較して、１，０００人の患者あたりのＰＭＬリスク推定値は一貫してＥＩＤコホートで低かった（表２０）。上記のように、表２０は、この実施例に記載されている投薬スケジュールに従ってグループ分けされた１，０００人の抗ＪＣＶ抗体陽性患者あたりのＰＭＬリスク推定値の表を示している。ＳＩＤコホートは、平均して１年あたり１０回以下の注入の患者と定義された。ＥＩＤコホートは、平均して１年あたり１０回以上の注入の患者と定義した。ＰＭＬリスク推定値は、以前に免疫抑制剤で処置された患者（事前ＩＳ（Ｐｒｉｏｒ ＩＳ））及び以前に免疫抑制剤処置を受けていない患者（事前ＩＳなし（Ｎｏ Ｐｒｉｏｒ ＩＳ））で取得した。
７２カ月（図３Ａ）及び１２０カ月（図３Ｂ）にわたって、ＳＩＤコホートと比較して、ＥＩＤコホートでは患者あたりのＰＭＬ症例数が有意に減少した。ＥＩＤコホートでは、事前の免疫抑制処置なし（図３Ｃ）及び以前の免疫抑制処置あり（図３Ｄ）の患者のＳＩＤコホートと比較して、患者あたりのＰＭＬ症例数が有意に減少した。
これらの結果によって、ＥＩＤレジメンが処置投与直前の３６５日間の１０回以下の注入として定義され、かつＳＩＤレジメンが、処置投与直前の３６５日間の１１回以上の注入として定義され場合、ＳＩＤレジメンで治療された患者と比較して、ＥＩＤレジメンで処置された患者でＰＭＬ症例数が有意に減少したことが実証された。
一次、二次、及び三次解析の結果の概要（実施例１−３）
この研究に登録された９０，０３８人の患者のうち、３５，５２１人は抗ＪＣＶ抗体陽性であり、この研究に適格であった（図４）。事前指定されたＥＩＤ及びＳＩＤの選択基準を適用した後、研究集団には、一次解析で１，９８８人のＥＩＤ及び１３，１３２人のＳＩＤの患者、二次解析で３，３３１人のＥＩＤ及び１５，４２４人のＳＩＤの患者、三次解析で８１５人のＥＩＤ及び２３，１６８人のＳＩＤの患者が含まれていた。患者を除外する最も一般的な理由は、治療歴（一次、二次、及び三次解析に適用される基準）における投薬ギャップまたは過剰投与の存在、ならびに１８か月未満の利用可能な投薬データ（一次解析のみ）であった。
この研究に登録された９０，０３８人の患者のうち、３５，５２１人は抗ＪＣＶ抗体陽性であり、この研究に適格であった（図４）。事前指定されたＥＩＤ及びＳＩＤの選択基準を適用した後、研究集団には、一次解析で１，９８８人のＥＩＤ及び１３，１３２人のＳＩＤの患者、二次解析で３，３３１人のＥＩＤ及び１５，４２４人のＳＩＤの患者、三次解析で８１５人のＥＩＤ及び２３，１６８人のＳＩＤの患者が含まれていた。患者を除外する最も一般的な理由は、治療歴（一次、二次、及び三次解析に適用される基準）における投薬ギャップまたは過剰投与の存在、ならびに１８か月未満の利用可能な投薬データ（一次解析のみ）であった。
ＥＩＤ及びＳＩＤ群のベースライン人口統計は、３つの解析全体で十分バランスが取れていた（表３、１０、及び１７）。３つの解析全てで、ＥＩＤ患者はＳＩＤ患者よりもナタリズマブ注入が多く、かつナタリズマブ処置の合計期間が長かった。一次解析に含まれるＥＩＤ患者は、ＥＩＤを開始する前に中央値（範囲）３７（１〜１１７）の注入を受けていた。二次解析（各注入がＥＩＤまたはＳＩＤとして定義された）では、ＥＩＤ−２患者は、ＥＩＤを開始する前に２５（１−１２１）注入の中央値（範囲）を受けていた。３つの解析全てについて、治療期間全体の平均投与間隔（ＡＤＩ）は、ＥＩＤ患者では３５．０〜４３．０日、ＳＩＤ患者では２９．８〜３０．５日であった。
ＰＭＬのカプラン・マイヤー推定累積リスクは、ＳＩＤよりもＥＩＤの方が有意に低かった（図１Ｄ、図２Ｄ及び図３Ｄ）。一次及び二次解析では、累積リスクは、２４〜３６か月後に分離するように見え、後の時点で分離が増大した。Ｃｏｘ回帰解析では、一次解析と二次解析でＥＩＤ処置によりＰＭＬリスクが有意に減少したことも特定された（両方ともｐ＜０・００１；表２１）。一次解析での共変量調整ＨＲは０．０６（９５％ＣＩ、０・０１−０・２２）で、ＥＩＤ−１°患者対ＳＩＤ−１°患者の相対リスクが９４％減少したことに相当する。二次解析では、共変量調整ＨＲは、０．１２（９５％ＣＩ、０・０５−０・２９）で、ＥＩＤ−２°患者対ＳＩＤ−２°患者の相対リスクが８８％減少したことに相当する。三次解析でＥＩＤを使用してＰＭＬ症例が観察されなかったので、リスク削減ポイントの推定値は１００％で、Ｃｏｘ回帰モデル９５％ＣＩは推定不能であった。
以前の免疫抑制剤の使用は、ＰＭＬリスクを有意に増大させた。共変量調整ＨＲは、一次解析で２．９２（９５％ＣＩ、１．６７〜５．１１；ｐ＜０・００１）、二次解析で２．９０（９５％ＣＩ、１．６０〜５．２７；ｐ＝０・００１）であった（表２１）。しかし、この観察の重要性は、免疫抑制剤を使用している少数の患者によって制限されている（ＥＩＤ−１°の場合は９５、ＥＩＤ−２°の場合は１７５）。
実施例４
上記の実施例１〜３では、ＳＩＤは３週間以上〜５週間未満の平均投与間隔（ＡＤＩ）に基づいており、ＥＩＤは５週より長い〜１２週間以下のＡＤＩに基づいていた。次に、事前に指定された２つの感度解析を行い、ＪＣＶ抗体検査の前に発生したＰＭＬ症例の包含を評価し、ＥＩＤの代替定義を調査した。最初に、ＴＯＵＣＨでの抗ＪＣＶ抗体検査結果の収集前に発生したＰＭＬ症例を、抗ＪＣＶ抗体陽性であると想定し、上記の３つの計画解析に追加した。第２の感度解析では、過去１８か月で１３回以下の注入、及び任意の１２か月間にわたって９回以下の注入という代替ＥＩＤ定義を、それぞれ一次及び二次ＥＩＤ解析群に含めて用いた。三次解析の代替選択基準は試験しなかった。
上記の実施例１〜３では、ＳＩＤは３週間以上〜５週間未満の平均投与間隔（ＡＤＩ）に基づいており、ＥＩＤは５週より長い〜１２週間以下のＡＤＩに基づいていた。次に、事前に指定された２つの感度解析を行い、ＪＣＶ抗体検査の前に発生したＰＭＬ症例の包含を評価し、ＥＩＤの代替定義を調査した。最初に、ＴＯＵＣＨでの抗ＪＣＶ抗体検査結果の収集前に発生したＰＭＬ症例を、抗ＪＣＶ抗体陽性であると想定し、上記の３つの計画解析に追加した。第２の感度解析では、過去１８か月で１３回以下の注入、及び任意の１２か月間にわたって９回以下の注入という代替ＥＩＤ定義を、それぞれ一次及び二次ＥＩＤ解析群に含めて用いた。三次解析の代替選択基準は試験しなかった。
３つの解析のロバストネスを評価して、研究デザインの決定が結果に与える影響を判断した。最初の感度解析では、全てが抗ＪＣＶ抗体陽性であるという仮定の下で、２０１２年より前に発生したＰＭＬ症例を含めることにより、抗ＪＣＶ抗体状態が不明な患者を除外する効果を調べた。これにより、一次解析に１例のＥＩＤ及び６７ ＳＩＤ ＰＭＬ症例が追加され、二次解析に５例のＥＩＤ及び６５例のＳＩＤ ＰＭＬ症例が追加され、三次解析に０例のＥＩＤ及び７１例のＳＩＤ ＰＭＬ症例が追加された。最初の解析と同じ２０１２年以降の母集団の分母を使用すると（抗ＪＣＶ抗体の状態は２０１２年以前の母集団ではほとんど不明であるため）、ＥＩＤ対ＳＩＤのＨＲは３つ全ての解析で＜０．０１から０．０９の範囲であった（表２２）。
第２の感度解析は、代替ＥＩＤの適格基準を用いることによってＥＩＤ群に含めるために必要なＥＩＤ用量の数の効果を調べた。ＰＭＬのリスクは、一次解析で過去１８か月に注入１３回以下（ＨＲ、０．１０；９５％ＣＩ、０．０２−０．４５）、または二次解析で１２か月に注入９回以下（ＨＲ、０．０１；９５％ＣＩ、＜０．０１−０．０９）という代替ＥＩＤ選択基準を使用して、ＳＩＤよりもＥＩＤの方が有意に低かった（表２２）。三次解析における代替のＥＩＤ選択基準は検討しなかった。
ＥＩＤ解析コホートの構成に対する潜在的な選択バイアスの影響に対処するために、２つの事後解析を実行した。ＰＭＬリスクの３つの計画された解析に投薬ギャップのある患者を含めることにより、投薬ギャップのある患者（２回の注入の間隔が１２週間より長い）を除外する効果を評価したところ、結果のＨＲは０．０８から０．１６の範囲であった（表２２）。
この研究に含まれる全ての患者は試験したところ、少なくとも１回は抗ＪＣＶ抗体陽性であったが、抗ＪＣＶ抗体の血清陽性の持続時間がリスク推定に影響したか否かを評価するために、２回目の事後解析を行った。時変共変量としての縦方向の抗ＪＣＶ抗体状態（ある時点での陰性から陽性への抗体状態変換）を、Ｃｏｘ回帰モデルに組み込んだ。結果のＨＲ（９５％ＣＩ）推定値は、一次解析で０．０５（０．１１〜０．１８）、二次解析で０．１１（０．０４〜０．２６）であった（表２２）。この感度解析は、計画された三次解析では実行しなかった。
ＥＩＤは、ＥＩＤ及びＳＩＤの３つの定義全てについて、ナタリズマブ処置の連続する各エポックにおけるＰＭＬの条件付きリスクの低下と関連していた（表２３）。最初の４つの処置エポック（４８回以下の注入）にわたって、ＥＩＤ群で観察されたＰＭＬ症例（二次解析）は１つだけであった；一次及び三次解析で症例は観察されなかった。５番目と６番目のエポック（４９〜７２回の注入）では、ＰＭＬリスクは、３つの解析全てでＳＩＤよりもＥＩＤの方が大幅に低かった（表２３）。
１３のＰＭＬ症例は、一次及び二次のＥＩＤ選択基準を満たす患者間で特定した。１つの症例は一次解析基準のみを満たし、１０の症例は二次解析基準のみを満たし、２つの症例は両方の解析の基準を満たした。三次解析ではＰＭＬ症例はなかった。ＰＭＬ診断の時点で、全て二次解析に含まれていた１３人の患者のうち８人が、ＥＩＤから切り替わってＳＩＤに戻り、ＰＭＬ診断の直前に２８週間以上ＳＩＤであった（図５）。ＥＩＤの履歴のあるＰＭＬ患者は、ナタリズマブ処置期間が長く、ＥＩＤレジメンを開始する前のナタリズマブ注入が多く、平均ナタリズマブ注入の合計は、それぞれの全体的なＥＩＤコホートよりも多かった（表２４）。以前の免疫抑制剤の使用も、ＥＩＤ ＰＭＬ症例では全体的なＥＩＤコホートよりも一般的であった（一次解析：３３％対５％、二次解析：１７％対５％）。ＰＭＬ前の抗ＪＣＶ抗体インデックス値が利用可能であった７つのＰＭＬ症例のうち、６つは１．５を超えるインデックス値を有した（図５）。
したがって、実施例１〜３で説明されている主要な解析結果は、ＥＩＤ間隔の定義、研究の包含／除外基準、及びＰＭＬ定義の変更に対してロバストであり、米国では、ナタリズマブＥＩＤが、ナタリズマブＳＩＤと比較してＪＣＶ抗体＋患者における、統計的に有意な、臨床的に意味のあるＰＭＬリスクの低減と関連しているというさらなる証拠を提供する。
ＣＩ＝信頼区間。ＥＩＤ＝延長間隔投与。ＨＲ＝ハザード比ＪＣＶ＝ＪＣウイルス。ＮＡ＝解析せず。ＰＭＬ＝進行性多巣性白質脳症。ＳＩＤ＝標準間隔投与。＊抗ＪＣＶ抗体陽性であると想定され、２０１２年以前に発生したＰＭＬ症例を解析集団に追加した。これにより、一次解析で１例のＥＩＤ及び６７例のＳＩＤ症例、二次解析で５例のＥＩＤ及び６５例のＳＩＤ症例、三次解析で０例のＥＩＤ及び７１例のＳＩＤ症例を追加した。†代替のＥＩＤ定義は、一次解析では過去１８か月で１３回以下の注入、及び二次解析では１２か月にわたって９回以下の注入であった。三次解析の代替定義は検討しなかった。注入間の投薬ギャップが１２週間を超える患者を、２０１２年以前のＰＭＬ症例感度解析コホートに追加した。§時変共変量としてのＪＣＶ状態のＣｏｘ回帰モデリング、ＥＩＤ対ＳＩＤ。このモデルは、三次解析では試験しなかった。ＥＩＤ−３°群ではＰＭＬ症例が発生しなかったので、¶９５％のＣＩは推定不能である。
ＰＭＬリスクは、一次及び二次定義に事前にＩＳを使用していない抗ＪＣＶ抗体陽性患者の１０００人の患者あたりの発生率（リスクのある調整済み患者数あたりのＰＭＬ症例数）として示される。事前にＩＳを使用した患者は、患者数が不十分なため解析できなかった。リスクのある調整済みの患者数は、ＥＩＤ−１°群で９５人、ＳＩＤ−１°群で６８９人、ＥＩＤ−２°群で１７１人、及びＳＩＤ−２°群で７４７人であった。ＥＩＤの三次解析ではＰＭＬリスクを計算できなかったが、これはこの解析ではＰＭＬ症例が発生しなかったためである。一次、二次、三次解析におけるＥＩＤ及びＳＩＤの定義については、図４を参照のこと。ＥＩＤ＝延長間隔投与。ＩＳ＝免疫抑制剤。ＪＣＶ＝ＪＣウイルス。ＰＭＬ＝進行性多巣性白質脳症。ＳＩＤ＝標準間隔投与。＊６年を超えるデータは示していない。
ＰＭＬリスクは、一次及び二次定義に事前にＩＳを使用していない抗ＪＣＶ抗体陽性患者の１０００人の患者あたりの発生率（リスクのある調整済み患者数あたりのＰＭＬ症例数）として示される。事前にＩＳを使用した患者は、患者数が不十分なため解析できなかった。リスクのある調整済みの患者数は、ＥＩＤ−１°群で９５人、ＳＩＤ−１°群で６８９人、ＥＩＤ−２°群で１７１人、及びＳＩＤ−２°群で７４７人であった。ＥＩＤの三次解析ではＰＭＬリスクを計算できなかったが、これはこの解析ではＰＭＬ症例が発生しなかったためである。一次、二次、三次解析におけるＥＩＤ及びＳＩＤの定義については、図４を参照のこと。ＥＩＤ＝延長間隔投与。ＩＳ＝免疫抑制剤。ＪＣＶ＝ＪＣウイルス。ＰＭＬ＝進行性多巣性白質脳症。ＳＩＤ＝標準間隔投与。＊６年を超えるデータは表示していない。
実施例５
この研究の主な目的は、継続したＳＩＤ処置に関して、ナタリズマブの標準間隔投与（ＳＩＤ）で以前に少なくとも１２か月処置された対象のナタリズマブ（３００ｍｇ ＩＶ注入）延長間隔投与（ＥＩＤ）の有効性を評価することである。
この研究の主な目的は、継続したＳＩＤ処置に関して、ナタリズマブの標準間隔投与（ＳＩＤ）で以前に少なくとも１２か月処置された対象のナタリズマブ（３００ｍｇ ＩＶ注入）延長間隔投与（ＥＩＤ）の有効性を評価することである。
二次的な目的は、継続的なＳＩＤ処置との関連で少なくとも１２か月間のナタリズマブＳＩＤの追加の再発ベースの臨床有効性基準、継続的なＳＩＤ処置に関して、少なくとも１２か月のナタリズマブＳＩＤの追加の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）病変有効性基準、及び継続的なＳＩＤ処置に関した少なくとも１２か月間のナタリズマブＳＩＤの安全性を評価することである。
重要な選択基準：
・参加者が研究の目的及びリスクを理解し、国及び地域の参加者のプライバシー規制に従って機密の健康情報を使用するための署名済みかつ日付付きのインフォームドコンセント及び承認を提供する能力。
・マクドナルド基準による再発寛解型の多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の診断。
・ＲＲＭＳの疾患改変単剤療法としてのナタリズマブによる処置であって、無作為化前の最低１２か月間の承認された投薬と一致している、処置。参加者は、無作為化の３か月前に服用し忘れなかった、無作為化前の１２か月間に少なくとも１１回ナタリズマブの投与を受けていなければならない。
・総合障害度スケール（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）≦５．５ スクリーニング時。
・研究者を登録することによって決定した無作為化前の最後の１２カ月で再発なし。
・参加者が研究の目的及びリスクを理解し、国及び地域の参加者のプライバシー規制に従って機密の健康情報を使用するための署名済みかつ日付付きのインフォームドコンセント及び承認を提供する能力。
・マクドナルド基準による再発寛解型の多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の診断。
・ＲＲＭＳの疾患改変単剤療法としてのナタリズマブによる処置であって、無作為化前の最低１２か月間の承認された投薬と一致している、処置。参加者は、無作為化の３か月前に服用し忘れなかった、無作為化前の１２か月間に少なくとも１１回ナタリズマブの投与を受けていなければならない。
・総合障害度スケール（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）≦５．５ スクリーニング時。
・研究者を登録することによって決定した無作為化前の最後の１２カ月で再発なし。
重要な除外基準：
・一次及び二次進行性多発性硬化症（ＭＳ）。
・スクリーニング時のＧｄ増強病変に対してＭＲＩ陽性。
・ＭＲＩが禁忌である参加者（例えば、禁忌のペースメーカーまたはその他の禁忌の埋め込み金属デバイスを使用しているか、Ｇｄの副作用に苦しんでいるか、もしくはそのリスクがあるか、または医学的に管理できない閉所恐怖症がある）。
・任意の臨床的に重要な（治験責任医師が決定した）心臓病、内分泌学、血液学、肝臓、免疫学、代謝（糖尿病を含む）、泌尿器科、肺、神経（ＲＲＭＳを除く）、皮膚科、精神医学、腎臓、または治験責任医師の意見で、臨床試験への参加を妨げるであろう他の主要な疾患の病歴。
・スクリーニング時の抗ナタリズマブ抗体の存在。
・一次及び二次進行性多発性硬化症（ＭＳ）。
・スクリーニング時のＧｄ増強病変に対してＭＲＩ陽性。
・ＭＲＩが禁忌である参加者（例えば、禁忌のペースメーカーまたはその他の禁忌の埋め込み金属デバイスを使用しているか、Ｇｄの副作用に苦しんでいるか、もしくはそのリスクがあるか、または医学的に管理できない閉所恐怖症がある）。
・任意の臨床的に重要な（治験責任医師が決定した）心臓病、内分泌学、血液学、肝臓、免疫学、代謝（糖尿病を含む）、泌尿器科、肺、神経（ＲＲＭＳを除く）、皮膚科、精神医学、腎臓、または治験責任医師の意見で、臨床試験への参加を妨げるであろう他の主要な疾患の病歴。
・スクリーニング時の抗ナタリズマブ抗体の存在。
実施例６
序文
このレポートによって、以下が示される
ａ．ＥＩＤ対ＳＩＤの詳細な後向き解析；
ｂ．ＳＩＤに対するＥＩＤのＰＭＬリスク低減の観点から有効性及び安全性をさらに検討する方法に関する提案；及び
ｃ．体重及び拡大投与間隔を考慮した最新のＰＫ／ＰＤモデリング。
序文
このレポートによって、以下が示される
ａ．ＥＩＤ対ＳＩＤの詳細な後向き解析；
ｂ．ＳＩＤに対するＥＩＤのＰＭＬリスク低減の観点から有効性及び安全性をさらに検討する方法に関する提案；及び
ｃ．体重及び拡大投与間隔を考慮した最新のＰＫ／ＰＤモデリング。
データの概要
ａ．ＥＩＤ対ＳＩＤの詳細な後向き解析
承認された処方情報の推奨されるナタリズマブ用量は、４週間ごとに１時間かけて３００ｍｇの静脈内注入である。ナタリズマブの有益性リスク評価に影響を与える最も重要な有害事象は、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の発生である。ＰＭＬリスクは、抗ジョンカニンガム（Ｊｏｈｎ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ウイルス（ＪＣＶ）抗体の存在、治療期間の延長、及び免疫抑制剤（ＩＳ）療法の以前の使用によって増大される。ＰＭＬリスクに対する代替投薬レジメンの影響の厳密な評価は限られている。
ａ．ＥＩＤ対ＳＩＤの詳細な後向き解析
承認された処方情報の推奨されるナタリズマブ用量は、４週間ごとに１時間かけて３００ｍｇの静脈内注入である。ナタリズマブの有益性リスク評価に影響を与える最も重要な有害事象は、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の発生である。ＰＭＬリスクは、抗ジョンカニンガム（Ｊｏｈｎ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ウイルス（ＪＣＶ）抗体の存在、治療期間の延長、及び免疫抑制剤（ＩＳ）療法の以前の使用によって増大される。ＰＭＬリスクに対する代替投薬レジメンの影響の厳密な評価は限られている。
米国では、ＭＳ ＴＹＳＡＢＲＩ Ｏｕｔｒｅａｃｈ：Ｕｎｉｔｅｄ Ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ ｔｏ Ｈｅａｌｔｈ（ＴＯＵＣＨ）処方プログラムに登録されている処方者のみが、ＭＳの処置のためにナタリズマブを処方し得る。ＴＯＵＣＨデータベースは、全てのナタリズマブ注入記録、人口統計情報、ＩＳ療法の以前の使用、及びＪＣＶ抗体状態（ＪＣＶ抗体状態は２０１２年２月以降利用可能）を保存し、代替の投与間隔に関する情報を提供し得る。ＰＭＬ症例は、ＢｉｏｇｅｎのＴＹＳＡＢＲＩＧｌｏｂａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａｂａｓｅ（ＰＭＬデータベース）に保存される。この解析は、ＴＯＵＣＨデータベース及びＰＭＬデータベースの後向き解析を通じて、ＰＭＬリスクに対する標準間隔投与（ＳＩＤ）と比較した延長間隔投与（ＥＩＤ）の潜在的な影響を評価するために設計された。
研究目的
主要目的
−ＴＯＵＣＨデータベースに基づく、現在の表示推奨ＳＩＤでＴｙｓａｂｒｉを受けた患者と処置履歴中にＥＩＤを受けた患者との間のＰＭＬのリスクの比較。
この目的は、ＰＭＬのリスクに対する定義された処置計画としてのＥＩＤの影響を調査することを意図としている。
主要目的
−ＴＯＵＣＨデータベースに基づく、現在の表示推奨ＳＩＤでＴｙｓａｂｒｉを受けた患者と処置履歴中にＥＩＤを受けた患者との間のＰＭＬのリスクの比較。
この目的は、ＰＭＬのリスクに対する定義された処置計画としてのＥＩＤの影響を調査することを意図としている。
二次的な目的
−ＳＩＤに基づいて予想されるものと一致するＴｙｓａｂｒｉへの全体的な暴露がある患者と、ＴＯＵＣＨデータベースに基づくＥＩＤから予想されるものと一貫した全体的な暴露を有する患者との間のＰＭＬのリスクの比較。
−ＳＩＤに基づいて予想されるものと一致するＴｙｓａｂｒｉへの全体的な暴露がある患者と、ＴＯＵＣＨデータベースに基づくＥＩＤから予想されるものと一貫した全体的な暴露を有する患者との間のＰＭＬのリスクの比較。
この目的は、Ｔｙｓａｂｒｉへの全体的な暴露の減少がＰＭＬのリスクに及ぼす影響を調査することを意図している。
方法論
ＴＯＵＣＨ処方プログラムデー及びと２０１７年６月１日までのＰＭＬ症例がこの解析に含まれた。ＰＭＬデータベースのデータカットオフ（ＤＣＯ）は、２０１７年６月１日の暴露データに合わせて調整された。統計解析計画（ＳＡＰ）の計画及び最終決定を通じて、Ｂｉｏｇｅｎと非Ｂｉｏｇｅｎの全ての研究者はＰＭＬデータを伏せられたままであった。ＰＭＬデータは、ＳＡＰの確定後にＴＯＵＣＨ処方プログラムデータと統合した。
ＴＯＵＣＨ処方プログラムデー及びと２０１７年６月１日までのＰＭＬ症例がこの解析に含まれた。ＰＭＬデータベースのデータカットオフ（ＤＣＯ）は、２０１７年６月１日の暴露データに合わせて調整された。統計解析計画（ＳＡＰ）の計画及び最終決定を通じて、Ｂｉｏｇｅｎと非Ｂｉｏｇｅｎの全ての研究者はＰＭＬデータを伏せられたままであった。ＰＭＬデータは、ＳＡＰの確定後にＴＯＵＣＨ処方プログラムデータと統合した。
ＴＯＵＣＨデータベースは、現実世界の臨床診療、患者の選択、及び日常生活の考慮事項を反映しているため、ナタリズマブの投与頻度は患者間でかなり異なる。ＰＭＬのリスクに対するＥＩＤの影響を判断するために、関連する期間が異なるＥＩＤ及びＳＩＤの３つの定義を評価した。これらの３つのＥＩＤ及びＳＩＤの定義は、少なくとも１８か月間、毎月０．８３回の投与頻度に基づいていた。
全ての定義について、ＥＩＤ群及びＳＩＤ群のＰＭＬのリスクは、生命表法及びカプラン・マイヤー推定を使用して推定した。ＥＩＤ群及びＳＩＤ群のＰＭＬのハザードは、年齢、性別、ＩＳ療法の以前の使用、開始暦年、及び注入回数について調整したＣｏｘ回帰モデルを使用して比較した。
対象及びサンプルサイズ
解析母集団には、任意の時点で抗ＪＣＶ抗体陽性の検査結果が判明している患者が含まれていた。
解析母集団には、任意の時点で抗ＪＣＶ抗体陽性の検査結果が判明している患者が含まれていた。
ＩＳ療法の以前の使用を解析するために、ＩＳ療法には以下の報告された投薬条件が含まれていた：アザチオプリン、アザチオプリンまたはメルカプトプリンまたはチオグアニン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、及びノバントロン。
投薬ギャップが１２週間を超える（２回の連続注入の間隔が１２週間を超えると定義される）または過剰投与（２回の連続注入の間隔が３週間未満と定義される）の出現がある患者は解析から除外した。
２０１７年６月１日の時点で、ＴＯＵＣＨデータベースには９０，０３８人の患者のデータが含まれていた。
実施例４の包含及び除外の基準が適用された後、各定義について解析された患者の数は次のとおりであった：定義１ａ、１９８８人のＥＩＤ患者及び１３，１３２人のＳＩＤ患者；定義１ｂ：９９８人のＥＩＤ患者及び１４，１２２人のＳＩＤ患者；定義２ａ、３３３１人のＥＩＤ患者及び１５，４２４人のＳＩＤ患者；定義２ｂ、１８７０人のＥＩＤ患者及び１７，９０２人のＳＩＤ患者；そして、定義３ａ、８１５人のＥＩＤ患者及び２３，１６８人のＳＩＤ患者。定義３ａのＰＭＬ症例が報告されなかったため、定義３ｂは解析されず、したがって、より限定的な定義３ｂについて何らかの意味のある結果が観察されるとは予想されなかった。
２０１７年１月３日の時点で米国で報告された合計１９６のＰＭＬ症例のうち９０超が、抗ＪＣＶ抗体状態チェックをＴＯＵＣＨ情報収集フォームに実装した後に発生したので、既知の抗ＪＣＶ状態の集団で発生したと推定される。
これらの潜在的な解析母集団のサイズ及びＰＭＬ事象の概数を使用すると、主要比較は、ＥＩＤが５０％以上リスクを低下し得る（すなわち、ハザード比［ＨＲ］≦０．５）と仮定して、ＰＭＬのリスクの減少の約８５％の検出力を有することが予想された。２０１７年６月１日の計画されたＤＣＯでの解析の結果が統計的方法に記載されている基準に基づいて決定的でない場合、任意の定義のＥＩＤ群の患者数が現在のＤＣＯでのサイズの２倍のサイズに達したとき、最新の解析を実行することになった。
変数及びデータソース
この解析のデータソースは、ＴＯＵＣＨ及びＰＭＬデータベースであった。この解析には、人口統計及び処置履歴データ（年齢、性別、ＩＳ療法の以前の使用、ナタリズマブ処置の合計期間、及びナタリズマブ注入の総数を含む）、及びＰＭＬ発生が含まれていた。
この解析のデータソースは、ＴＯＵＣＨ及びＰＭＬデータベースであった。この解析には、人口統計及び処置履歴データ（年齢、性別、ＩＳ療法の以前の使用、ナタリズマブ処置の合計期間、及びナタリズマブ注入の総数を含む）、及びＰＭＬ発生が含まれていた。
統計的方法
事象解析までのカプラン・マイヤー時間
表２５で説明されている各定義について、累積リスクのＫＭ推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）解析を、ＩＳ治療の以前の使用によって層別化されたＥＩＤ群及びＳＩＤ群に対して実行した。事象解析までの時間は、ナタリズマブ注入の回数ではなく、ナタリズマブ処置開始からの時間に基づいていた。
事象解析までのカプラン・マイヤー時間
表２５で説明されている各定義について、累積リスクのＫＭ推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）解析を、ＩＳ治療の以前の使用によって層別化されたＥＩＤ群及びＳＩＤ群に対して実行した。事象解析までの時間は、ナタリズマブ注入の回数ではなく、ナタリズマブ処置開始からの時間に基づいていた。
ＩＳ療法の以前の使用の各階層（はい／いいえ）内で、ログランク検定を実行して、ＥＩＤ群とＳＩＤ群との間の事象発生までの時間を比較した。解析は、処置履歴の間のある時点でＥＩＤレジメンでナタリズマブを投与された患者のＰＭＬのリスクが、一貫したＳＩＤレジメンでナタリズマブを投与された患者と比較して低下したか否かを判断することだけを意図したことに注意すべきである。
ＥＩＤレジメンは、一般に多様な長さのＳＩＤの処置の期間の後に開始されるべきである可能性が高く、処置期間のはるかに限られた長さを有する傾向があるので、解析では、ＳＩＤレジメンのものと比較してＥＩＤレジメンの事象発生までの時間を決定せず、ＰＭＬのリスクに対するＥＩＤ前のＳＩＤ暴露の程度の効果を評価しなかった。
事象解析までのＣｏｘ回帰時間
表２２で説明されている定義ごとに、Ｃｏｘ回帰モデルを使用した事象発生までの時間解析を実行して、ＥＩＤ群とＳＩＤ群の間のＰＭＬのハザードを、年齢、性別、累積注入数、ナタリズマブ処置開始の暦年、及びＩＳ療法の以前の使用（はい／いいえ）を共変量として使用して比較した。事象解析までの時間は、ナタリズマブ注入の回数ではなく、ナタリズマブ処置開始からの時間に基づいていた。ＨＲ（ＥＩＤからＳＩＤ）の推定値、及びＣｏｘ回帰モデルからのその９５％信頼区間（ＣＩ）は、ＥＩＤの各定義の推論の主要な基礎であった。具体的には、ＨＲの９５％ＣＩの上限が１未満の場合、ＥＩＤ群はＳＩＤ群よりもＰＭＬのリスクが低いと見なされた。ＨＲのポイント推定値が０．９以上かつ１．１以下の場合、ＥＩＤ群及びＳＩＤ群は、ＰＭＬの同様のリスクがあると見なされた。ＨＲの９５％ＣＩの下限が１より大きい場合、ＥＩＤ群は、ＳＩＤ群よりもＰＭＬのリスクが高くなるはずであった。
