CN111683967A - 那他珠单抗的延长间隔给药 - Google Patents

Abstract

本文在一些实施方案中提供了通过转换为延长间隔给药(EID)方案来降低经历那他珠单抗疗法的患者发生进行性多灶性白血病的风险的方法。

Description

那他珠单抗的延长间隔给药

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年10月24日提交的美国临时申请第62/750,184号、2018年8月10日提交的第62/717,543号、2017年12月20日提交的第62/608,048号和2017年10月26日提交的第62/577,671号的优先权的权益，所述美国临时申请的全部公开内容出于所有目的通过引用整体并入。

背景技术

那他珠单抗是人源化单克隆IgG4抗体，其通过阻断非常晚期的抗原(VLA)-4与血管细胞粘附分子(VCAM)-1的相互作用并减少炎性病灶来抑制淋巴细胞迁移穿过血脑屏障。进行性多灶性白质脑病(PML)，一种由约翰·库宁汉姆病毒(John Cunningham virus)(JCV)引起的机会性感染，仅发生在免疫受损的患者中，已影响到一小部分使用那他珠单抗的患者。

发明内容

本文提供了用于改善长期那他珠单抗疗法的安全性的方法，例如，使用那他珠单抗的延长间隔给药(EID)来降低有患PML的风险的患者患该病的风险。本公开表明，按照EID方案(例如，至少每5周一次单剂)施用那他珠单抗降低了患PML的风险，并且可以与标准间隔给药(SID，即每4周一次单剂)一样有效。在特定的实施方案中，那他珠单抗的EID降低了患者患PML的风险，所述患者在那他珠单抗治疗开始前检测出抗JCV抗体血清阴性，但随后在以标准的4周间隔进行的那他珠单抗治疗过程中检测出抗JCV抗体血清阳性。本文的方法降低了患PML的风险，而没有显著损害疗效。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在一个方面，提供了用于改善长期那他珠单抗疗法的安全性的方法，包括确定患者是否具有至少一种PML的风险因素，并且在至少一种风险因素存在的情况下，按照至少5周间隔的延长间隔给药(EID)方案向患者施用那他珠单抗。患者可能已经在接受那他珠单抗针对特定疾患的长期治疗，或者可能正在开始接受那他珠单抗针对受试疾患的治疗。在一些实施方案中，风险因素包括所述患者的先前免疫抑制。在一些实施方案中，风险因素包括在所述患者中存在抗JCV抗体。在一些实施方案中，风险因素包括抗JCV抗体指数水平(例如平均指数水平)低于0.9、低于1.0、低于1.1、低于1.2、低于1.3、低于1.4或低于1.5。在一些实施方案中，风险因素包括任何先前那他珠单抗疗法的时间长度，例如，至少约6个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在特定的实施方案中，所述方法包括确定正在接受或开始接受那他珠单抗长期治疗的患者的抗JCV抗体状态，并且如果所述患者对JCV抗体呈血清阳性，则按照至少5周间隔的EID方案向所述患者施用那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

本公开的其它方面提供了降低受试者患进行性多灶性白血病(PML)的风险的方法，包括：鉴定已经按照4周间隔的标准间隔给药(SID)方案接受那他珠单抗疗法的低PML风险受试者，确定该受试者是否具有至少一种PML的风险因素，例如在那他珠单抗疗法期间他们是否已经从低PML风险受试者转变为高PML风险受试者，以及如果受试者已经转变为高PML风险受试者，则鉴定按照至少5周间隔的EID给药方案进行那他珠单抗疗法的高PML风险受试者。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

本公开的其它方面提供了降低受试者患PML的风险的方法，包括按照4周间隔的SID方案向受试者施用治疗有效量的那他珠单抗，其中所述受试者是低PML风险受试者，确定所述受试者在那他珠单抗疗法期间是否已经从低PML风险受试者转变为高PML风险受试者，以及如果所述受试者已经转变为高PML风险受试者，则按照至少5周间隔的EID方案向所述受试者施用治疗有效量的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

本公开的另外的其它方面提供了降低受试者患PML的风险的方法，包括鉴定按照至少5周间隔的EID方案进行那他珠单抗疗法的受试者，其中所述受试者已检测出抗JCV抗体血清阳性，并且按照4周间隔的SID方案隔接受那他珠单抗疗法。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

本公开的又一其它方面提供了降低受试者患PML的风险的方法，包括按照至少5周间隔的EID方案向受试者施用治疗有效量的那他珠单抗，其中所述受试者已检测出抗JCV抗体血清阳性，并已按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

本公开的另外方面提供了降低受试者患PML的风险的方法，包括鉴定已检测出抗JCV抗体血清阳性且已按照4周间隔的SID方案接受过那他珠单抗疗法的受试者，并按照至少5周间隔的EID方案向该受试者施用治疗有效量的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在一个方面，本发明提供了改善有需要的患者中的长期那他珠单抗疗法的安全性的方法，包括确定患者是否具有至少一种进行性多灶性脑病(PML)的风险因素，以及在所述至少一种风险因素存在的情况下，按照具有至少5周并且不超过7周的间隔的EID方案以300毫克的剂量向患者施用那他珠单抗，其中所述患者的体重为约40kg至约80kg。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在另一个方面，本发明提供了向有需要的患者施用那他珠单抗疗法的方法，所述方法包括：按照具有至少5周并且不超过7周的间隔的EID方案以300毫克的剂量施用那他珠单抗疗法，其中：a.患者的体重范围为40kg至小于80kg；和b.与按照SID方案的那他珠单抗疗法相比，所述那他珠单抗疗法的PML风险降低。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在另一个方面，本发明提供了改善有需要的患者中的长期那他珠单抗疗法的安全性的方法，包括确定患者是否具有至少一种进行性多灶性脑病(PML)的风险因素，以及在所述至少一种风险因素存在的情况下，按照具有至少5周并且不超过8周的间隔的EID方案以相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量向患者施用那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在另一个方面，本发明提供了向有需要的患者施用那他珠单抗疗法的方法，所述方法包括：按照具有至少5周且不超过8周的间隔的EID方案以相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量施用那他珠单抗疗法，其中与按照SID方案的那他珠单抗疗法相比，所述那他珠单抗疗法的PML风险降低。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在另一个方面，本发明提供了向有需要的患者施用那他珠单抗疗法的方法，所述方法包括：按照SID方案施用那他珠单抗疗法持续12个月，然后按照EID方案施用那他珠单抗疗法。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在另一个方面，本发明提供了改善有需要的患者中的长期那他珠单抗疗法的安全性的方法，包括确定患者是否具有至少一种进行性多灶性脑病(PML)的风险因素，以及在所述至少一种风险因素存在的情况下，按照包括至少5周间隔的EID方案向患者施用那他珠单抗。在一些实施方案中，所述至少一种风险因素包括患者的先前免疫抑制。在一些实施方案中，所述至少一种风险因素包括或还包括患者中存在血清抗JCV抗体。在一些实施方案中，所述至少一种风险因素包括大于0.9、大于1.0、大于1.1、大于1.2、大于1.3、大于1.4或大于1.5的抗JCV抗体指数水平(例如平均指数水平)。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在一些实施方案中，所述至少一种风险因素包括患者中抗JCV抗体的存在，所述确定步骤包括确定患者的抗JCV抗体状态，如果患者对JCV抗体呈血清阳性，则按照至少5周间隔的EID方案(例如，至少5周至不超过8周间隔的EID方案)向患者施用那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，所述方法包括按照6周间隔的EID方案向患者施用那他珠单抗。在一些实施方案中，患者的抗JCV抗体指数高于0.9。在一些实施方案中，患者的抗JCV抗体指数水平高于1.5。

在一些实施方案中，所述至少一种风险因素包括先前那他珠单抗治疗的时间长度，并且如果患者已经经历了超过六个月(或至少12个月)的那他珠单抗疗法，则所述方法包括按照至少5周间隔的EID方案向患者施用那他珠单抗。在一些实施方案中，所述至少一种风险因素包括先前那他珠单抗治疗的时间长度，患者已经经历了超过六个月(或至少12个月)的那他珠单抗疗法，并且所述方法包括按照至少5周间隔的EID方案向患者施用那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在一些实施方案中，超过六个月的那他珠单抗疗法是超过六个月的按照SID方案进行的那他珠单抗疗法。在一些实施方案中，EID方案的间隔是5周至8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔是5至6周。在一些实施方案中，EID方案的间隔是6周。

在一些实施方案中，患者的体重小于约120kg；或者患者的体重小于约100kg；或者患者的体重小于约80kg；或者患者的体重小于约60kg；或者患者的体重为约40kg至小于约120kg；或者患者的体重为约40kg至小于约100kg；或者患者的体重为约40kg至小于约80kg；或者患者的体重为约40kg至小于约60kg。

在一些实施方案中，患者的体重为约40kg至约80kg，并且EID方案的间隔为至少5周且不超过6周。在一些实施方案中，患者的体重为约40kg至约80kg，并且EID方案的间隔为6周。在一些实施方案中，患者的体重为约40kg至约60kg，并且EID方案的间隔为6周。

在一些实施方案中，EID方案包括300毫克的剂量。在一些实施方案中，EID方案包括相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量。在一些实施方案中，患者患有自身免疫性疾病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是MS。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是炎性肠病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是克罗恩病。在一些实施方案中，患者经诊断患有癫痫或者患有癫痫。

在另一个方面，本发明提供了向有需要的患者施用那他珠单抗疗法的方法，所述方法包括：按照EID方案施用那他珠单抗疗法，其中患者的体重范围为40kg至小于80kg；并且与按照SID方案进行的那他珠单抗疗法相比，所述那他珠单抗疗法的PML风险降低。在一些情况下，EID方案包括300mg的剂量。在一些实施方案中，EID方案包括相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔不超过6周(例如，至少5周至不超过6周)。

在本文所述的一些方面、实施方案、情况或实例中，患者的体重为约40kg至约80kg，并且EID方案的间隔为至少5周且不超过6周。在一些实施方案中，患者的体重为约40kg至约80kg，并且EID方案的间隔为6周。在一些实施方案中，患者的体重为约40kg至约60kg，并且EID方案的间隔为至少5周且不超过7周。在一些实施方案中，患者的体重为约40kg至约60kg，并且EID方案的间隔为6周。

在本文描述的某些优选方面、实施方案、病例或实例中，EID方案在EID患者群体中维持大于60％的平均谷α4-整联蛋白受体饱和度。在本文描述的某些优选方面、实施方案、病例或实例中，EID方案在EID患者群体中维持大于60％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度。在本文描述的一些方面、实施方案、情况或实例中，EID方案在EID患者群体中维持大于50％的平均谷α4-整联蛋白受体饱和度。在本文描述的一些方面、实施方案、情况或实例中，EID方案在EID患者群体中维持大于50％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度。在本文描述的一些方面、实施方案、情况或实例中，EID方案在EID患者群体中维持大于55％的平均谷α4-整联蛋白受体饱和度。在本文描述的一些方面、实施方案、情况或实例中，EID方案在EID患者群体中维持大于55％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度。在本文描述的一些方面、实施方案、情况或实例中，EID方案在EID患者群体中维持大于65％的平均谷α4-整联蛋白受体饱和度。在本文描述的一些方面、实施方案、情况或实例中，EID方案在EID患者群体中维持大于65％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度。

在本文所述的一些方面、实施方案、情况或实例中，与按照SID方案进行的那他珠单抗疗法相比，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的疗效降低不超过20％。在本文所述的一些方面、实施方案、情况或实例中，在按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周(或第72周)时的Gd+病灶的风险增加不超过约5％或10％，在按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周(或第72周)时的Gd+病灶的预期平均数量增加不超过约0.5、0.65或1，和/或在按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周(或第72周)时的临床复发累积概率增加不超过约5％、10％、15％或20％。

在本文所述的一些方面、实施方案、情况或实例中，所述方法包括按照EID方案施用那他珠单抗至少6个月、至少1年、至少18个月、至少2年或至少5年。在本文所述的一些方面、实施方案、情况或实例中，所述方法包括按照EID方案施用那他珠单抗少于72周(例如，至少6个月至少于72周)。

附图说明

图1A显示了根据实施例1中的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者在72个月内PML发生时间的卡普兰-迈耶尔估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图1B显示了根据实施例1中描述的给药方案分组的无先前免疫抑制剂治疗的抗JCV抗体阳性患者的PML发生时间的卡普兰-迈耶尔估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图1C显示了根据实施例1中描述的给药方案分组的之前接受过免疫抑制剂治疗的抗JCV抗体阳性患者的PML发生时间的卡普兰-迈耶尔估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图1D显示了根据实施例1中描述的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者在120个月内PML发生时间的卡普兰-迈耶尔估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。模型包括年龄、性别、IS的先前使用、EID/SID组和那他珠单抗疗法开始时的日历年作为协变量。EID＝延长间隔给药。IS＝免疫抑制剂。KM＝卡普兰-迈耶尔。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*EID对比SID。

在指定时间结束时仍在研究中且未患PML的患者人数。

在指定时间结束时PML病例的累计数量。

图2A显示了根据实施例2中描述的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者在72个月内PML发生时间的卡普兰-迈耶估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图2B显示了根据实施例2中描述的给药方案分组的无先前免疫抑制剂治疗的抗JCV抗体阳性患者的PML发生时间的卡普兰-迈耶尔估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图2C显示了根据实施例2中描述的给药方案分组的之前接受过免疫抑制剂治疗的抗JCV抗体阳性患者的PML发生时间的卡普兰-迈耶尔估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图2D显示了根据实施例2中描述的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者在120个月内PML发生时间的卡普兰-迈耶尔估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。模型包括年龄、性别、IS的先前使用、EID/SID组和那他珠单抗疗法开始时的日历年作为协变量。EID＝延长间隔给药。IS＝免疫抑制剂。KM＝卡普兰-迈耶尔。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*EID对比SID。

在指定时间结束时仍在研究中且未患PML的患者人数。

在指定时间结束时PML病例的累计数量。

图3A显示了根据实施例3中描述的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者在72个月内PML发生时间的卡普兰-迈耶估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图3B显示了根据实施例3中描述的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者在120个月内到达PML的时间的卡普兰-迈耶估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图3C示出了根据实施例3中描述的给药方案分组的无先前免疫抑制剂治疗的抗JCV抗体阳性患者的PML发生时间的卡普兰-迈耶估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。