表２２で説明されている定義ごとに、Ｃｏｘ回帰モデルを使用した事象発生までの時間解析を実行して、ＥＩＤ群とＳＩＤ群の間のＰＭＬのハザードを、年齢、性別、累積注入数、ナタリズマブ処置開始の暦年、及びＩＳ療法の以前の使用（はい／いいえ）を共変量として使用して比較した。事象解析までの時間は、ナタリズマブ注入の回数ではなく、ナタリズマブ処置開始からの時間に基づいていた。ＨＲ（ＥＩＤからＳＩＤ）の推定値、及びＣｏｘ回帰モデルからのその９５％信頼区間（ＣＩ）は、ＥＩＤの各定義の推論の主要な基礎であった。具体的には、ＨＲの９５％ＣＩの上限が１未満の場合、ＥＩＤ群はＳＩＤ群よりもＰＭＬのリスクが低いと見なされた。ＨＲのポイント推定値が０．９以上かつ１．１以下の場合、ＥＩＤ群及びＳＩＤ群は、ＰＭＬの同様のリスクがあると見なされた。ＨＲの９５％ＣＩの下限が１より大きい場合、ＥＩＤ群は、ＳＩＤ群よりもＰＭＬのリスクが高くなるはずであった。
妥当性比例ハザードの仮定をチェックし、仮定からの大きな逸脱があったならば、ログランク検定に基づく解析が主要であると見なされた。
人口統計学
ベースライン人口統計特性は、各ＥＩＤ定義のＥＩＤ群及びＳＩＤ群全体でバランスが取れていた。患者の大半（約６８％）は女性であった。初回注入時の患者の年齢の中央値は約４３．０歳（範囲：６歳〜８４歳）であった。患者の約５％は以前にＩＳ療法を受けていた。全ての患者について、ナタリズマブ処置中のある時点で抗ＪＣＶ抗体陽性の検査結果が知られていた。
ベースライン人口統計特性は、各ＥＩＤ定義のＥＩＤ群及びＳＩＤ群全体でバランスが取れていた。患者の大半（約６８％）は女性であった。初回注入時の患者の年齢の中央値は約４３．０歳（範囲：６歳〜８４歳）であった。患者の約５％は以前にＩＳ療法を受けていた。全ての患者について、ナタリズマブ処置中のある時点で抗ＪＣＶ抗体陽性の検査結果が知られていた。
ベースラインの人口統計学的特徴は、ＰＭＬ既知であるかまたはＪＣＶ抗体陽性の患者について、ＰＭＬ既知であるか、またはＪＣＶ抗体陽性の患者（処置ギャップのある患者を含む）について、及び処置ギャップのみのある患者について主な解析母集団と概ね一致していた。
ナタリズマブ曝露
各ＥＩＤ定義について、ナタリズマブ処置の合計期間の中央値は、ＳＩＤ群（全ての定義にわたって２５．０か月〜４５．０か月［範囲：１〜１３１カ月］）よりもＥＩＤ群（全ての定義にわたって４３．０か月〜６３．０か月［範囲：３〜１３１カ月］）において長かった。ナタリズマブ注入の総数の中央値は、ＳＩＤ群（全ての定義にわたって２６．０注入〜４６．０注入［範囲：１〜１４２注入］）よりもＥＩＤ群（全ての定義にわたって３２．０注入〜５３．０注入［範囲：２〜１３７注入］）で高かった。ＥＩＤ群の患者の定義されたＥＩＤ処置期間の開始前のナタリズマブ注入の中央値の回数は、定義１ａ及び１ｂの場合、それぞれ３７．０注入（範囲：１〜１１７注入）及び４０．０注入（範囲：１〜１１５注入）であり、定義２ａ及び２ｂの場合、それぞれ２５．０注入（範囲：１〜１２１注入）及び３０．０注入（範囲：１〜１２２注入）であった。定義２ａ及び２ｂの結果によって、ＥＩＤレジメンに切り替える前に２年より長くＳＩＤレジメンで大多数の患者がナタリズマブを受けていたことが示されている。ＳＩＤ群の患者の定義されたＳＩＤ処置期間の開始前のナタリズマブ注入の中央値の回数は、定義１ａ及び１ｂの場合、それぞれ２７．０注入（範囲：０〜１２１注入）及び２７．０注入（範囲：０〜１２１注入）、ならびに定義２ａ及び２ｂの場合、それぞれ１．０注入（範囲：１〜３１注入）及び１．０注入（範囲：１〜２１注入）であった。定義されたＥＩＤまたはＳＩＤの処置期間の開始時またはその後のナタリズマブ注入の中央値の回数は、ＳＩＤ群（定義１ａ、１ｂ、２ａ、及び２ｂにわたって１９．０注入〜２８．０注入［範囲：６〜１４１注入］）よりもＥＩＤ群でより低かった（定義１ａ、１ｂ、２ａ、及び２ｂにわたって１２．０注入〜１７．０注入［範囲：４〜１２０注入］）。定義３ａは、曝露の全体的な平均に基づいて定義された；したがって、ＥＩＤレジメンは定義しなかった。したがって、ＥＩＤ処置の開始前または開始後のナタリズマブ注入の回数は計算できなかった。２つのナタリズマブ注入の平均の平均持続時間は、ＥＩＤ定義１ａ、２ａ、３ａに関して、ＳＩＤ群（２９．８日〜３０．５日）よりもＥＩＤ群（３５．０日〜４３．０日）で長かった。
各ＥＩＤ定義について、ナタリズマブ処置の合計期間の中央値は、ＳＩＤ群（全ての定義にわたって２５．０か月〜４５．０か月［範囲：１〜１３１カ月］）よりもＥＩＤ群（全ての定義にわたって４３．０か月〜６３．０か月［範囲：３〜１３１カ月］）において長かった。ナタリズマブ注入の総数の中央値は、ＳＩＤ群（全ての定義にわたって２６．０注入〜４６．０注入［範囲：１〜１４２注入］）よりもＥＩＤ群（全ての定義にわたって３２．０注入〜５３．０注入［範囲：２〜１３７注入］）で高かった。ＥＩＤ群の患者の定義されたＥＩＤ処置期間の開始前のナタリズマブ注入の中央値の回数は、定義１ａ及び１ｂの場合、それぞれ３７．０注入（範囲：１〜１１７注入）及び４０．０注入（範囲：１〜１１５注入）であり、定義２ａ及び２ｂの場合、それぞれ２５．０注入（範囲：１〜１２１注入）及び３０．０注入（範囲：１〜１２２注入）であった。定義２ａ及び２ｂの結果によって、ＥＩＤレジメンに切り替える前に２年より長くＳＩＤレジメンで大多数の患者がナタリズマブを受けていたことが示されている。ＳＩＤ群の患者の定義されたＳＩＤ処置期間の開始前のナタリズマブ注入の中央値の回数は、定義１ａ及び１ｂの場合、それぞれ２７．０注入（範囲：０〜１２１注入）及び２７．０注入（範囲：０〜１２１注入）、ならびに定義２ａ及び２ｂの場合、それぞれ１．０注入（範囲：１〜３１注入）及び１．０注入（範囲：１〜２１注入）であった。定義されたＥＩＤまたはＳＩＤの処置期間の開始時またはその後のナタリズマブ注入の中央値の回数は、ＳＩＤ群（定義１ａ、１ｂ、２ａ、及び２ｂにわたって１９．０注入〜２８．０注入［範囲：６〜１４１注入］）よりもＥＩＤ群でより低かった（定義１ａ、１ｂ、２ａ、及び２ｂにわたって１２．０注入〜１７．０注入［範囲：４〜１２０注入］）。定義３ａは、曝露の全体的な平均に基づいて定義された；したがって、ＥＩＤレジメンは定義しなかった。したがって、ＥＩＤ処置の開始前または開始後のナタリズマブ注入の回数は計算できなかった。２つのナタリズマブ注入の平均の平均持続時間は、ＥＩＤ定義１ａ、２ａ、３ａに関して、ＳＩＤ群（２９．８日〜３０．５日）よりもＥＩＤ群（３５．０日〜４３．０日）で長かった。
ＰＭＬ既知またはＪＣＶ抗体陽性の患者について、ＰＭＬ既知またはＪＣＶ抗体陽性の患者（処置ギャップのある患者を含む）について、及び処置ギャップのみの患者についてのナタリズマブ暴露データは、一般的に主要解析集団と一致していた。ただし、定義１ａ及び２ａの場合、ＰＭＬ既知であるか、または処置ギャップのある患者を含むＪＣＶ抗体陽性の患者は、メインの解析母集団（それぞれ、中央値５０．０注入［範囲：１１〜１３２注入］及び５１．０注入［範囲：６〜１３７注入］）よりも合計でナタリズマブ注入が少なかった（それぞれ中央値４１．０注入［範囲：２〜１３２注入］及び４５．０注入［範囲：３〜１３７回の注入］）。さらに、定義１ａ及び２ａの場合、ＰＭＬ既知であるか、または処置ギャップのある患者を含むＪＣＶ抗体陽性の患者は、メインの解析母集団（それぞれ中央値３７．０注入［範囲：１〜１１７注入］及び２５．０注入［範囲：１〜１２１注入］）よりも、定義されたＥＩＤ処置期間の開始前に少ないナタリズマブ注入を受けた（それぞれ、中央値３０．０注入［範囲：０〜１１７注入］及び１９．０注入［範囲：１〜１２１注入］）。同じ傾向が、処置ギャップのみがある患者の定義１ａ及び２ａで観察された。注：処置ギャップのある患者を含む感度解析では、曝露時間は最初の投与から最後の投与まで計算された；ギャップ期間は暴露時間の要約からは削除されなかった。
結果
各ＥＩＤ群は、抗ＪＣＶ抗体陽性患者のＳＩＤ群と比較して、ＰＭＬの臨床的及び統計的に有意に低いリスクと関連していた。
各ＥＩＤ群は、抗ＪＣＶ抗体陽性患者のＳＩＤ群と比較して、ＰＭＬの臨床的及び統計的に有意に低いリスクと関連していた。
進行性多巣性白質脳症のリスク解析
全てのＥＩＤ定義にわたって生命表法を使用した主要解析母集団のＰＭＬのリスクは、ＩＳ療法を事前に使用しなかった場合、ＳＩＤ群よりもＥＩＤ群の方が低かった。ＩＳ療法を以前に使用した患者のサンプルサイズは、解釈には不十分であった。理論に縛られることを望むものではないが、本発明者らは、ＩＳ療法の以前の使用を有すると分類された患者は、ＥＩＤ投与の結果としてＰＭＬリスクの同様の減少を示すと考える。
全てのＥＩＤ定義にわたって生命表法を使用した主要解析母集団のＰＭＬのリスクは、ＩＳ療法を事前に使用しなかった場合、ＳＩＤ群よりもＥＩＤ群の方が低かった。ＩＳ療法を以前に使用した患者のサンプルサイズは、解釈には不十分であった。理論に縛られることを望むものではないが、本発明者らは、ＩＳ療法の以前の使用を有すると分類された患者は、ＥＩＤ投与の結果としてＰＭＬリスクの同様の減少を示すと考える。
各ＥＩＤの定義について、ＰＭＬ既知またはＪＣＶ抗体陽性の患者（処置ギャップのある患者を含む）について、及び処置ギャップのみの患者についてＰＭＬのリスクを評価する感度解析は、一般的に主要解析母集団と一致していた。
各ＥＩＤの定義について、ＰＭＬまでの時間のＫＭ解析では、ＥＩＤ群の患者のＰＭＬのリスクが、主要解析母集団のＳＩＤ群よりも低いことが示された（図１Ｄ、図２Ｄ、図３Ｄ、及び６〜７）。ＰＭＬ既知であるかまたはＪＣＶ抗体陽性の患者について、及びＰＭＬ既知であるかまたは処置を受けた患者を含むＪＣＶ抗体陽性の患者について、ＰＭＬまでの時間のＫＭ解析は、主要解析母集団と一致していた。
進行性多巣性白質脳症のハザード
各ＥＩＤの定義について、時変共変量としての累積投与回数を含む、ＰＭＬまでの時間のＣｏｘ回帰モデルによって、ＥＩＤ処置がＳＩＤ処置よりもＰＭＬのリスクが低いことに関連しており、ＨＲ値が０．０１４（９５％ＣＩ ０．００２〜０．０９１；ｐ＜０．０００１）（定義２ｂ）〜０．１２２（９５％ＣＩ ０．０５１〜０．２９１；ｐ＜０．０００１）（定義２ａ）の範囲に及ぶことが示された。定義３ａについて報告されたＰＭＬ症例はなかった。
各ＥＩＤの定義について、時変共変量としての累積投与回数を含む、ＰＭＬまでの時間のＣｏｘ回帰モデルによって、ＥＩＤ処置がＳＩＤ処置よりもＰＭＬのリスクが低いことに関連しており、ＨＲ値が０．０１４（９５％ＣＩ ０．００２〜０．０９１；ｐ＜０．０００１）（定義２ｂ）〜０．１２２（９５％ＣＩ ０．０５１〜０．２９１；ｐ＜０．０００１）（定義２ａ）の範囲に及ぶことが示された。定義３ａについて報告されたＰＭＬ症例はなかった。
ＰＭＬ既知、またはＪＣＶ抗体陽性の患者、ＰＭＬ既知、またはＪＣＶ抗体陽性の患者（処置ギャップのある患者を含む）、及び処置ギャップのみの患者の結果は、主要解析集団の結果と一致した。
各ＥＩＤ定義についてＰＭＬまでの時間について、Ｃｏｘ回帰モデルの推定パラメーターについて同様の傾向が観察された。
考察及び結論
この解析によって、抗ＪＣＶ抗体陽性患者では、ナタリズマブＥＩＤ処置がＳＩＤ処置よりもＰＭＬのリスクが低いことと関連していることが実証されている。この結果は、評価された全てのＥＩＤ定義にわたって一貫している。
この解析によって、抗ＪＣＶ抗体陽性患者では、ナタリズマブＥＩＤ処置がＳＩＤ処置よりもＰＭＬのリスクが低いことと関連していることが実証されている。この結果は、評価された全てのＥＩＤ定義にわたって一貫している。
ＥＩＤ集団は主に、ＳＩＤ処置を受けた後２年より後にＥＩＤ処置に切り替えた患者で構成され、平均の平均投与間隔は約５〜６週間であった。したがって、これらの解析でのＥＩＤとＳＩＤとの間のＰＭＬのリスクで観察された相対的な減少は、２年より長いナタリズマブ暴露後の抗ＪＣＶ抗体陽性患者によって引き起こされる。
これらの解析の結果を解釈する際に考慮すべき多数の制限及び潜在的なバイアスがある。
最も重要な制限は、保存された有効性データの欠如である。そのため、ＳＩＤ処置と比較したＥＩＤ処置の損益は、このデータセットでは評価不能である。この解析で観察されたＰＭＬのリスクに対するＥＩＤ処置の影響を考慮すれば、医薬品市販承認取得者（ＭＡＨ）は、ＥＩＤの損益についてよりよく情報提供するために、ナタリズマブＥＩＤ処置の有効性をさらに調査することに関心を持っている。
さらに、インデックス値は、ＴＯＵＣＨデータベースでは利用できない；したがって、ＥＩＤ処置に関連する低いリスクが、低いインデックス値に関連するＰＭＬのリスクの低下とどのように相互作用するか、及びＳＩＤ処置と比較して、インデックス情報の欠如が、ＥＩＤ処置のＰＭＬの観察された低いリスクに対してどちらに偏り得るかどうかは不明である。ＥＩＤ処置は通常、ＰＭＬのリスクを下げるために臨床診療で利用されるので、ＥＩＤ処置を受けた患者の方がＳＩＤ処置を受けた患者よりもインデックス値が高くなる可能性があり、処置群に対してバイアスがかかると考えられる。各ＥＩＤ定義に含まれている患者には、潜在的なバイアスもある。ＥＩＤで処置された患者は、ＳＩＤで治療された患者よりも平均してナタリズマブへの総暴露量が多く、これで処置群に対して偏りがあったようである。ＥＩＤに切り替えたほとんどの患者は、２年より長くＳＩＤを受けていたため、ＥＩＤ処置した患者は、ＥＩＤに切り替える前にＳＩＤを受けていたがＰＭＬを発症しなかったＳＩＤ処置患者であったため、選択バイアスがあると考えられ得る；これは、処置群に向かって偏るであろう。
さらに、抗ＪＣＶ抗体の存在によりＰＭＬのリスクが高まるので、既知の抗ＪＣＶ抗体陽性検査結果の患者のみを解析集団に含んだ。ＴＯＵＣＨデータベースは、２０１２年後半以降のＪＣＶ抗体状態のデータのみを収集した；ただし、ＰＭＬ患者はこの時間以前に抗ＪＣＶ抗体陽性であった可能性があることに注意のこと。感度解析では、全てのＰＭＬ患者が抗ＪＣＶ抗体陽性であると仮定され、解析に含まれた。
ＰＭＬリスクに関してＥＩＤ処置患者とＳＩＤ処置患者との間の相違のロバストネス、一貫性、及び大きさを考えると、このセクションで説明されている潜在的なバイアスは、ＰＭＬのリスクが、抗ＪＣＶ抗体陽性患者など、例えば、ＰＭＬのリスクが高い患者では、ＳＩＤ処置よりもＥＩＤ処置で低いという結論に影響を与える可能性はほとんどないと考えられている。
ＴＯＵＣＨ処方プログラムは、有効性データを収集しないため、ＥＩＤ処置でナタリズマブの有効性が維持されているか否か、及びＥＩＤの損益についてより適切に情報提供するために、追加の研究が達成され得る。
この解析の結果は一般化できない。なぜなら、ＰＭＬのリスクに対するＥＩＤ処置の観察された効果が異なる患者集団（例えば、体重が異なる患者及びＰＭＬのリスクが米国の集団よりも高い場合がある他の患者集団）で維持されているか否かは不明だからである。
ｂ．ＳＩＤと比較したＥＩＤのＰＭＬリスク低減の観点から、有効性と安全性を高めるためのさらなる方法；
標準間隔投与（ＳＩＤ）で処置された患者と、６カ月以上延長間隔投与（ＥＩＤ）で処置された患者を比較したＴＯＵＣＨ解析からの前述の結果を考慮して、本発明者らは、ＳＩＤに対するＥＩＤの有効性及び安全性を高めるための多段階アプローチを開発した。このアプローチは、無作為化、対照、非盲検、評価者盲検の臨床研究における臨床検証に適していると考えられている。これには、スポンサーの研究契約及び／またはＭＡＨ主導の後向き的協力による確立されたデータベースの後向き解析、ならびに前向き無作為化対照研究が含まれる。
標準間隔投与（ＳＩＤ）で処置された患者と、６カ月以上延長間隔投与（ＥＩＤ）で処置された患者を比較したＴＯＵＣＨ解析からの前述の結果を考慮して、本発明者らは、ＳＩＤに対するＥＩＤの有効性及び安全性を高めるための多段階アプローチを開発した。このアプローチは、無作為化、対照、非盲検、評価者盲検の臨床研究における臨床検証に適していると考えられている。これには、スポンサーの研究契約及び／またはＭＡＨ主導の後向き的協力による確立されたデータベースの後向き解析、ならびに前向き無作為化対照研究が含まれる。
無作為化、対照、非盲検、評価者盲検臨床試験
この試験の主な目的は、継続的なＳＩＤに関連してＳＩＤで少なくとも１２か月後のナタリズマブのＥＩＤの有効性を評価することであり、高精度、狭い９５％ＣＩ、及び小さいが臨床的に関連する相違を検出する十分な検出力を有するΔＳＩＤ−ＥＩＤを推定するという主な目的を有する。
この試験の主な目的は、継続的なＳＩＤに関連してＳＩＤで少なくとも１２か月後のナタリズマブのＥＩＤの有効性を評価することであり、高精度、狭い９５％ＣＩ、及び小さいが臨床的に関連する相違を検出する十分な検出力を有するΔＳＩＤ−ＥＩＤを推定するという主な目的を有する。
この前向き研究デザインの概略図は、以下の研究評価項目とともに図８として提示されている。
主要評価項目：
４８週でのＮ／ＮＥ Ｔ２病変の数
・盲検的なセントラルリーディングによって、盲検が実行不可能な場合に、再発に対して、客観的な転帰の指標が得られる。
・Ｎ／ＮＥ Ｔ２は、Ｇｄ病変に対する累積的な指標（より一時的な指標）である。
二次的な評価項目：
・臨床転帰：最初の再発までの時間、ＡＲＲ、（４８週目及び７２週目）、及び安全性
・ＭＲＩ：２４週目と７２週目の新規または新しく拡大したＴ２病変の数、２４週目、４８週目、７２週目の新規Ｇｄ＋増強病変及び新しいＴ１低強度病変の数
ＰＫ、ＰＤ、及び探索的バイオマーカーの評価項目：
・α４−インテグリン飽和
・ナタリズマブ濃度
・リンパ球サブセット
研究母集団：
重要な選択基準
・１８〜６０歳、ＲＭＳ、ＥＤＳＳ≦５．５
・ＳＩＤナタリズマブで少なくとも１２か月間安定
・ＪＣＶ−及びＪＣＶ＋が含まれている
・ナタリズマブ前の疾患活動性：地域のラベルごと
・無作為化前の過去１２か月間に再発がない
主要な除外基準
・以前の免疫抑制剤の使用
・ＭＲＩスクリーニング時のＧｄ＋病変
・一次的及び二次的進行性ＭＳ
４８週でのＮ／ＮＥ Ｔ２病変の数
・盲検的なセントラルリーディングによって、盲検が実行不可能な場合に、再発に対して、客観的な転帰の指標が得られる。
・Ｎ／ＮＥ Ｔ２は、Ｇｄ病変に対する累積的な指標（より一時的な指標）である。
二次的な評価項目：
・臨床転帰：最初の再発までの時間、ＡＲＲ、（４８週目及び７２週目）、及び安全性
・ＭＲＩ：２４週目と７２週目の新規または新しく拡大したＴ２病変の数、２４週目、４８週目、７２週目の新規Ｇｄ＋増強病変及び新しいＴ１低強度病変の数
ＰＫ、ＰＤ、及び探索的バイオマーカーの評価項目：
・α４−インテグリン飽和
・ナタリズマブ濃度
・リンパ球サブセット
研究母集団：
重要な選択基準
・１８〜６０歳、ＲＭＳ、ＥＤＳＳ≦５．５
・ＳＩＤナタリズマブで少なくとも１２か月間安定
・ＪＣＶ−及びＪＣＶ＋が含まれている
・ナタリズマブ前の疾患活動性：地域のラベルごと
・無作為化前の過去１２か月間に再発がない
主要な除外基準
・以前の免疫抑制剤の使用
・ＭＲＩスクリーニング時のＧｄ＋病変
・一次的及び二次的進行性ＭＳ
これは、過去１２か月に再発することなく少なくとも１２か月ナタリズマブＳＩＤを投与されているＲＲＭＳ患者を対象とした、前向き、無作為化、介入的、対照、非盲検、評価者盲検の第３ｂ相試験である。（１）４週間の間隔または（２）６週間の間隔のいずれかでナタリズマブの投与を継続するために、対象は２アームのうち１アームに無作為化される。
無作為化は、国／地域、体重（＞９０ｋｇ対≦９０ｋｇ）、及びナタリズマブ曝露期間（＞３年対≦３年）によって層別化される。全てのＭＲＩスキャンは、中央施設で読み取られ、評価者は対象の割り当てについて知らされていない。
対象を、定期的にスケジュールされたナタリズマブの用量の通院（±３日）でスクリーニングし、スクリーニングでのＭＲＩのＧｄ＋増強病変によって明らかな疾患活動性がなく、他の全ての適格基準を満たしている場合は、次の月１回の通院で登録及び無作為化する。対象は、７２週間の試験期間を通じて、割り当てられた頻度（±３日）で非盲検ナタリズマブを投与される。
研究の根拠：
現在推奨されている用量（３００ｍｇのナタリズマブを４週間ごとに静脈内（ＩＶ）に投与）の安全性及び有効性は、臨床試験と現実の臨床実践で十分に確立されている。
現在推奨されている用量（３００ｍｇのナタリズマブを４週間ごとに静脈内（ＩＶ）に投与）の安全性及び有効性は、臨床試験と現実の臨床実践で十分に確立されている。
抗ＪＣＶ抗体陽性患者において一部の医師により、ナタリズマブの投与間隔を延長している（例えば、６週間）。ＵＳ ＴＯＵＣＨ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）Ｏｕｔｒｅａｃｈ：Ｕｎｉｔｅｄ Ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ ｔｏ Ｈｅａｌｔｈ）プログラム（ｎ＝１８，７５５）でナタリズマブで治療された抗ＪＣＶ抗体陽性患者の事前指定された後向き解析では、ＰＭＬのリスクを、標準間隔投与（ＳＩＤ）で処置された患者と、少なくとも６か月間（３００ｍｇの平均投薬間隔は５〜６週間）、延長間隔投薬（ＥＩＤ）で処置された患者との間で比較した。大多数の患者は、ＥＩＤに切り替える前に少なくとも１年間ＳＩＤで治療された（切り替え前の２５のＳＩＤ注入の中央値）。解析によって、ＥＩＤで治療された患者のＰＭＬのリスクの臨床的及び統計的に有意な減少が実証された。いくつかの実施形態では、ナタリズマブの投与間隔を延長することが、患者の利益／リスクを改善し得るか否かは、本明細書に記載される前向き、無作為化、対照試験で確立される。
この試験では、ＳＩＤでの疾患の安定性の少なくとも１２か月（投与間隔４週間）の後、ＥＩＤへの切り替え（例えば、投与間隔６週間）の有効性、忍容性、及び安全性を評価する。
この前向き研究は、ＳＩＤとＥＩＤとの間の相違を９５％の狭い信頼区間で、かつ十分な検出力で高精度に推定して、小さくかつ臨床的に関連する相違を検出することを目的とした高品質の有効性データを生成するように設計されている。このデータ生成作業には時間がかかるが、最終的には、ＰＫ／ＰＤモデリング及びレジストリ解析から可能なレベルよりも高いレベルの証拠が提供される。
この研究は、米国、カナダ；ドイツ；イタリア；英国；スペイン；フランス；オランダ；ベルギー、オーストラリア及びニュージーランドで行われる。最初の患者は、２０１９年第１四半期に登録される予定であり、最終結果は２０２１年第２四半期に予定されている。
研究の目的及び評価項目：
一次的な目的及び評価項目：
研究の主な目的は、継続的なＳＩＤ処置と関連して、狭い９５％ＣＩの高い精度でＳＩＤとＥＩＤとの相違を推定することを目標として、及び適切な検出力で小さいが臨床的に関連のある差異を検出するため、少なくとも１２か月間ナタリズマブＳＩＤで以前に処置された患者のナタリズマブＥＩＤの有効性を評価することである。
一次的な目的及び評価項目：
研究の主な目的は、継続的なＳＩＤ処置と関連して、狭い９５％ＣＩの高い精度でＳＩＤとＥＩＤとの相違を推定することを目標として、及び適切な検出力で小さいが臨床的に関連のある差異を検出するため、少なくとも１２か月間ナタリズマブＳＩＤで以前に処置された患者のナタリズマブＥＩＤの有効性を評価することである。
この目標に関連する主要な評価項目は、４８週間での新規または新たに拡大するＴ２高強度病変の数である。
二次的な目的及び評価項目は以下のとおりである：
継続的なＳＩＤ処置との関連で、以前に少なくとも１２か月間ナタリズマブＳＩＤで処置された患者におけるナタリズマブＥＩＤの追加の再発ベースの臨床有効性指標を評価すること。
継続的なＳＩＤ処置との関連で、以前に少なくとも１２か月間ナタリズマブＳＩＤで処置された患者におけるナタリズマブＥＩＤの追加の再発ベースの臨床有効性指標を評価すること。
継続的なＳＩＤ処置との関連で、以前に少なくとも１２か月間ナタリズマブＳＩＤで処置された患者におけるナタリズマブＥＩＤの追加のＭＲＩ病変有効性指標を評価すること。
継続的なＳＩＤ処置との関連で、以前に少なくとも１２か月間ナタリズマブＳＩＤで処置された患者のナタリズマブＥＩＤの安全性を評価すること。
これらの目的に関連する副次的評価項目は以下のとおりである：
−最初の再発までの時間（再発は、独立神経評価委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により判定される）
−４８週目と７２週目の年間再発率
−４８週目と７２週目に再発する患者の割合
−２４週目と７２週目の新規または新たに拡大するＴ２病変の数
−２４、４８、及び７２週目のＧｄ＋増強病変及びＴ１低強度病変の数
−有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の安全性評価
−最初の再発までの時間（再発は、独立神経評価委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）により判定される）
−４８週目と７２週目の年間再発率
−４８週目と７２週目に再発する患者の割合
−２４週目と７２週目の新規または新たに拡大するＴ２病変の数
−２４、４８、及び７２週目のＧｄ＋増強病変及びＴ１低強度病変の数
−有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の安全性評価
探索的目標及び評価項目は以下のとおりである。
継続的なＳＩＤ治療に関連して、以前に少なくとも１２か月間ナタリズマブＳＩＤで処置された患者のナタリズマブＥＩＤの処置を決定する場合に、臨床医にとって重要であり得る追加の臨床及びＭＲＩの有効性、安全性、及び忍容性の指標を評価すること。
薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、バイオマーカー、及び患者の報告した結果（ＰＲＯ）を評価するために、以前に少なくとも１２カ月間、ナタリズマブＳＩＤで治療された患者におけるＥＩＤ切り替えに最適な応答者についての解析を可能にする。
継続的なＳＩＤ治療に関連して、以前に少なくとも１２か月間ナタリズマブＳＩＤで処置された患者のナタリズマブＥＩＤの処置を決定する場合に、臨床医にとって重要であり得る追加の臨床及びＭＲＩの有効性、安全性、及び忍容性の指標を評価すること。
薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、バイオマーカー、及び患者の報告した結果（ＰＲＯ）を評価するために、以前に少なくとも１２カ月間、ナタリズマブＳＩＤで治療された患者におけるＥＩＤ切り替えに最適な応答者についての解析を可能にする。
これらの目的に関する探索的評価項目は以下である：
探索的な臨床的有効性の転帰：
−４８週目と７２週目の総合障害度スケール（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ：ＥＤＳＳ）の進行（３か月間持続）
−４８週目及び７２週目でのＥＤＳＳの改善（３か月間持続）
−４８週目と７２週目の９ホールペグテスト（９ＨＰＴ）時間、時限２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ）時間、及びシンボルディジットモダリティテスト（ＳＤＭＴ）スコア
探索的安全性及び忍容性の転帰：
−スクリーニングならびに１２、２４、３６、４８、６０、及び７２週目の抗ナタリズマブ抗体
−ベースラインならびに２４、４８、及び７２週目に評価される抗ＪＣＶ抗体の状態
探索的ＭＲＩの転帰：
−Ｇｄ＋増強、Ｔ２高強度、及び非増強Ｔ１低強度病変の４８週及び７２週目の容積
−４８週目と７２週目の脳容積変化（ＰＢＶＣ）の割合 探索的ＰＫ、ＰＤ、
バイオマーカー、及びＰＲＯの転帰：
−血清トラフナタリズマブ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）
−トラフα４−インテグリン飽和
−Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞（ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、及びＣＤ５６）を含むリンパ球サブセットによるリンパ球カウント
−追加の血清、血漿、全血ＲＮＡ、及びＰＢＭＣサンプルを、スポンサーの裁量で試験されるナタリズマブ処置応答またはＭＳ疾患バイオマーカーに関連する探索マーカーの将来の可能性のある試験のために収集して保存する。
例えば、探索的バイオマーカーには、血清ニューロフィラメント軽鎖、可溶性血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ １）、α４−インテグリン発現などが含まれ得るが、これらに限定されない。
−ＰＲＯ：薬物処置の満足度アンケート（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ：ＴＳＱＭ）、神経学的生活の質（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ：Ｎｅｕｒｏ−ＱｏＬ）疲労アンケート、多発性硬化症影響スケール（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ）（ＭＳＩＳ−２９）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５次元アンケート（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、及び臨床全体の印象スケール（医師と患者）（１２、２４、３６、４８、６０、及び７２週目）。
探索的な臨床的有効性の転帰：
−４８週目と７２週目の総合障害度スケール（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ：ＥＤＳＳ）の進行（３か月間持続）
−４８週目及び７２週目でのＥＤＳＳの改善（３か月間持続）
−４８週目と７２週目の９ホールペグテスト（９ＨＰＴ）時間、時限２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ）時間、及びシンボルディジットモダリティテスト（ＳＤＭＴ）スコア
探索的安全性及び忍容性の転帰：
−スクリーニングならびに１２、２４、３６、４８、６０、及び７２週目の抗ナタリズマブ抗体
−ベースラインならびに２４、４８、及び７２週目に評価される抗ＪＣＶ抗体の状態
探索的ＭＲＩの転帰：
−Ｇｄ＋増強、Ｔ２高強度、及び非増強Ｔ１低強度病変の４８週及び７２週目の容積
−４８週目と７２週目の脳容積変化（ＰＢＶＣ）の割合 探索的ＰＫ、ＰＤ、
バイオマーカー、及びＰＲＯの転帰：
−血清トラフナタリズマブ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）
−トラフα４−インテグリン飽和
−Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞（ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、及びＣＤ５６）を含むリンパ球サブセットによるリンパ球カウント
−追加の血清、血漿、全血ＲＮＡ、及びＰＢＭＣサンプルを、スポンサーの裁量で試験されるナタリズマブ処置応答またはＭＳ疾患バイオマーカーに関連する探索マーカーの将来の可能性のある試験のために収集して保存する。
例えば、探索的バイオマーカーには、血清ニューロフィラメント軽鎖、可溶性血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ １）、α４−インテグリン発現などが含まれ得るが、これらに限定されない。
−ＰＲＯ：薬物処置の満足度アンケート（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ：ＴＳＱＭ）、神経学的生活の質（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ：Ｎｅｕｒｏ−ＱｏＬ）疲労アンケート、多発性硬化症影響スケール（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｉｍｐａｃｔ Ｓｃａｌｅ）（ＭＳＩＳ−２９）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５次元アンケート（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、及び臨床全体の印象スケール（医師と患者）（１２、２４、３６、４８、６０、及び７２週目）。
探索的ＣＳＦサブスタディの目的及び評価項目は以下のとおりである：
ＭＳ疾患活動性がない場合、ＥＩＤがＣＮＳリンパ球活動の証拠につながるか否かを調査すること。
腰椎穿刺（ｌｕｍｂｅｒ ｐｕｎｃｔｕｒｅ）機能を備えた選択した数の部位について、同意を得た対象からＣＳＦを収集し、スポンサーの裁量で試験されるナタリズマブ処置応答またはＭＳ疾患バイオマーカーに関連する探索マーカーの将来の潜在的な試験のために保存する。例えば、探索的バイオマーカーとしては、限定するものではないが、ナタリズマブ濃度、リンパ球数、リンパ球サブセット、ニューロフィラメント光レベル、免疫グロブリンインデックスオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）、または他の炎症マーカーなどが挙げられ得る。
ＭＳ疾患活動性がない場合、ＥＩＤがＣＮＳリンパ球活動の証拠につながるか否かを調査すること。
腰椎穿刺（ｌｕｍｂｅｒ ｐｕｎｃｔｕｒｅ）機能を備えた選択した数の部位について、同意を得た対象からＣＳＦを収集し、スポンサーの裁量で試験されるナタリズマブ処置応答またはＭＳ疾患バイオマーカーに関連する探索マーカーの将来の潜在的な試験のために保存する。例えば、探索的バイオマーカーとしては、限定するものではないが、ナタリズマブ濃度、リンパ球数、リンパ球サブセット、ニューロフィラメント光レベル、免疫グロブリンインデックスオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）、または他の炎症マーカーなどが挙げられ得る。
用量及びスケジュールの選択の根拠：
ナタリズマブの推奨用量は、４週間ごとに３００ｍｇの静脈内（ＩＶ）注入である。米国のナタリズマブで治療された抗ＪＣＶ抗体陽性患者の事前指定された後向き解析（ｎ＝１８７５５）では、ＰＭＬのリスクを、ＳＩＤで処置された患者とＥＩＤで処置された患者（５〜６週間の平均投与間隔で３００ｍｇ）との間で比較した。大部分の患者は、ＥＩＤに切り替える前に少なくとも１年間ＳＩＤで処置した。この解析によって、ＥＩＤで処置した患者のＰＭＬのリスクの臨床的及び統計的に有意な減少が実証された。この研究では、推奨用量を維持することとの関連で、ＥＩＤへの切り替えの有効性（６週間の投与間隔など）を評価する。
ナタリズマブの推奨用量は、４週間ごとに３００ｍｇの静脈内（ＩＶ）注入である。米国のナタリズマブで治療された抗ＪＣＶ抗体陽性患者の事前指定された後向き解析（ｎ＝１８７５５）では、ＰＭＬのリスクを、ＳＩＤで処置された患者とＥＩＤで処置された患者（５〜６週間の平均投与間隔で３００ｍｇ）との間で比較した。大部分の患者は、ＥＩＤに切り替える前に少なくとも１年間ＳＩＤで処置した。この解析によって、ＥＩＤで処置した患者のＰＭＬのリスクの臨床的及び統計的に有意な減少が実証された。この研究では、推奨用量を維持することとの関連で、ＥＩＤへの切り替えの有効性（６週間の投与間隔など）を評価する。
研究参加の期間：
個々の対象は、４週間のスクリーニング期間、７２週間の無作為化処置、１２週間の追跡期間を含む８８週の間、この研究に参加する。
フォローアップ期間：１２週間
個々の対象は、４週間のスクリーニング期間、７２週間の無作為化処置、１２週間の追跡期間を含む８８週の間、この研究に参加する。
フォローアップ期間：１２週間
研究場所：
北米（約７０％）、欧州（約２５％）、及びオーストラリア（約５％）の約８０の施設を予定している。
北米（約７０％）、欧州（約２５％）、及びオーストラリア（約５％）の約８０の施設を予定している。
計画された対象の数：
約４８０名の対象が登録される予定である。対象はＳＩＤまたはＥＩＤ処置に対して１：１の比率で無作為化される。無作為化は、国／地域、体重（９０ｋｇ以下対９０ｋｇ超）、及びナタリズマブ曝露期間（３年超対３年以下）によって層別化されている。
約４８０名の対象が登録される予定である。対象はＳＩＤまたはＥＩＤ処置に対して１：１の比率で無作為化される。無作為化は、国／地域、体重（９０ｋｇ以下対９０ｋｇ超）、及びナタリズマブ曝露期間（３年超対３年以下）によって層別化されている。
サンプルサイズの決定：
アルファレベル０．０５（両側）で４８週間にわたる新規または新たに拡大するＴ２病変の平均数の増大を検出するために、４００対象（アームあたり２００対象）のサンプルサイズによって以下が得られる：
−平均０．３（この集団におけるＳＩＤ投与アームの期待される有効性）から０．５への増大を検出する８０％超の検出力
−平均０．３から０．６への増大を検出する９０％以上の検出力。
新規または新たに拡大するＴ２病変と再発との関係に関するメタ解析を含む、ＭＳ処置に関する履歴データは、４８週間にわたる平均の新規または新たに拡大するＴ２病変の差が０．２未満という臨床的関連性をほとんどまたは全く示唆していない。脱落率約１７％を占める約４８０人の対象が登録される。
アルファレベル０．０５（両側）で４８週間にわたる新規または新たに拡大するＴ２病変の平均数の増大を検出するために、４００対象（アームあたり２００対象）のサンプルサイズによって以下が得られる：
−平均０．３（この集団におけるＳＩＤ投与アームの期待される有効性）から０．５への増大を検出する８０％超の検出力
−平均０．３から０．６への増大を検出する９０％以上の検出力。
新規または新たに拡大するＴ２病変と再発との関係に関するメタ解析を含む、ＭＳ処置に関する履歴データは、４８週間にわたる平均の新規または新たに拡大するＴ２病変の差が０．２未満という臨床的関連性をほとんどまたは全く示唆していない。脱落率約１７％を占める約４８０人の対象が登録される。
研究集団：
選択基準
この研究への参加資格を得るには、候補者は、無作為化の時点、またはリストされた個々の資格基準で指定された時点で、以下の適格基準を満たす必要がある：
１．対象が研究の目的及びリスクを理解し、国及び地域の対象のプライバシー規制に従って機密の健康情報を使用するための署名及び日付を付けたインフォームドコンセント及び承認を提供する能力。
２．インフォームドコンセントの時点で１８〜５５歳（包括的）。
３．ＲＲＭＳの診断
無作為化前の最低１２か月間の承認された投薬と一致するナタリズマブによる処置。対象は、無作為化の前１２か月に少なくとも１１用量のナタリズマブを投与され、無作為化の前３か月は投与を逃していない。
４．スクリーニング時のＥＤＳＳ＜５．５。
５．登録している治験責任医師により決定された、無作為化前の過去１２か月間に再発がない。
６．妊娠の可能性がある全ての女性は、研究中及び研究処置の最後の投与後３か月間、効果的な避妊を実践する必要がある。
選択基準
この研究への参加資格を得るには、候補者は、無作為化の時点、またはリストされた個々の資格基準で指定された時点で、以下の適格基準を満たす必要がある：
１．対象が研究の目的及びリスクを理解し、国及び地域の対象のプライバシー規制に従って機密の健康情報を使用するための署名及び日付を付けたインフォームドコンセント及び承認を提供する能力。
２．インフォームドコンセントの時点で１８〜５５歳（包括的）。
３．ＲＲＭＳの診断
無作為化前の最低１２か月間の承認された投薬と一致するナタリズマブによる処置。対象は、無作為化の前１２か月に少なくとも１１用量のナタリズマブを投与され、無作為化の前３か月は投与を逃していない。
４．スクリーニング時のＥＤＳＳ＜５．５。
５．登録している治験責任医師により決定された、無作為化前の過去１２か月間に再発がない。
６．妊娠の可能性がある全ての女性は、研究中及び研究処置の最後の投与後３か月間、効果的な避妊を実践する必要がある。
除外基準
任意の以下の除外基準が無作為化の時点で、または列挙された個々の基準で特定された時点で存在する場合、候補者は研究登録から除外される。
１．ヒト免疫不全ウイルスの既往歴。
２．Ｃ型肝炎（Ｃ型肝炎ウイルス抗体［ＨＣＶ Ａｂ］の検査）またはＢ型肝炎ウイルス（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］及び／またはＢ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］の検査）の既往歴。
３．スクリーニング時のＧｄ増強病変に対してＭＲＩ陽性。
４．ＭＲＩが禁忌である（例えば、禁忌のペースメーカーまたはその他の禁忌の埋め込み金属デバイスを有するか、Ｇｄの副作用に苦しんでいるか、もしくはそのリスクがあるか、または医学的に管理できない閉所恐怖症がある）対象。
５．任意の臨床的に重要な（治験責任医師により決定された）心臓、内分泌、血液、肝臓、免疫、代謝（糖尿病を含む）、泌尿器、肺、神経（ＲＲＭＳを除く）、皮膚科、精神科、腎臓、または治験責任医師の意見で、臨床試験への参加を妨げるその他の主要な疾患の病歴。
６．固形腫瘍及び血液系悪性腫瘍を含む悪性疾患の病歴（完全に切除され、治癒したと考えられる皮膚の基底細胞及び扁平上皮癌を除く）。
７．移植歴または任意の抗拒絶反応療法の履歴。
８．重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴、または任意の抗体薬物療法に対する既知の過敏症。
９．スクリーニング前３０日以内の臨床的に重要な感染症（例えば、蜂巣炎、膿瘍、肺炎、敗血症）、または任意の時点でのＰＭＬもしくはその他の日和見感染症。
１０．スクリーニング時の抗ナタリズマブ抗体の存在。
１１．治験責任医師が決定した、病歴、身体診察、または臨床検査に基づいた、任意の深刻な感染を示唆する兆候または症状。
処置歴
１２．クラドリビン、ミトキサントロン、Ｔ細胞またはＴ細胞受容体の予防接種、シクロホスファミド、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、またはミコフェノール酸モフェチルによる事前処置。
１３．無作為化前の２４か月以内のナタリズマブ以外の任意の治療用モノクローナル抗体による以前の処置。
１４．全リンパ球照射による事前処置。
１５．無作為化前の１２か月以内のＩＶ免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、血漿交換、または細胞除去療法による事前処置。
１６．無作為化前３か月以内のＩＶまたは経口コルチコステロイド（局所用コルチコステロイドは許容される）または関連製品による処置。
種々雑多
１７．研究中に妊娠することを検討している女性対象、または妊娠中もしくは現在授乳中の女性対象。
１８．治験責任医師の判断による、登録前２年以内の薬物またはアルコール乱用の履歴。
１９．任意の他の研究処置または疾患研究における現在の登録。
２０．研究の要件を遵守することができない。
２１．治験責任医師またはＢｉｏｇｅｎの意見で、対象を登録に適さなくする、他の詳細不明の理由。
任意の以下の除外基準が無作為化の時点で、または列挙された個々の基準で特定された時点で存在する場合、候補者は研究登録から除外される。
１．ヒト免疫不全ウイルスの既往歴。
２．Ｃ型肝炎（Ｃ型肝炎ウイルス抗体［ＨＣＶ Ａｂ］の検査）またはＢ型肝炎ウイルス（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］及び／またはＢ型肝炎コア抗体［ＨＢｃＡｂ］の検査）の既往歴。
３．スクリーニング時のＧｄ増強病変に対してＭＲＩ陽性。
４．ＭＲＩが禁忌である（例えば、禁忌のペースメーカーまたはその他の禁忌の埋め込み金属デバイスを有するか、Ｇｄの副作用に苦しんでいるか、もしくはそのリスクがあるか、または医学的に管理できない閉所恐怖症がある）対象。
５．任意の臨床的に重要な（治験責任医師により決定された）心臓、内分泌、血液、肝臓、免疫、代謝（糖尿病を含む）、泌尿器、肺、神経（ＲＲＭＳを除く）、皮膚科、精神科、腎臓、または治験責任医師の意見で、臨床試験への参加を妨げるその他の主要な疾患の病歴。
６．固形腫瘍及び血液系悪性腫瘍を含む悪性疾患の病歴（完全に切除され、治癒したと考えられる皮膚の基底細胞及び扁平上皮癌を除く）。
７．移植歴または任意の抗拒絶反応療法の履歴。
８．重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴、または任意の抗体薬物療法に対する既知の過敏症。
９．スクリーニング前３０日以内の臨床的に重要な感染症（例えば、蜂巣炎、膿瘍、肺炎、敗血症）、または任意の時点でのＰＭＬもしくはその他の日和見感染症。
１０．スクリーニング時の抗ナタリズマブ抗体の存在。
１１．治験責任医師が決定した、病歴、身体診察、または臨床検査に基づいた、任意の深刻な感染を示唆する兆候または症状。
処置歴
１２．クラドリビン、ミトキサントロン、Ｔ細胞またはＴ細胞受容体の予防接種、シクロホスファミド、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、またはミコフェノール酸モフェチルによる事前処置。
１３．無作為化前の２４か月以内のナタリズマブ以外の任意の治療用モノクローナル抗体による以前の処置。
１４．全リンパ球照射による事前処置。
１５．無作為化前の１２か月以内のＩＶ免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、血漿交換、または細胞除去療法による事前処置。
１６．無作為化前３か月以内のＩＶまたは経口コルチコステロイド（局所用コルチコステロイドは許容される）または関連製品による処置。
種々雑多
１７．研究中に妊娠することを検討している女性対象、または妊娠中もしくは現在授乳中の女性対象。
１８．治験責任医師の判断による、登録前２年以内の薬物またはアルコール乱用の履歴。
１９．任意の他の研究処置または疾患研究における現在の登録。
２０．研究の要件を遵守することができない。
２１．治験責任医師またはＢｉｏｇｅｎの意見で、対象を登録に適さなくする、他の詳細不明の理由。
再スクリーニング基準：
一過性の感染によりスクリーニングに失敗した対象は、３０日以内に１回再スクリーニングしてもよい。
一過性の感染によりスクリーニングに失敗した対象は、３０日以内に１回再スクリーニングしてもよい。
処置群：
ＳＩＤ群：約２４０人の対象が４週間（２８±３日）ごとに３００ｍｇのＩＶ注入としてナタリズマブを投与される。
ＥＩＤ群：約２４０人の対象に、ナタリズマブを６週間（４２±３日）ごとに３００ｍｇのＩＶ注入として投与する。
ＳＩＤ群：約２４０人の対象が４週間（２８±３日）ごとに３００ｍｇのＩＶ注入としてナタリズマブを投与される。
ＥＩＤ群：約２４０人の対象に、ナタリズマブを６週間（４２±３日）ごとに３００ｍｇのＩＶ注入として投与する。
通院スケジュール：所定の対象は、スクリーニング及び追跡期間を含む、この研究中にクリニックへの合計２１回以下の通院が期待され得る。
用量制限毒性の定義：
用量制限毒性の定義は適用されない。
用量制限毒性の定義は適用されない。
個々の対象の救助及び治療のオプション
以下の条件のいずれか１つ以上が決定された場合、救急処置が対象に指示される。
−この研究の一部として実行された以前のスキャンと比較して、任意のサイズの４つ以上の新規または拡大性のＴ２病変
−以前の評価と比較したＥＤＳＳで１．５以上の増大（最初の増大から少なくとも１２週間で確認された）
−発熱または感染に関連しない、新たなまたは再発性の神経症状を伴う２つの臨床的再発であって、最低期間は２４時間で、以下のいずれかである：１）ＥＤＳＳの２機能スケール以上でグレード１以上の増大；または２）ＥＤＳＳの１機能スケールでグレード２以上の増大；または３）以前のＥＤＳＳが５．５以下の場合はＥＤＳＳで１以上の増大か、もしくは以前のＥＤＳＳが６以上の場合は０．５以上の増大（以前のＥＤＳＳが０と等しい場合はＥＤＳＳで１．５以上の増大）、臨床的再発。
以下の条件のいずれか１つ以上が決定された場合、救急処置が対象に指示される。
−この研究の一部として実行された以前のスキャンと比較して、任意のサイズの４つ以上の新規または拡大性のＴ２病変
−以前の評価と比較したＥＤＳＳで１．５以上の増大（最初の増大から少なくとも１２週間で確認された）
−発熱または感染に関連しない、新たなまたは再発性の神経症状を伴う２つの臨床的再発であって、最低期間は２４時間で、以下のいずれかである：１）ＥＤＳＳの２機能スケール以上でグレード１以上の増大；または２）ＥＤＳＳの１機能スケールでグレード２以上の増大；または３）以前のＥＤＳＳが５．５以下の場合はＥＤＳＳで１以上の増大か、もしくは以前のＥＤＳＳが６以上の場合は０．５以上の増大（以前のＥＤＳＳが０と等しい場合はＥＤＳＳで１．５以上の増大）、臨床的再発。
ナタリズマブＥＩＤで治療された対象が、上記の状態のいずれかを経験した場合、治験責任医師は、疾患の活動を示したＭＲＩの日付または少なくとも３か月間のＥＤＳＳ進行の確認のいずれかの日付から４週間以内に、彼／彼女の裁量で、ナタリズマブＳＩＤに救急処置として戻してもよい。ナタリズマブＳＩＤとは異なる救急治療を受けた対象は、研究から除外される。
急性の臨床的再発を経験した対象に対しては、再発処置のための局所標準治療（最大５日）のとおり高用量のコルチコステロイド処置を行ってもよい。
処置の中止：
対象が、以下のいずれかの理由により、治験の処置を永久に中止しなければならない：
−対象が妊娠する。治験の処置は直ちに中止されなければならず、妊娠が報告されるべきである。
−対象が持続的な抗ナタリズマブ抗体を発現する（２連続の測定値）。
−対象がＰＭＬを発症する。
−対象が同意を取り下げる。
−対象が研究処置の永久的な中止を必要とする医学的緊急事態を経験する。
−医学的理由により治験責任医師の裁量で
−非遵守の理由により治験責任医師またはスポンサーの裁量で。
対象が、以下のいずれかの理由により、治験の処置を永久に中止しなければならない：
−対象が妊娠する。治験の処置は直ちに中止されなければならず、妊娠が報告されるべきである。
−対象が持続的な抗ナタリズマブ抗体を発現する（２連続の測定値）。
−対象がＰＭＬを発症する。
−対象が同意を取り下げる。
−対象が研究処置の永久的な中止を必要とする医学的緊急事態を経験する。
−医学的理由により治験責任医師の裁量で
−非遵守の理由により治験責任医師またはスポンサーの裁量で。
治験の処置を中止した対象は試験に残り、プロトコルに必要な試験及び評価を継続してもよい。対象が研究を中止することを選択した場合、早期終了訪問（Ｅａｒｌｙ Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｖｉｓｉｔ）は、できるだけ早く、ただし、研究処置の最後の投与後４週間以内に行うべきであり、さらに、全ての試験終了（ＥＯＳ）評価は、治験処置の最終投与を受けた後１２週間（±３日）に別のＥＯＳ通院で実施する必要がある。治験の処置を中止する主な理由は、対象の電子症例報告フォームに記録する必要がある。
有効性評価：
ＭＲＩ有効性評価
−Ｔ２高強度病変の数及び容積
−Ｇｄ＋増強病変の数及び容積
−Ｔ１低強度病変の数及び容積
−ＰＢＶＣ
ＭＲＩ有効性評価
−Ｔ２高強度病変の数及び容積
−Ｇｄ＋増強病変の数及び容積
−Ｔ１低強度病変の数及び容積
−ＰＢＶＣ
臨床有効性評価
−再発（臨床的再発は、２４時間以上の発熱または感染に関連しない、新しいかまたは再発した神経症状による定義のとおり評価される）
−神経学的検査及びＥＤＳＳ
−９ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷ、ＳＤＭＴ
−ＴＳＱＭ、Ｎｅｕｒｏ−ＱｏＬ疲労、ＭＳＩＳ−２９、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ
安全性評価：ＡＥ、ＳＡＥ、抗ナタリズマブ抗体、及び抗ＪＣＶ抗体の状態。
治験処置の濃度評価：
血清トラフのナタリズマブ濃度。
薬力学的パラメーター：
−トラフα４−インテグリン飽和。
−Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞（ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ３４、及びＣＤ５６）を含むリンパ球サブセットによるリンパ球カウント。
−血清、血漿、全血ＲＮＡ、ＰＢＭＣ、ＣＳＦ（オプション）、及びＤＮＡ（オプション）は、スポンサーの裁量で試験されるべき、ナタリズマブ処置応答またはＭＳ疾患バイオマーカーに関連する探索マーカーの将来の可能性のある試験のために収集及び保存される。
−再発（臨床的再発は、２４時間以上の発熱または感染に関連しない、新しいかまたは再発した神経症状による定義のとおり評価される）
−神経学的検査及びＥＤＳＳ
−９ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷ、ＳＤＭＴ
−ＴＳＱＭ、Ｎｅｕｒｏ−ＱｏＬ疲労、ＭＳＩＳ−２９、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ
安全性評価：ＡＥ、ＳＡＥ、抗ナタリズマブ抗体、及び抗ＪＣＶ抗体の状態。
治験処置の濃度評価：
血清トラフのナタリズマブ濃度。
薬力学的パラメーター：
−トラフα４−インテグリン飽和。
−Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞（ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ３４、及びＣＤ５６）を含むリンパ球サブセットによるリンパ球カウント。
−血清、血漿、全血ＲＮＡ、ＰＢＭＣ、ＣＳＦ（オプション）、及びＤＮＡ（オプション）は、スポンサーの裁量で試験されるべき、ナタリズマブ処置応答またはＭＳ疾患バイオマーカーに関連する探索マーカーの将来の可能性のある試験のために収集及び保存される。
ＤＮＡ／ＲＮＡ／プロテオミクスサンプル収集：
理論的根拠：患者の利益／リスクを最適化する適切な用量レジメンの選択をサポートするために、ＥＩＤレジメンに対する処置関連反応の潜在的な予測及び／または薬力学的マーカーを開発することが重要な場合がある。オプションで全血ＲＮＡの発現、及び／またはＭＳ疾患活動性のプロテオミクスプロファイリング、及び／またはナタリズマブ処置反応（スポンサーの裁量で実施される試験）のためにサンプルを収集及び保存する。ＤＮＡサンプルは同意のある対象から収集し、必要に応じてナタリズマブまたはＭＳ疾患の経過に対する反応に影響し得る遺伝子を特定する。遺伝子研究への参加は患者にとって自由意志であり、薬理ゲノム学的分析は、探索的である（試験はスポンサーの裁量で行われるべきである）。潜在的に、処置に対する臨床反応の何らかの不均一性は、患者の遺伝的変異と関連している場合がある。ただし、現在、特定の遺伝子多型がナタリズマブへの反応に関連していることを示唆するデータはない。
理論的根拠：患者の利益／リスクを最適化する適切な用量レジメンの選択をサポートするために、ＥＩＤレジメンに対する処置関連反応の潜在的な予測及び／または薬力学的マーカーを開発することが重要な場合がある。オプションで全血ＲＮＡの発現、及び／またはＭＳ疾患活動性のプロテオミクスプロファイリング、及び／またはナタリズマブ処置反応（スポンサーの裁量で実施される試験）のためにサンプルを収集及び保存する。ＤＮＡサンプルは同意のある対象から収集し、必要に応じてナタリズマブまたはＭＳ疾患の経過に対する反応に影響し得る遺伝子を特定する。遺伝子研究への参加は患者にとって自由意志であり、薬理ゲノム学的分析は、探索的である（試験はスポンサーの裁量で行われるべきである）。潜在的に、処置に対する臨床反応の何らかの不均一性は、患者の遺伝的変異と関連している場合がある。ただし、現在、特定の遺伝子多型がナタリズマブへの反応に関連していることを示唆するデータはない。
実験室評価のサンプル：
重複するサンプルは取得されない；しかし、元のサンプルが失われるか、または評価できない場合のバックアップとして元のサンプルのアリコートを保存する。
重複するサンプルは取得されない；しかし、元のサンプルが失われるか、または評価できない場合のバックアップとして元のサンプルのアリコートを保存する。
統計的ステートメント及び解析計画：
主要評価項目である、４８週目の新規または新たに拡大するＴ２病変は、処置を分類変数として、体重（≦９０ｋｇ対＞９０ｋｇ）、ＥＤＳＳ、及び領域を共変量として用いて負の二項回帰モデルを使用して解析する。