图3D显示了根据实施例3中描述的给药方案分组的之前接受过免疫抑制剂治疗的抗JCV抗体阳性患者的PML发生时间的卡普兰-迈耶估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。模型包括年龄、性别、IS的先前使用、EID/SID组和那他珠单抗疗法开始时的日历年作为协变量。EID＝延长间隔给药。IS＝免疫抑制剂。KM＝卡普兰-迈耶尔。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*EID对比SID。

在指定时间结束时仍在研究中且未患PML的患者人数。

在指定时间结束时PML病例的累计数量。

图4显示了一级、二级和三级PML风险分析的患者流程图。为了纳入任何分析，患者必须没有给药间隙(定义为两次连续输注之间的间隔>12周)或服药过量(定义为两次连续输注之间的间隔<3周)。EID＝延长间隔给药。JCV＝JC病毒。SID＝标准间隔给药。

至少出现一次给药间隙(两次连续输注之间的间隔>12周)或服药过量(两次连续输注之间的间隔<3周)。

患者不止一次在SID与EID之间转换。

图5显示了单个EID PML病例的给药史和风险因素信息。IS＝免疫抑制剂。NA＝不适用。*患者在最后18个月内接受了超过15剂，因此不符合EID的一级分析定义。请注意，对于所有13名患者来说，第一个菱形是首次输注。剩余的菱形是如所指示的SID输注或EID输注。

图6显示了根据实施例6中描述的EID定义1b分组的抗JCV抗体阳性患者在120个月内PML发生时间的卡普兰-迈耶尔估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。模型包括年龄、性别、IS的先前使用、EID/SID组和那他珠单抗疗法开始时的日历年作为协变量。EID＝延长间隔给药。IS＝免疫抑制剂。KM＝卡普兰-迈耶尔。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*EID对比SID。(a)在规定时间结束时仍在研究中且未患PML的患者人数。(b)在规定时间结束时PML病例的累计数量。

图7显示了根据实施例6中描述的EID定义2b分组的抗JCV抗体阳性患者在120个月内PML发生时间的卡普兰-迈耶估计图。显示了SID队列中的患者(实线)和EID队列中的患者(虚线)。模型包括年龄、性别、IS的先前使用、EID/SID组和那他珠单抗疗法开始时的日历年作为协变量。EID＝延长间隔给药。IS＝免疫抑制剂。KM＝卡普兰-迈耶尔。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*EID对比SID。(a)在规定时间结束时仍在研究中且未患PML的患者人数。(b)在规定时间结束时PML病例的累计数量。

图8显示了实施例6中描述的前瞻性研究设计的示意图。

图9显示了按不同的SID和EID给药方案和体重范围分类的52周内模拟的平均那他珠单抗浓度-时间曲线。

图10是按患者体重范围分类的模拟的谷波α-4整联蛋白饱和水平的箱线图。

图11示出了如实施例6的模型1中所述计算的Gd+病灶发生概率的拟合曲线。CI＝置信区间；GD+＝钆增强；Q4W＝每4周一次；Q6W＝每6周一次；Q12W＝每12周一次。

图12示出了如实施例6的模型2中所述计算的Gd+病灶发生概率的拟合曲线。CI＝置信区间；GD+＝钆增强；Q4W＝每4周一次；Q6W＝每6周一次；Q12W＝每12周一次。

图13示出了如实施例6的模型3中所述计算的临床复发发生概率的拟合曲线。CI＝置信区间；GD+＝钆增强；Q4W＝每4周一次；Q6W＝每6周一次；Q12W＝每12周一次。

图14A-C示出了实施例7中使用的PML风险的3项计划分析以及EID和SID的定义。每个假设的病人描述了2年的输注史。A.一级分析：测试过去18个月的给药史对PML风险的影响。定义：EID-1°：过去18个月(548天)内≤15次输注；SID-1°在过去18个月(548天)内>15次输注。B.二级分析：测试任何延长的EID期对PML风险的影响。定义：EID-2°：EID-2°输注是指之前在先前的365天内输注≤10剂的输注，EID-2°患者接受连续EID-2°输注≥6个月；SID-2°输注是指之前在先前的365天内输注了>10剂的输注，SID-2°患者接受连续SID-2°输注≥6个月；C.三级分析：测试主要由EID组成的给药史对PML风险的影响。定义：EID-3°：在整个治疗期间每年≤10次输注；SID-3°：在整个治疗期间每年>10次输注。EID＝延长间隔给药；PML＝进行性多灶性白质脑病；SID＝标准间隔给药。

图15示出了如实例7中描述的一级、二级和三级PML风险分析的患者流程图。缩写：EID＝延长间隔给药；JCV＝JC病毒；SID＝标准间隔给药。为了包括在实施例7的任何分析中，患者必须没有给药间隙(定义为两次连续输注之间的间隔>12周)或服药过量(定义为两次连续输注之间的间隔<3周)。*截至2017年6月1日的登记人数。

至少1次出现给药隙(两次连续输注之间的间隔>12周)或服药过量(两次连续输注之间的间隔<3周)。

患者不止一次在SID与EID间转换。

图16A-C显示了实施例7的(A)一级、(B)二级和(3)三级分析中EID组对比SID组中的PML的累积概率的卡普兰-迈耶尔估计图。

图17显示了个体EID PML病例的给药史和风险因素信息。IS＝免疫抑制剂；NA＝不可用；*患者在过去18个月内接受了>15剂，因此不符合EID的一级分析定义。

图18显示了如实施例8所述的NOVA研究终点和评估。*仅有EID组。

包括TSQM(药物治疗满意度问卷)、Neuro-QoL(神经病症中的生活质量)疲劳、MSIS-29(多发性硬化症影响量表)和EQ-5D-5L(EuroQol 5维问卷)。ARR＝年化复发率。

图19示出了实施例8中描述的研究剂量间隔的基本原理。阴影区域表示NOVA研究的SID和EID给药间隔的范围。SID 1°和EID 1°、SID 2°和EID 2°以及SID 3°和EID 3°分别指在TOUCH分析中的关于PML风险的一级、二级和三级分析中对SID和EID的定义，所述TOUCH分析描述于Zhovtis Ryerson等人(2018年2月1-3日于ACTRIMS上提出的；San Diego,CA.LB250)中。ADI＝平均给药间隔。

图20A-B举示出了表明了研究从SID转换为EID的患者的PML风险的益处的分析。A.那他珠单抗的治疗效果在第1年后更好。在AFFIRM接受1和2年的那他珠单抗治疗后患者无临床和放射学疾病活动。(HavrdováE,等人.LancetNeurol.2009；8:254-260；12)缺乏临床和放射学联合测量被定义为无复发、无残疾进展(持续12周)、无Gd+病灶、无新的或扩大的T2高信号病灶。B.在治疗的第一年，PML风险很低。在每一年的治疗中，使用生命表法进行多重填补，以解释来自4项大型、观察性、开放标签研究(STRATIFY、STRATA、TOP和TYGRIS)的那他珠单抗治疗的患者的合并队列(n＝21,696)12中的缺失数据而获得的患PML的条件概率。方框强调了治疗第一年期间PML的风险。

具体实施方式

以商品名

(

MA)销售的那他珠单抗是经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗多发性硬化症和克罗恩病的整联蛋白受体拮抗剂。FDA批准的标准给药(SD)方案是每四周在约1小时内静脉注射300毫克(mg)。在已接受那他珠单抗疗法的患者群体中，存在已患有进行性多灶性白质脑病(PML)的患者的亚群体(Plavina,T.等人Ann Neurol 2014；76:802-12)。不希望受理论的束缚，假设那他珠单抗的治疗效果和增加的PML风险的副作用都是由那他珠单抗抑制淋巴细胞向大脑的运输引起的。尽管假设那他珠单抗的风险和疗效密切相关，但本发明人惊奇地发现，延长患者接受那他珠单抗剂量的间隔可以增加那他珠单抗治疗的安全性，而不会伴随疗效的降低。本文描述的TOUCH数据库和PML数据库的分析结论性地表明，在抗JCV抗体阳性患者中，EID治疗与PML的风险比SID治疗低。对于具有其它风险因素或PML的风险因素组合的患者亚组，诸如抗JCV抗体阴性患者、抗JCV抗体状态未知的患者、抗JCV抗体指数水平>0.9或>1.5的患者、具有使用免疫抑制剂的先前历史的患者和/或已按照SID方案长期(例如，>6个月)使用耐他珠单抗治疗的患者，预期会有类似的结果。本公开提供了通过延长患者接受那他珠单抗剂量的间隔，来例如在具有高PML风险状态的患者和/或从低PML风险状态转变为高PML风险状态的患者中降低PML风险的方法。

本文中的延长间隔给药(EID)是指以超过每4周一次300mg的标准间隔给药(SID)的给药方案的间隔施用那他珠单抗。EID方案在12个月的时期内(1个月等于30天)不应超过12剂的那他珠单抗，通常在12个月的时期内(1个月等于30天)不超过11剂或10剂。因此，在12个月的时期内，SID方案应该超过10剂的那他珠单抗，并且通常在12个月的时期内超过11剂或12剂。在一些实施方案中，施用那他珠单抗(例如，300mg剂量)的EID方案的间隔为至少5周(35天)。例如，EID方案的间隔可以是至少6周、至少7周、至少8周、至少9周或至少10周。在一些实施方案中，EID方案的间隔是5-12周。例如，EID方案的间隔可以是5-11周、5-10周、5-9周、5-8周、5-7周或5-6周。在一些实施方案中，EID方案的间隔是5周、6周、7周、8周、第9周、10周、11周或12周。在一些实施方案中，EID方案的间隔是5周零1天、5周零2天、5周零3天、5周零4天、5周零5天或5周零6天。在一些实施方案中，EID方案的间隔是6周零1天、6周零2天、6周零3天、6周零4天、6周零5天或6周零6天。在一些实施方案中，EID方案是7周零1天、7周零2天、7周零3天、7周零4天、7周零5天或7周零6天。在一些实施方案中，EID方案的间隔是8周零1天、8周零2天、8周零3天、8周零4天、8周零5天或8周零6天。在一些实施方案中，EID方案的间隔是9周零1天、9周零2天、9周零3天、9周零4天、9周零5天或9周零6天。在一些实施方案中，EID方案的间隔是10周零1天、10周零2天、10周零3天、10周零4天、10周零5天或10周零6天。在一些实施方案中，EID方案的间隔是11周零1天、11周零2天、11周零3天、11周零4天、11周零5天或11周零6天。

在一些实施方案中，EID方案的间隔超过4周且少于12周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周且少于12周。在一些实施方案中，EID方案的间隔超过4周且不超过约11周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周且不超过约11周。在一些实施方案中，EID方案的间隔超过4周且不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周且不超过8周。在一些实施方案中，EID方案的间隔超过4周且不超过约7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周且不超过约7周。在一些实施方案中，EID方案的间隔超过4周且不超过6周。在一些实施方案中，EID方案的间隔为至少5周且不超过6周。

在一些实施方案中，EID方案的间隔取决于患者体重。例如，对于体重范围小于60kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于10周，或为超过4周至不超过8周。在一些实施方案中，对于体重范围为40至59kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于10周，或为超过4周至不超过8周。作为另一个实例，对于体重范围小于60kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于8周，或为超过4周至不超过8周。在一些实施方案中，对于体重范围为40至59kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围为40至59kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围小于60kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围小于60kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围<60kg或40kg至小于60kg的患者，EID方案的间隔可为6周。

在一些实施方案中，对于体重范围小于60kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于10周，或为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，对于体重范围为40至59kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至小于10周，或为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，对于体重范围为40至59kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围为40至59kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围少于60kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围小于60kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过7周。

作为另一个实例，对于体重范围大于59kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于8周。在一些实施方案中，对于体重范围为60kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于8周。在一些实施方案中，对于体重范围大于59kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于8周。在一些实施方案中，对于体重范围为60kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于8周。在一些实施

中，对于体重范围≥60kg的患者，EID方案的间隔不超过8周。在一些实施方案中，对于体重范围≥60kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围≥60kg的患者，EID方案的间隔不超过6周

作为另一个实例，对于体重范围为至少80kg、或者体重范围为80kg至小于100kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围为至少80kg或体重范围为80kg至少于100kg的患者，EID方案可为至少5周至少于7周。作为另一个实例，对于体重范围为至少100kg或体重范围为100kg至小于120kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围为至少100kg或体重范围为100kg至小于120kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围≥80kg的患者，EID方案的间隔不超过7周。在一些实施方案中，对于体重范围≥80kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。

作为另一个实例，对于体重范围小于100kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于100kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围小于100kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围小于100kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于100kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围≥100kg的患者，EID方案的间隔不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围≥100kg的患者，EID方案的间隔不超过5周。

作为另一个实例，对于体重范围小于120kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于120kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围小于120kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围小于120kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于120kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于120kg的患者，EID方案的间隔可为约5周。

作为另一个实例，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于8周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于8周。

作为另一个实例，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过6周。作为另一个实例，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过6周。在一些实施方案中，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于7周。在一些实施方案中，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于8周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于8周。

作为另一个实例，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过8周。作为另一个实例，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至不超过8周。在一些实施方案中，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于9周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为至少5周至少于9周。

作为另一个实例，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过8周。作为另一个实例，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过8周。在一些实施方案中，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于9周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于9周。

作为另一个实例，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过9周。作为另一个实例，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至不超过9周。在一些实施方案中，对于体重范围小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于10周。在一些实施方案中，对于体重范围为40kg至小于80kg的患者，EID方案的间隔可为超过4周至少于10周。

在一些实施方案中，患者的体重<120kg。在一些实施方案中，患者的体重为40kg至<120kg。在一些实施方案中，患者的体重<100kg。在一些实施方案中，患者的体重为40kg至<100kg。在一些实施方案中，患者的体重<80kg。在一些实施方案中，患者的体重为40kg至<80kg。在一些实施方案中，患者的体重<60kg。在一些实施方案中，患者的体重为40kg至<60kg。

在一些实施方案中，选择EID方案的间隔，以在需要那他珠单抗治疗的患者群体中在EID给药期间，维持大于60％(或大于50、55％、65％或70％)或至少约60％(或至少约50％、55％、65％或70％)的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考(大于50％、55％、60％、65％或70％，或至少约50％、55％、60％、65％或70％)平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案的间隔是具有超过4周至不超过12周的间隔的EID方案。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案的间隔为具有至少5周、超过4周至少于12周、超过4周至不超过12周、至少5周至少于12周或至少5周至不超过12周的间隔的EID方案。

在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案的间隔为具有超过4周至少于10周、超过4周至不超过10周、至少5周至少于10周、至少5周至不超过10周、超过4周至少于8周、超过4周至不超过8周、至少5周至少于8周、至少5周至不超过8周、至少5周至不超过7周、至少5周至不超过6周或6周的间隔的EID方案。

在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案的间隔为具有超过4周至少于7周、超过4周至不超过7周、至少5周至少于7周、至少5周至不超过7周、超过4周至小于6周、超过4周至不超过6周、至少5周至少于6周或者至少5周至不超过6周的间隔的EID方案。

在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至少于10周或至少5周至少于10周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于60kg(例如，40至59kg)。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有至少5周至少于8周、或至少5周至不超过7周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于60kg(例如，40至59kg)。

在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至少于8周或至少5周至少于8周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于80kg(例如，40至79kg)。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至不超过8周或至少5周至不超过8周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于80kg(例如，40至79kg)。

在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至少于7周或至少5周至少于7周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于80kg(例如，40至79kg)。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至不超过7周或至少5周至不超过7周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于80kg(例如，40至79kg)。

在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至不超过6周或至少5周至不超过6周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于80kg(例如，40至79kg)。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至少于6周或至少5周至少于6周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于80kg(例如，40至79kg)。

在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持大于60％，或至少约60％的参考平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至少于7周，或至少5周至少于7周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于100kg(例如，40至100kg)。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持大于60％或至少约60％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至不超过6周或至少5周至不超过6周的间隔的EID方案，其中患者群体的体重范围小于100kg(例如，40至100kg)。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持大于60％，或至少约60％的平均平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至不超过5周的间隔，或约5周的间隔的EID方案，其中所述患者群体的体重范围小于100kg(例如，40至100kg)。

在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持大于50％或至少约50％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至不超过6周或至少5周至不超过6周的间隔的EID方案，其中患者群体的体重范围小于120kg(例如，40至120kg)。在一些情况下，在需要那他珠单抗治疗的患者群体中，在EID给药期间维持大于60％或至少约60％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度的EID方案为具有超过4周至不超过5周的间隔或约5周的间隔的EID方案，其中患者群体的体重范围小于120kg(例如，40至120kg)。

正如可理解的，标准FDA批准的标准剂量是300mg。因此，在一些实施方案中，SID剂量量或EID剂量量，以及通常地SID剂量量和EID剂量量均为300mg。因此，在一些情况下，其中患者的体重范围为40kg至79kg，剂量量可为3.75mg那他珠单抗/kg患者体重至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重。类似地，在一些实施方案中，剂量量可为3.75mg那他珠单抗/kg患者体重至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重。在一些情况下，其中患者的体重范围为40kg至59kg，剂量量可为5mg那他珠单抗/kg患者体重至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重。类似地，在一些实施方案中，剂量量可为5mg那他珠单抗/kg患者体重至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重。

在一些情况下，其中患者的体重范围为40kg至99kg，剂量量可为3.03mg那他珠单抗/kg患者体重至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重。类似地，在一些实施方案中，剂量量可为3.03mg那他珠单抗/kg患者体重至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重。在一些情况下，其中患者的体重范围为40kg至小于120kg，剂量量可为2.50mg那他珠单抗/kg患者体重至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重。类似地，在一些实施方案中，剂量量可为2.50mg那他珠单抗/kg患者体重至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重。

在一些实施方案中，EID方案包括18个月期间的15剂或更少剂。在其它实施方案中，EID方案包括12个月期间的10剂或更少剂。在一些实施方案中，EID方案包括在输注史期间每年10剂或更少剂。

在一些实施方案中，EID方案包括至少3剂的那他珠单抗，每剂平均每5-12周施用一次。例如，EID方案可包括施用单剂的那他珠单抗(从第0天开始)，然后在至少10周或至少15周内每5周施用单剂的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案包括在至少12周或至少18周内每6周施用单剂的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案包括在至少14周或至少21周内每7周施用单剂的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案包括在至少16周或至少24周内每8周施用单剂的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案包括在至少18周或至少27周内每9周施用单剂的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案包括在至少20周或至少30周内每10周施用单剂的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案包括在至少22周或至少33周内每11周施用单剂的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案包括在至少22周或至少33周内每11周施用单剂的那他珠单抗。在一些实施方案中，EID方案包括在至少24周或至少36周内每12周施用单剂的那他珠单抗。

在一些实施方案中，在至少6个月的过程中遵循(施用)EID方案。在一些实施方案中，在至少12个月(1年)的过程中遵循EID方案。在一些实施方案中，在至少18个月的过程中遵循EID方案。在一些实施方案中，在至少24个月(2年)的过程中遵循EID方案。在一些实施方案中，在至少30个月的过程中遵循EID方案。在一些实施方案中，在至少36个月(3年)的过程中遵循EID方案。

在一些实施方案中，EID方案包括每6周(-2/+5天)IV输注300mg那他珠单抗，例如，直至第72周。在一些实施方案中，SID方案包括每4周(-2/+5天)静脉内(IV)输注300毫克(mg)那他珠单抗，例如，直至第72周。

在一些实施方案中，EID方案包括在至少两个不同间隔之间交替的可变给药方案。作为非限制性实例，可在第0天施用第一剂的那他珠单抗，可在第5周施用第二剂，可在第12周(第二剂后7周)施用第三剂，可在第17周(第三剂后5周)施用第四剂，可在第24周(第四剂后7周)施用第五剂，依此类推，按5周和7周交替给药。作为另一个非限制性实例，可在第0天施用第一剂的那他珠单抗，可在第6周施用第二剂，可在第14周(第二剂后8周)施用第三剂，可在第20周(第三剂后6周)施用第四剂，可在第28周(第四剂后8周)施用第五剂，依此类推，按6周和8周交替给药。作为又一个非限制性实例，可在第0天施用第一剂的那他珠单抗，可在第7周施用第二剂，可在第13周(第二剂后6周)施用第三剂，可在第20周(第三剂后7周)施用第四剂，可在第26周(第四剂后6周)施用第五剂，依此类推，按7周和6周交替给药。

如本文中所述，提供了用于改善那他珠单抗疗法的安全性的EID方案。如本文中所述，提供了用于改善长期那他珠单抗疗法的安全性的EID方案。与SID相比，通过降低不良事件的风险可改善安全性。作为示例性实施方案，EID降低了PML的风险。在一些情况下，EID降低了PML的风险，降低了诱导抗那他珠单抗抗体生成的风险，降低了患者对那他珠单抗敏感性的风险或其组合。在一些情况下，EID降低了因患者体内生成针对那他珠单抗的抗独特型抗体而导致的那他珠单抗治疗无效的风险。

在一些实施方案中，相对于4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML病的风险，以本文所述的EID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML病的风险降低了至少20％。例如，相对于按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML的风险，按照本文所述的EID方案接受那他珠单抗的受试者患PML的风险降低了至少30％、40％或50％。

在一些实施方案中，相对于按照SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML的风险，按照本文所述的EID方案接受那他珠单抗的受试者患PML的风险降低了至少20％，并且那他珠单抗疗法的疗效相对于SID的疗效降低了小于10％。例如，相对于按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML的风险，按照本文所述的EID方案接受那他珠单抗的受试者患PML的风险降低了至少30％、40％或50％，并且那他珠单抗疗法的疗效相对于SID的疗效降低了小于10％。

在一些实施方案中，相对于按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML的风险，按照至少5周间隔的EID方案接受那他珠单抗的受试者患PML的风险降低了至少20％，例如，相对于按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML的风险，按照至少5周间隔的EID方案接受那他珠单抗的受试者患PML的风险降低了至少30％、40％或50％。

如本文所提供的，受试者通常是正在经历或将要经历针对特定疾患的那他珠单抗治疗的男性或女性人受试者(患者)。所述疾患可以是自身免疫性疾患或炎性疾患。通常，自身免疫性疾患被认为是炎性疾患，反之亦然，因此，在一些实施方案中，受试者患有自身免疫性疾患和/或炎性疾患。自身免疫性疾患是指其中受试者的免疫系统攻击受试者自身的细胞/组织的疾患。自身免疫疾患的非限制性实例包括多发性硬化症(MS)(例如，复发-缓解性MS、继发性进行性MS和/或原发性进行性MS)、克罗恩病、类风湿性关节炎、狼疮、乳糜泻、舍格伦综合症、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、1型糖尿病、斑秃、血管炎和颞动脉炎。许多前述疾患也是炎症性疾患。因此，在一些实施方案中，本公开的方法包括鉴定按照EID方案进行那他珠单抗疗法的受试者，或者按照至少5周间隔的EID方案向受试者施用那他珠单抗疗法，其中所述受试者处于患PML的高风险中并患有自身免疫性疾患。在一些实施方案中，所述自身免疫疾患是多发性硬化。在一些实施方案中，所述自身免疫性疾患是克罗恩病。

在一些实施方案中，受试者被诊断患有癫痫。癫痫是中枢神经系统病症(神经性病症)，其中大脑中的神经细胞活动被扰乱，导致癫痫发作或一段时间的异常行为、感觉，有时还会失去知觉。因此，在一些实施方案中，本公开的方法包括鉴定按照EID方案接受那他珠单抗疗法的受试者，或者按照4周间隔(例如，至少5周的间隔)的EID方案向受试者施用那他珠单抗疗法，其中受试者患有癫痫、最近发作过癫痫或患有癫痫且最近发作过癫痫。在一些实施方案中，受试者处于患PML的高风险中，并且患有癫痫，最近发作过癫痫，或者患有癫痫并且最近发作过癫痫。

在一些实施方案中，受试者具有免疫抑制的先前病史。在一些实施方案中，受试者在按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法之前接了受免疫抑制剂疗法。

高PML风险受试者是抗JCV抗体呈血清阳性的受试者。在一些实施方案中，高PML风险受试者已有先前免疫抑制，并且对抗JCV抗体呈血清阳性。在一些实施方案中，PML风险受试者的抗JCV抗体指数水平(例如，平均指数水平)高于1.5。在一些实施方案中，低PML风险受试者是抗JCV抗体指数水平(例如，平均指数水平)低于或等于0.9的受试者。通过血清/血浆的两步ELISA抗体测定计算抗JC病毒指数值(对抑制测定具有反射的STRATIFYJCV^TM抗体(具有索引)；参见，例如,Lee,P.等人J of Clin Virol,2013；57(2):141–146，通过引用并入本文)。抗体指数水平、用于评估指数水平的测定法以及此类指数水平和测定法用于确定PML风险的用途描述于例如WO 2012/166971和WO 2014/193804中。

如果受试者在开始那他珠单抗疗法之前检测出抗JCV抗体血清阳性，或者如果受试者在那他珠单抗疗法期间从血清阴性抗JCV抗体状态转变为血清阳性抗JCV抗体状态，则所述受试者可被认为具有高PML风险。在一些实施方案中，如果受试者在开始那他珠单抗疗法之前抗JCV抗体指数水平高于1.5，或者如果受试者在那他珠单抗疗法期间从小于或等于0.9的较低抗JCV抗体指数水平转变成高于1.5的较高抗JCV抗体指数水平，则所述受试者被认为具有高PML风险。例如，在开始那他珠单抗疗法之前，可测试受试者是否存在抗JCV抗体。如果测试结果表明受试者为低PML风险受试者(抗JCV抗体血清阴性，或抗JCV抗体指数水平低于或等于0.9)，则所述受试者可被鉴定为按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者。在按照SID方案进行那他珠单抗疗法的过程中，可重新检测受试者的抗JCV抗体是否存在(例如，每月或每2个月、每3个月、每4个月、每5个月或每6个月或每年测试一次)。如果在重新测试时，受试者的抗JCV抗体已从血清阴性转变为血清阳性，或从抗JCV抗体指数水平低于或等于0.9转变为抗JCV抗体指数水平高于1.5，则所述受试者可被鉴定为按照至少5周间隔的EID方案接受那他珠单抗疗法的受试者。

在一些实施方案中，受试者在转换为EID那他珠单抗疗法之前经历SID那他珠单抗疗法至少一年。例如，受试者可在转换为EID那他珠单抗疗法之前经历至少18个月、至少两年、至少30个月、至少三年、至少42个月、至少四年、至少54个月或至少5年的SID那他珠单抗疗法。在此类实施方案中，受试者可以是在开始那他珠单抗疗法之前抗JCV抗体指数水平高于1.5的高PML风险受试者，或者受试者可以是在SID那他珠单抗疗法期间的某个时间点(例如，在SID那他珠单抗疗法的第一、第二、第三、第四或第五年内)转换为抗JCV抗体指数水平高于1.5的的高PML风险受试者。

本文还描述了在具有一定治疗风险的受试者中延长间隔给药的方法。例如，如果受试者已经用SID那他珠单抗疗法治疗至少12个月、至少18个月、至少2年、至少30个月、至少3年、至少42个月、至少4年、至少54个月或至少5年，并且因此被鉴定为适合于本文所述的一种或多种EID那他珠单抗疗法，和/或用本文所述的一种或多种EID那他珠单抗疗法治疗，则所述受试者可被鉴定为具有一定的治疗风险。

用于EID那他珠单抗疗法的单剂量那他珠单抗通常为300mg，并且通常在1个小时的过程中静脉内施用单剂量那他珠单抗。

尽管根据那他珠单抗疗法描述了前述EID方案，但应该理解的是，此类EID方案可能适用于与增加PML风险的它α4-整联蛋白结合抗体，特别是那些与那他珠单抗结合相同表位或与那他珠单抗竞争表位结合的抗体，或者那些抑制淋巴细胞向大脑运输的抗体一起使用。在实施方案中，这种抗体疗法可包括固定的或可变的SID间隔和相对于SID间隔延长(例如延长不超过约275％)的EID间隔。在一些实施方案中，EID间隔可被延长至少约25％。在一些实施方案中，EID间隔可被延长至少约25％且不超过约275％，至少约25％且不超过约250％，至少约25％且不超过约200％，或至少约25％且不超过约150％。