主要評価項目である、４８週目の新規または新たに拡大するＴ２病変は、処置を分類変数として、体重（≦９０ｋｇ対＞９０ｋｇ）、ＥＤＳＳ、及び領域を共変量として用いて負の二項回帰モデルを使用して解析する。
ＳＩＤ対ＥＩＤの平均病変数の比率（ＥＩＤ／ＳＩＤ）は、９５％信頼区間（ＣＩ）と関連するｐ値を有するモデルから導き出される。ｐ値（両側）が０．０５未満の場合、処置は異なると見なし得る。ＳＩＤ群と比較して、ＥＩＤ群の平均病変数が２倍に増大する可能性は、９５％ＣＩの上限が２未満である場合は除外されると考えられ得る。新規または新規拡大Ｔ２病変の患者の割合は、上記と同じ共変量のロジスティック回帰モデルを使用して解析する。他の時点での新規または新たに拡大するＴ２病変、ならびにＧｄ＋病変も同様に解析する。再発の主要な副次的評価項目も、負の二項回帰モデルを使用して解析する。事象の評価項目までの時間を、Ｃｏｘ回帰モデル及びカプラン・マイヤー推定を使用して解析する。性能試験の転帰及びＰＤバイオマーカーは、反復測定の混合モデルを使用して解析する。ＰＫ濃度と有効性評価項目（ＭＲＩ病変及び再発）との間の関係、及びＰＤバイオマーカーと有効性評価項目との間の関係は、負の二項回帰モデルまたはロジスティック回帰モデルを使用して評価する。ＰＫ濃度カテゴリー及びα−インテグリン飽和レベルカテゴリーによって定義されたサブグループの処置の違いも評価する。
無作為化処置期間中のＡＥの発生率は、処置群、重症度、及び研究処置との関係によって表にされる。表形式の要約には、システム臓器クラス別、及び優先項目別の発生率が含まれている。試験中止に至ったＡＥ及びＳＡＥは、処置群ごとにまとめられている。臨床検査パラメーターの臨床的に関連する異常は、処置群ごとに識別される。
暫定的解析：
６か月時点の新規または新たに拡大するＴ２病変の数に基づく、暫定的な無益性解析は、対象の５０％が６か月以上の無作為化治療を受けたときに行われる。暫定的な無益性解析は、ＥＩＤ群で臨床的に意味のある効力の損失が発生している場合、研究を早期に停止して、ＥＩＤの潜在的な有効性の欠如の結果として、制御されていないＭＳ疾患活動性の治験参加者に対する不要なリスクを防ぎ得ることを確実にするように設計されている。
６か月時点の新規または新たに拡大するＴ２病変の数に基づく、暫定的な無益性解析は、対象の５０％が６か月以上の無作為化治療を受けたときに行われる。暫定的な無益性解析は、ＥＩＤ群で臨床的に意味のある効力の損失が発生している場合、研究を早期に停止して、ＥＩＤの潜在的な有効性の欠如の結果として、制御されていないＭＳ疾患活動性の治験参加者に対する不要なリスクを防ぎ得ることを確実にするように設計されている。
治験中止規則：
暫定的な無益性解析が、ＳＩＤ群と比較してＥＩＤ群の新規または新たに拡大するＴ２病変によって測定された有効性の統計的に有意な悪化を示した場合、研究は中止される。この研究は、治験責任医師に通知した後、いつでも終了し得る。調査が保留、完了、または終了した場合、治験責任医師に通知される。
暫定的な無益性解析が、ＳＩＤ群と比較してＥＩＤ群の新規または新たに拡大するＴ２病変によって測定された有効性の統計的に有意な悪化を示した場合、研究は中止される。この研究は、治験責任医師に通知した後、いつでも終了し得る。調査が保留、完了、または終了した場合、治験責任医師に通知される。
研究の終わり：研究の終わりは最後の対象、最後の通院である。
合格／不合格基準：該当なし
ｃ．体重と延長された投与間隔を考慮した最新のＰＫ／ＰＤモデリング。
データ及びモデリング及びシミュレーションの結果を以下に示す。
以下の各用量レジメンでのナタリズマブ処置の１年間のＣａｖｇ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、及びインテグリン飽和（％）のシミュレーション結果：３００ｍｇを４週間ごと（Ｑ４Ｗ）、５週間ごと（Ｑ５Ｗ）、６週間ごと（Ｑ６Ｗ）、７週間ごと（Ｑ７Ｗ）、８週間ごと（Ｑ８Ｗ）、１０週間ごと（Ｑ１０Ｗ）、及び１２週間ごと（Ｑ１２Ｗ）を、図９に示す。
予測は、４つの体重群（４０〜＜６０ｋｇ、６０〜＜８０ｋｇ、８０〜＜１００ｋｇ、及び１００〜＜１２０ｋｇ）のそれぞれについて提示される。１年間の処置（０〜５２週間）にまたがる平均血清ナタリズマブ濃度、及び平均インテグリン飽和（％）の時間経過を、全ての治療群と体重群についてプロットしている。
ｃ．体重と延長された投与間隔を考慮した最新のＰＫ／ＰＤモデリング。
データ及びモデリング及びシミュレーションの結果を以下に示す。
以下の各用量レジメンでのナタリズマブ処置の１年間のＣａｖｇ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、及びインテグリン飽和（％）のシミュレーション結果：３００ｍｇを４週間ごと（Ｑ４Ｗ）、５週間ごと（Ｑ５Ｗ）、６週間ごと（Ｑ６Ｗ）、７週間ごと（Ｑ７Ｗ）、８週間ごと（Ｑ８Ｗ）、１０週間ごと（Ｑ１０Ｗ）、及び１２週間ごと（Ｑ１２Ｗ）を、図９に示す。
予測は、４つの体重群（４０〜＜６０ｋｇ、６０〜＜８０ｋｇ、８０〜＜１００ｋｇ、及び１００〜＜１２０ｋｇ）のそれぞれについて提示される。１年間の処置（０〜５２週間）にまたがる平均血清ナタリズマブ濃度、及び平均インテグリン飽和（％）の時間経過を、全ての治療群と体重群についてプロットしている。
示されているように、臨床的評価項目（Ｇｄ＋病変数、ＡＲＲなど）を有する、以前に公開されたＰＫ−ＰＤモデル（Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ２０１７）は、Ｔｙｓａｂｒｉナイーブな個人向けに開発され、さまざまな用量レベルでのＱ４Ｗ投与を評価するように設計されている。そのため、これらのモデルを直接適用して、３００ｍｇのＱ４Ｗのラベルの投薬レジメンを個人がしばらく行ってから、異なる頻度（例えば、Ｑ６ＷまたはＱ８Ｗ）の投与に移行した状況をシミュレートすることはできない。理論に拘束されるつもりはないが、本発明者らは、インテグリン飽和の低下など、システムに明らかなＰＤ遅延があり、ＰＫ濃度の急激な低下にかかわらず、標準的な治療の中止後しばらくの間Ｇｄ＋病変の再発が起こらなかったと考えている。このような見かけ上の遅延は、Ｔｙｓａｂｒｉナイーブな個人がシミュレートされた場合には重要ではなかったため、ＰＫ有効性モデルでは考慮されていない。しかし、Ｑ４Ｗ投与とＱ６Ｗ投与への移行が安定している患者におけるナタリズマブの有効性をモデル化する場合、これらの見かけ上の遅延を考慮する必要がある。
本研究では、この見かけ上の遅延に対処する更新されたモデリングアプローチの結果、及びモデルからの後続のシミュレーションが提供される。要約すると、更新されたシミュレーション結果により、インテグリン飽和の観点から、Ｑ４Ｗ及びＱ５Ｗ投与で全ての体重にわたって高いレベルで有効性が維持されることが示されている。有効性は、Ｑ６Ｗの２つのより高い体重カテゴリーでより顕著に減少し始め、より少ない頻度の投薬で徐々に悪化する。
方法
モデリングのためのデータ
研究１０１ＭＳ２０５（ＲＥＳＴＯＲＥ）は、無作為化前に少なくとも１２か月間ＭＳ再発なしで少なくとも１２か月間ナタリズマブ処置を受けていた、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の患者における前向き無作為化試験であった。治験登録前に１２か月以上にわたって３００ｍｇのナタリズマブＩＶを投与された患者は、それぞれ、ナタリズマブ、プラセボ、または代替療法（筋肉内インターフェロンベータ１ａ、酢酸グラチラマー、またはメチルプレドニゾロン）に１：１：２の比率で無作為に割り当てられた。無作為化は０週目に行った（その時点で全ての患者が最後のナタリズマブ注入を受けた）。２８週目に、患者はプラセボまたは代替療法を中止し、非盲検ナタリズマブを再開した。この研究でのナタリズマブ処置中止後のＰＫ及びＰＤ変化のタイミングを特徴付けるために行われた解析では、ナタリズマブ処置が中断された患者の平均トラフナタリズマブ濃度は、中止後４週目の３８．４μｇ／ｍＬから１２週目の３．８μｇ／ｍＬまで急速に低下した［Ｐｌａｖｉｎａ ２０１７］。しかし、α４−インテグリン飽和レベルは、４週目の平均８９．４％から１２週目の３１．３％までゆっくりと低下し、次いで１６週目以降は約１０％〜１５％でプラトーに達した。ナタリズマブ処置が中断された患者では、４週目または８週目に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の救済基準（容積が０．８ｃｍ３を超える１つの病変または任意のサイズの２つ以上の病変）を満たすＧｄ＋病変はなかった。
モデリングのためのデータ
研究１０１ＭＳ２０５（ＲＥＳＴＯＲＥ）は、無作為化前に少なくとも１２か月間ＭＳ再発なしで少なくとも１２か月間ナタリズマブ処置を受けていた、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の患者における前向き無作為化試験であった。治験登録前に１２か月以上にわたって３００ｍｇのナタリズマブＩＶを投与された患者は、それぞれ、ナタリズマブ、プラセボ、または代替療法（筋肉内インターフェロンベータ１ａ、酢酸グラチラマー、またはメチルプレドニゾロン）に１：１：２の比率で無作為に割り当てられた。無作為化は０週目に行った（その時点で全ての患者が最後のナタリズマブ注入を受けた）。２８週目に、患者はプラセボまたは代替療法を中止し、非盲検ナタリズマブを再開した。この研究でのナタリズマブ処置中止後のＰＫ及びＰＤ変化のタイミングを特徴付けるために行われた解析では、ナタリズマブ処置が中断された患者の平均トラフナタリズマブ濃度は、中止後４週目の３８．４μｇ／ｍＬから１２週目の３．８μｇ／ｍＬまで急速に低下した［Ｐｌａｖｉｎａ ２０１７］。しかし、α４−インテグリン飽和レベルは、４週目の平均８９．４％から１２週目の３１．３％までゆっくりと低下し、次いで１６週目以降は約１０％〜１５％でプラトーに達した。ナタリズマブ処置が中断された患者では、４週目または８週目に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の救済基準（容積が０．８ｃｍ３を超える１つの病変または任意のサイズの２つ以上の病変）を満たすＧｄ＋病変はなかった。
しかし、ＭＲＩ救済基準を満たすＧｄ＋病変を有する患者の割合は、１２週目に２．５％に増大し、さらに１６週目に４１．８％に増大した。ナタリズマブ処置が中断された患者の臨床的再発も、１２週目以降に頻度が増えた［Ｆｏｘ２０１４］。ＲＥＳＴＯＲＥのデータによって、ナタリズマブ処置で少なくとも１２か月安定している患者では、ナタリズマブの中止によるα４−インテグリン飽和レベルの低下が、薬物濃度レベルと比較して遅延し、疾患活動性の回復が飽和レベルの低下率に対応しているようであるということが示唆されている。
関係性を評価するために、α４−インテグリン飽和レベルのデータ；４、８、１２、及び１６週目のＧｄ＋病変；及びＲＥＳＴＯＲＥ治験においてナタリズマブ処置で１２か月以上事前に安定していた患者集団からの、最大１６週目までの臨床的再発の発生をモデリングに使用した。ナタリズマブ中断患者の大部分は、疾患活動性の復帰後の１６週目からナタリズマブを再開したため［Ｆｏｘ ２０１４］、１６週目以降のデータはモデリングから除外した。
１０１ＭＳ２０６治験（ＲＥＦＩＮＥ）は、ＭＳ再発のない標準的な投薬レジメンで少なくとも１２か月間ナタリズマブを投与されている患者を対象に、ナタリズマブのさまざまな投薬レジメンをさらに評価する前向き無作為化試験であることに注意すべきである。研究されたレジメンには、３００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ及びＱ１２Ｗレジメンが含まれていた。ただし、ＭＲＩスキャン、神経学的検査、及びα４−インテグリン飽和レベルの採血は１２週間の間隔で行ったので、ＲＥＦＩＮＥデータを、モデル構築データセットの一部としてではなく、Ｑ４Ｗ及びＱ１２Ｗ投与のシミュレーション結果の検証データセットとして使用した。
モデル１：Ｇｄ＋病変発生の確率
４、８、１２、１６週での病変の発生（はい／いいえ）を反復測定相関応答変数として含み、対応する時点でのα４−インテグリン飽和レベルを説明変数として含む、一般化推定方程式（ＧＥＥ）モデルを使用してデータに適合させた。
４、８、１２、１６週での病変の発生（はい／いいえ）を反復測定相関応答変数として含み、対応する時点でのα４−インテグリン飽和レベルを説明変数として含む、一般化推定方程式（ＧＥＥ）モデルを使用してデータに適合させた。
平均応答は、ロジットリンク関数を使用して、時点間で交換可能な作業相関行列によってモデル化した。具体的には、γｉｊがｊ回目の通院時の患者ｉのＧｄ＋病変状態を表すと仮定する、ｊ＝１、．．．、４、病変発生の確率μｉｊのモデルは、ｇ（μｉｊ）＝β０＋ｘｉｊβ１であり、ｘｉｊは、ｊ回目の通院時の患者ｉの飽和レベルであり、二項基底分布を伴うロジットリンク関数ｇ（μｉｊ）＝ｌｏｇ（μｉｊ／［１−μｉｊ］）である。所与の飽和レベルに対するμ（病変発生の確率）の予測値は、分散のロバスト推定を使用してモデルから導出された。
ＭＲＩ救済基準を満たしている患者の場合、実際のスキャン結果に関係なく、その後の通院時の応答値は「Ｙ」と帰属した。
モデル２：Ｇｄ＋病変の平均数
同様のＧＥＥモデルも構築し、４、８、１２、１６週目の病変数と、対応する時点のα４−インテグリン飽和レベルとの関係を評価した。負の二項基底分布を伴う対数リンク関数を、病変の平均数のモデルで使用した。時点間の交換可能な作業相関行列も想定された。
同様のＧＥＥモデルも構築し、４、８、１２、１６週目の病変数と、対応する時点のα４−インテグリン飽和レベルとの関係を評価した。負の二項基底分布を伴う対数リンク関数を、病変の平均数のモデルで使用した。時点間の交換可能な作業相関行列も想定された。
飽和レベルが与えられた場合のμ（病変の平均数）の予測値は、分散のロバスト推定を使用してモデルから導出された。
ＭＲＩ救済基準を満たしている患者の場合、実際のスキャン結果に関係なく、救済時に観察された病変の数を使用して、その後の通院時の応答値を帰属した。
モデル３：臨床的再発の発生確率
臨床的再発の発生確率は、反復測定応答変数として、０〜４週目、５〜８週目、９〜１２週目、及び１３〜１６週目の期間で再発の発生（はい／いいえ）、ならびに説明変数として４週目、８週目、１２週目、及び１６週目のα４−インテグリン飽和レベルを用いる、同様のＧＥＥモデルを使用して評価した。二項基底分布を伴うロジットリンク関数を使用した。時点間の交換可能な作業相関行列も想定された。飽和レベルが与えられた場合のμの予測値（再発の確率）は、分散のロバスト推定値を使用してモデルから導出された。
臨床的再発の発生確率は、反復測定応答変数として、０〜４週目、５〜８週目、９〜１２週目、及び１３〜１６週目の期間で再発の発生（はい／いいえ）、ならびに説明変数として４週目、８週目、１２週目、及び１６週目のα４−インテグリン飽和レベルを用いる、同様のＧＥＥモデルを使用して評価した。二項基底分布を伴うロジットリンク関数を使用した。時点間の交換可能な作業相関行列も想定された。飽和レベルが与えられた場合のμの予測値（再発の確率）は、分散のロバスト推定値を使用してモデルから導出された。
再発を経験した患者の場合、後続の全ての時間間隔での応答値は「Ｙ」として帰属した。
投薬レジメンによるトラフα４−インテグリン飽和レベル
以下の各投薬レジメン（３００ｍｇ Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、Ｑ６Ｗ、Ｑ７Ｗ、Ｑ８Ｗ、Ｑ１０Ｗ、及びＱ１２Ｗ）の５２週目でのトラフα４−インテグリン飽和を、体重カテゴリー（４０〜＜６０ｋｇ、６０〜＜８０ｋｇ、８０〜＜１００ｋｇ、及び１００〜＜１２０ｋｇ）ごとに、１つの投薬レジメン群あたり１０，０００例の患者で、ＰＫ−α４インテグリンモデルから事前にシミュレートした。結果として得られた分布（表２６及
び図１０）を使用して、さまざまなシミュレーションされた母集団の定常状態のトラフ飽和レベルの無作為サンプルを抽出した。
以下の各投薬レジメン（３００ｍｇ Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、Ｑ６Ｗ、Ｑ７Ｗ、Ｑ８Ｗ、Ｑ１０Ｗ、及びＱ１２Ｗ）の５２週目でのトラフα４−インテグリン飽和を、体重カテゴリー（４０〜＜６０ｋｇ、６０〜＜８０ｋｇ、８０〜＜１００ｋｇ、及び１００〜＜１２０ｋｇ）ごとに、１つの投薬レジメン群あたり１０，０００例の患者で、ＰＫ−α４インテグリンモデルから事前にシミュレートした。結果として得られた分布（表２６及
び図１０）を使用して、さまざまなシミュレーションされた母集団の定常状態のトラフ飽和レベルの無作為サンプルを抽出した。
用量レジメンによる有効性のためのシミュレーション
Ｇｄ＋病変を有する患者の割合、Ｇｄの＋病変の平均数、及び所定の患者集団での再発の累積確率は、下の２段階に従ってシミュレーションを行った。
Ｇｄ＋病変を有する患者の割合、Ｇｄの＋病変の平均数、及び所定の患者集団での再発の累積確率は、下の２段階に従ってシミュレーションを行った。
ステップ１：
所定の体重分布を備えたサイズＮの所定の母集団について、Ｎ人の患者の無作為なサンプルを、投薬レジメン及び体重により、上記のトラフα４−インテグリン飽和レベル分布から抽出した。切断正規分布（レベル０％と１００％で打ち切られた）を仮定した。５２週目のトラフα４インテグリン飽和レベルの以前のシミュレーション結果は、一般的な定常状態レベルを表すと想定されていた。
所定の体重分布を備えたサイズＮの所定の母集団について、Ｎ人の患者の無作為なサンプルを、投薬レジメン及び体重により、上記のトラフα４−インテグリン飽和レベル分布から抽出した。切断正規分布（レベル０％と１００％で打ち切られた）を仮定した。５２週目のトラフα４インテグリン飽和レベルの以前のシミュレーション結果は、一般的な定常状態レベルを表すと想定されていた。
ステップ２：
シミュレーションされた各患者について、病変の予測される確率または予測される平均数及び予測値の分散は、上記のステップ１のトラフα４−インテグリン飽和レベルに基づいて、各モデル（上記のモデル１、２、及び３）から導き出した。次に、シミュレーションされた個々の患者の病変（または再発）の発生または病変の数のバイナリ応答（はい／いいえ）を、予測値及び分散を使用して二項分布または負の二項分布から無作為に抽出した。
シミュレーションされた各患者について、病変の予測される確率または予測される平均数及び予測値の分散は、上記のステップ１のトラフα４−インテグリン飽和レベルに基づいて、各モデル（上記のモデル１、２、及び３）から導き出した。次に、シミュレーションされた個々の患者の病変（または再発）の発生または病変の数のバイナリ応答（はい／いいえ）を、予測値及び分散を使用して二項分布または負の二項分布から無作為に抽出した。
上記のステップは、各用量レジメンを１０，０００回（１０，０００シミュレーション）を繰り返し、各患者集団を考慮した。ＧＥＥ ［Ｚｅｇｅｒ １９８８年モデル構築は、ＳＡＳ（バージョン９．４）ＧＥＮＭＯＤ手順を用いて行った。シミュレーションのための無作為サンプリングは、ＳＡＳ乱数生成機能（ｒａｎｄｏｍ ｎｕｍｂｅｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）ＲＡＮＮＯＲ、ＲＡＮＢＩＮ、及びＲＡＮＤを使用して行った。
結果
モデル１
モデルパラメーターの推定値（±標準誤差［ＳＥ］）は、以下：ロジット応答のβ０＝−０．５９±０．２８及びβ１＝−０．０９±０．０１（ｐ＜０．０００１）であった。結果として得られた９５％信頼限界のＧｄ＋病変発生確率の近似曲線を図１１に示す。α４−インテグリン飽和レベルの分布を示すために、平均及び９５％予測区間も、投与レジメンＱ４Ｗ、Ｑ６Ｗ、及びＱ１２Ｗについて図１１にプロットしている。
モデル１
モデルパラメーターの推定値（±標準誤差［ＳＥ］）は、以下：ロジット応答のβ０＝−０．５９±０．２８及びβ１＝−０．０９±０．０１（ｐ＜０．０００１）であった。結果として得られた９５％信頼限界のＧｄ＋病変発生確率の近似曲線を図１１に示す。α４−インテグリン飽和レベルの分布を示すために、平均及び９５％予測区間も、投与レジメンＱ４Ｗ、Ｑ６Ｗ、及びＱ１２Ｗについて図１１にプロットしている。
この結果は、Ｑ４Ｗの投与レジメンの予想トラフ飽和範囲で、病変の発生の確率は非常に低いが、Ｑ１２Ｗの予想範囲で先鋭に上昇することが示される。
Ｑ６Ｗ用量レジメンの平均トラフ予想飽和レベルは、Ｑ４Ｗ及びＱ１２Ｗのものと比較して、病変発生の確率が低い領域で、ただし、より高い変動性であるように見える。
モデル２
モデルパラメーターの推定値（±ＳＥ）は以下のとおりである；ログ応答のβ０＝１．２２±０．３６及びβ１＝−０．１３±０．０２（ｐ＜０．０００１）。信頼限界が９５％のＧｄ＋病変の平均数の結果として得られた近似曲線を図１２に示す。
モデルパラメーターの推定値（±ＳＥ）は以下のとおりである；ログ応答のβ０＝１．２２±０．３６及びβ１＝−０．１３±０．０２（ｐ＜０．０００１）。信頼限界が９５％のＧｄ＋病変の平均数の結果として得られた近似曲線を図１２に示す。
モデル３
モデルパラメーターの推定値（±ＳＥ）は以下のとおりである：ロジット応答のβ０＝−２．１８±０．３１及びβ１＝−０．０２±０．０１（ｐ＜０．０００１）。信頼限界が９５％の再発発生確率の結果として得られた近似曲線を図１３に示す。再発発生の確率は、病変発生の確率とは対照的に、飽和レベルの低下に伴ってゆっくりと上昇し、高い飽和レベルでも、ゼロを超えたままであり、臨床的再発がＭＲＩ病変の発生よりも疾患活動性のより複雑な症状であり得ることを示唆している。
モデルパラメーターの推定値（±ＳＥ）は以下のとおりである：ロジット応答のβ０＝−２．１８±０．３１及びβ１＝−０．０２±０．０１（ｐ＜０．０００１）。信頼限界が９５％の再発発生確率の結果として得られた近似曲線を図１３に示す。再発発生の確率は、病変発生の確率とは対照的に、飽和レベルの低下に伴ってゆっくりと上昇し、高い飽和レベルでも、ゼロを超えたままであり、臨床的再発がＭＲＩ病変の発生よりも疾患活動性のより複雑な症状であり得ることを示唆している。
ＲＥＦＩＮＥ研究集団の用量レジメンＱ４Ｗ及びＱ１２Ｗの転帰のシミュレーション
治験１０１ＭＳ２０６（ＲＥＦＩＮＥ）は、標準的な投薬レジメンでナタリズマブを少なくとも１２か月間受けており、ＭＳ再発のない患者で、ナタリズマブのさまざまな投薬レジメンを評価する前向き無作為化試験であった。３００ｍｇのＩＶのＱ４Ｗ及びＱ１２ＷのＲＥＦＩＮＥ研究データを、このモデルからのシミュレーション結果の検証データセットとして使用した。
治験１０１ＭＳ２０６（ＲＥＦＩＮＥ）は、標準的な投薬レジメンでナタリズマブを少なくとも１２か月間受けており、ＭＳ再発のない患者で、ナタリズマブのさまざまな投薬レジメンを評価する前向き無作為化試験であった。３００ｍｇのＩＶのＱ４Ｗ及びＱ１２ＷのＲＥＦＩＮＥ研究データを、このモデルからのシミュレーション結果の検証データセットとして使用した。
研究における３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ及びＱ１２Ｗの群のサンプルサイズ及び体重分布は、Ｇｄ＋病変を有する患者の割合、病変の平均数、及び研究における再発の累積確率のシミュレーションの基礎であった。５１人と４５人の患者の研究集団は、それぞれＱ４ＷとＱ１２Ｗの投与レジメンで１０，０００回シミュレーションした。治験のＩＶ Ｑ１２Ｗ群の患者の２０％超が２４週後に救急処置を受けたので、シミュレーション結果及び実際の観察結果の比較は、２４週までのデータに制限されていた。変動範囲内で、ＲＥＳＴＯＲＥデータから構築されたモデルを使用した、Ｇｄ＋病変の発生のシミュレートした確率、Ｇｄ＋病変の平均数、及び再発の累積確率は、ＲＥＦＩＮＥ研究で観察された結果と同様であった（表２７）。
Ｑ４Ｗ投与レジメンのシミュレーション結果は、実際の観測結果より一貫して低いように見えるが、全てが観測結果の９５％信頼区間内にあったことに注意のこと。したがって、ＲＥＦＩＮＥ治験は、本明細書で説明されているモデルを相互検証する。
投与レジメン３００ｍｇ Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、Ｑ６Ｗ、Ｑ７Ｗ、Ｑ８Ｗ、Ｑ１０Ｗ、及びＱ１２Ｗの有効性転帰のシミュレーション（体重のカテゴリー別）
表２８〜３０は、Ｇｄ＋病変を有する患者の割合、Ｇｄ＋病変の平均数、及び各５００人の患者の集団における４８週目の再発の累積確率の、投与レジメン及び体重のカテゴリーごとにシミュレートされた転帰を提供する。シミュレーションのシナリオでは、ナタリズマブの有効性は、体重とともに、投与間隔が長くなるにつれて低下した。ただし、Ｑ５Ｗ及びＱ６Ｗの有効性の転帰は、Ｑ４Ｗ投与レジメンでのものと近かった。有効性の喪失は、投与間隔Ｑ８Ｗ以降で加速するように見える。
表２８〜３０は、Ｇｄ＋病変を有する患者の割合、Ｇｄ＋病変の平均数、及び各５００人の患者の集団における４８週目の再発の累積確率の、投与レジメン及び体重のカテゴリーごとにシミュレートされた転帰を提供する。シミュレーションのシナリオでは、ナタリズマブの有効性は、体重とともに、投与間隔が長くなるにつれて低下した。ただし、Ｑ５Ｗ及びＱ６Ｗの有効性の転帰は、Ｑ４Ｗ投与レジメンでのものと近かった。有効性の喪失は、投与間隔Ｑ８Ｗ以降で加速するように見える。
結論
有効性の転帰とα４−インテグリン飽和レベルとの間の関係を特徴付けるモデルは、１０１ＭＳ２０５試験（ＲＥＳＴＯＲＥ）のデータを使用して開発された。次いで、これらのモデルを使用して、検証として１０１ＭＳ２０６試験（ＲＥＦＩＮＥ）の有効性の転帰をシミュレートした。シミュレートされた結果は、ＲＥＦＩＮＥの実際の観測結果とほぼ同じであった。次に、モデルを使用して、Ｇｄ＋病変のある患者の割合、Ｇｄ＋病変の平均数、及びさまざまな投薬レジメンに対する４８週目の再発の累積確率を体重のカテゴリーごとにシミュレートした。Ｑ４Ｗ及びＱ５Ｗ投与により、全ての体重にわたって有効性を高レベルで維持する。それはＱ６Ｗの２つのより高い重量のカテゴリーでより顕著に減少し始め、より少ない頻度の投薬で次第に悪化する。ＴｙｓａｂｒｉのＰＫは、平均±ＳＤ半減期が１６±４日であることを特徴としている。したがって、延長された投与間隔への切り替え後、安定したトラフ濃度には約１５〜２４週間後に到達する。
有効性の転帰とα４−インテグリン飽和レベルとの間の関係を特徴付けるモデルは、１０１ＭＳ２０５試験（ＲＥＳＴＯＲＥ）のデータを使用して開発された。次いで、これらのモデルを使用して、検証として１０１ＭＳ２０６試験（ＲＥＦＩＮＥ）の有効性の転帰をシミュレートした。シミュレートされた結果は、ＲＥＦＩＮＥの実際の観測結果とほぼ同じであった。次に、モデルを使用して、Ｇｄ＋病変のある患者の割合、Ｇｄ＋病変の平均数、及びさまざまな投薬レジメンに対する４８週目の再発の累積確率を体重のカテゴリーごとにシミュレートした。Ｑ４Ｗ及びＱ５Ｗ投与により、全ての体重にわたって有効性を高レベルで維持する。それはＱ６Ｗの２つのより高い重量のカテゴリーでより顕著に減少し始め、より少ない頻度の投薬で次第に悪化する。ＴｙｓａｂｒｉのＰＫは、平均±ＳＤ半減期が１６±４日であることを特徴としている。したがって、延長された投与間隔への切り替え後、安定したトラフ濃度には約１５〜２４週間後に到達する。
ナタリズマブＰＫは、線形及び非線形の除去を示し得る。ＰＫの非線形性により、インテグリン結合に変化が生じ、濃度に不均衡になり、場合によってはα４−インテグリン飽和レベルの変動性が高くなる場合がある。いくつかの実施形態では、シミュレーション結果は、不均一な変動性のこの制限を考慮して解釈される。モデリングは、救済（１６週目）までのＲＥＳＴＯＲＥデータに基づいていたため、再発エピソードが１つを超える患者はおらず、そのため、いくつかの実施形態では、モデルはＡＲＲではなく、再発の累積確率のみを推定し得る。
科学的な考察
ＴＯＵＣＨデータベース及びＰＭＬデータベースの解析は、抗ＪＣＶ抗体陽性患者では、ＥＩＤ処置がＳＩＤ処置よりもＰＭＬのリスクが低いことに関連していることを最終的に示している。
ＴＯＵＣＨデータベース及びＰＭＬデータベースの解析は、抗ＪＣＶ抗体陽性患者では、ＥＩＤ処置がＳＩＤ処置よりもＰＭＬのリスクが低いことに関連していることを最終的に示している。
有効性データが含まれていない場合がある。場合によっては、提供されたデータセットに有効性データが含まれていないため、ＥＩＤ対ＳＩＤの同等の損益を評価できない。いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載される前向き研究と組み合わせた、ＴＯＵＣＨデータの最新の解析からの結果は、ナタリズマブで以前に治療されたことのない患者を含む、米国母集団の患者に一般化可能である。いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載される前向き研究と組み合わせた、ＴＯＵＣＨデータの最新の解析からの結果は、ナタリズマブで以前に処置されたことのない患者を含む、米国及びＥＵ集団の患者に一般化可能である。いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載される前向き研究と組み合わせた、ＴＯＵＣＨデータの最新の解析からの結果は、以前にナタリズマブで処置されたことのない患者を含む、α４インテグリン阻害剤による処置を必要とする患者に一般化可能である。
ＥＩＤ及びＳＩＤの両方の群でのＰＭＬのハザードを、年齢、性別、ＩＳ療法の以前の使用、開始暦年、及び注入回数で調整されたＣｏｘ回帰モデルを使用して比較した。これらの人口統計学的特性は、両方の群間でバランスが取れていた；しかし、ナタリズマブの薬物動態特性とモデリング及びシミュレーションの研究では、体重が有効性の要因となり得ることが示されているが、体重及び体重の分布に関する情報は提供されていない（パートＣを参照）。いくつかの実施形態では、ＭＡＨによって、体重に関するＥＩＤ対ＳＩＤの提供された後向き解析の詳細なサブグループ解析が得られる。体重の四分位数とさまざまな体重のカットオフに取り組んで、特定のサブグループのＰＭＬリスクをより適切に評価してもよい。
ＳＩＤに対するＥＩＤのＰＭＬリスク低減の観点から有効性及び安全性をさらに検討するための提案；
一般に、ナタリズマブの有効性がＥＩＤ処置で維持されているか否かをさらに検討し、特別な患者集団におけるＥＩＤの損益についてよりよく情報提供するための臨床治験の実施は承認されている。ＭＡＨは包括的な提案を提供する：
一般に、ナタリズマブの有効性がＥＩＤ処置で維持されているか否かをさらに検討し、特別な患者集団におけるＥＩＤの損益についてよりよく情報提供するための臨床治験の実施は承認されている。ＭＡＨは包括的な提案を提供する：
ＴｙｓａｂｒｉのＰＫは、平均±ＳＤ半減期が１６±４日であることを特徴としている。したがって、延長された投与間隔への切り替え後、安定したトラフ濃度には約１５〜２４週間後に到達される。その結果、計画された研究の主要な臨床評価項目は、終わりに向かってシフトされ、７２週に設定される必要がある。
パートＡで概説されているように、体重は有効性に関する要因であり、よく支えられた計画された治験（パートＢ）において取り組まれる。しかし、以下の考慮事項に起因して、提案されている９０ｋｇの重量カットオフポイントは完全にはサポートされていない。
−ＭＳ患者の大半は女性である；９０ｋｇを超えるＢＷ基準を満たすと予想される患者は比較的少数だけである。
−現在のモデリング及びシミュレーションの結果に基づけば、ＥＩＤ処置（Ｑ６Ｗ）により、体重が８０ｋｇ以上の患者のＣｔｒｏｕｇｈ及びアルファインテグリンの飽和レベルが低くなる可能性がある。
したがって、比較解析での９０ｋｇの選択は高すぎると見なされ、臨床的及び統計的に正当化された低い値に設定する必要がある。さらに、体重は、計画された研究における有効性に対する体重の明確な影響をよりよく評価するために、体重に関する補足解析の連続変数として含まれるべきである。
体重及び延長投与間隔を考慮する最新のＰＫ／ＰＤモデリング
最新のＰＫ／ＰＤモデルのモデルに基づく結論は、Ｑ６Ｗ投与が有効性／効力を大幅に失うことなくサポートされ得るが、中程度の不確実性が残っていることを示している。
最新のＰＫ／ＰＤモデルのモデルに基づく結論は、Ｑ６Ｗ投与が有効性／効力を大幅に失うことなくサポートされ得るが、中程度の不確実性が残っていることを示している。
ＰＫ／ＰＤモデリングの更新に関連して、３つのインテグリン飽和対有効性転帰モデルを、ＲＥＳＴＯＲＥデータのみに基づいて確立した。
一般化された推定方程式を使用して、インテグリン飽和レベルを３つの有効性パラメーター、すなわち、病変の発生確率、平均病変数、及び再発の確率をトラフインテグリン飽和レベルによって比較した。一部の患者では、実際のスキャン結果に関係なく、観察された病変の数などの応答値が帰属されている。
３つのモデルそれぞれの２つのモデルパラメーター（β０、β１）の推定値±標準誤差にもかかわらず、これらのモデルのそれ以上の評価は提供されていない（観測されたデータは示されず、詳細なモデリングレポートはなく、モデルの構築及びモデルの検証のためのデータ／モデルの選択に関する明確な根拠はなく、帰属された観測値に関する影響及び感度に関する情報はない）。出願人は、モデルの妥当性及び不確実性をより適切に評価するために、詳細な情報を提供するよう求められる。
確立されたモデルの検証には、許容できると考えられるＲＥＦＩＮＥ治験のデータが使用されている。インテグリン飽和データ（Ｑ４Ｗ、Ｑ１２Ｗ）及び有効性データに基づいて、モデルベースの予測は、観測値と比較して有効性転帰の過小評価の傾向を示した。
モデルベースのシミュレーション中の重要なポイントは、インテグリンの飽和を反映するＸｉｊ−Ｍａｔｒｉｘであり、したがって、有効性及びＰＤパラメーターへのリンクに相当する。
さまざまなレジメン（Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、Ｑ６Ｗ、…Ｑ１２Ｗ）のＣｔｒｏｕｇｈ及びインテグリン飽和のさらなるシミュレーションは、以前のＰＫ／ＰＤモデル（Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６）に基づいており、許容できると見なされている。
出願人は他の全ての関連研究から集められた観察に関連して、ＲＥＳＴＯＲＥ関連の飽和データ対ナタリズマブの血清濃度を示すように求められる。
ＲＥＳＴＯＲＥモデリングに基づく有効性転帰のさらなるシミュレーションによって、Ｑ４Ｗ及びＱ５Ｗ投与で全ての体重にわたって有効性が維持されることが示唆されている。それはＱ６Ｗで２つのより高い体重のカテゴリー（＞８０ｋｇ）でより顕著に減少し始め、より少ない頻度の投与で徐々に悪化する。
ＭＡＨは、延長投与に切り替える前のナタリズマブのレベルを考慮して、研究期間全体にわたってＰＫ（Ｃｔｒｏｕｇｈ）及びインテグリン飽和をシミュレートするように求められる。以前の報告と同様に、４０ｋｇ〜１２０ｋｇまでのさまざまな体重範囲で結果を分類して提供する必要がある。これらのシミュレーションは、計画された治験（パートＢを参照）の体重に関する比較解析のカットオフポイントをどこに設定するかについて、さらに洞察を提供し得る。
前向き治験中の体重の適切な一次解析は、３００ｍｇ Ｑ６Ｗが全ての対象に許容可能であるという証拠を提供するために、または一部のサブグループについての薬量学のさらなる調整が必要な場合に必要であると見なされる。
特に、Ｃａｖｇ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、及びインテグリン飽和に関するシミュレーション結果では、ＭＡＨは以前のＰＳＵＲ応答に関した。しかし、これはＩＶシミュレーションのみを含む；ＳＣを与えたさまざまなレジメンのシミュレーションは示されなかった。ＳＣデータ及びＳＣモードのアプリケーションは、ＭＡＨの考慮事項から完全に除外されている。ＳＣプログラムＱ６Ｗ（Ｆに対して調整済み）は、６週目のより低いまたは同様のＣａｖｇで、より高いＣｔｒｏｕｇｈ／飽和に対して有利であり得る。このラインでは、延長投与に切り替えた後のさらなる時間経過のプロットは提供されていない。
全体的な結論
パートＡ（ＴＯＵＣＨ）：
提供された解析から、各ＥＩＤ群は、抗ＪＣＶ抗体陽性患者（及びＩＳ処置歴のない患者）のＳＩＤ群と比較して、臨床的及び統計的に有意に低いＰＭＬのリスクと関連すると結論付けられ得る。いくつかの実施形態では、特定のサブグループにおけるリスクをよりよく評価し、これらの結果を、計画された治験の結果と比較、対比、または調和させるために、体重に関する層別解析が提供される。
パートＡ（ＴＯＵＣＨ）：
提供された解析から、各ＥＩＤ群は、抗ＪＣＶ抗体陽性患者（及びＩＳ処置歴のない患者）のＳＩＤ群と比較して、臨床的及び統計的に有意に低いＰＭＬのリスクと関連すると結論付けられ得る。いくつかの実施形態では、特定のサブグループにおけるリスクをよりよく評価し、これらの結果を、計画された治験の結果と比較、対比、または調和させるために、体重に関する層別解析が提供される。
パートＢ（第３ｂ相治験）：：
一般に、ナタリズマブの有効性がＥＩＤ処置で維持されているか否かをさらに検討し、特別な患者集団におけるＥＩＤの損益についてよりよく情報提供するための臨床治験の実施は承認されている。しかし、ＭＡＨの提案は、いくつかの局面に関して再検討及び修正する必要がある。マージンの定義及び正当化については、ＥＭＡの科学的アドバイスの手順（ＥＭＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｄｖｉｃｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）で考察され得る。
一般に、ナタリズマブの有効性がＥＩＤ処置で維持されているか否かをさらに検討し、特別な患者集団におけるＥＩＤの損益についてよりよく情報提供するための臨床治験の実施は承認されている。しかし、ＭＡＨの提案は、いくつかの局面に関して再検討及び修正する必要がある。マージンの定義及び正当化については、ＥＭＡの科学的アドバイスの手順（ＥＭＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｄｖｉｃｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）で考察され得る。
パートＣ（ＰＫ／ＰＤ解析）：
モデル化の結果は、体重及び投与間隔の期間の増大に伴う有効性の低下を示している。ＲＥＳＴＯＲＥモデリングに基づく有効性の転帰のさらなるシミュレーションによって、Ｑ４Ｗ及びＱ５Ｗ投与で全ての体重にわたって有効性が維持されることが示唆される。それはＱ６Ｗで２つのより高い体重のカテゴリー（＞８０ｋｇ）でより顕著に減少し始め、より少ない頻度の投与で徐々に悪化する。モデルに基づく結論は、Ｑ６Ｗが８０ｋｇ未満の体重の患者に対してサポートできることを示しているが、中程度の不確実性が残っている。ＭＡＨは、モデルに基づく証拠を増やし、定量的モデルの予測可能性をより適切に評価するために、いくつかの追加の解析及びシミュレーションを実行するように求められる。
モデル化の結果は、体重及び投与間隔の期間の増大に伴う有効性の低下を示している。ＲＥＳＴＯＲＥモデリングに基づく有効性の転帰のさらなるシミュレーションによって、Ｑ４Ｗ及びＱ５Ｗ投与で全ての体重にわたって有効性が維持されることが示唆される。それはＱ６Ｗで２つのより高い体重のカテゴリー（＞８０ｋｇ）でより顕著に減少し始め、より少ない頻度の投与で徐々に悪化する。モデルに基づく結論は、Ｑ６Ｗが８０ｋｇ未満の体重の患者に対してサポートできることを示しているが、中程度の不確実性が残っている。ＭＡＨは、モデルに基づく証拠を増やし、定量的モデルの予測可能性をより適切に評価するために、いくつかの追加の解析及びシミュレーションを実行するように求められる。
規制への影響
ＥＩＤの大きなＰＭＬリスク軽減効果、及び延長投与間隔の投薬が有効性に大きな影響を与えないという最新のｐｋ／ｐｄモデリングの結果（例えば、体重＜８０ｋｇの患者において）を考慮すると、規制の更新及びこれらの新しいデータの通信が必要である。ＭＡＨは提案を行うように求められる。これは、提案されたＣＴの最終結果が２０２１年第２四半期に予想され、ＣＴ治験結果を待つことが現在の知識に基づいて受け入れられないため、必要であると見なされる。
ＥＩＤの大きなＰＭＬリスク軽減効果、及び延長投与間隔の投薬が有効性に大きな影響を与えないという最新のｐｋ／ｐｄモデリングの結果（例えば、体重＜８０ｋｇの患者において）を考慮すると、規制の更新及びこれらの新しいデータの通信が必要である。ＭＡＨは提案を行うように求められる。これは、提案されたＣＴの最終結果が２０２１年第２四半期に予想され、ＣＴ治験結果を待つことが現在の知識に基づいて受け入れられないため、必要であると見なされる。
パートＡ（ＴＯＵＣＨ）：
１．ＭＡＨは、体重に関するＥＩＤ対ＳＩＤの後向き解析の詳細なサブグループ解析を提供するように求められる。体重の四分位数だけでなく、他の臨床的に意味のある体重のカットオフも対処され得る。ＴＯＵＣＨからの解析は、より多くのデータ及び体重に関するデータが蓄積されたときに更新すべきである。この解析は、計画された第３ｂ相試験で無作為化に使用されるカットオフをさらに正当化するために使用する必要がある。
１．ＭＡＨは、体重に関するＥＩＤ対ＳＩＤの後向き解析の詳細なサブグループ解析を提供するように求められる。体重の四分位数だけでなく、他の臨床的に意味のある体重のカットオフも対処され得る。ＴＯＵＣＨからの解析は、より多くのデータ及び体重に関するデータが蓄積されたときに更新すべきである。この解析は、計画された第３ｂ相試験で無作為化に使用されるカットオフをさらに正当化するために使用する必要がある。
パートＢ（計画された第３ｂ相治験）：
２．計画された研究の主要な臨床評価項目は、終わりに向かってシフトされ、７２週に設定される必要がある。
３．カットオフが９０ｋｇの体重による階層化は、最適ではないと見なされる。第１に、サブグループ＞９０ｋｇはかなり小さいと予想されるため、無作為化のバランスが十分取れていない可能性が高い。第２に、カットオフとしての９０ｋｇの正当化は、ＴＯＵＣＨデータを含む他の臨床試験からは理解できない。ＭＡＨは、第３ｂ相での体重のカットオフを再検討し、カットオフの根拠を提供するよう求められる。さらに、体重は、計画された研究における有効性に対する体重の明確な影響をよりよく評価するために、体重に関する補足解析の連続変数として含まれるべきである。
４．現在、主要な統計解析は、信頼区間のみに基づいており、明確に事前に指定された成功基準はない。しかし、これは非劣性検定に基づく必要がある。これには、臨床的及び統計的根拠に基づく非劣性マージンの事前指定及び正当化が含まれる（非劣性マージンの選択に関するガイドライン：ＥＭＥＡ／ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２１５８／９９を参照のこと）。このマージンは、比率ではなくレートの差に対して定義することが好ましく、要求された主要評価項目のデータに基づく必要がある。
５．暫定的にＥＩＤに対するＳＩＤの優位性を試験すれば、信頼区間の幅及びマージンの幅にのみ依存して、評価項目の有効性と非劣性が同時に有意に低下され得るので、ＭＡＨは必ずしも積極的研究を除外する必要はないことに注意する必要がある。したがって、適切な無益性解析を事前に指定する必要がある。
６．ＭＡＨは、欠落データとして誤ってラベル付けされることが多い（推定値のＩＣＨ Ｅ９（Ｒ１）Ｄｒａｆｔ Ａｄｄｅｎｄｕｍを比較；ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／ＩＣＨ／４３６２２１／２０１７）、解析で不適切に扱われた、媒介性の事象（救急投薬の開始、ＡＥまたは有効性の欠如による処置レジメンの切り替え、ＡＥによる処置の中止、有効性の欠如による処置の中止など）の取り扱いに関する詳細を提供する必要がある。ＭＡＨは、計画された推定値、すなわち、何を推定するか、これらの事象が一次解析でどのように処理されるか、及びどの感度解析または補足解析が予測されるかを詳述する必要がある。
７．現在、無作為化及び一次解析で使用される層別化因子は、うまく調整されていない。ナタリズマブへの曝露期間は、無作為化の際に（他の要因の中でも）使用されるが、ＥＤＳＳが代わりに一次解析で使用される。臨床試験でのベースライン共変量の調整に関するガイドライン（ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／２９５０５０／２０１３）には、「管理上の理由だけで使用されない場合、層別変数は通常、予後値に関係なく一次解析に共変量または層別変数として含まれるべきである。一次解析における層別化と調整の間の非管理的共変量の任意の不一致を、説明し、正当化する必要がある。」と記載されている。したがって、ＭＡＨは適用された層別化変数を変更または正当化する必要がある。さらに、モデルに保持されている場合、ＥＤＳＳが一次解析モデル（すなわち、線形共変量またはカテゴリーの効果）でどのように扱われるかを明確にする必要がある。
８．プロトコルでは、事前に計画されたサブグループ解析を予測すべきである。これらには、特に体重のサブグループ解析が含まれる（事前に指定されたカットオフを使用）。適切な損益考察を可能にするために、有効性及び安全性の両方の結果をこれらのサブグループに提示すべきである。
９．非劣性マージンを含む研究デザインの定義及び正当化については、ＥＭＡの科学的アドバイスの手順（ＥＭＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｄｖｉｃｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）で考察すべきである。統計解析方法及びサンプルサイズ計画の両方で、これらの考慮事項を適切に反映すべきである。
２．計画された研究の主要な臨床評価項目は、終わりに向かってシフトされ、７２週に設定される必要がある。
３．カットオフが９０ｋｇの体重による階層化は、最適ではないと見なされる。第１に、サブグループ＞９０ｋｇはかなり小さいと予想されるため、無作為化のバランスが十分取れていない可能性が高い。第２に、カットオフとしての９０ｋｇの正当化は、ＴＯＵＣＨデータを含む他の臨床試験からは理解できない。ＭＡＨは、第３ｂ相での体重のカットオフを再検討し、カットオフの根拠を提供するよう求められる。さらに、体重は、計画された研究における有効性に対する体重の明確な影響をよりよく評価するために、体重に関する補足解析の連続変数として含まれるべきである。
４．現在、主要な統計解析は、信頼区間のみに基づいており、明確に事前に指定された成功基準はない。しかし、これは非劣性検定に基づく必要がある。これには、臨床的及び統計的根拠に基づく非劣性マージンの事前指定及び正当化が含まれる（非劣性マージンの選択に関するガイドライン：ＥＭＥＡ／ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／２１５８／９９を参照のこと）。このマージンは、比率ではなくレートの差に対して定義することが好ましく、要求された主要評価項目のデータに基づく必要がある。
５．暫定的にＥＩＤに対するＳＩＤの優位性を試験すれば、信頼区間の幅及びマージンの幅にのみ依存して、評価項目の有効性と非劣性が同時に有意に低下され得るので、ＭＡＨは必ずしも積極的研究を除外する必要はないことに注意する必要がある。したがって、適切な無益性解析を事前に指定する必要がある。
６．ＭＡＨは、欠落データとして誤ってラベル付けされることが多い（推定値のＩＣＨ Ｅ９（Ｒ１）Ｄｒａｆｔ Ａｄｄｅｎｄｕｍを比較；ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／ＩＣＨ／４３６２２１／２０１７）、解析で不適切に扱われた、媒介性の事象（救急投薬の開始、ＡＥまたは有効性の欠如による処置レジメンの切り替え、ＡＥによる処置の中止、有効性の欠如による処置の中止など）の取り扱いに関する詳細を提供する必要がある。ＭＡＨは、計画された推定値、すなわち、何を推定するか、これらの事象が一次解析でどのように処理されるか、及びどの感度解析または補足解析が予測されるかを詳述する必要がある。
７．現在、無作為化及び一次解析で使用される層別化因子は、うまく調整されていない。ナタリズマブへの曝露期間は、無作為化の際に（他の要因の中でも）使用されるが、ＥＤＳＳが代わりに一次解析で使用される。臨床試験でのベースライン共変量の調整に関するガイドライン（ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／２９５０５０／２０１３）には、「管理上の理由だけで使用されない場合、層別変数は通常、予後値に関係なく一次解析に共変量または層別変数として含まれるべきである。一次解析における層別化と調整の間の非管理的共変量の任意の不一致を、説明し、正当化する必要がある。」と記載されている。したがって、ＭＡＨは適用された層別化変数を変更または正当化する必要がある。さらに、モデルに保持されている場合、ＥＤＳＳが一次解析モデル（すなわち、線形共変量またはカテゴリーの効果）でどのように扱われるかを明確にする必要がある。
８．プロトコルでは、事前に計画されたサブグループ解析を予測すべきである。これらには、特に体重のサブグループ解析が含まれる（事前に指定されたカットオフを使用）。適切な損益考察を可能にするために、有効性及び安全性の両方の結果をこれらのサブグループに提示すべきである。
９．非劣性マージンを含む研究デザインの定義及び正当化については、ＥＭＡの科学的アドバイスの手順（ＥＭＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｄｖｉｃｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）で考察すべきである。統計解析方法及びサンプルサイズ計画の両方で、これらの考慮事項を適切に反映すべきである。
パートＣ（ＰＫ／ＰＤ解析）：
１０．３つのモデルのそれぞれの２つのモデルパラメーター（β０、β１）の推定値±標準誤差にもかかわらず、これらのモデルのさらなる評価は提供されていない（観測されたデータは示さず、詳細なモデリングレポートも、モデル構築及びモデル検証のためのデータ／モデル選択に関する明確な根拠も、帰属された観測値に関する影響及び感度に関する情報もない）。出願人は、モデルの妥当性及び不確実性をより適切に評価するために、それぞれのガイドラインに従って詳細な情報を報告するよう求められる。
１１．さまざまなレジメン（Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、Ｑ６Ｗ、…Ｑ１２Ｗ）のＣｔｒｏｕｇｈ及びインテグリン飽和のさらなるシミュレーションは、許容できると見なされている以前のＰＫ／ＰＤモデル（Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６）に基づいていた。出願人は、他の全ての関連研究から集められた観察に関連して、ＲＥＳＴＯＲＥ関連の飽和データ対ナタリズマブの血清濃度を示すように求められる。
１２．ＭＡＨは、延長投与に切り替える前のナタリズマブのレベルを考慮して、研究期間全体にわたってＰＫ（Ｃｔｒｏｕｇｈ）及びインテグリン飽和をシミュレートするように求められる。以前のレポートと同様に、結果は、４０ｋｇ〜１２０ｋｇの意味のある体重範囲で分類して提供すべきである。
１０．３つのモデルのそれぞれの２つのモデルパラメーター（β０、β１）の推定値±標準誤差にもかかわらず、これらのモデルのさらなる評価は提供されていない（観測されたデータは示さず、詳細なモデリングレポートも、モデル構築及びモデル検証のためのデータ／モデル選択に関する明確な根拠も、帰属された観測値に関する影響及び感度に関する情報もない）。出願人は、モデルの妥当性及び不確実性をより適切に評価するために、それぞれのガイドラインに従って詳細な情報を報告するよう求められる。
１１．さまざまなレジメン（Ｑ４Ｗ、Ｑ５Ｗ、Ｑ６Ｗ、…Ｑ１２Ｗ）のＣｔｒｏｕｇｈ及びインテグリン飽和のさらなるシミュレーションは、許容できると見なされている以前のＰＫ／ＰＤモデル（Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６）に基づいていた。出願人は、他の全ての関連研究から集められた観察に関連して、ＲＥＳＴＯＲＥ関連の飽和データ対ナタリズマブの血清濃度を示すように求められる。
１２．ＭＡＨは、延長投与に切り替える前のナタリズマブのレベルを考慮して、研究期間全体にわたってＰＫ（Ｃｔｒｏｕｇｈ）及びインテグリン飽和をシミュレートするように求められる。以前のレポートと同様に、結果は、４０ｋｇ〜１２０ｋｇの意味のある体重範囲で分類して提供すべきである。
規制上の帰結
１３．ＥＩＤの大きなＰＭＬリスク軽減効果、及び延長投薬用量が有効性に大きな影響を与えないという最新のｐｋ／ｐｄモデリングの結果（少なくとも体重＜８０ｋｇの患者では）を考慮すると、規制の更新及びこれらの新しいデータの通信が必要である。したがって、ＭＡＨは、更新されたＳｍＰＣの提案、及びＰＲＡＣによるレビューのために草案のＤｅａｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｖｉｄｅｒ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ（ＤＨＰＣ）を提供するように要求される。製品情報の変更は、進行中の手順ＬＥＧ ０６６中にＰＲＡＣと合意すべきであり、その後、後続のタイプＩＢバリエーションの一部として実装すべきである。
１３．ＥＩＤの大きなＰＭＬリスク軽減効果、及び延長投薬用量が有効性に大きな影響を与えないという最新のｐｋ／ｐｄモデリングの結果（少なくとも体重＜８０ｋｇの患者では）を考慮すると、規制の更新及びこれらの新しいデータの通信が必要である。したがって、ＭＡＨは、更新されたＳｍＰＣの提案、及びＰＲＡＣによるレビューのために草案のＤｅａｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｐｒｏｖｉｄｅｒ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ（ＤＨＰＣ）を提供するように要求される。製品情報の変更は、進行中の手順ＬＥＧ ０６６中にＰＲＡＣと合意すべきであり、その後、後続のタイプＩＢバリエーションの一部として実装すべきである。
実施例７：ナタリズマブ延長間隔投与による進行性多巣性白質脳症のリスクの低減
要約
目的
Ｔｙｓａｂｒｉ Ｏｕｔｒｅａｃｈ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ ｔｏ Ｈｅａｌｔｈ（ＴＯＵＣＨ（登録商標））プログラムの大きなデータセットを使用して、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）リスクを、ナタリズマブ延長間隔投与対多発性硬化症患者の標準間隔投与と比較する。
要約
目的
Ｔｙｓａｂｒｉ Ｏｕｔｒｅａｃｈ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ ｔｏ Ｈｅａｌｔｈ（ＴＯＵＣＨ（登録商標））プログラムの大きなデータセットを使用して、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）リスクを、ナタリズマブ延長間隔投与対多発性硬化症患者の標準間隔投与と比較する。
方法
この後向きコホート研究には、２０１７年６月１日の時点でＴＯＵＣＨデータベースにおける投与間隔が３週間より長く、かつ１２週間未満の抗ＪＣウイルス抗体陽性患者（Ｎ＝３５，５２１）が含まれていた。ＰＭＬリスクに対するＥＩＤの影響を、３つの計画した解析で評価した。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートの累積ＰＭＬリスクは、以前の免疫抑制剤の使用によって層別化されたカプラン・マイヤー法を使用して推定した。ＰＭＬのリスクは、年齢、性別、以前の免疫抑制剤、ナタリズマブ開始後の時間、及び注入の累積数で調整されたＣｏｘ回帰によって解析された。
この後向きコホート研究には、２０１７年６月１日の時点でＴＯＵＣＨデータベースにおける投与間隔が３週間より長く、かつ１２週間未満の抗ＪＣウイルス抗体陽性患者（Ｎ＝３５，５２１）が含まれていた。ＰＭＬリスクに対するＥＩＤの影響を、３つの計画した解析で評価した。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートの累積ＰＭＬリスクは、以前の免疫抑制剤の使用によって層別化されたカプラン・マイヤー法を使用して推定した。ＰＭＬのリスクは、年齢、性別、以前の免疫抑制剤、ナタリズマブ開始後の時間、及び注入の累積数で調整されたＣｏｘ回帰によって解析された。