实施例

实施例介绍

为了评估

的标准间隔给药(SID)和延长间隔给药(EID)期间个体的进行性多灶性白质脑病(PML)的风险，对获自Touch数据库的患者数据进行了大规模分析，并且包括所有具有已知阳性抗JCV抗体血清状态和具有已知先前免疫抑制剂使用状况的患者。Touch数据库包括患者的人口统计数据、

给药信息、抗JCV抗体状态、PML状态和使用免疫抑制疗法的先前治疗史。排除具有两次连续输注之间任何间隔>12周(“给药间隙”)或<3周(“服药过量”)的历史的患者。对患者数据进行了三项分析，每项分析使用如表1所示的SID和EID的定义的给药定义。在对PML事件不了解的情况下，开发并最终确定了三项计划分析及其各自的EID和SID纳入标准。

统计分析

总体研究群体和每个EID分析队列的人口统计和治疗史数据通过描述性统计来进行总结。对于三个计划分析，使用卡普兰-迈耶尔累积风险估计对EID和SID队列进行了事件(PML发生)发生时间分析。事件发生时间基于自那他珠单抗治疗开始后的时间。进行了对数秩检验，以比较EID与SID队列之间的事件发生时间。使用根据先前免疫抑制剂使用情况(只有5％的患者之前使用过免疫抑制剂；因此，显示了无先前使用的患者的数据)分层的生命表法，得出了EID和SID队列在每个暴露时期(定义为一系列12次输注)中的PML的条件概率。使用时变协变量Cox回归模型估计了EID和SID队列中的PML风险比(HR)，所述模型针对作为协变量的年龄、性别、那他珠单抗疗法开始时的日历年和先前免疫抑制剂使用(是/否)以及作为时变协变量的输注的累计次数进行了调整。

对于每一项分析，来自Cox模型的PML HR估计值(EID对比SID)及其95％置信区间(CI)是推断的主要依据。具体来说，如果HR的95％CI上限<1，则认为EID队列相比于SID队列具有更低的PML风险。如果HR点估计值≥0·9且≤1·1，则认为EID和SID队列具有相似的风险。如果HR的95％CI下限>1，则认为EID队列具有更高的风险。在制定分析计划时，预期的研究群体规模和预期的PML事件数量预测了如根据上述推断规则所定义的约85％的检测风险降低≥50％(风险比≤0·5)的能力。

统计分析计划是在对PML事件不了解的情况下制定和最终确定的。在分析计划最终确定后，将Tysabri全球安全数据库中的PML数据与TOUCH合并。

表1.SID和EID队列的定义。

*在所有定义中，给药间隙>12周或服药过量<3周的患者均被排除。

**月定义为30天。

实施例1–一级分析：与SID-1队列相比，在EID-1队列中PML病例减少。

一级分析评估了与过去18个月记录的输注史相关的PML风险。如下定义EID队列：在过去的18个月(月定义为30天)治疗中，输注总次数小于或等于15次。在过去18个月中具有明确给药模式的患者被纳入EID队列。如下定义SID队列：在过去的18个月(月定义为30天)治疗中，输注总次数大于或等于16次。在过去18个月中具有明确给药模式的患者被纳入SID队列。在EID和SID队列中呈抗JCV抗体阳性的患者数量如表2所示。患者人口统计数据如表3所示。

表2.EID-1和SID-1队列中的患者数量。

表3.EID-1和SID-1队列中患者的患者人口统计数据。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

确定了SID和EID队列的

输注总次数(表4)和

治疗总持续时间(表5)。还确定了SID和EID队列在EID/SID治疗开始之前(表6)和之时/之后(表7)的

输注次数。

表4.EID-1和SID-1队列中患者的

输注总次数。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

表5.EID-1和SID-1队列中的患者的

治疗的总持续时间。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

表6.EID-1和SID-1队列中患者在过去18个月之前的

输注次数。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

表7.EID-1和SID-1队列中患者在过去18个月内的

输注次数。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

使用卡普兰-迈耶尔累积风险估计对EID和SID队列进行了事件(PML发生)发生时间分析，并根据先前免疫抑制剂使用情况进行了分层。在先前免疫抑制剂使用的每一层(是/否)内，进行了对数秩检验，以比较EID与SID队列之间的事件发生时间。

在利用

治疗的过程中，对于接受过先前免疫抑制剂治疗的患者和未接受过这种先前治疗的患者，每1,000名患者的PML风险估计值在EID队列中始终低于SID队列(表8)。表8显示了每1,000名根据本实施例中描述的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者的PML风险估计表。如上所述，延长间隔给药(EID)队列被定义为在过去18个月(月定义为30天)内输注总次数少于或等于15次的患者。标准间隔给药(SID)队列被定义为在过去18个月(月定义为30天)内输注总次数大于或等于16次的患者。PML风险估计值是针对之前接受过免疫抑制剂治疗(先前免疫抑制(IS))的患者和无先前免疫抑制剂治疗(无先前IS)的患者获得的。

表8：使用生命表法EID定义1a–分析群体进行的每1,000名患者的PML风险估计(采用95％Ci)

注释：分析群体包括具有抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。

在72个月(图1A)和120个月(图1D)内，与SID队列相比，在EID队列中每患者的PML病例数显著减少。与无先前免疫抑制剂治疗(图1B)的患者和有先前免疫抑制治疗(图1C)的患者的SID队列相比，EID队列具有显著减少的每患者的PML病例数。

这些结果表明，当EID方案被定义为在过去18个月内15次或更少次输注以及SID方案被定义为在过去18个月内16次或更多次输注时，与采用SID方案治疗的那些患者相比，采用EID方案治疗的患者的PML病例数显著减少。

实施例2–二级分析：与SID2队列相比，EID2队列中的PML病例减少。

二级分析评估了患者输注史中任何延长的EID期对PML风险的影响。EID队列定义如下：在过去365天的治疗中，输注总次数为10次或更少次。在过去365天内具有该明确给药模式的患者被纳入EID队列，并接受连续EID输注≥6个月。SID队列定义如下：在过去365天的治疗中，输注总次数为11次或更多次。在过去365天内具有该明确给药模式的患者被纳入SID队列，并接受连续SID输注≥6个月。在EID和SID队列中呈抗JCV抗体阳性的患者数量如表9所示。患者人口统计数据如表10所示。

表9.EID-2和SID-2队列中的患者数量。

表10.EID-2和SID-2队列中患者的患者人口统计数据。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

确定了SID和EID队列的

输注总次数(表11)和

治疗总持续时间(表12)。还确定了SID和EID队列在EID/SID治疗开始之前(表13)和之时/之后(表14)的

输注次数。

表11.EID-2和SID-2队列中

输注患者的总数。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

表12.EID-2和SID-2队列中

治疗患者的总持续时间。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

表13.在EID-2和SID-2队列中EID/SID方案治疗患者开始前的

输注次数。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

表14.在EID-2和SID-2队列中在EID/SID方案开始时/之后的

输注次数。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

使用卡普兰-迈耶尔累积风险估计对EID和SID队列进行了事件(PML发生)发生时间分析，并根据先前免疫抑制剂使用情况进行了分层。在先前免疫抑制剂使用的每一层(是/否)内，进行了对数秩检验，以比较EID与SID队列之间的事件发生时间。

在利用

治疗的过程中，对于接受过先前免疫抑制剂治疗的患者和未接受过这种先前治疗的患者，每1,000名患者的PML风险估计值在EID队列中始终低于SID队列(表15)。如上所述，表15显示了每1,000名根据本实施例中描述的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者的PML风险估计表。SID队列被定义为在过去365天内具有11次或更多次输注的患者。EID队列被定义为在过去365天内具有10次或更少次输注的患者。PML风险评估是针对之前接受过免疫抑制剂治疗(先前IS)的患者和无先前免疫抑制剂治疗(无先前IS)的患者进行的。

表15：使用生命表法EID定义2a-分析群体进行的每1,000名患者的PML风险估计(采用95％Ci)

注释：分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量且仅有一个EID/SID顺序的患者。括号中的数字是百分比。

在72个月(图2A)内和120个月(图2D)内，与SID队列相比，EID队列中每患者的PML病例数显著减少。对于无先前免疫抑制剂治疗(图2B)和有先前免疫抑制剂治疗(图2C)的患者，与SID队列相比，EID队列的每患者的PML病例数显著减少。

这些结果表明，当EID方案被定义为在紧接治疗剂量之前的365天内10次或更少次输注并且SID方案被定义为在紧接治疗剂量之前的365天内11次或更多次输注时，与接受SID方案治疗的患者相比，接受EID方案治疗的患者的PML病例数显著减少。

实施例3–三级分析：与SID-3队列相比，EID-3队列中的PML病例减少。

三级分析评估了主要由EID组成的给药史对PML风险的影响。EID队列定义如下：在整个治疗期间，每年平均输注次数少于或等于10次。在整个治疗期间具有该明确给药模式的患者被纳入EID队列。SID队列定义如下：在整个治疗期间，每年平均输注次数超过10次。在整个治疗期间具有该明确给药模式的患者被纳入SID队列。在EID和SID队列中呈抗JCV抗体阳性的患者数量如表16所示。患者人口统计数据如表17所示。

表16.EID-3和SID-3队列中的患者数量。

表17.EID-3和SID-3队列中患者的患者人口统计数据。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

确定了SID和EID队列的

输注总次数(表18)和

治疗总持续时间(表19)。

表18.EID-3和SID-3队列中

输注患者的总数。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

表19.EID-3和SID-3队列中

治疗患者的总持续时间。

*分析群体包括呈抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。括号中的数字是百分比。

使用卡普兰-迈耶尔累积风险估计对EID和SID队列进行了事件(PML发生)发生时间分析，并根据先前免疫抑制剂使用情况进行了分层。在先前免疫抑制剂使用的每一层(是/否)内，进行了对数秩检验，以比较EID与SID队列之间的事件发生时间。

在利用

治疗的过程中，对于接受过先前免疫抑制剂治疗的患者和未接受过这种先前治疗的患者，每1,000名患者的PML风险估计值在EID队列中始终低于SID队列(表20)。如上所述，表20显示了每1,000名根据本实施例中描述的给药方案分组的抗JCV抗体阳性患者的PML风险估计表。SID队列被定义为平均每年少于或等于10次输注的患者。EID队列被定义为平均每年超过或等于10次输注的患者。PML风险估计是针对之前接受过免疫抑制剂治疗(先前IS)的患者和无先前免疫抑制剂治疗(无先前IS)的患者进行的

表20：使用生命表法EID定义3a-分析群体进行的每1,000名患者的PML风险估计(采用95％CI)

注释：分析群体包括具有抗JCV抗体阳性且既无治疗间隙也无服药过量的患者。

在72个月(图3A)内和120个月(图3B)内，与SID队列相比，EID队列的每患者的PML病例数显著减少。对于无先前免疫抑制剂治疗(图3C)和具有先前免疫抑制剂治疗(图3D)的患者，与SID队列相比，EID队列的每患者的PML病例数显著减少。

这些结果表明，当EID方案被定义为在紧接治疗剂量之前的365天内10次或更少次输注并且SID方案被定义为在紧接治疗剂量之前的365天内11次或更多次输注时，与接受SID方案治疗的患者相比，接受EID方案治疗的患者的PML病例数显著减少。

一级、二级和三级分析(实施例1-3)的结果总结

在参加本研究的90,038名患者中，35,521名呈抗JCV抗体阳性，并且符合本研究的条件(图4)。在应用了预先指定的EID和SID纳入标准后，在一级分析中研究群体包括1,988名EID患者和13,132名SID患者，在二级分析中包括3,331名EID患者和15,424名SID患者，在三级分析中包括815名EID患者和23,168名SID患者。排除患者的最常见原因是治疗史中存在给药间隙或服药过量(标准适用于一级、二级和三级分析)以及<18个月的可用给药数据(仅限一级分析)。

在三项分析(表3、表10和表17)中，EID和SID组的基线人口统计数据非常平衡。在所有三项分析中，EID患者比SID患者具有更多的那他珠单抗输注和更长的那他珠单抗疗法总持续时间。纳入一级分析的EID患者在开始EID之前已接受了中位数为37次(1–117次)(范围)的输注。在二级分析(其中每次输注均定义为EID或SID)中，EID-2°患者在开始EID之前接受了中位数为25次(1–121次)(范围)的输注。对于所有三项分析，在整个治疗过程中，EID患者的平均给药间隔时间(ADI)为35.0-43.0天，SID患者的平均给药间隔时间(ADI)为29.8-30.5天。

EID的卡普兰-迈耶尔估计的PML累积风险显著低于SID的卡普兰-迈耶尔估计的PML累积风险(图1D、图2D和图3D)。在一级和二级分析中，累积风险在24-36个月后出现分离，在随后的时间点分离增加。Cox回归分析还确认了，在一级和二级分析中，采用EID治疗显著降低PML风险(两者p<0·001；表21)。协变量调整后的HR在一级分析中为0.06(95％CI，0·01–0·22)，对应于EID-1°患者对比SID-1°患者的94％的相对风险降低。协变量调整后的HR在二级分析中为0.12(95％CI，0·05–0·29)，对应于EID-2°患者对比SID-2°患者的88％的相对风险降低。由于在三级分析中采用EID未观察到PML病例，因此风险降低点估计值为100％，并且Cox回归模型95％CI是不可估计的。

表21.一级和二级分析的Cox回归模型中的EID对比SID对PML风险的影响*

CI＝置信区间。EID＝延长间隔给药。IS＝免疫抑制剂。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*模型包括年龄、性别、IS的先前使用、EID/SID组和那他珠单抗疗法开始时的日历年作为协变量。不能在三级分析中进行建模，因为三级分析EID组中未发生PML事件。

先前免疫抑制剂使用显著增加了PML风险。协变量调整后的HR在一级分析中为2.92(95％CI,1.67–5.11；p<0·001)，在二级分析中为2.90(95％CI,1.60–5.27；p＝0·001)(表21)。然而，这一观察值的显著性受到少数使用免疫抑制剂的患者(95例为EID-1°，175例为EID-2°)的限制。

实施例4

在上述实施例1-3中，SID基于≥3周至<5周的平均给药间隔(ADI)，EID基于>5周至≤12周的ADI。随后进行了两项预先指定的敏感性分析，所述分析评估了JCV Ab测试之前发生的PML病例的纳入，并探讨了EID的替代定义。首先，将在TOUCH中收集抗JCV抗体测试结果之前发生的PML病例假定呈抗JCV抗体阳性，并添加到上述三项计划的分析中。在第二项敏感性分析中，将过去18个月内≤13次输注和任何12个月内≤9次输注的替代EID定义分别用于纳入一级和二级EID分析组中。未曾测试过用于三级分析的替代纳入标准。

评估三项分析的稳健性，以确定研究设计决策对结果的影响。第一项敏感性分析通过在假设所有患者均呈抗JCV抗体阳性的情况下纳入2012年之前发生的PML病例来检查排除无已知抗JCV抗体状态的患者的效果。这使得一级分析中增加了1例EID病例和67例SIDPML病例，二级分析中增加了5例EID病例和65例SID PML病例，三级分析中增加了0例EID病例和71例SID PML病例。使用与初始分析相同的2012年后群体分母(因为2012年前群体的抗JCV抗体状态大多未知)，在所有三项分析中，EID对比SID的HR的范围为<0.01至0.09(表22)。

第二项敏感性分析通过采用替代的EID合格标准，调查了纳入EID组所需的EID剂量数的影响。在一级分析中在之前的18个月中(HR,0.10；95％CI,0.02–0.45)使用≤13次输注的替代EID纳入标准，或者在二级分析中在12个月内(HR，0.01；95％CI，<0.01–0.09)使用≤9次输注的替代EID纳入标准，EID的PML风险显著低于SID的PML风险(表22)。未在三级分析中探讨替代EID纳入标准。

进行了两次事后分析，以解决潜在选择偏倚对EID分析队列组成的影响。当通过在PML风险的三项计划的分析中纳入具有给药间隙的患者来评估排除具有给药间隙(两次输注之间的间隔>12周)的患者的效果时，所得HR的范围为0.08至0.16(表22)。

尽管本研究中包括的所有患者都至少检测出过一次抗JCV抗体阳性，但还是进行了第二次事后分析，以评估抗JCV抗体血清阳性的持续时间是否会影响风险估计值。作为时变协变量的纵向抗JCV抗体状态(抗体状态在某个时间点从阴性转化为阳性)被纳入Cox回归模型。所得HR(95％CI)估计值在一级分析中为0.05(0.11-0.18)，在二级分析为0.11(0.04-0.26)(表22)。未对计划的三级分析进行该敏感性分析。

对于EID和SID的所有3个定义，在那他珠单抗治疗的每一个连续时期中，EID与PML的条件性风险降低相关(表23)。在前四个治疗时期(≤48次输注)，在EID组中仅观察到一例PML病例(在二级分析中)；在一级和三级分析中未观察到病例。在第五和第六个时期(49–72次输注)，在所有三项分析中，EID的PML风险显著低于SID的PML风险(表23)。

在符合一级和二级EID纳入标准的患者中鉴定了13例PML病例。1例病例仅符合一级分析标准，10例病例仅符合二级分析标准，2例病例符合这两种分析标准。三级分析中无PML病例。在PML诊断时，13名患者中有8名(所有患者都被纳入二级分析中)在PML诊断前已从EID转换回SID，并在紧接PML诊断之前已按照SID进行了≥28周(图5)。与他们各自的总体EID队列相比，有EID病史的PML患者的那他珠单抗治疗持续时间更长，在开始EID方案前输注的那他珠单抗更多，且平均总那他珠单抗输注更多(表24)。先前免疫抑制剂使用在EIDPML病例中也比在整个EID队列中更常见(一级分析：33％对比5％；二级分析：17％对比5％)。在PML前抗JCV抗体指数值可用的7例PML病例中，6例的指数值>1.5(图5)。

因此，实施例1-3中描述的一级分析结果对EID间隔定义、研究纳入/排除标准和PML定义的变化是稳健的，提供了进一步的证据表明，在美国，与那他珠单抗SID相比，那他珠单抗EID与JCV Ab+患者中具有统计学意义、临床意义的PML风险降低相关。

表22.敏感性和事后选择偏倚分析中的EID对比SID的PML风险比(95％CI)

CI＝置信区间。EID＝延长间隔给药。HR＝风险比。JCV＝JC病毒。NA＝未分析的。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*将2012年之前出现的假定呈抗JCV抗体阳性的PML病例添加到分析群体中。这在一级分析中增加了1例EID病例和67例SID病例，在二级分析中增加了5例EID病例和65例SID病例，在三级分析中增加了0例EID病例和71例SID病例。

替代EID定义是：在一级分析中在过去18个月内≤13次输注，并且在二级分析中在12个月内≤9次输注。未在三级分析中探讨替代定义。

将输注之间的给药间隙>12周的患者加入2012年前PML病例敏感性分析队列。§JCV状态作为时变协变量的Cox回归模型，EID对比SID。未在三级分析中测试该模式。

95％CI不可估计，因为在EID-3°组中未出现PML病例。

表23.包括在一级、二级和三级分析中的患者的PML风险的生命表估计

PML风险显示呈抗JCV抗体阳性患者中每1000名患者的发病率(每调整后的处于风险中的患者数量的PML病例数量)，所述患者没有一级和二级定义的先前IS使用。由于患者数量不足，无法分析具有先前IS使用的患者。调整后的处于风险中的患者数量在EID-1°组中为95人，在SID-1°组中为689人，在EID-2°组中为171人，在SID-2°组中为747人。不能在EID的三级分析中计算PML风险，因为在该分析中未出现PML病例。关于一级、二级和三级分析下的EID和SID的定义，参考图4。EID＝延长间隔给药。IS＝免疫抑制剂。JCV＝JC病毒。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*未显示6年以上的数据。

表24.根据一级和二级PML风险分析组的EID和SID组中PML病患者的特征

PML风险显示呈抗JCV抗体阳性患者中每1000名患者的发病率(每调整后的处于风险中的患者数量的PML病例数量)，所述患者没有一级和二级定义的先前IS使用。由于患者数量不足，无法分析具有先前IS使用的患者。调整后的处于风险中的患者数量在EID-1°组中为95人，在SID-1°组中为689人，在EID-2°组中为171人，在SID-2°组中为747人。不能在EID的三级分析中计算PML风险，因为在该分析中未出现PML病例。关于一级、二级和三级分析下的EID和SID的定义，参考图4。EID＝延长间隔给药。IS＝免疫抑制剂。JCV＝JC病毒。PML＝进行性多灶性白质脑病。SID＝标准间隔给药。*未显示6年以上的数据。

实施例5.

本研究的主要目标是评估相对于持续SID治疗，那他珠单抗(IV输注300mg)延长间隔给药(EID)对之前接受过那他珠单抗标准间隔给药(SID)治疗至少12个月的受试者的疗效。

次要目标是评估相对于持续SID治疗进行至少12个月的那他珠单抗SID的额外基于复发的临床疗效量度、相对于持续SID治疗进行至少12个月的那他珠单抗SID的额外磁共振成像(MRI)-病灶疗效量度以及相对于持续SID治疗进行至少12个月的那他珠单抗SID的安全性。

组

结果测量

关键纳入标准：

·参与者理解研究的目的和风险，并根据国家和当地参与者隐私法规，提供签名和注明日期的知情同意书和使用机密健康信息的授权的能力。

·根据McDonald标准诊断复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。

·用那他珠单抗作为RRMS的疾病缓解单一疗法进行治疗，该治疗与在随机化前最少12个月内批准的给药一致。参与者必须在随机化前12个月内接受了至少11剂的那他珠单抗，且随机化前3个月内没有遗漏的剂。

·筛查时的扩展残疾状况量表(EDSS)<＝5.5。

·如由登记调查员确定的，在随机化前的最后12个月内没有复发。

关键排除标准：

·原发性和继发性进行性多发性硬化(MS)。

·筛查时对Gd增强病灶呈MRI阳性。

·禁用MRI的参与者(例如，有禁用的起搏器或其它禁用的植入式金属装置，已经遭受或面临Gd副作用的风险，或患有无法进行医学治疗的幽闭恐怖症)。

·研究者认为，任何具有临床意义的(由研究者确定的)心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢(包括糖尿病)、泌尿、肺、神经(RRMS除外)、皮肤、精神、肾脏疾病或其它主要疾病的病史会妨碍参与临床研究。

·筛查时存在抗那他珠单抗抗体。

实施例6

引言

该报告提供了

a.EID对比SID的详细回顾性分析；

b.关于如何进一步研究相对于SID，EID在PML风险降低方面的有效性和安全性的提议；和

c.考虑到体重和延长给药间隔的更新的PK/PD建模。

数据概述

a.EID对比SID的详细回顾性分析；

批准的处方信息中推荐的那他珠单抗剂量为每4周1次在1小时内静脉内输注300mg。影响那他珠单抗效益-风险评估值的最重要的不良事件是进行性多灶性白质脑病(PML)的发生。随着抗约翰·库宁汉姆病毒(JCV)抗体的出现、治疗持续时间的延长以及先前免疫抑制剂(IS)疗法的使用，PML风险增加。对替代给药方案对PML风险影响的严格评估受到限制。

在美国，只有在MS TYSABRI Outreach：联合健康承诺(TOUCH)处方计划(UnitedCommitment to Health(TOUCH)Prescribing Program)注册的处方医生才可开出那他珠单抗用于MS的治疗。TOUCH数据库收集了所有那他珠单抗输注记录、人口统计学信息、IS疗法的先前使用和JCV抗体状态(JCV抗体状态(自2012年2月起可用的JCV抗体状态)，并且可提供关于替代给药间隔的信息。PML病例被收集在Biogen的TYSABRI全球安全性数据库(PML数据库)中。该分析被设计成通过对TOUCH数据库和PML数据库的回顾性分析，评估延长间隔给药(EID)与标准间隔给药(SID)相比对PML风险的潜在影响。

研究目标

主要目标

-基于TOUCH数据库，比较按照当前标签推荐的SID接受Tysabri的患者与在治疗史过程中接受EID的患者之间的PML风险。

该目标旨在调查EID作为确定的治疗方案对PML风险的影响。

次要目标

-基于TOUCH数据库，比较具有与基于SID所预期的一致的对Tysabri的总体暴露的患者与具有与从EID所预期的一致的总体暴露的患者之间的PML风险。该目标旨在调查减少的对Tysabri的总体暴露对PML风险的影响。

方法

截至2017年6月1日的TOUCH处方计划数据以及PML病例均包括在本分析中。将PML数据库的数据截至(DCO)与2017年6月1日的暴露数据一致。在统计分析计划(SAP)的整个计划和最终确定过程中，所有Biogen和非Biogen调查员仍然不知道PML数据。在最终确定SAP后，将PML数据与TOUCH处方计划数据合并。

由于TOUCH数据库反映了现实中的临床实践、患者选择和日常生活考虑，因此那他珠单抗的给药频率在患者间变化相当大。评估了在相关时间段内不同的EID和SID的三个定义，以确定EID对PML风险的影响。这3个EID和SID定义基于持续至少18个月每月0.83剂的给药频率。

表25：EID和SID组的定义

对于所有定义，使用生命表法和卡普兰-迈耶尔估计法估计了EID和SID组中的PML风险。使用针对年龄、性别、IS疗法的先前使用、起始日历年和输注次数进行了调整的Cox回归模型，比较了EID和SID组中的PML的风险。

受试者和样本量

分析群体包括在任何时间点具有已知抗JCV抗体阳性检测结果的患者。

对于IS疗法的先前使用的分析，IS疗法包括以下报道的药物术语：硫唑嘌呤、硫唑嘌呤或巯基嘌呤或硫鸟嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌、霉酚酸酯和诺维通(Novantrone)。

发生给药间隙>12周(定义为两次连续输注之间的间隔>12周)或服药过量(定义为两次连续输注之间的间隔<3周)中的任一种的患者被排除在分析之外。

截至2017年6月1日，TOUCH数据库包括90,038名患者的数据。在应用实施例4中的纳入和排除标准后，针对每个定义分析的患者数量为：定义1a，1988名EID患者和13,132名SID患者；定义1b，998名EID患者和14,122名SID患者；定义2a，3331名EID患者和15,424名SID患者；定义2b，1870名EID患者和17,902名SID患者；以及，定义3a，815名EID患者和23,168名SID患者。没有分析定义3b，因为没有关于定义3a的PML病例报告，因此对于更具限制性的定义3b，预计不会观察到任何有意义的结果。

据估计，截至2017年1月3日，美国报告的总共196例PML病例中有超过90例发生在TOUCH信息收集表中实施抗JCV抗体状态检查之后，因此发生在具有已知抗JCV状态的群体中。

根据这些潜在的分析群体规模和PML事件的大致数量，假定EID可以将风险降低≥50％(即，风险比[HR]≤0.5)，预期初步比较有大约85％的能力来检测PML风险的降低。如果基于统计方法中描述的标准，2017年6月1日计划的DCO的分析结果不确定，当任何定义的EID组中的患者数量达到当前DCO中的患者数量两倍时，将进行更新的分析。

变量和数据源

这项分析的数据源是TOUCH和PML数据库。所述分析包括人口统计数据和治疗史数据(包括年龄、性别、IS疗法的先前使用、那他珠单抗治疗的总持续时间和那他珠单抗输注总次数)以及PML发生率。

统计方法

卡普兰-迈耶尔事件发生时间分析

对于表25中描述的每一个定义，使用累积风险的KM估计针对EID和SID组进行事件(PML发生)发生时间分析，并根据IS疗法的先前使用情况进行了分层。事件发生时间分析基于自那他珠单抗治疗开始后的时间而不是那他珠单抗输注的次数。在IS疗法的先前使用(是/否)的每一层中，进行了对数秩检验，以比较EID与SID组之间的事件发生时间。应该注意的是，所述分析仅旨在确定在其治疗史过程中的某个点接受按照EID方案接受那他珠单抗的患者的PML风险与按照持续性SID方案中接受那他珠单抗的患者相比是否降低。

因为EID方案通常更有可能在一段不同长度的SID治疗后开始，并且倾向于具有长度更加有限得多的治疗持续时间，所以与针对SID方案的事件发生时间相比，该分析没有确定针对EID方案的事件发生时间，也没有评估EID之前的SID暴露的程度对PML风险的影响。