結果
この研究には３５，５２１人の患者が含まれていた（一次解析：１９８８人のＥＩＤ、１３，１３２人のＳＩＤ、二次解析：３３３１人のＥＩＤ、１５，４２４人のＳＩＤ、三次解析：８１５人のＥＩＤ、２３，１６８人のＳＩＤ）。平均投与間隔は、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホートでそれぞれ３５．０〜４３．０日と２９．８〜３０．５日であった。ＥＩＤ対ＳＩＤのＰＭＬリスクのハザード比（９５％ＣＩ）は、一次解析で０．０６（０．０１−０．２２；ｐ＜０．００１）、及び二次解析で０．１２（０．０５−０．２９；ｐ＜０．００１）であった。一次解析及び二次解析のＥＩＤを支持する相対的なリスク低減はそれぞれ９４％及び８８％であった。三次解析では、ＥＩＤでのＰＭＬ症例はなかった。
この研究には３５，５２１人の患者が含まれていた（一次解析：１９８８人のＥＩＤ、１３，１３２人のＳＩＤ、二次解析：３３３１人のＥＩＤ、１５，４２４人のＳＩＤ、三次解析：８１５人のＥＩＤ、２３，１６８人のＳＩＤ）。平均投与間隔は、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホートでそれぞれ３５．０〜４３．０日と２９．８〜３０．５日であった。ＥＩＤ対ＳＩＤのＰＭＬリスクのハザード比（９５％ＣＩ）は、一次解析で０．０６（０．０１−０．２２；ｐ＜０．００１）、及び二次解析で０．１２（０．０５−０．２９；ｐ＜０．００１）であった。一次解析及び二次解析のＥＩＤを支持する相対的なリスク低減はそれぞれ９４％及び８８％であった。三次解析では、ＥＩＤでのＰＭＬ症例はなかった。
結論
ナタリズマブＥＩＤはＳＩＤよりも臨床的及び統計的に有意に低いＰＭＬのリスクと関連している。さらなる研究がＥＩＤの有効性を評価するために必要である。
ナタリズマブＥＩＤはＳＩＤよりも臨床的及び統計的に有意に低いＰＭＬのリスクと関連している。さらなる研究がＥＩＤの有効性を評価するために必要である。
序文
α４−インテグリン細胞接着分子に対するモノクローナル抗体であるナタリズマブは、無作為化臨床試験１，２及び実際のデータ３，４によって示されているように、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の有効な処置である。推奨される処置スケジュール（４週間ごとに３００ｍｇの静脈内注入）は、投与後約１か月間、単核細胞α４β１−インテグリン受容体の８０％を超える飽和を提供するように選択した５，６。ＪＣウイルス（ＪＣＶ）に以前に暴露された患者に関しては、ナタリズマブ処置は、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）のリスクと関連する７。抗ＪＣＶ抗体陽性患者におけるＰＭＬの確立された危険因子には、抗ＪＣＶ抗体インデックスによって評価される血清中の抗ＪＣＶ抗体のレベル、ナタリズマブ開始前の免疫抑制療法の使用、及びナタリズマブ処置の期間が挙げられる８，９。
α４−インテグリン細胞接着分子に対するモノクローナル抗体であるナタリズマブは、無作為化臨床試験１，２及び実際のデータ３，４によって示されているように、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の有効な処置である。推奨される処置スケジュール（４週間ごとに３００ｍｇの静脈内注入）は、投与後約１か月間、単核細胞α４β１−インテグリン受容体の８０％を超える飽和を提供するように選択した５，６。ＪＣウイルス（ＪＣＶ）に以前に暴露された患者に関しては、ナタリズマブ処置は、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）のリスクと関連する７。抗ＪＣＶ抗体陽性患者におけるＰＭＬの確立された危険因子には、抗ＪＣＶ抗体インデックスによって評価される血清中の抗ＪＣＶ抗体のレベル、ナタリズマブ開始前の免疫抑制療法の使用、及びナタリズマブ処置の期間が挙げられる８，９。
現実世界の診療では、処置の中止、処置の中断、及び推奨される処置スケジュールからの逸脱は珍しいことではない。ＰＭＬのリスクを低減しながらナタリズマブの有効性を維持することを目的として、いくつかの後向き研究で、延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュール（４週間より長い注入間隔）の影響を調査した１０、１１。これらの研究によって、無作為化されていない設計、患者集団が小さいこと、及びＥＩＤの変数の定義によって制限されるにもかかわらず、ある期間の標準間隔投与（ＳＩＤ）の後に患者がナタリズマブＥＩＤに切り替えることは引き続き良好であることが示唆されている。しかし、ＰＭＬは稀な事象であるため、これらの研究には、ＥＩＤがＳＩＤに比べてＰＭＬのリスク低減に関連しているか否かを評価するのに十分な統計的検出力がなかった。したがって、ＰＭＬのリスクに対するナタリズマブＥＩＤの安全性は完全には知られていない。
Ｔｙｓａｂｒｉ Ｏｕｔｒｅａｃｈ：Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ ｔｏ Ｈｅａｌｔｈ（ＴＯＵＣＨ（登録商標））プログラムは、米国食品医薬品局によって義務付けられたリスク評価及び軽減戦略であり７，１２、ＰＭＬ及びその既知のリスク要因について医療提供者と患者に通知するように；抗腫瘍剤、免疫抑制剤、または免疫調節剤の同時使用を警告するように；処置中のＰＭＬ及びその他の重篤な日和見感染症の発症について患者を監視するように、設計されている。ＴＯＵＣＨデータベースは、全てのナタリズマブ注入記録、患者の人口統計情報、以前の免疫抑制療法、及び抗ＪＣＶ抗体状態データ（２０１２年２月以降）を保存する。これは、ナタリズマブの代替投与間隔に関連する安全性情報を提供し得る世界最大のデータセットである。
方法
研究設計
この後向きコホート研究には、２０１７年６月１日の時点でＴＯＵＣＨプログラムで収集されたデータが含まれ、抗ＪＣＶ抗体の血清状態が陽性が既知であり、及び以前の免疫抑制剤使用の状態が既知である全ての患者が含まれていた。２０１７年６月１日までのＢｉｏｇｅｎのＴｙｓａｂｒｉ Ｇｌｏｂａｌ Ｓａｆｅｔｙ ＤａｔａｂａｓｅからのＰＭＬデータもこの研究に含まれていた。２回の連続注入の間に任意の間隔が１２週間より長く（「投薬ギャップ」）または３週間未満（「過剰投与」）の病歴のある患者は除外した。３つの計画された解析及びそれぞれのＥＩＤ及びＳＩＤ選択基準は、ＰＭＬ事象が伏せられた条件下で開発して、最終化した。
研究設計
この後向きコホート研究には、２０１７年６月１日の時点でＴＯＵＣＨプログラムで収集されたデータが含まれ、抗ＪＣＶ抗体の血清状態が陽性が既知であり、及び以前の免疫抑制剤使用の状態が既知である全ての患者が含まれていた。２０１７年６月１日までのＢｉｏｇｅｎのＴｙｓａｂｒｉ Ｇｌｏｂａｌ Ｓａｆｅｔｙ ＤａｔａｂａｓｅからのＰＭＬデータもこの研究に含まれていた。２回の連続注入の間に任意の間隔が１２週間より長く（「投薬ギャップ」）または３週間未満（「過剰投与」）の病歴のある患者は除外した。３つの計画された解析及びそれぞれのＥＩＤ及びＳＩＤ選択基準は、ＰＭＬ事象が伏せられた条件下で開発して、最終化した。
主な研究課題
この研究の目的は、大規模な現実のＴＯＵＣＨデータセットを使用して、ナタリズマブＥＩＤがＳＩＤと比較してＰＭＬリスクの低下に関連しているか否かを判断することであった。ナタリズマブがＰＭＬを引き起こす機構、または投与スケジュールがＰＭＬリスクにどのように影響し得るかについての正確な理解がないため、それぞれ異なるＥＩＤ選択基準を有する３つの計画解析を使用して、ＰＭＬリスクに対するＥＩＤの影響と潜在的な機構の両方を評価した。
この研究の目的は、大規模な現実のＴＯＵＣＨデータセットを使用して、ナタリズマブＥＩＤがＳＩＤと比較してＰＭＬリスクの低下に関連しているか否かを判断することであった。ナタリズマブがＰＭＬを引き起こす機構、または投与スケジュールがＰＭＬリスクにどのように影響し得るかについての正確な理解がないため、それぞれ異なるＥＩＤ選択基準を有する３つの計画解析を使用して、ＰＭＬリスクに対するＥＩＤの影響と潜在的な機構の両方を評価した。
証拠の分類
この研究は、再発寛解型多発性硬化症の患者において、ナタリズマブＥＩＤがＳＩＤと比較してＰＭＬリスクの統計的及び臨床的に有意な減少と関連しているというクラスＩＶの証拠を提供する。
この研究は、再発寛解型多発性硬化症の患者において、ナタリズマブＥＩＤがＳＩＤと比較してＰＭＬリスクの統計的及び臨床的に有意な減少と関連しているというクラスＩＶの証拠を提供する。
データ収集
ＴＯＵＣＨで収集された患者データは、人口統計情報、各ナタリズマブ注入の日付及び用量、過去１２カ月で行われた抗ＪＣＶ抗体検査（２０１２以降）の日付及び結果、ならびに過去６カ月の免疫調節／免疫抑制療法による処置が含まれる。ＰＭＬ症例の記録は、別のファーマコビジランスデータベース（Ｔｙｓａｂｒｉ Ｇｌｏｂａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａｂａｓｅ）に保存され、維持される。
ＴＯＵＣＨで収集された患者データは、人口統計情報、各ナタリズマブ注入の日付及び用量、過去１２カ月で行われた抗ＪＣＶ抗体検査（２０１２以降）の日付及び結果、ならびに過去６カ月の免疫調節／免疫抑制療法による処置が含まれる。ＰＭＬ症例の記録は、別のファーマコビジランスデータベース（Ｔｙｓａｂｒｉ Ｇｌｏｂａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａｂａｓｅ）に保存され、維持される。
計画された解析及び選択基準
ＴＯＵＣＨデータセットによって、米国の臨床診療において、意図的か非意図的かにかかわらず、ナタリズマブ投与にかなりのばらつきがあることが実証される。さらに、最適なＥＩＤ注入間隔及び処置期間は不明である。したがって、この研究では、ＥＩＤ対ＳＩＤの３つの異なる解析を計画した。各解析では、ＰＭＬリスクに対するＥＩＤの潜在的な影響に関するさまざまな仮説を検証するために、指定された期間中に受けた投与回数に基づいて、ＥＩＤ及びＳＩＤの患者に異なる選択基準（定義）を採用した（図１４Ａ−Ｃ）。患者は、１を超える解析の選択基準を満たす場合がある。
ＴＯＵＣＨデータセットによって、米国の臨床診療において、意図的か非意図的かにかかわらず、ナタリズマブ投与にかなりのばらつきがあることが実証される。さらに、最適なＥＩＤ注入間隔及び処置期間は不明である。したがって、この研究では、ＥＩＤ対ＳＩＤの３つの異なる解析を計画した。各解析では、ＰＭＬリスクに対するＥＩＤの潜在的な影響に関するさまざまな仮説を検証するために、指定された期間中に受けた投与回数に基づいて、ＥＩＤ及びＳＩＤの患者に異なる選択基準（定義）を採用した（図１４Ａ−Ｃ）。患者は、１を超える解析の選択基準を満たす場合がある。
一次解析では、記録した注入履歴のうち過去１８か月に関連するＰＭＬリスクを評価した。処置の過去１８か月の治療で１５回以下の注入を受けた患者は、一次ＥＩＤ（ＥＩＤ−１°）解析群に含まれた；処置の過去１８か月で１５回を超える注入を受けた患者は、一次ＳＩＤ（ＳＩＤ−１°）解析群に含まれていた。
二次解析では、患者の注入歴における任意の長期のＥＩＤのＰＭＬリスクへの影響を評価した。この解析では、個々の注入はＥＩＤまたはＳＩＤとして分類した。ＥＩＤ注入は、過去３６５日間に１０回以下の注入が先行する任意の注入として定義した。このようなＥＩＤ注入を連続して６か月以上受けている患者は、二次ＥＩＤ（ＥＩＤ−２°）解析群に含まれていた。同様に、ＳＩＤ注入は、過去３６５日間に１０回を超える注入が先行する任意の注入として定義され、そのような注入を６か月以上連続して受けた患者は、二次ＳＩＤ（ＳＩＤ−２°）解析群に含まれた。ＥＩＤ−２°投与の６カ月以上及びＳＩＤ−２°投与の６カ月以上の両方の履歴のある患者は、ＥＩＤ−２°コホートのみに含まれた。ＥＩＤ−２°レジメンが１を超える患者を除外し、解析の厳密さを増した。
三次解析では、主にＥＩＤからなる投与履歴がＰＭＬリスクに及ぼす影響を評価した。治療歴全体で年間１０回以下の注入を受けた患者（年次注入回数）は、三次ＥＩＤ（ＥＩＤ−３°）解析群に含まれた；年間１０回を超える注入を受けた患者は、三次ＳＩＤ（ＳＩＤ−３°）解析群に含まれていた。
２つの事前に指定された感度解析を行った。最初に、２０１２年より前（ＴＯＵＣＨでの抗ＪＣＶ抗体試験結果の収集前）に発生したＰＭＬ症例は、抗ＪＣＶ抗体陽性であると想定され、上記の３つの計画解析に追加された。第二の感度解析では、過去１８か月で１３回以下の注入、及び任意の１２か月間で９回以下の注入という代替ＥＩＤ定義を、それぞれ一次及び二次ＥＩＤ解析群に含めるために用いた。三次解析の代替選択基準は試験しなかった。
規制当局の要求に応じてナタリズマブの安全性を監視するために、全ての解析は、患者の同意を得てＴＯＵＣＨプログラムで収集された匿名化データ、及び標準的なファーマコビジランスプラクティスを通じて収集されたＰＭＬデータに対して行った。追加のインフォームドコンセントは必要ではなかった。
統計解析
研究の母集団全体及び各ＥＩＤ解析コホートの人口統計及び処置履歴のデータを、記述統計によって要約した。３つの計画された解析について、累積リスクのカプラン・マイヤー推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）解析を、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートに対して実行した。事象発生までの時間は、ナタリズマブ処置開始後の時間に基づいていた。ログランク検定を実行して、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホートとの間の事象発生までの時間を比較した。各曝露エポック（一連の１２回の注入として定義される）におけるＰＭＬの条件付き確率は、以前の免疫抑制剤の使用によって層別化された生命表法を使用して、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートについて導き出された。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートのＰＭＬハザード比（ＨＲ）は、ナタリズマブ処置開始の年齢、性別、暦年で調整された時変共変量Ｃｏｘ回帰モデル、ならびに共変量としての以前の免疫抑制剤の使用（はい／いいえ）、及び時変共変量としての注入の累積数を使用して推定した。
研究の母集団全体及び各ＥＩＤ解析コホートの人口統計及び処置履歴のデータを、記述統計によって要約した。３つの計画された解析について、累積リスクのカプラン・マイヤー推定値を使用した事象発生までの時間（ＰＭＬ発生）解析を、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートに対して実行した。事象発生までの時間は、ナタリズマブ処置開始後の時間に基づいていた。ログランク検定を実行して、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホートとの間の事象発生までの時間を比較した。各曝露エポック（一連の１２回の注入として定義される）におけるＰＭＬの条件付き確率は、以前の免疫抑制剤の使用によって層別化された生命表法を使用して、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートについて導き出された。ＥＩＤ及びＳＩＤコホートのＰＭＬハザード比（ＨＲ）は、ナタリズマブ処置開始の年齢、性別、暦年で調整された時変共変量Ｃｏｘ回帰モデル、ならびに共変量としての以前の免疫抑制剤の使用（はい／いいえ）、及び時変共変量としての注入の累積数を使用して推定した。
各解析について、ＰＭＬ ＨＲ推定（ＥＩＤ対ＳＩＤ）及びＣｏｘモデルからの９５％信頼区間（ＣＩ）が、推論の主要な基礎であった。具体的には、ＨＲの９５％ＣＩ上限が１未満の場合、ＥＩＤコホートはＳＩＤコホートよりもＰＭＬのリスクが低いと見なされる。ＨＲポイントの推定値が０．９以上かつ１．１以下の場合、ＥＩＤ及びＳＩＤコホートは、同様のリスクがあると見なされる。ＨＲの９５％ＣＩ下限が１より大きい場合、ＥＩＤコホートはリスクが高いと見なされる。解析計画の仕様の時点では、上記の推論規則で定義されているように、予想される試験の母集団のサイズ及び予想されるＰＭＬ事象の数により、約８５％検出力で５０％以上（すなわち、ＨＲ≦０．５）のリスク低減が検出されると予測された。
統計解析計画は、ＰＭＬ事象について盲検である条件下で開発され、最終化された。Ｔｙｓａｂｒｉ Ｇｌｏｂａｌ Ｓａｆｅｔｙ ＤａｔａｂａｓｅのＰＭＬデータは、解析計画が完成した後にＴＯＵＣＨと統合した。
結果
患者
２０１７年６月１日の時点でＴＯＵＣＨに登録した９０，０３８人の患者のうち、３５，５２１人が抗ＪＣＶ抗体陽性であり、この研究に適格であった（図１５）。事前指定されたＥＩＤ及びＳＩＤの選択基準を適用した後、研究集団には、１９８８人のＥＩＤ患者及び１３，１３２人のＳＩＤ患者が一次解析で、３３３１人のＥＩＤ患者及び１５，４２４人のＳＩＤ患者が二次解析で、ならびに８１５人のＥＩＤ患者及び２３，１６８人のＳＩＤ患者が三次解析で含まれていた。患者を除外する最も一般的な理由は、治療歴（一次、二次、及び三次解析）における投薬ギャップまたは過剰投与、及び１８か月未満の利用可能な投薬データ（一次解析のみ）の存在であった。
患者
２０１７年６月１日の時点でＴＯＵＣＨに登録した９０，０３８人の患者のうち、３５，５２１人が抗ＪＣＶ抗体陽性であり、この研究に適格であった（図１５）。事前指定されたＥＩＤ及びＳＩＤの選択基準を適用した後、研究集団には、１９８８人のＥＩＤ患者及び１３，１３２人のＳＩＤ患者が一次解析で、３３３１人のＥＩＤ患者及び１５，４２４人のＳＩＤ患者が二次解析で、ならびに８１５人のＥＩＤ患者及び２３，１６８人のＳＩＤ患者が三次解析で含まれていた。患者を除外する最も一般的な理由は、治療歴（一次、二次、及び三次解析）における投薬ギャップまたは過剰投与、及び１８か月未満の利用可能な投薬データ（一次解析のみ）の存在であった。
ＥＩＤ群及びＳＩＤ群のベースライン人口統計は、３つの解析全体でバランスが取れていた（表３１）。３つの解析全てにおいて、ＥＩＤ患者は、ＳＩＤ患者よりも多くのナタリズマブが注入され、及びナタリズマブ処置の合計期間が長かった。一次解析に含まれるＥＩＤ患者は、ＥＩＤを開始する前に中央値（範囲）３７（１〜１１７）の注入を受けていた。二次解析（各注入がＥＩＤまたはＳＩＤとして定義された）では、ＥＩＤ−２°患者は、ＥＩＤを開始する前に２５（１−１２１）注入の中央値（範囲）を受けていた。３つの解析全てについて、処置期間全体の平均投与間隔（ＡＤＩ）は、ＥＩＤ患者では３５．０〜４３．０日、ＳＩＤ患者では２９．８〜３０．５日であった。
略語：ＡＤＩ＝平均投与間隔（処置歴全体）；ＥＩＤ＝延長間隔投与；ＩＳ＝免疫抑制剤；Ｑ１＝第１四分位；Ｑ３＝第３四分位；ＳＩＤ＝標準間隔投与。一次、二次、三次解析におけるＥＩＤ及びＳＩＤの定義については、図１４及び説明を参照のこと。ａ各群の患者の１％未満では、患者の性に関する情報が欠けていた。ｂ各群の患者の４％〜５％について、以前のＩＳ療法に関する情報が欠けていた。
リスクアセスメント
ＰＭＬのカプラン・マイヤー推定累積リスクは、ＳＩＤの場合よりもＥＩＤの場合の方が有意に低かった（図１６Ａ〜図１６Ｃ）。一次及び二次解析では、累積リスクは２４〜３６か月後に分離するように見え、分離は後の時点で増大した。Ｃｏｘ回帰分析では、一次解析と二次解析でＥＩＤ処置によりＰＭＬリスクの有意な減少も確認された（両方ともｐ＜０．００１；表３２）。一次解析での共変量調整ＨＲは０．０６（９５％ＣＩ０．０１−０．２２）で、ＥＩＤ−１°患者対ＳＩＤ−１°患者の相対リスクが９４％減少したことに相当する。二次解析では、共変量調整ＨＲは、０．１２（９５％ＣＩ０．０５−０．２９）で、ＥＩＤ−２°患者対ＳＩＤ−２°患者の相対リスクが８８％減少したことに相当する。３次解析でＥＩＤを使用してＰＭＬ症例が観察されなかったため、リスク削減ポイントの推定値は１００％で、Ｃｏｘ回帰モデル９５％ＣＩは推定不能であった。
略語：ＣＩ＝信頼区間；ＥＩＤ＝延長間隔投与；ＨＲ＝ハザード比；ＩＳ＝免疫抑制剤；ＰＭＬ＝進行性多巣性白質脳症；ＳＩＤ＝標準間隔投与。一次、二次、三次解析におけるＥＩＤとＳＩＤの定義については、図１４及び説明を参照のこと。統計的に有意な結果は太字で示されている。ａモデルには、年齢、性別、ＩＳの以前の使用、ＥＩＤ／ＳＩＤ群、及びナタリズマブ処置開始時の暦年が共変量として含まれる。三次解析ＥＩＤ群でＰＭＬ事象が発生しなかったので、三次解析でモデリングは実行できなかった。
ＰＭＬのカプラン・マイヤー推定累積リスクは、ＳＩＤの場合よりもＥＩＤの場合の方が有意に低かった（図１６Ａ〜図１６Ｃ）。一次及び二次解析では、累積リスクは２４〜３６か月後に分離するように見え、分離は後の時点で増大した。Ｃｏｘ回帰分析では、一次解析と二次解析でＥＩＤ処置によりＰＭＬリスクの有意な減少も確認された（両方ともｐ＜０．００１；表３２）。一次解析での共変量調整ＨＲは０．０６（９５％ＣＩ０．０１−０．２２）で、ＥＩＤ−１°患者対ＳＩＤ−１°患者の相対リスクが９４％減少したことに相当する。二次解析では、共変量調整ＨＲは、０．１２（９５％ＣＩ０．０５−０．２９）で、ＥＩＤ−２°患者対ＳＩＤ−２°患者の相対リスクが８８％減少したことに相当する。３次解析でＥＩＤを使用してＰＭＬ症例が観察されなかったため、リスク削減ポイントの推定値は１００％で、Ｃｏｘ回帰モデル９５％ＣＩは推定不能であった。
以前の免疫抑制剤の使用は、ＰＭＬリスクを有意に増大させた。共変量調整ＨＲは、一次解析で２．９２（９５％ＣＩ １．６７−５．１１；ｐ＜０．００１）、及び二次解析で２．９０（９５％ＣＩ １．６０−５．２７；ｐ＝０．００１）であった（表３２）。ただし、この観察の重要性は、免疫抑制剤を使用している少数の患者によって制限されている（ＥＩＤ−１°の場合は９５、及びＥＩＤ−２°の場合は１７５）。
感度及び事後解析
３つの分析のロバストネスを評価して、研究デザインの決定が結果に与える影響を判断した。最初の感度解析では、全てが抗ＪＣＶ抗体陽性であるという仮定の下で、２０１２年より前に発生したＰＭＬ症例を含めることにより、抗ＪＣＶ抗体状態が不明な患者を除外する効果を調べた。これにより、１次解析に１例のＥＩＤ及び６７例のＳＩＤのＰＭＬ症例が追加され、２次解析に５例のＥＩＤ及び６５例のＳＩＤのＰＭＬ症例が追加され、３次解析に０例のＥＩＤ及び７１例のＳＩＤのＰＭＬ症例が追加された。計画された解析と同じ２０１２年以降の母集団の分母を使用すると（抗ＪＣＶ抗体の状態は２０１２年以前の母集団ではほとんど不明であるため）、ＥＩＤ対ＳＩＤのＨＲは、３つ全ての解析で＜０．０１から０．０９の範囲であった（表３３）。
略語：ＣＩ＝信頼区間；ＥＩＤ＝延長間隔投与；ＨＲ＝ハザード比；ＪＣＶ＝ＪＣウイルス；ＮＡ＝解析せず；ＰＭＬ＝進行性多巣性白質脳症；ＳＩＤ＝標準間隔投与。一次、二次、三次解析におけるＥＩＤ及びＳＩＤの定義については、図１４及び説明を参照のこと。ａ抗ＪＣＶ抗体陽性であると想定され、２０１２年より前に発生したＰＭＬの症例を解析母集団に追加した。これにより、１次解析で１例のＥＩＤ及び６７例のＳＩＤ症例、２次解析で５例のＥＩＤ及び６５例のＳＩＤ症例、ならびに３次解析で０例のＥＩＤ及び７１例のＳＩＤ症例を追加した。ｂ代替ＥＩＤ定義は、一次解析では過去１８か月で１３回以下の注入、二次解析では１２か月で９回以下の注入であった。三次解析の代替定義は検討されなかった。ｃ注入間で１２週間を超える投薬ギャップのある患者を、２０１２年以前のＰＭＬ症例感度解析コホートに追加した。
３つの分析のロバストネスを評価して、研究デザインの決定が結果に与える影響を判断した。最初の感度解析では、全てが抗ＪＣＶ抗体陽性であるという仮定の下で、２０１２年より前に発生したＰＭＬ症例を含めることにより、抗ＪＣＶ抗体状態が不明な患者を除外する効果を調べた。これにより、１次解析に１例のＥＩＤ及び６７例のＳＩＤのＰＭＬ症例が追加され、２次解析に５例のＥＩＤ及び６５例のＳＩＤのＰＭＬ症例が追加され、３次解析に０例のＥＩＤ及び７１例のＳＩＤのＰＭＬ症例が追加された。計画された解析と同じ２０１２年以降の母集団の分母を使用すると（抗ＪＣＶ抗体の状態は２０１２年以前の母集団ではほとんど不明であるため）、ＥＩＤ対ＳＩＤのＨＲは、３つ全ての解析で＜０．０１から０．０９の範囲であった（表３３）。
第２の感度解析では、代替の適格基準を使用して、ＥＩＤ群に含めるために必要なＥＩＤの投与回数の影響を検討した。ＰＭＬのリスクは、一次解析で過去１８か月に１３回以下の注入（ＨＲ０．１０；９５％ＣＩ０．０２〜０．４５）という代替ＥＩＤ選択基準、または二次解析で１２か月にわたって９回以下の注入（ＨＲ０．０１；９５％ＣＩ＜０．０１−０．０９）を使用してＥＩＤの方がＳＩＤよりも有意に低かった（表３３）。ＥＩＤ−３°ＰＭＬ症例が観察されなかったので、三次解析における代替ＥＩＤ選択基準は検討されなかった。
ＥＩＤ解析コホートの構成に対する潜在的な選択バイアスの影響に対処するために、２つの事後解析を実行した。ＰＭＬリスクの３つの計画解析に投薬ギャップのある患者を含めることにより、投薬ギャップのある患者を除外する効果（２回の注入の間隔が１２週間より長い）を評価した場合、結果のＨＲは０．０８から０．１６の範囲であった（表３３）。
この研究に含まれる全ての患者は少なくとも１回は抗ＪＣＶ抗体陽性と試験されたが、抗ＪＣＶ抗体の血清陽性の持続時間がリスク推定に影響したか否かを評価するために、２回目の事後解析を行った。時変共変量としての縦方向の抗ＪＣＶ抗体の状態（すなわち、ある時点での陰性から陽性への抗体状態の変換）をＣｏｘ回帰モデルに組み込んだ。結果のＨＲ（９５％ＣＩ）推定値は、一次解析で０．０５（０．１１〜０．１８）、二次解析で０．１１（０．０４〜０．２６）であった（表３３）。この感度解析は、３次解析では実行しなかった。
ＥＩＤは、ＥＩＤ及びＳＩＤの３つの定義全てについて、ナタリズマブ処置の連続する各エポックにおけるＰＭＬの条件付きリスクの低下と関連していた（表３４）。最初の４つの処置エポック（注入４８回以下）では、ＥＩＤ群で観察されたＰＭＬ症例は１つだけ（２次解析で）であった；一次及び三次解析で症例は観察されなかった。５番目と６番目のエポック（４９〜７２回の注入）では、３つの解析全てで、ＥＩＤのＰＭＬリスクはＳＩＤよりも有意に低かった（表３４）。
略語：ＥＩＤ＝延長間隔投与；ＩＳ＝免疫抑制剤；ＪＣＶ＝ＪＣウイルス；ＰＭＬ＝進行性多巣性白質脳症；ＳＩＤ＝標準間隔投与。ＰＭＬリスクは、一次及び二次定義に事前にＩＳを使用していない抗ＪＣＶ抗体陽性患者の１０００人の患者あたりの発生率（リスクのある調整済み患者数あたりのＰＭＬ症例数）として示される。以前にＩＳを使用した患者は、患者数が不十分なため解析不能であった。リスクのある調整済みの患者数は、ＥＩＤ−１°群で９５人、ＳＩＤ−１°群で６８９人、ＥＩＤ−２°群で１７１人、及びＳＩＤ−２°群で７４７人であった。ＥＩＤの三次解析ではＰＭＬリスクを計算できなかったが、これはこの解析ではＰＭＬ症例が発生しなかったためである。一次、二次、及び三次解析におけるＥＩＤとＳＩＤの定義については、図１４及び説明を参照のこと。ａ６年を超えるデータは示されていない。
ＥＩＤ ＰＭＬの症例
１３のＰＭＬ症例を、一次及び二次のＥＩＤ選択基準を満たす患者間で特定した。１つの症例は一次解析基準のみを満たし、１０の症例は二次解析基準のみを満たし、２つの症例は両方の解析の基準を満たした。三次解析ではＰＭＬ症例はなかった。ＰＭＬ診断の時点で、全て二次解析に含まれていた１３人の患者のうち８人が、ＥＩＤから切り替わってＳＩＤに戻り、ＰＭＬ診断の直前に２８週間以上ＳＩＤであった（図１７）。ＥＩＤの既往歴のあるＰＭＬ患者は、ナタリズマブ処置期間が長く、ＥＩＤレジメンを開始する前のナタリズマブ注入が多く、平均ナタリズマブ注入の合計は、それぞれの全体的なＥＩＤコホートよりも多かった（表３５）。以前の免疫抑制剤の使用も、ＥＩＤ ＰＭＬ症例では全体的なＥＩＤコホートよりも一般的であった（一次解析：３３％対５％、二次解析：１７％対５％）。ＰＭＬ前の抗ＪＣＶ抗体インデックス値が利用可能であった７つのＰＭＬ症例のうち、６つは＞１．５のインデックス値を有した（図１７）。
略語：ＥＩＤ＝延長間隔投与；ＩＳ＝免疫抑制剤；Ｑ１＝第１四分位；Ｑ３＝第３四分位；ＳＩＤ＝標準間隔投与。一次、二次、三次解析におけるＥＩＤとＳＩＤの定義については、図１４及び説明を参照のこと。三次解析における患者の特性は示していないが、これはこの解析ではＰＭＬ症例が発生しなかったためである。
１３のＰＭＬ症例を、一次及び二次のＥＩＤ選択基準を満たす患者間で特定した。１つの症例は一次解析基準のみを満たし、１０の症例は二次解析基準のみを満たし、２つの症例は両方の解析の基準を満たした。三次解析ではＰＭＬ症例はなかった。ＰＭＬ診断の時点で、全て二次解析に含まれていた１３人の患者のうち８人が、ＥＩＤから切り替わってＳＩＤに戻り、ＰＭＬ診断の直前に２８週間以上ＳＩＤであった（図１７）。ＥＩＤの既往歴のあるＰＭＬ患者は、ナタリズマブ処置期間が長く、ＥＩＤレジメンを開始する前のナタリズマブ注入が多く、平均ナタリズマブ注入の合計は、それぞれの全体的なＥＩＤコホートよりも多かった（表３５）。以前の免疫抑制剤の使用も、ＥＩＤ ＰＭＬ症例では全体的なＥＩＤコホートよりも一般的であった（一次解析：３３％対５％、二次解析：１７％対５％）。ＰＭＬ前の抗ＪＣＶ抗体インデックス値が利用可能であった７つのＰＭＬ症例のうち、６つは＞１．５のインデックス値を有した（図１７）。
考察
ＥＩＤによるＰＭＬリスクの問題に対処するために、本発明者らは、ＴＯＵＣＨプログラムによって収集された患者データを使用して、後向きコホート研究を実施した。これは、これまでのナタリズマブＥＩＤに関連するＰＭＬリスクの最大の研究であり、またＲＥＭＳプログラムから導き出された現実のデータをどのように厳密に解析して、臨床的に意味のあるリスク低減の問題に対処できるかという例も示す。ＰＭＬは珍しい事象であるが、ＴＯＵＣＨデータセットのサイズによって、ロバストでかつ統計的に有意な結果を生成するのに十分な検出力が得られた。本発明者らは、ナタリズマブＥＩＤの３つの選択基準のいずれかを満たした抗ＪＣＶ抗体陽性患者のＰＭＬリスク対ＳＩＤの患者のリスクを、３つの異なる事前特定解析を使用して評価し、現実の臨床診療で利用されている幅広い投薬パターンを検討した。３つの異なる解析のそれぞれについて、ＳＩＤと比較して、ナタリズマブＥＩＤのＰＭＬリスクは実質的に減少した。
ＥＩＤによるＰＭＬリスクの問題に対処するために、本発明者らは、ＴＯＵＣＨプログラムによって収集された患者データを使用して、後向きコホート研究を実施した。これは、これまでのナタリズマブＥＩＤに関連するＰＭＬリスクの最大の研究であり、またＲＥＭＳプログラムから導き出された現実のデータをどのように厳密に解析して、臨床的に意味のあるリスク低減の問題に対処できるかという例も示す。ＰＭＬは珍しい事象であるが、ＴＯＵＣＨデータセットのサイズによって、ロバストでかつ統計的に有意な結果を生成するのに十分な検出力が得られた。本発明者らは、ナタリズマブＥＩＤの３つの選択基準のいずれかを満たした抗ＪＣＶ抗体陽性患者のＰＭＬリスク対ＳＩＤの患者のリスクを、３つの異なる事前特定解析を使用して評価し、現実の臨床診療で利用されている幅広い投薬パターンを検討した。３つの異なる解析のそれぞれについて、ＳＩＤと比較して、ナタリズマブＥＩＤのＰＭＬリスクは実質的に減少した。
ＥＩＤ群とＳＩＤ群全体の間の投与間隔の差は比較的小さかった（ＡＩＤはＥＩＤで３５〜４３日であるのに対してＳＩＤでは３０〜３１日）。これらの値は、さまざまな処置の実施と投与パターンとを組み合わせたものであるが、この結果から、投与間隔を１〜２週間だけ延長すると、ＰＭＬリスクが大幅に減少する可能性があることが示唆されている。履歴において、任意の投与間隔が３週間未満または１２週間を超える患者は、計画された解析から除外され、及びＥＩＤコホートの第３四分位（７５パーセンタイル）ＡＤＩ範囲は３７〜４５日であったので、ＡＤＩ範囲のいずれかの端で、この研究の主な結論が外れ値の影響を受けた可能性は低い。
以下の２つの研究設計要素が結果に及ぼす影響を評価するために、事前に指定された感度解析を行った：（１）既知の陽性抗ＪＣＶ抗体状態の患者のみを含めること、及び（２）ＥＩＤ−１°群またはＥＩＤ−２°群に包括するために必要なＥＩＤ注入の数。さらに、事後感度解析を実施して、投薬ギャップの履歴のある患者（投与間が１２週間より長い）を除外することの影響を評価した。感度解析と事後解析の両方の結果は、３つの計画解析の結果に匹敵し、リスク推定のロバストネスを示し、リスクのある患者ではナタリズマブＥＩＤがＳＩＤよりもＰＭＬリスクが低いということに関連するという主な結論をさらに強化している。
医師がＪＣＶ血清陽性の持続期間が長い患者をＥＩＤに切り替える可能性が高いという可能性により、ＥＩＤコホートの構成に潜在的な選択バイアスが生じた。抗ＪＣＶ抗体陽性の状態が２番目の事後解析で時変共変量として説明された場合、結果のＨＲ及び９５％ＣＩは、元の事前指定解析で生成されたものと類似しており、この潜在的なバイアスが主な研究の結論に影響を与えなかったことを示している。
ＥＩＤ−１°群及び／またはＥＩＤ−２°群の５２４９人の患者を合わせたうち１３例のＰＭＬ症例の特定により、これらのＥＩＤレジメンは、ＳＩＤよりも有意に低いＰＭＬリスクに関連しているが、リスクが完全に排除されていないことが示されている。ＥＩＤ−３°群は比較的小さかったが（ｎ＝８１５）、より厳密な三次解析ではＰＭＬの症例は観察されなかった。本明細書で説明するＥＩＤ ＰＭＬ症例のほとんどは、ナタリズマブの全体的な処置期間がより長い、ＥＩＤに切り替える前のＳＩＤの期間がより長い、及び対応する全体的なＥＩＤコホートの患者よりも以前の免疫抑制剤の使用の可能性が高いなど、ＰＭＬの複数の危険因子を有していた。さらに、いくつかのＥＩＤ ＰＭＬ症例は、ＰＭＬ診断の前にＳＩＤに戻っていた。ナタリズマブＥＩＤを受けた患者での以前に公開されたＰＭＬの症例報告では、影響を受けた患者は、ＥＩＤに先行する長期のＳＩＤ及び抗ＪＣＶ抗体インデックス＞１．５を含む、ＰＭＬ危険因子の上昇もあった１３。
観察されたＰＭＬリスク低減の根底にある生物学的機構には、追加の研究が必要であるが、受容体飽和の低下、可溶性血管細胞接着分子発現の増大、及びナタリズマブ誘発末梢リンパ球増大の減少など、ナタリズマブの薬力学的効果の部分的な逆転が、最後の投与後４〜８週間後に発生すると報告されており１４、中枢神経系における一部の免疫監視の再確立が可能になり得る。
この研究の結論は、いくつかの固有のバイアスによって制限されている。ＥＩＤ患者は、ＳＩＤ患者よりも多くの用量のナタリズマブを投与され、これは、ナタリズマブ暴露が既知のＰＭＬ危険因子であるため、ＥＩＤコホートではより多くのＰＭＬ症例を支持する選択バイアスをもたらした可能性がある。逆に、ほとんどの患者は、ＥＩＤを開始する前にＰＭＬを発症せずに２年を超えるＳＩＤ処置を受けていたため、ＥＩＤ群にはＰＭＬのリスクがもともと低下した患者が含まれている可能性があり、それによって、ＥＩＤ群でＰＭＬ症例が少なくなるような選択バイアスが導入される。また、抗ＪＣＶ抗体インデックスデータは、ＴＯＵＣＨの全ての患者で利用できるわけではない；したがって、ＥＩＤコホートとＳＩＤコホートの間でインデックス値が異なるか否か、及びこのような任意の相違がこの研究で観察されたリスク低減に役割を果たすか否かは不明である。ＥＩＤは、ＰＭＬリスクを低減するための臨床診療における適応外戦略として使用されるので、ナタリズマブＥＩＤの後向き研究で観察されたように、抗ＪＣＶ抗体インデックス値は、ＳＩＤ患者よりもＥＩＤ患者で高くなる可能性がある。１１これが当てはまる場合、本明細書で説明するＥＩＤコホートで見られるリスクの低減は、抗ＪＣＶ抗体インデックス値の分布が同じであるＥＩＤ及びＳＩＤの患者集団で潜在的にさらに大きくなる可能性がある。
最後に、最も重要なことに、ＴＯＵＣＨプログラムは、治療効果に関する情報を収集しないので、ＳＩＤと比較してＥＩＤの損益プロファイルを評価し得なかった。ナタリズマブの中止後の患者の転帰に関するいくつかの研究では、ＭＳ疾患の活動が少なくとも６週間、可能性としては最後の投与後１２週間も抑制されることが示されている１５−１８。さらに、２つの後向き研究は、ＥＩＤレジメンによってナタリズマブの有効性が損なわれないことを示唆している１０、１１。しかし、後者の研究の結果は、非無作為化デザイン、小規模な研究集団、可変投薬法、及びＥＩＤ研究集団における潜在的な選択バイアスによって制限される。臨床結果とは対照的に、ナタリズマブ暴露のモデルベースのシミュレーションによって、ＥＩＤレジメン（６〜８週間の間隔）がＭＳ疾患活動性からの十分な保護を与えない場合があることが示唆されている１９。ナタリズマブＥＩＤの長期的な損益プロファイルに関する不確実性を踏まえると、ＳＩＤをＥＩＤに置き換える必要があることを示唆するのは時期尚早である。ＥＩＤ対ＳＩＤの計画された無作為化前向き研究により、ナタリズマブＥＩＤの有効性及び安全性の両方についてより包括的な理解が得られる。
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１５． Ｆｏｘ ＲＪ，Ｃｒｅｅ ＢＡ，Ｄｅ Ｓｅｚｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．ＭＳ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＲＥＳＴＯＲＥ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ２４−ｗｅｅｋ ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１４；８２：１４９１−１４９８．
１６． Ｋａｐｐｏｓ Ｌ，Ｒａｄｕｅ ＥＷ，Ｃｏｍｉ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｆｒｏｍ ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ ｔｏ ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ＲＲＭＳ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１５；８５：２９−３９．
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１８． Ｂｅｒｋｏｖｉｃｈ Ｒ，Ｔｏｇａｓａｋｉ ＤＭ，Ｃｅｎ ＳＹ，Ｓｔｅｉｎｍａｎ Ｌ．ＣＤ４ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ．Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１５；２：５７０−５７４．
１９． Ｍｕｒａｌｉｄｈａｒａｎ ＫＫ，Ｓｔｅｉｎｅｒ Ｄ，Ａｍａｒａｎｔｅ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｏｓｕｒｅ−ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ ２０１７；４４：２６３−２７５。
実施例８：ナタリズマブの６週間の延長間隔投与の有効性及び安全性を、前向きな対照、無作為化、非盲検、評価者盲検第３ｂ相試験（ＮＯＶＡ）で評価する
序文
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の非常に効果的な治療法であるナタリズマブはまた、ＰＭＬのリスクとも関連している。（１−５）ＴＯＵＣＨデータセットの最近の解析では、ＥＩＤが抗ＪＣウイルス抗体陽性患者の標準間隔投与（ＳＩＤ）よりも有意に低いＰＭＬリスクと関連していることが実証された。（６）現在まで、ナタリズマブのＥＩＤ及びＳＩＤの有効性を比較する無作為化研究はない。無作為化された有望な有効性データがない場合、ＥＩＤの損益プロファイルは確立されていない。
序文
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の非常に効果的な治療法であるナタリズマブはまた、ＰＭＬのリスクとも関連している。（１−５）ＴＯＵＣＨデータセットの最近の解析では、ＥＩＤが抗ＪＣウイルス抗体陽性患者の標準間隔投与（ＳＩＤ）よりも有意に低いＰＭＬリスクと関連していることが実証された。（６）現在まで、ナタリズマブのＥＩＤ及びＳＩＤの有効性を比較する無作為化研究はない。無作為化された有望な有効性データがない場合、ＥＩＤの損益プロファイルは確立されていない。
目的
ＳＩＤの継続期間と比較したＳＩＤの安定期間後のＥＩＤナタリズマブへの切り替えの有効性を評価するためのフェーズ３ｂ研究のデザインについて説明する。
ＳＩＤの継続期間と比較したＳＩＤの安定期間後のＥＩＤナタリズマブへの切り替えの有効性を評価するためのフェーズ３ｂ研究のデザインについて説明する。
方法
延長間隔投与対承認用量を比較する、ナタリズマブ、第３ｂ相、前向き、無作為化、非盲検試験（ＮＯＶＡ）は、介入的で、対照の、評価者が盲検化された全体的な治験となる（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｏ．ＮＣＴ０３６８９９７２）。患者選択基準には、１８〜６０歳、総合障害度スケールスコア（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ ｓｃｏｒｅ）≦５．５、ＲＲＭＳの診断、ナタリズマブＳＩＤの安定性（１１回以上の投与を受け、過去１２か月間に再発がない）、免疫抑制剤の使用歴がない、及びスクリーニング時にガドリニウム増強（Ｇｄ＋）病変がない、を含む。
延長間隔投与対承認用量を比較する、ナタリズマブ、第３ｂ相、前向き、無作為化、非盲検試験（ＮＯＶＡ）は、介入的で、対照の、評価者が盲検化された全体的な治験となる（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｏ．ＮＣＴ０３６８９９７２）。患者選択基準には、１８〜６０歳、総合障害度スケールスコア（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ ｓｃｏｒｅ）≦５．５、ＲＲＭＳの診断、ナタリズマブＳＩＤの安定性（１１回以上の投与を受け、過去１２か月間に再発がない）、免疫抑制剤の使用歴がない、及びスクリーニング時にガドリニウム増強（Ｇｄ＋）病変がない、を含む。
約４８０人の患者がＮＯＶＡに登録される。患者は、１：１でナタリズマブＳＩＤ（３００ｍｇ静脈内［ＩＶ］を４週間［２６−３３日］ごと）またはＥＩＤ（３００ｍｇ ＩＶを６週間［４０−４７日］ごと）に無作為化される。研究期間は８８週間（４週間のスクリーニング、７２週間の無作為化処置、１２週間のフォローアップ）になる（図１８）。
主要評価項目は、４８週の時点で新規／新たに拡大するＴ２病変の数である。主要な副次的評価項目には、再発までの時間、再発率、新しい放射線病変の数、及び重篤な有害事象の発生率を含む。探索的評価項目には、時限２５フィートウォーク（Ｔ２５ＦＷ）、９ホールペグテスト（９ＨＰＴ）、及びシンボルディジットモダリティテスト（Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｍｏｄａｌｉｔｙ Ｔｅｓｔ）（ＳＤＭＴ）スコア、及び障害の悪化または改善の確認が含まれる。
ナタリズマブの血清濃度、アルファ４インテグリン飽和度、リンパ球数、及び体重に関するデータを収集して、薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）と有効性との間の関係を調査する。
研究の論拠
ＮＯＶＡのＥＩＤ間隔は、ＴＯＵＣＨ解析で観察されたＰＭＬのより低いリスクに関連する現実の投薬間隔を含むように選択された（図１９）。（６）無作為に割り当ててＥＩＤに切り替える前にＳＩＤで１２か月以上のＳＩＤの疾患安定性を必要とする根拠は以下のとおりである：独立した研究で、ＳＩＤの１〜２年後にＥＩＤに切り替えた患者でのＳＩＤとＥＩＤとの間で同等の効果が示唆されている。（７−９）モデル化により、ＥＩＤで患者を開始すると、臨床及び磁気共鳴画像（ＭＲＩ）疾患活動性からの保護が不十分になり得ることが示されている。（１０）ＡＦＦＩＲＭ患者の解析では、ナタリズマブの有効性が処置の最初の年の後に改善することが実証されている（図２０Ａ）。（１１）
ＮＯＶＡのＥＩＤ間隔は、ＴＯＵＣＨ解析で観察されたＰＭＬのより低いリスクに関連する現実の投薬間隔を含むように選択された（図１９）。（６）無作為に割り当ててＥＩＤに切り替える前にＳＩＤで１２か月以上のＳＩＤの疾患安定性を必要とする根拠は以下のとおりである：独立した研究で、ＳＩＤの１〜２年後にＥＩＤに切り替えた患者でのＳＩＤとＥＩＤとの間で同等の効果が示唆されている。（７−９）モデル化により、ＥＩＤで患者を開始すると、臨床及び磁気共鳴画像（ＭＲＩ）疾患活動性からの保護が不十分になり得ることが示されている。（１０）ＡＦＦＩＲＭ患者の解析では、ナタリズマブの有効性が処置の最初の年の後に改善することが実証されている（図２０Ａ）。（１１）
ナタリズマブの４つの非盲検治験からの患者のプールされたコホートの解析によって、免疫抑制剤のインデックスまたは以前の使用に関係なく、処置の最初の年におけるＰＭＬのリスクが低いことが示されている（図２０Ｂ）。（１２）したがって、本発明者らは、ＰＭＬリスク軽減戦略としてのＥＩＤのインセンティブは、処置の最初の１年間は低いと仮定する。
主要評価項目の選択のための４８週での新規または新たに拡大するＴ２高強度病変の数は、ナタリズマブの有効性の客観的かつ高感度な指標である。非盲検試験では、評価者盲検ＭＲＩ評価項目は完全に客観的なままであるが、再発ベースの評価項目は、これらの状況でバイアスをかける傾向がある。Ｔ２高強度病変は、脱髄の持続的なフットプリントを表し、疾患活動性の高感度検出を提供する。（１３）サンプルサイズ（Ｎ＝４８０）は、８０％超の検出力を提供し、平均の新規または新しく拡大するＴ２病変の０．３（この母集団のＳＩＤ群の予測値）と０．５との間の差を検出する。
文献
ＥＩＤは、ナタリズマブ関連ＰＭＬのリスクを軽減する適応外の戦略として一部の医師によって実践されている。いくつかの後向き研究により、ナタリズマブの有効性は、ＥＩＤ投与スケジュールが４週間を超えても維持され得ることが示唆されている。（７、８）しかし、ナタリズマブの薬力学的効果の部分的な逆転は、最後の投与の４〜８週間後に発生すると報告されている。（１７）この研究は、ナタリズマブＥＩＤで処置された患者の最初の無作為化された、対照有効性データを提供し、ナタリズマブＥＩＤの有効性と安全性の両方のより包括的な理解をもたらす。
ＥＩＤは、ナタリズマブ関連ＰＭＬのリスクを軽減する適応外の戦略として一部の医師によって実践されている。いくつかの後向き研究により、ナタリズマブの有効性は、ＥＩＤ投与スケジュールが４週間を超えても維持され得ることが示唆されている。（７、８）しかし、ナタリズマブの薬力学的効果の部分的な逆転は、最後の投与の４〜８週間後に発生すると報告されている。（１７）この研究は、ナタリズマブＥＩＤで処置された患者の最初の無作為化された、対照有効性データを提供し、ナタリズマブＥＩＤの有効性と安全性の両方のより包括的な理解をもたらす。
参考文献
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１６．Ｆｏｌｅｙ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ．２０１６；２２（Ｓｕｐｐｌ ３）：６４６−６４７．Ｐ１２２９；
１７．Ｐｌａｖｉｎａ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１７；８９：１５８４−１５９３．
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本明細書に開示される全ての参照、特許、及び特許出願は、全体として、及びあらゆる目的のために、ならびに特に、それぞれが引用される主題に関して、場合によっては文書の全体を包含し得るものに関して、参照により組み込まれる。
本明細書及び特許請求の範囲において、本明細書で使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、反対に明確に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
反対に明確に示されていない限り、２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書で請求される任意の方法では、方法のステップまたは行為の順序は、必ずしも本発明のステップまたは行為が列挙されている順序に限定されないことも理解されたい。
特許請求の範囲及び上記の明細書では、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む、備える、挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「運ぶ、保持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「保持する、有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成する（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は、制限のないものとして、すなわち、限定することなく含むことを意味すると理解されるべきである。米国特許庁特許審査手続マニュアル第２１１１．０３項に規定されているように、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみが、それぞれクローズドまたはセミクローズドの移行句であるものとする。
数値に先行する「約」及び「実質的に」という用語は、列挙された数値の±１０％を意味する。
値の範囲が提供される場合、範囲の上限と下限の間の各値は、本明細書で具体的に企図され、説明されている。
実施形態
例示的な実施形態は、対象において進行性多巣性白血病（ＰＭＬ）を発症するリスクを低減する方法を含み、この方法は以下を含む：ａ．４週間の間隔の標準間隔投与（ＳＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を受けているＰＭＬリスクの低い対象を特定すること；ｂ．ナタリズマブ療法中に、対象がＰＭＬリスクの低い対象からＰＭＬリスクの高い対象に切り替わったか否かを判断すること；及びｃ．対象が高ＰＭＬリスクの対象に切り替えた場合、４週間を超える間隔（例えば、少なくとも５週間の間隔）の延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法の高ＰＭＬリスク対象を特定すること。
例示的な実施形態は、対象において進行性多巣性白血病（ＰＭＬ）を発症するリスクを低減する方法を含み、この方法は以下を含む：ａ．４週間の間隔の標準間隔投与（ＳＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を受けているＰＭＬリスクの低い対象を特定すること；ｂ．ナタリズマブ療法中に、対象がＰＭＬリスクの低い対象からＰＭＬリスクの高い対象に切り替わったか否かを判断すること；及びｃ．対象が高ＰＭＬリスクの対象に切り替えた場合、４週間を超える間隔（例えば、少なくとも５週間の間隔）の延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法の高ＰＭＬリスク対象を特定すること。
例示的な実施形態は、０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する対象に、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブを投与すること、その後、その対象が１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有した後に、４週間を超える間隔（例えば、少なくとも５週間の間隔）の延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を対象に施すこと、を含む方法を含む。
例示的な実施形態は、対象においてＰＭＬを発症するリスクを低減する方法を含み、この方法は、ａ．４週間の間隔のＳＩＤスケジュールで治療有効量のナタリズマブを対象に投与することであって、ここでこの対象が低ＰＭＬリスク対象である、投与すること；ｂ．この対象がＳＩＤナタリズマブ療法中に低ＰＭＬリスクの対象から高ＰＭＬリスクの対象に切り替わったか否かを決定すること、及びｃ．この対象が高ＰＭＬリスクの対象に切り替わった場合、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールで治療有効量のナタリズマブをこの対象に投与することを含む。
例示的な実施形態は、対象においてＰＭＬを発症するリスクを低減する方法を含み、この方法は、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法の対象を特定することを含み、ここでこの対象は抗ＪＣＶ抗体について血清陽性と試験され、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている。
例示的な実施形態は、対象においてＰＭＬを発症するリスクを低減する方法を含み、この方法は、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブの治療上有効な量を対象に投与することを含み、ここでこの対象は抗ＪＣＶ抗体について血清陽性と試験され、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている。
例示的な実施形態は、対象においてＰＭＬを発症するリスクを低減する方法を含み、この方法は、ａ．抗ＪＣＶ抗体について血清陽性と試験され、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けた対象を特定すること；及びｂ．少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブの治療上有効な量を対象に投与することを含む。
例示的な実施形態は、対象において多発性硬化症（ＭＳ）を処置する方法を含み、この方法は以下を含む：ａ．４週間の間隔の標準間隔投与（ＳＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を受けているＭＳを有するＰＭＬリスクの低い対象を特定すること；ｂ．ナタリズマブ療法中に、対象がＰＭＬリスクの低い対象からＰＭＬリスクの高い対象に切り替わったか否かを判断すること；及びｃ．対象が高ＰＭＬリスクの対象に切り替えた場合、少なくとも５週間の間隔の延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法の高ＰＭＬリスク対象を特定すること。
例示的な実施形態は、対象においてクローン病を処置する方法を含み、この方法は以下を含む：ａ．４週間の間隔の標準間隔投与（ＳＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を受けているクローン病を有するＰＭＬリスクの低い対象を特定すること；ｂ．ナタリズマブ療法中に、対象がＰＭＬリスクの低い対象からＰＭＬリスクの高い対象に切り替わったか否かを判断すること；及びｃ．対象が高ＰＭＬリスクの対象に切り替わった場合、少なくとも５週間の間隔の延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法の高ＰＭＬリスク対象を特定すること。