Cox回归事件发生时间分析

对于表22中描述的每一个定义，使用Cox回归模型，以年龄、性别、累计输注次数、那他珠单抗治疗开始时的日历年和IS治疗的先前使用(是/否)作为协变量进行事件发生时间分析，以比较EID与SID组之间的PML风险。事件发生时间分析基于自那他珠单抗治疗开始后的时间而不是那他珠单抗输注的次数。来自Cox回归模型的HR(EID对SID)估计值及其95％的置信区间(CI)是推断EID的每一个定义的主要基础。具体来说，如果HR的95％CI的上限<1，则认为EID组相比于SID组具有更低的PML风险。如果HR的点估计值≥0.9且≤1.1，则EID组和SID组被认为具有相似的PML风险。如果HR的95％CI的下限>1，则EID组相比于SID组具有更高的PML风险。

检查了有效性比例风险假设，如果与假设有重大偏差，则以基于对数秩检验的分析为主。

人口统计数据

对于每一个EID定义，基线人口统计特征在EID和SID组之间是平衡的。大多数患者(约68％)是女性。首次输注的患者的平均年龄为约43.0岁(范围：6岁至84岁)。约5％的患者具有IS疗法的先前使用。在那他珠单抗治疗期间的某个时间点，所有患者都具有已知抗JCV抗体阳性检测结果。基线人口统计学特征通常与具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者、具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者(包括具有治疗间隙的那些)以及仅具有治疗间隙的患者的主要分析群体一致。

那他珠单抗暴露

对于每个EID定义，EID组(在所有定义中43.0个月至63.0个月[范围：3至131个月])中的那他珠单抗治疗的中位总持续时间比SID组(在所有定义中25.0个月至45.0个月[范围：1至131个月])中的长。EID组(在所有定义中32.0次输注至53.0次输注[范围：2至137次输注])中的那他珠单抗输注的中位总次数比SID组(在所有定义中26.0次输注至46.0次输注[范围：1至142次输注])中的多。在定义的EID治疗期开始前，EID组中的患者的那他珠单抗输注的中位次数对于定义1a和1b分别为37.0次输注(范围：1至117次输注)和40.0次输注(范围：1至115次输注)，以及对于定义2a和2b分别为25.0次输注(范围：1至121次输注)和30.0次输注(范围：1至122次输注)。来自定义2a和2b的结果表明，大多数患者在转换为EID方案之前已超过2年按SID方案接受了那他珠单抗。在定义的SID治疗期开始之前，SID组中患者的那他珠单抗输注的中位次数对于定义1a和1b分别为27.0次(范围：0至121次输注)和27.0次输注(范围：0至121次输注)，以及对于定义2a和2b分别为1.0次输注(范围：1至31次输注)和1.0次输注(范围：1至21次注射)。在定义的EID或SID治疗期开始时或之后，EID组(在定义1a、1b、2a和2b中12.0次输注至17.0次输注[范围：4至120次输注])中的那他珠单抗输注的中位次数低于SID组(在定义1a、1b、2a和2b中19.0次输注至28.0次输注[范围：6至141次输注])中的中位次数。定义3a是基于总体暴露平均值定义的；因此，未定义EID方案。因此，无法计算在EID治疗开始之前或之后的那他珠单抗输注次数。对于EID定义1a、2a和3a，EID组(35.0天至43.0天)中的2次那他珠单抗输注的平均持续时间比SID组(29.8天至30.5天)中的长。具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者、具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者(包括具有治疗间隙的那些患者)以及仅具有治疗间隙的患者的那他珠单抗暴露数据通常与主要分析群体一致。然而，对于定义1a和2a，具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者(包括具有治疗间隙的那些患者)总共接受的那他珠单抗输注(中位数分别为41.0次输注[范围：2至132次输注]和45.0次输注[范围：3至137次输注])比主要分析群体(中位数分别为50.0次输注[范围：11至132次输注]和51.0次输注[范围：6至137次输注])少。另外，对于定义1a和2a，具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者(包括具有治疗间隙的那些患者)在定义的EID治疗期开始之前接受的那他珠单抗输注(中位数分别为30.0次输注[范围：0至117次输注]和19.0次输注[范围：1至121次输注)比主要分析群体(中位数分别为37.0次输注[范围：1至117次输注]和25.0次输注[范围：1至121次注射)的少。对于定义1a和2a，仅在具有治疗间隙的患者中观察到相同的趋势。注意：对于包括具有治疗间隙的患者的敏感性分析，计算从第一剂至最后一剂的暴露时间；间隙期没有从暴露时间的总和中删除。

结果

在抗JCV抗体阳性患者中，与SID组相比，每个EID组都与临床上和统计学上显著较低的PML风险相关。

进行性多灶性脑白质病风险分析

在无IS疗法的先前使用的情况下，通过在所有EID定义中使用生物表法，在EID组中主要分析群体发生PML的风险低于SID组。先前使用IS疗法的患者的样本量不足以解释。不希望受理论的束缚，本发明人认为，作为EID施用的结果，被归类为先前使用过IS疗法的患者呈现出类似的PML风险降低。

对于每个EID定义，评估具有已知PML或呈JCV抗体阳性患者(包括具有治疗间隙的那些患者)和仅具有治疗间隙的患者的PML风险的敏感性分析通常与主要分析群体一致。

对于每个EID定义，PML发生时间的KM分析显示，对于主要分析群体，EID组中的患者的PML风险低于SID组(图1D、图2D、图3D和图6-7)。具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者以及具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者(包括接受治疗的那些患者)的PML发生时间的KM分析与主要分析群体一致。

进行性多灶性白质脑病的风险

对于每一个EID定义，PML发生时间的Cox回归模型(包括累积剂量数作为时变协变量)显示，与SID治疗相比，EID治疗与较低的PML风险相关，其中HR值的范围为0.014(95％CI0.002至0.091；p<0.0001)(定义2b)至0.122(95％CI 0.051至0.291；p<0.0001)(定义2a)。没有关于定义3a的PML病例报告。

具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者、具有已知PML或呈JCV抗体阳性的患者(包括具有治疗间隙的那些患者)以及仅具有治疗间隙的患者的结果与主要分析群体的那些结果一致。

对于每一个EID定义，对于PML发生时间的Cox回归模型的估计参数，观察到类似的趋势。

讨论和结论

该分析表明，在抗JCV抗体阳性患者中，与SID治疗相比，那他珠单抗EID治疗与较低的PML风险相关。在所评估的所有EID定义中，结果是一致的。

EID群体主要由接受SID治疗超过2年后转换为EID治疗的患者组成，平均给药间隔为约5至6周。因此，在这些分析中，观察到的EID与SID之间的PML风险的相对降低是由抗JCV抗体阳性患者在暴露于那他珠单抗超过2年后驱动的。

在解释这些分析的结果时，应该考虑一些限制和潜在的偏差。

最重要的限制是缺乏获取的有效性数据。因此，在该数据集中，不能评估EID治疗与SID治疗相比的效益-风险。鉴于在本分析中观察到的EID治疗对PML风险的影响，市场授权持有人(MAH)有兴趣进一步调查那他珠单抗EID治疗的有效性，以更好地告知EID效益-风险。

另外，TOUCH数据库中无指数值可用；因此，目前尚不清楚与EID治疗相关的较低风险如何与与较低指数值相关的降低的PML风险相互作用，以及指数信息的缺乏可能会偏离于还是偏向于对于EID治疗相较于对于SID治疗观察到的较低的PML风险。由于在临床实践中通常采用EID治疗来降低PML风险，因此假设EID治疗的患者的指数值可能高于SID治疗的患者的指数值，这将偏离治疗组。在对于每个EID定义所包括的患者中也存在潜在的偏向性。EID治疗的患者平均比SID治疗的患者接受了更多的那他珠单抗总暴露，这将偏离治疗组。由于大部分转换为EID的患者已接受SID>2年，因此EID治疗的患者可被视为具有选择偏倚，因为他们是在转换为EID之前接受SID时未患PML的SID治疗的患者；这将偏向治疗组。

此外，由于PML的风险因抗JCV抗体的存在而增加，因此只有具有已知抗JCV抗体阳性测试结果的患者被纳入分析群体。TOUCH数据库仅收集了自2012年末以来的JCV抗体状态数据；然而，应该注意的是，在此之前，PML患者的抗JCV抗体可能呈阳性。对于敏感性分析，所有PML患者被假定呈抗JCV抗体阳性，并被纳入分析。

就PML风险而言，考虑到EID治疗与SID治疗的患者之间差异的稳健性、一致性和幅度，本节中描述的潜在偏倚极不可能影响结论：在处于例如高PML风险中的患者(诸如抗JCV抗体阳性患者)中，EID治疗的PML风险低于SID治疗的PML风险。

由于TOUCH处方计划不收集有效性数据，因此额外的研究可确定那他珠单抗的有效性对于EID治疗是否保持不变，并更好地告知EID的效益-风险。这一分析的结果不具有普遍性，因为不清楚在不同的患者群体(例如，不同体重的患者和PML风险可能高于美国群体的其他患者群体)中，观察到的EID治疗对PML风险的影响是否保持不变。

b.在EID对于SID的PML风险降低方面，提高疗效和安全性的其它方法；

鉴于上述来自TOUCH分析的结果，比较用标准间隔给药(SID)治疗的患者与用延长间隔给药(EID)治疗≥6个月的患者，本发明人已经开发了多阶段方法来相对于SID增加EID的功效和安全性。该方法被认为适用于随机、对照、开放标签、评定者盲法临床研究中的临床验证。这包括通过主办方研究协议和/或MAH领导的回顾性合作对已建立的数据库进行回顾性分析，以及前瞻性、随机、对照研究。

随机、对照、开放标签、评分者盲法临床研究

本研究的主要目标是评估相对于持续SID的按照SID进行至少12个月后的那他珠单抗的EID的疗效，主要目标是以高精度、95％的窄CI和足以检测微小但临床上相关的差异的能力来估计ΔSID-EID。

该前瞻性研究设计的示意图如图8所示，其中研究终点如下：

主要终点：

第48周时的N/NE T2病灶数量

·当盲法不可行时，中央盲读(Blinded Central reading)提供了客观的结果测量与复发的对比

·N/NE T2是相对于Gd+病灶的累积测量-一种更短暂的测量

次要终点：

·临床结果：第48周和第72周时的首次复发的时间、ARR和安全性

·MRI：第24周和第72周时的新的或新扩大的T2病灶的数目，第24周、48周、72周时的新的Gd+增强和新的T1低信号病灶的数目

PK、PD和探索性生物标志物终点：

·α4-整联蛋白饱和度

·那他珠单抗浓度

·淋巴细胞亚群

研究群体：

关键纳入标准

·18-60岁，RMS,EDSS≤5.5

·按照SID那他珠单抗稳定至少12个月

·包括JCV和JCV+在内

·那他珠单抗前的疾病活动：根据本地标签

·随机化前过去的12个月内无复发

关键排除标准

·先前免疫抑制剂使用

·筛查MRI时的Gd+病灶

·原发性和继发性进行性MS

这是在受试者中进行的前瞻性、随机、干预性、对照、开放标签、评定者盲法3b期研究，所述受试者患有RRMS，已接受过那他珠单抗SID至少12个月，在过去12个月内无复发。受试者被随机化到2个组中的一个组，继续以(1)4周的间隔或(2)6周的间隔接受那他珠单抗。

随机化按国家/地区、体重(>90kg对比≤90kg)和那他珠单抗暴露持续时间(>3年对比≤3年)进行分层。所有MRI扫描都是在中央设施中读取的，评定者不知道受试者的分配。

在定期安排的那他珠单抗剂量访问(±3天)中筛查受试者，如果他们在筛查时没有疾病活动(如MRI上的Gd+增强病灶所证明的)并满足所有其它资格标准，则在其下一次每月访问时进行登记和随机化。在整个72周的研究中，受试者按照它们的指定的频率(±3天)接受开放标签的那他珠单抗。

研究基本原理：

目前推荐的剂量(每4周1次静脉内(IV)注射300mg那他珠单抗)的安全性和疗效已经通过临床试验和实际临床实践得到了很好的证实。

一些医生已经在抗JCV抗体阳性患者中实施了延长那他珠单抗的给药间隔(例如，达到6周)。对在US TOUCH(

Outreach：联合健康承诺)计划(n＝18,755)中接受那他珠单抗治疗的抗JCV抗体阳性患者进行的预先指定的回顾性分析中，比较了接受标准间隔给药(SID)治疗的患者与接受延长间隔给药(EID)治疗至少6个月(300mg，平均给药间隔为5至6周)的患者的PML风险。大多数患者在转换为EID之前接受过至少一年的SID治疗(转换前平均25次SID输注)。该分析表明，在接受EID治疗的患者中，PML的风险在临床和统计上显著降低。在一些实施方案中，延长那他珠单抗的给药间隔是否能改善患者的效益/风险在本文所述的前瞻性、随机、对照研究中得以确认。

本研究评估了在按照SID(给药间隔为4周)的情况下疾病稳定性持续至少12个月后转换为EID(例如，给药间隔为6周)的疗效、耐受性和安全性。

这项前瞻性研究被设计成生成高质量的疗效数据，其目的是以具有95％的窄置信区间的高精度以及足以检测微小但临床上相关的差异的能力评估SID与EID之间的差异。虽然该数据生成工作将花费更多的时间，但最终将提供比PK/PD建模和注册表分析所可能提供的水平更高的证据。

这项研究将在美国、加拿大、德国、意大利、英国、西班牙、法国、荷兰、比利时、澳大利亚和新西兰进行。第一名患者计划于2019年Q1登记，最终结果预计将于2021年Q2公布。

研究目标和终点：

主要目标和终点：

本研究的主要目标是评估相对于持续SID治疗，那他珠单抗EID在之前已接受那他珠单抗SID治疗至少12个月的患者中的疗效，其目的是以具有95％的窄CI的高精度以及足以检测微小但临床上相关的差异的能力评估SID与EID之间的差异。