例示的な実施形態は、対象においててんかんを処置する方法を含み、この方法は以下を含む：ａ．４週間の間隔の標準間隔投与（ＳＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を受けているてんかんを有するＰＭＬリスクの低い対象を特定すること；ｂ．ナタリズマブ療法中に、対象がＰＭＬリスクの低い対象からＰＭＬリスクの高い対象に切り替わったか否かを判断すること；及びｃ．対象が高ＰＭＬリスクの対象に切り替えた場合、少なくとも５週間の間隔の延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法の高ＰＭＬリスク対象を特定すること。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ステップ（ａ）は、０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する低ＰＭＬリスク対象を特定することを含む。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ステップ（ｂ）は、対象の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを決定することを含む。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ステップ（ｃ）の高ＰＭＬリスク対象は、１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ステップ（ｃ）の高ＰＭＬリスク対象は、０．９を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、延長間隔投薬（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を施されている対象は、１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、延長間隔投薬（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を施されている対象は、０．９を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、標準間隔投薬（ＳＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を施されている対象は、０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、例えば、標準間隔投与（ＳＩＤ）でナタリズマブ療法を施された後、対象から以前に得られた延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を施されている対象由来のサンプル（複数可）は、１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、例えば、標準間隔投与（ＳＩＤ）でナタリズマブ療法を施された後、対象から以前に得られた延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を施されている対象由来のサンプル（複数可）は、０．９を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、例えば、延長間隔投与（ＥＩＤ）の前に、対照から以前に得られた、延長間隔投与（ＥＩＤ）スケジュールでナタリズマブ療法を施されている対象由来のサンプル（複数可）は、０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、５〜１０週間の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、５〜８週間の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、４週間より長く１２週間以下の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、４週間より長く１０週間以下の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、４週間より長く８週間以下の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、４週間より長く６週間以下の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、６週間の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、７週間の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、８週間の間隔である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、９週間の間隔である。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合において、対象は、少なくとも６カ月、１年、１８カ月、２年、または５年間にわたって、４週間の間隔でＳＩＤスケジュールのナタリズマブ療法を受けている。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、少なくとも６カ月、１年、１８カ月、２年、または５年間にわたって、４週間の間隔でＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受ける。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、少なくとも６カ月、１年、１８カ月、２年、または５年間にわたって、４週間の間隔でＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を施される。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は自己免疫状態と診断されている。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は自己免疫状態を有する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、ナタリズマブ療法により自己免疫状態が処置される。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、自己免疫状態は多発性硬化症である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、自己免疫状態はクローン病である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、自己免疫状態は関節リウマチである。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象はてんかんと診断されている。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象はてんかんを有する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、ナタリズマブ療法により自己免疫状態が処置される。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、免疫抑制の既往歴を有する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象を、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受ける前に、免疫抑制剤で処置した。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ナタリズマブの単回用量は３００ｍｇである。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象においてＰＭＬを発症するリスクは、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象においてＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも１０％減少する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象においてＰＭＬを発症するリスクは、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象においてＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも２０％低減される。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象においてＰＭＬを発症するリスクは、４週間の間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象においてＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも５０％低減される。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の有効性は、ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の有効性の８０％であるか、または少なくとも８０％である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の有効性は、ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の有効性の９０％であるか、または少なくとも９０％である。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ナタリズマブ療法の有効性は、トラフα４−インテグリン飽和（＞５０％）の維持を含む。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールのナタリズマブ療法は、少なくとも、または少なくとも約６５％のトラフα４インテグリン飽和を維持する。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ナタリズマブ療法の有効性は、ＥＩＤ及び／またはＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目のＧｄ＋病変の平均リスクを含む。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールのナタリズマブ療法は、ＥＩＤスケジュールのナタリズマブ療法の４８週目にＧｄ＋病変の平均リスクが約２０％、１５％、１０％、または５％未満であることを示す。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１５％、約０．１％〜約１０％、または約０．１％〜約５％のＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目のＧｄ＋病変の平均リスクを示す。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ナタリズマブ療法の有効性は、ＥＩＤ及び／またはＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目におけるＧｄ＋病変の平均予想数を含む。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、約１．５、１．２５、１、０．８、０．６５、０．４、０．２、または０．１５未満のＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目でのＧｄ＋病変の平均予想数を示す。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールのナタリズマブ療法は、約０〜約１．５、約０〜約１．２５、約０〜約１、約０〜約０．８、約０〜約０．６５、約０〜約０．４、約０〜約０．２、または約０〜約０．１５のＥＩＤスケジュールのナタリズマブ療法の４８週目でのＧｄ＋病変の平均予想数を示す。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ナタリズマブ療法の有効性は、ＥＩＤ及び／またはＳＩＤスケジュールにおけるナタリズマブ療法の４８週目での再発の累積確率を含む。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、約３０％、２７％、２５％、２０％、１５％、または１０％未満のＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目での再発の累積確率を示す。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法は、約５％〜約３０％、約５％〜約２５％、約５％〜約２０％、または約５％〜約１５％のＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目での再発の累積確率を示す。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は体重が約１２０ｋｇ未満である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、体重が約１００ｋｇ未満である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、体重が約９９ｋｇ未満である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、体重が約８０ｋｇ未満である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、少なくとも約４０ｋｇの体重である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、体重が少なくとも約４０ｋｇ〜体重が約１２０ｋｇ未満である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、体重が少なくとも約４０ｋｇ〜体重が約１００ｋｇ未満である。１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合には、対象は、体重が少なくとも約４０ｋｇ〜体重が約８０ｋｇ未満である。
Claims (51)
- 慢性ナタリズマブ療法の安全性をそれを必要とする患者において改善する方法をであって、前記患者が進行性多巣性脳症（ＰＭＬ）の少なくとも１つの危険因子を有するか否かを決定すること、及び前記少なくとも１つの危険因子の存在下で、少なくとも５週間の間隔を含むＥＩＤスケジュールで前記患者にナタリズマブを投与することを含む、前記方法。
- 前記少なくとも１つの危険因子が、前記患者の事前の免疫抑制を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの危険因子が、前記患者における血清抗ＪＣＶ抗体の存在を含むかまたはさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの危険因子が、前記患者における抗ＪＣＶ抗体の存在を含み、前記決定ステップは、前記患者の抗ＪＣＶ抗体状態を決定すること、及び前記患者がＪＣＶ抗体に対して血清陽性であるならば、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールで前記患者にナタリズマブを投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が、０．９を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスを有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が１．５より大きい抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する、請求項５に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの危険因子が、以前のナタリズマブ処置の長さを含み、前記患者が６カ月を超えるナタリズマブ療法を受けたならば、前記方法は、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールで前記患者にナタリズマブを投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つの危険因子が、以前のナタリズマブ処置の長さを含み、前記患者が６カ月を超えるナタリズマブ療法を受けており、前記方法は、少なくとも５週間の間隔のＥＩＤスケジュールで前記患者にナタリズマブを投与することを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記６カ月を超えるナタリズマブ療法が、ＳＩＤスケジュールでの６カ月を超えるナタリズマブ療法である、請求項７または８に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールの間隔が５週間〜８週間である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールの間隔が５〜７週間である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールの間隔が６週間である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、ＥＩＤ患者集団において５０％を超える平均トラフα４−インテグリン受容体飽和を維持する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、ＥＩＤ患者集団において６５％を超える平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持する、請求項１３に記載の方法。
- 先行請求項のいずれか１項に記載の方法であって、
ａ．前記患者の体重が約１２０ｋｇ未満であるか；または
ｂ．前記患者の体重が約１００ｋｇ未満であるか；または
ｃ．前記患者の体重が約８０ｋｇ未満であるか；または
ｄ．前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約１２０ｋｇ未満であるか；または
ｅ．前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約８０ｋｇ未満であるか；または
ｆ．前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約６０ｋｇ未満である、前記方法。 - 前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約８０ｋｇであり、前記ＥＩＤスケジュールが少なくとも５週間及び７週間以下の間隔を有する、請求項１５に記載の方法。
- 前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約８０ｋｇであり、前記ＥＩＤスケジュールが６週間の間隔を有する、請求項１６に記載の方法。
- 前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約６０ｋｇであり、前記ＥＩＤスケジュールが６週間〜７週間、好ましくは６週間の間隔を有する、請求項１６に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、３００ミリグラムの用量を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇのナタリズマブに相当する用量を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者が自己免疫疾患を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がＭＳである、請求項２１に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が炎症性腸疾患である、請求項２１に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がクローン病である、請求項２１に記載の方法。
- 前記患者がてんかんを患っている請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
- ナタリズマブ療法をそれを必要とする患者に施す方法であって、ＥＩＤスケジュールで前記ナタリズマブ療法を施すことを含み、ここで、
ａ．前記患者の体重範囲が４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満であり；かつ
ｂ．前記ナタリズマブ療法のＰＭＬリスクは、ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法と比較して低下している、前記方法。 - 前記ＥＩＤスケジュールが３００ミリグラムの用量を含む、請求項２６に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇのナタリズマブに相当する用量を含む、請求項２６または２７に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールでの前記ナタリズマブ療法の有効性が、ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法と比較して２０％以下低下している、請求項２６、２７、または２８に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目でのＧｄ＋病変のリスクが、約１０％以下増大する、前記ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目で予想されるＧｄ＋病変の平均数が約０．６５以下増大する、及び／または前記ＥＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の４８週目の臨床的再発の累積確率は約１５％以下増大している、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、６０％を超える平均トラフα４−インテグリン受容体飽和を維持する、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、６５％を超える平均トラフα４β１−インテグリン受容体飽和を維持する、請求項３１に記載の方法。
- 前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約８０ｋｇであり、前記ＥＩＤスケジュールが少なくとも５週間及び７週間以下の間隔を有する、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約８０ｋｇであり、前記ＥＩＤスケジュールが６週間の間隔を有する、請求項３３に記載の方法。
- 前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約６０ｋｇであり、前記ＥＩＤスケジュールが６週間〜７週間、好ましくは６週間の間隔を有する、請求項３３に記載の方法。
- 前記ナタリズマブを前記ＥＩＤスケジュールで少なくとも６カ月、少なくとも１年、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、または少なくとも５年間投与することを含む、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の方法。
- 慢性ナタリズマブ療法の安全性をそれを必要とする患者において改善する方法であって、前記患者が進行性多巣性脳症（ＰＭＬ）の危険因子を少なくとも１つ有するか否かを決定すること、及び前記少なくとも１つの危険因子の存在下で、前記患者にナタリズマブを、３００ミリグラムの用量で、少なくとも５週間及び７週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールで投与することを含み、前記患者の体重が約４０ｋｇ〜約８０ｋｇである、前記方法。
- ナタリズマブ療法をそれを必要とする患者に施す方法であって、前記方法は、３００ミリグラムの用量で、少なくとも５週間及び７週間以下の間隔を有する、ＥＩＤスケジュールで前記ナタリズマブ療法を施すことを含み、ここで
ａ．前記患者の体重範囲が４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満であり；かつ
ｂ．前記ナタリズマブ療法のＰＭＬリスクは、ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法と比較して低下している、前記方法。 - 慢性ナタリズマブ療法の安全性をそれを必要とする患者において改善する方法であって、前記患者が進行性多巣性脳症（ＰＭＬ）の危険因子を少なくとも１つ有するか否かを決定すること、及び前記少なくとも１つの危険因子の存在下で、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇナタリズマブに相当する用量で、少なくとも５週間及び７週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールで、前記患者にナタリズマブを投与することを含む、前記方法。
- ナタリズマブ療法をそれを必要とする患者に施す方法であって、前記方法は、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇナタリズマブに相当する用量で、少なくとも５週間及び７週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールで前記患者に前記ナタリズマブ療法を施すことを含み、ここで前記ナタリズマブ療法のＰＭＬリスクは、ＳＩＤスケジュールのナタリズマブ療法と比較して低下している、前記方法。
- ナタリズマブ療法をそれを必要とする患者に施す方法であって、前記方法は、前記ナタリズマブ療法をＳＩＤスケジュールで１２カ月間施すこと、次いで前記ナタリズマブ療法をＥＩＤスケジュールで施すことを含む、前記方法。
- 前記ＳＩＤスケジュールでの前記ナタリズマブ療法の前記用量が３００ｍｇである、請求項４１に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールにおける前記ナタリズマブ療法の前記用量が３００ｍｇである、請求項４１または４２に記載の方法。
- 前記方法が、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇのナタリズマブに相当する用量で、前記ＥＩＤスケジュールで前記ナタリズマブ療法を施すことを含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記方法が、患者の体重１ｋｇあたり３．７５〜７．５ｍｇのナタリズマブに相当する用量で、前記ＳＩＤスケジュールで前記ナタリズマブ療法を施すことを含む、請求項４１または４４に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、少なくとも５週間及び７週間以下の間隔、好ましくは少なくとも５週間及び７週間以下の間隔を有する、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＥＩＤスケジュールが、６週間の間隔を有する請求項４６に記載の方法。
- 前記患者の体重が１２０ｋｇ未満、好ましくは約４０ｋｇ〜１２０ｋｇ未満である、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記患者の体重が１００ｋｇ未満、好ましくは約４０ｋｇ〜１００ｋｇ未満である、請求項４８に記載の方法。
- 前記患者の体重が８０ｋｇ未満、好ましくは約４０ｋｇ〜８０ｋｇ未満である、請求項４８に記載の方法。
- 前記患者の体重が６０ｋｇ未満、好ましくは約４０ｋｇ〜６０ｋｇ未満である、請求項４８に記載の方法。
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