与此目标相关的主要终点是48周时的新的或新扩大的T2高信号病灶的数量。

次要目标和终点如下：

评估相对于持续SID治疗，那他珠单抗EID在之前接受过那他珠单抗SID治疗至少12个月的患者中的额外的基于复发的临床疗效量度。

评估相对于持续SID治疗，那他珠单抗EID在之前接受过那他珠单抗SID治疗至少12个月的患者中的额外的MRI-病灶疗效量度。

评价相对于持续SID治疗，那他珠单抗EID在之前接受过那他珠单抗SID治疗至少12个月的患者中的安全性。

与这些目标相关的次要终点是：

-首次复发的时间(复发将由独立的神经病学评估委员会判断)

-第48周和第72周时的年复发率

-第48周和第72周时的复发的患者比例

-第24周和第72周时的新的或新扩大的T2病灶的数量

-第24、48周和72周时的Gd+增强和T1低信号病灶的数量

-不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的安全性评估

探索性目标和终点如下：

评估相对于持续SID治疗的额外的临床和MRI疗效、安全性和耐受性指标，所述指标对于临床医生在对之前接受过那他珠单抗SID治疗至少12个月的患者作出那他珠单抗EID的治疗决策时可能非常重要。

评估药代动力学(PK)、药效学(PD)、生物标志物和患者报告的结果(PRO)，以允许分析之前接受过那他珠单抗SID治疗至少12个月的患者中的对EID转换的最佳反应者。

与这些目标相关的探索性终点是：

探索性临床疗效结果：

-第48周和第72周时的扩展残疾状况量表(EDSS)进展(持续3个月)

-第48周和第72周时的EDSS改善(持续3个月)

-第48周和第72周的9孔柱测试(9-hole peg test)(9HPT)时间、定时25英尺步行(T25FW)时间和符号数字模式测试(Symbol Digit Modalities Test)(SDMT)分数

探索性安全性和耐受性结果：

-在筛查时和第12周、24周、36周、48周、60周和72周时的抗那他珠单抗抗体

-在基线时和第24周、48周和72周时评估的抗JCV抗体状态探索性MRI结果：

-第48周和第72周时的Gd+增强、T2高信号和非增强T1低信号病灶的体积

-第48周和第72周时的脑容积变化的百分比(PBVC)探索性PK、PD、

生物标志物和PRO结果：

-血清谷那他珠单抗浓度(Ctrough)

-谷α4-整联蛋白饱和度

-对于淋巴细胞亚群的淋巴细胞计数，所述淋巴细胞亚群包括T细胞、B细胞和NK细胞(CD4、CD8、CD19和CD56)

-将收集并储存额外的血清、血浆、全血RNA和PBMC样品，以备将来对与那他珠单抗疗法反应或MS疾病生物标志物相关的探索性标志物进行潜在测试，由主办方自行决定进行测试。例如，探索性生物标志物可包括但不限于血清神经丝轻链、可溶性血管细胞粘附分子1(VCAM 1)、α4-整联蛋白表达等。

-PRO：在第12周、24周、36周、48周、60周和72周时的药物治疗满意度问卷(TSQM)、神经病学生活质量(Neuro-QoL)疲劳问卷、多发性硬化影响量表(MSIS-29)、EuroQol 5维度问卷(EQ-5D-5L)和临床总体印象量表(医生和患者)。

探索性CSF子研究的目标和终点如下：

探讨在没有MS疾病活动的情况下，EID是否导致CNS淋巴细胞活性的证据。

对于选定数量的具有腰椎穿刺能力的部位，将从同意的受试者中收集CSF，并储存起来，以备将来对与那他珠单抗治疗反应或MS疾病生物标志物相关的探索性标志物进行潜在测试，由主办方自行决定进行测试。例如，探索性生物标志物可包括但不限于那他珠单抗浓度、淋巴细胞计数、淋巴细胞亚群、神经丝轻链水平、免疫球蛋白指数寡克隆带(OCB)或其它炎症的标志物等。

剂量和方案选择的基本原理：

那他珠单抗的推荐剂量是每4周1次静脉内(IV)输注300mg。在对美国接受那他珠单抗治疗的抗JCV抗体阳性患者(n＝18755)的预先指定的回顾性分析中，对接受SID治疗的患者与接受EID(300mg，平均给药间隔为5至6周)治疗的患者之间的PML风险进行了比较。大多数患者在转换为EID之前接受了至少一年的SID治疗。该分析表明，在接受EID治疗的患者中，PML的风险在临床和统计上显著降低。该研究评估了相对于保持推荐剂量的转换为EID(例如，6周的给药间隔)的疗效。

参与研究的持续时间：

一名个体受试者参与了包括4周的筛查期、72周的随机治疗期和12周的随访期在内的持续88周的本研究。

随访期：12周

研究地点：

计划在北美(约70％)、欧洲(约25％)和澳大利亚(约5％)建立约80个站点。

计划的受试者数量：

预计将招募大约480名受试者。受试者以1:1的比率被随机化进行SID或EID治疗。随机化按国家/地区、体重(≤90kg对比>90kg)和那他珠单抗暴露持续时间(>3年对比≤3年)进行分层。

样本量的确定：

为了检测在α水平为0.05(双侧)的情况下48周内新的或新扩大的T2病灶的平均数量的增加，400名受试者(每组200名受试者)的样本量提供了以下信息：

->80％的检测到从平均值0.3(该群体中SID给药组的预期疗效)增加到0.5的能力

-≥90％的检测到从平均值0.3至0.6的增加的能力。

MS治疗的历史数据，包括对新的或新扩大的T2病灶与复发之间关系的荟萃分析表明，在48周内，平均新的或新扩大的T2病灶的差异小于0.2的几乎没有或没有临床相关性。将招募约480名受试者以弥补约17％的退出率。

研究群体：

纳入标准

要有资格参与本研究，候选人必须在随机化时或在列出的个人资格标准中指定的时间点满足以下资格标准：

1.受试者能够理解研究的目的和风险，并根据国家和当地受试者隐私法规，提供签名和注明日期的知情同意书和使用机密健康信息的授权。

2.知情同意时年龄在18岁至55岁之间(含18岁和55岁)。

3.RRMS的诊断

随机化前的最少12个月使用与批准剂量一致的那他珠单抗进行治疗。受试者必须在随机化前的12个月中接受了至少11剂的那他珠单抗，且在随机化前的3个月内没有遗漏的剂。

4.筛查时EDSS<5.5。

5.如由登记调查员所确定的，在随机化前的最后12个月内没有复发。

6.所有有生育能力的妇女必须在研究期间和她们研究治疗的最后一剂后3个月采取有效的避孕措施。

排除标准

如果在随机化时或在列出的单个标准中指定的时间点存在以下排除标准，则将候选人被排除在研究条目之外：

1.已知有人免疫缺陷病毒的病史。

2.已知有丙型肝炎(检测丙型肝炎病毒抗体[HCV Ab])或乙型肝炎病毒(检测乙型肝炎表面抗原[HBsAg]和/或乙型肝炎核心抗体[HBcAb])的病史。

3.筛查时对Gd增强病灶呈MRI阳性。

4.禁用MRI的受试者(例如，有禁用的起搏器或其它禁用的植入式金属装置，已经遭受或面临Gd副作用的风险，或患有无法进行医学治疗的幽闭恐怖症)。

5.研究者认为，任何具有临床意义的(由研究者确定的)心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢(包括糖尿病)、泌尿、肺、神经(RRMS除外)、皮肤、精神、肾脏疾病或其它主要疾病的病史会妨碍参与临床研究。

6.恶性疾病史，包括实体瘤和恶性血液病(皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌除外，它们已被完全切除并被认为已治愈)。

7.移植或任何抗排斥疗法的历史。

8.严重过敏或过敏反应或已知对任何抗体药物疗法超敏感的病史。

9.在筛查前30天内出现具有临床意义的传染性疾病(如，蜂窝织炎、脓肿、肺炎、败血症)，或PML或其它任何时候的机会性感染。

10.筛查时存在抗那他珠单抗抗体。

11.研究者基于病史、体检或实验室测试确定的提示任何严重感染的体征或症状。

治疗史

12.预先用克拉屈滨、米托蒽醌、T细胞或T细胞受体疫苗接种、环磷酰胺、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯治疗。

13.随机化前24个月内预先用除那他珠单抗外的任何治疗性单克隆抗体进行治疗。

14.预先用全淋巴照射治疗。

15.在随机化前12个月内，预先用IV免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换或细胞单采法进行治疗。

16.随机化前3个月内使用IV或口服皮质类固醇(局部皮质类固醇是可接受的)或相关产品进行治疗。

多方面的

17.在研究中考虑怀孕的女性受试者，或者怀孕或正在哺乳的女性受试者。

18.根据研究者判断，在进入前2年内有药物或酒精滥用史。

19.目前正在接受任何其它研究治疗或疾病研究。

20.无法遵守研究要求。

21.研究者或Biogen认为使受试者不适合加入的其它未指明的原因。

重新筛查标准：

因短暂感染而未能通过筛查的受试者可以在30天内重新筛查一次。

治疗组：

SID组：约240名受试者每4周(28±3天)接受一次300mg的那他珠单抗IV输注。

EID组：约240名受试者每6周(42±3天)接受一次300mg的那他珠单抗IV输注。

访视方案：在包括筛查和随访在内的本研究期间，给定受试者预计总共不超过21次门诊就诊。

剂量限制性毒性的定义：

剂量限制性毒性的定义不适用。

个体受试者抢救和治疗选项

如果确定了以下状况中的任何一种或多种，则需要对受试者进行抢救治疗：

-与之前作为本研究一部分进行的扫描相比，有4个或更多个新的或扩大的任何尺寸的T2病灶

-与之前的评估相比，EDSS的≥1.5的增加(在首次增加后至少12周得到确认的)

-2例临床复发，伴有新的或复发的神经症状，与发热或感染无关，持续时间最少为24小时，且为以下情况之一：1)功能等级≥2的EDSS的≥1个等级的增加；或2)功能等级为1的EDSS的≥2个等级的增加；或3)如果先前的EDSS≤5.5，则EDSS增加≥1；如果先前的EDSS≥6，则增加≥0.5(如果先前的EDSS等于0，则EDSS增加≥1.5)。

如果接受那他珠单抗EID治疗的受试者出现上述任何一种状况，研究者可以在显示疾病活动的MRI日期或确认EDSS进展至少3个月之后的4周内，自行决定恢复那他珠单抗SID作为抢救治疗。接受不同于那他珠单抗SID的抢救疗法的受试者退出研究。

对于经历急性临床复发的受试者，可根据当地护理标准(最多5天)给予高剂量皮质类固醇治疗，以进行复发治疗。

停止治疗：

受试者因以下原因中的任一种必须永久中停止研究治疗：

-受试者怀孕了。必须立即停止研究治疗，并应报告妊娠情况。

-受试者产生持续的抗那他珠单抗抗体(连续两次读数)。

-受试者患PML。

-受试者撤回同意。

-受试者经历了需要永久停止研究治疗的医疗紧急情况。

-出于医疗原因，由研究者自行决定

-研究者或发起人可自行决定是否不遵守。

停止研究治疗的受试者可以留在研究中，继续进行方案要求的测试和评估。如果受试者选择退出研究，应尽快进行早期终止访问，但不得晚于最后一剂的研究治疗后4周；另外，所有研究评估结束(EOS)应在接受研究治疗的最终剂后12周(±3天)单独进行。停止研究治疗的主要原因必须记录在受试者的电子病例报告表中。

疗效评估：

MRI疗效评估

-T2高信号病灶的数量和体积

-Gd+增强病灶的数量和体积

-T1低信号病灶的数量和体积

-PBVC

临床疗效评估

-复发(临床复发的评估定义为与发热或感染无关的新的或复发的神经症状，持续时间最少为24小时)

-神经学检查和EDSS

-9HPT、T25FW、SDMT

-TSQM、Neuro-QoL疲劳、MSIS-29、EQ-5D-5L

安全评估：AE、SAE、抗那他珠单抗抗体和抗JCV抗体状态。

研究治疗浓度的评估：

血清谷那珠单抗浓度。

药效学参数：

-谷α4-整联蛋白饱和度。

-对于淋巴细胞亚群的淋巴细胞计数，所述淋巴细胞亚群包括T细胞、B细胞和NK细胞(CD4、CD8、CD19、CD34和CD56)。

-将收集和储存血清、血浆、全血RNA、PBMC、CSF(任选的)和DNA(任选的)，以备将来对与那他珠单抗治疗反应或MS疾病生物标志物相关的探索性标志物进行潜在测试，由主办方自行决定进行测试。

DNA/RNA/蛋白质组样品收集：

基本原理：开发对EID方案的治疗相关反应的潜在预测和/或药效学标志物，以支持选择适当的剂量方案来优化患者的效益/风险，这一点可能很重要。收集并储存样品，以用于任选的全血RNA表达和/或MS疾病活动和/或那他珠单抗治疗反应的蛋白质组学分析(测试由主办方自行决定)。从同意的受试者中收集DNA样品，以任选地鉴定可影响对那他珠单抗的反应或MS病程的基因。对患者来说，参与遗传研究是任选的，药物基因组学分析是探索性的(测试由主办方自行决定)。潜在地，对治疗的临床反应的一些异质性可能与患者的遗传变异相关。然而，目前没有数据表明特定的遗传多态性与对那他珠单抗的反应相关。

用于实验室评估的样品：

未采集重复样品；然而，在原始样品丢失或无法评估的情况下，将原始样品的等分试样作为备份保存。

统计报表和分析计划：

主要终点，使用负二项回归模型分析第48周时的新的或新扩大的T2病灶，以治疗为分类变量，以体重(≤90kg对比>90kg)、EDSS和地区为协变量。

SID对比EID的平均病灶数之比(EID/SID)是从具有95％置信区间(CI)和相关p值的模型中得出的。如果p值(双侧的)小于0.05，则可认为治疗不同。如果95％CI的上限小于2，则可认为排除了与SID组相比的EID组中的平均病灶数目增加2倍的可能性。无新的或新扩大的T2病灶的患者的比例使用具有与上述相同的协变量的逻辑回归模型进行分析。类似地分析其它时间点的新的或新扩大的T2病灶以及Gd+病灶。还使用负二项回归模型分析复发的关键次要终点。使用Cox回归模型和卡普兰-迈耶尔估计分析事件终点的时间。使用重复测量混合模型分析性能测试结果和PD生物标志物。使用负二项回归或逻辑回归模型评估PK浓度与疗效终点(MRI病灶和复发)之间的关系，以及PD生物标志物与疗效终点之间的关系。还将评估由PK浓度类别和α-整联蛋白饱和水平类别定义的亚组中的治疗差异。

将随机化治疗期间AE的发生率按治疗组、严重程度和与研究治疗的关系列表。表格汇总包括按系统器官类别和优选术语列出的发病率。按治疗组概述了导致研究退出的AE和SAE。实验室参数的临床相关异常由治疗组确定。

期中分析：

当50％的受试者接受了≥6个月的随机化治疗时，基于6个月时新的或新扩大的T2病灶的数量进行期中无效分析。期中无效性分析被设计成确保，如果EID组中出现有临床意义的疗效丧失，则可提前停止研究，以防止研究参与者因EID的潜在疗效失败而出现不可控的MS疾病活动的不必要风险。

研究停止规则：

如果期中无效性分析显示，相对于SID组，EID组中的如通过新的或新扩大的T2病灶所测量的疗效在统计学上显著恶化，则该研究停止。在通知研究者后，本研究可随时终止。如果研究被搁置、完成或结束，则通知研究者。

研究结束：研究结束是最后的主题，最后一次访问。

执行/不执行标准：不适用

c.考虑体重和延长给药间隔的更新的PK/PD建模；

下面提供了数据以及建模和模拟结果。

图9显示了那他珠单抗治疗1年后以下各剂量方案的Cavg、Ctrough和整联蛋白饱和度(％)的模拟结果：每4周一次(Q4W)、每5周一次(Q5W)、每6周一次(Q6W)、每7周一次(Q7W)、每8周一次(Q8W)、每10周一次(Q10W)和12周一次(Q12W)300mg。

对4个体重组(40至<60kg、60至<80kg、80至<100kg和100至<120kg)中的每一组进行了预测。为所有治疗组和体重组绘制了治疗1年(0至52周)内平均血清那他珠单抗浓度和平均整联蛋白饱和度(％)的时间进程。

如所指示的，先前公布的具有临床终点(Gd+病灶计数、ARR等)的PK-PD模型(Muralidharan 2017)是为首次接触Tysabri的个体开发的，并被设计为评估利用不同剂量水平的Q4W给药。因此，这些模型不能直接应用于模拟这样一种情况，在所述情况下个体已按照300mg Q4W的标签给药方案进行了一段时间，然后转移到以采用同频率(例如，Q6W或Q8W)的给药。不希望受理论的束缚，本发明人认为系统中存在明显的PD延迟，例如整联蛋白饱和度下降，并且尽管PK浓度快速下降，但在标准疗法停止后的一段时间内没有发生Gd+病灶的复发。在PK-功效模型中，这种明显的延迟是无法解释的，因为当模拟首次接触Tysabri的个体时，它们就没有关系。然而，在对按Q4W给药和过渡到Q6W给药时稳定的患者中的那他珠单抗的疗效建模时，需要考虑这些明显的延迟。

在本研究中，提供了解决这种明显延迟的更新的建模方法的结果以及根据模型的后续模拟。总之，最新的模拟结果显示，在所有采用Q4W和Q5W给药的体重中，整联蛋白饱和度方面的疗效都保持在高水平。在采用Q6W的两个较高体重类别中，疗效开始更明显下降，并随着给药频率的降低而逐渐恶化。

方法

建模数据

研究101MS205(RESTORE)是在具有多发性硬化(MS)的复发形式的患者中进行的前瞻性随机研究，所述患者在随机化前已接受那他珠单抗治疗至少12个月且无MS复发至少12个月。在试验开始前已接受300mg那他珠单抗静脉内注射(IV)≥12个月的患者，分别以1:1:2的比率随机分配给那他珠单抗、安慰剂或替代疗法(肌内干扰素β-1a、醋酸格拉默或甲基强的松龙)。随机化发生在第0周(此时所有患者接受他们的最后一次那他珠单抗输注)。在第28周，患者停止安慰剂或替代疗法，并重新开始使用开放标签的那他珠单抗。在本研究中，在进行来表征停止那他珠单抗治疗后PK和PD变化的时序的分析中，停止其那他珠单抗治疗的患者的平均谷那他珠单抗浓度从停止后第4周的38.4μg/mL迅速下降至第12周的3.8μg/mL[Plavina 2017]。然而，α4-整联蛋白饱和水平下降速度较慢，从第4周的平均89.4％下降到第12周的31.3％，然后从第16周开始稳定在大约10％至15％。在其那他珠单抗治疗被中断的患者中，没有一个患者在第4周或第8周具有符合磁共振成像(MRI)要求撤换的标准的Gd+病灶(1个体积大于0.8cm3的病灶或≥2个具有任何大小的病灶)。

然而，在第12周，Gd+病灶符合MRI要求撤换的标准的患者比例增加到2.5％，在第16周进一步增加到41.8％。其那他珠单抗治疗被中断的患者的临床复发在第12周后也以增加的频率发生[Fox2014]。RESTORE数据表明，在接受那他珠单抗治疗时稳定至少12个月的患者中，与药物浓度水平相比，停止那他珠单抗后α4-整联蛋白饱和水平的下降似乎被延迟了，并且疾病活动的恢复似乎与饱和水平的下降速率相对应。

为了评估所述关系，将α4-整联蛋白饱和水平、第4、8、12和16周时的Gd+病灶、RESTORE研究中的来自之前在那他珠单抗治疗时稳定≥12个月的该患者群体的直至第16周的临床复发的发生率的数据用于建模。由于在疾病活动恢复后的第16周后，大部分那他珠单抗中断患者重新开始那他珠单抗治疗[Fox 2014]，因此第16周之后的数据被排除在建模之外。

应该得注意的是，研究101MS206(REFINE)是一项前瞻性随机研究，旨在额外地在患者中评估那他珠单抗的各种给药方案，所述患者已按照标准给药方案接受那他珠单抗治疗至少12个月且无MS复发。研究方案包括300mg IV Q4W和Q12W方案。然而，由于每隔12周进行一次MRI扫描、神经学检查和α4-整联蛋白饱和水平的血液采集，因此REFINE数据未被用作模型构建数据集的一部分，而是用作Q4W和Q12W给药模拟结果的验证数据集。

模型1：Gd+病灶出现的概率

使用包括在第4周、8周、12周和16周时的病灶出现(是/否)作为重复测量相关反应变量和在相应时间点的α4-整联蛋白饱和水平作为解释变量的广义估计方程(GEE)模型来拟合数据。

采用logit链接函数建模，利用时间点之间的可交换的工作相关矩阵对平均反应进行建模。具体而言，假设γij代表第j次就诊时患者i的Gd+病灶状态，j＝1，...，4，病灶发生概率μij的模型是g(μij)＝β0+xijβ1，其中xij是患者i在第j次就诊时的饱和水平，logit链接函数g(μij)＝log(μij/[1-μij])，具有二项基础分布。对于给定的饱和水平，μ(病灶发生概率)的预测值是从具有稳健的方差估计的模型中导出的。

对于符合MRI抢救标准的患者，无论实际扫描结果如何，他们在随后就诊时的反应值都被估算为“Y”。

模型2：Gd+病灶的平均数量

还建立了类似的GEE模型，以评估第4周、8周、12周和16周时的病灶计数与相应时间点的α4-整联蛋白饱和水平的关系。模型中使用了具有负二项基础分布的log链接函数来计算平均病灶数。还假设了时间点之间的可交换的工作相关矩阵。

给定饱和水平的μ(平均病灶数)的预测值是利用稳健的方差估计从模型中导出的。

对于符合MRI抢救标准的患者，无论实际扫描结果如何，都使用拯救时观察到的病灶数量来估算他们在随后就诊时的反应值。

模型3：临床复发的发生概率

还使用相似的GEE模型，利用在第0-4周、第5-8周、第9-12周和第13-16周的时期内复发的发生(是/否)作为重复测量反应变量并以第4周、8周、12周和16周时的α4-整联蛋白饱和水平作为解释变量评估了临床复发的发生概率。使用具有二项基础分布的logit链接函数。还假设了时间点之间的可交换的工作相关矩阵。给定饱和水平的μ(复发概率)的预测值是利用稳健的方差估计从模型中导出的。

对于经历过复发的患者，他们在所有随后的时间间隔的反应值被估算为“Y”。

通过给药方案获得的谷α4-整联蛋白饱和水平

之前根据体重类别(40至<60kg、60至<80kg、80至<100kg和100至<120kg)以每给药方案组10,000名患者从PK-α4-整联蛋白模型模拟了以下每种给药方案在第52周时的谷α4-整联蛋白饱和度：300mg Q4W、Q5W、Q6W、Q7W、Q8W、Q10W和Q12W。所得的分布(表26和图10)被用于为各种模拟群体绘制具有稳态谷饱和水平的随机样品。

表26：根据不同的体重范围分类的在52周时的模拟的那他珠单抗平均值(95％的预测区间)、谷α-4整联蛋白饱和度(Cmin-sat，SS)

通过剂量方案进行的疗效模拟

按照下面的2个步骤模拟给定患者群体中具有Gd+病灶的患者比例、Gd+病灶的平均数量和复发累积概率。

步骤1：

对于大小为N的给定群体，在给定体重分布的情况下，通过给药方案和体重从上述谷α4-整联蛋白饱和水平分布中抽取N名患者的随机样品。假设截断正态分布(在0％和100％的水平处截断)。假设先前在第52周时的谷α4-整联蛋白饱和水平的模拟结果代表一般稳态水平。

步骤2：

对于每个模拟的患者，基于来自上述步骤1的谷α4-整联蛋白饱和度水平，从每个模型(上述模型1、2和3)中导出预测的概率或预测的平均病灶数量以及预测值的方差。然后，从具有预测的值和方差的二项或负二项分布中随机抽取单个模拟的患者的病灶发生(或复发)或病灶数量的二元反应(是/否)。

对于每个剂量方案，重复上述步骤10,000次(10,000次模拟)，并且考虑每个患者群体。使用SAS(9.4版)GENMOD程序进行GEE[Zeger 1988]模型的建立。使用SAS随机数生成函数RANNOR、RANBIN和RAND进行模拟的随机抽样。

结果

模型1

模型参数的估计值(±标准误差[SE])如下：对于logit反应，β0＝-0.59±0.28和β1＝-0.09±0.01(p<0.0001)。图11中提供了具有95％的置信限的Gd+病灶发生概率的所得拟合曲线。为了举例说明α4-整联蛋白饱和水平的分布，图11中还绘制了剂量方案Q4W、Q6W和Q12W的平均区间和95％预测区间。

结果显示，在Q4W剂量方案的预期谷饱和度范围内，病灶发生的概率非常低，但随着Q12W的预期范围而急剧上升。

Q6W剂量方案的平均谷预期饱和水平似乎处于病灶发生概率低的区域，然而，与Q4W和Q12W的平均谷预期饱和水平相比，具有更高的可变性。

模型2

模型参数的估计值(±SE)如下：对于对数反应，β0＝1.22±0.36以及β1＝-0.13±0.02(p<0.0001)。图12中提供了具有95％置信限的Gd+损伤的平均数量的最终拟合曲线。

模型3

模型参数的估计值(±SE)如下：对于logit反应，β0＝-2.18±0.31以及β1＝-0.02±0.01(p<0.0001)。图13提中供了具有95％置信限(confidence limit)的复发发生概率的所得拟合曲线。与病灶发生概率相比，复发发生概率随着饱和水平的降低而以较慢的速率上升，并且即使在高饱和水平下也保持在零以上，这表明临床复发可以是比MRI病灶发生更复杂的疾病活动性表现。

REFINE研究群体的剂量方案Q4W和Q12W结果的模拟

研究101MS206(REFINE)是一项前瞻性随机研究，旨在评估患者中那他珠单抗的各种给药方案，所述患者也已按照标准治疗方案接受那他珠单抗至少12个月且无MS复发。将关于300mg IV Q4W和Q12W的REFINE研究数据用作来自模型的模拟结果的验证数据集。

研究中300mg IV Q4W和Q12W组的样本量和体重分布是模拟研究中Gd+病灶患者的比例、平均病灶数量和累计复发概率的基础。分别对Q4W和Q12W剂量方案的51名和45名患者的研究群体每个进行了10,000次模拟。由于研究中IV Q12W组中超过20％的患者在第24周之后接受了抢救治疗，模拟结果与实际观察结果的比较仅限于第24周之前的数据。在可变性的范围内，通过使用从RESTORE数据建立的模型，模拟的Gd+病灶发生概率、Gd+病灶的平均数量和复发累积概率与REFINE研究中观察到的结果相似(表27)。

表27：基于REFINE研究群体的模拟结果对比观察到的研究结果

CI＝置信区间；Gd+＝钆增强；IV＝静脉注射；mITT＝修改后的治疗意向；

Q4W＝每4周一次；Q12W＝每12周一次。

¹mITT群体中基线体重数据可用的患者数量。

注意，Q4W剂量方案的模拟结果似乎始终低于实际观察结果，尽管所有结果都在观察结果的95％置信区间内。因此，REFINE研究交叉验证了本文描述的模型。

按体重类别模拟剂量方案300mgQ4W、Q5W、Q6W、Q7W、Q8W、Q10W和Q12W的疗效结果

表28-30提供了在每个500名患者的群体中按剂量方案和体重类别划分的第48周时的具有Gd+病灶的患者比例、Gd+病灶的平均数量和复发累积概率的模拟结果。在模拟情景中，那曲珠单抗的疗效随着给药间隔的延长而降低，以及随着体重的增加而降低。然而，Q5W和Q6W的疗效结果接近Q4W给药方案。从给药间隔Q8W开始，疗效丧失似乎加速。

表28：按体重类别划分的在第48周时具有Gd+病灶的患者的模拟比例(％)

Gd+＝钆增强；Q4W＝每4周一次；Q5W＝每5周一次；Q6W＝每6周一次；Q7W＝每7周一次；Q8W＝每8周一次；Q10W＝每10周一次；Q12W＝每12周一次。

表29：按体重类别划分的在第48周时Gd+病灶的模拟平均数

Gd+＝钆增强；Q4W＝每4周一次；Q5W＝每5周一次；Q6W＝每6周一次；Q7W＝每7周一次；Q8W＝每8周一次；Q10W＝每10周一次；Q12W＝每12周一次。

表30：按体重类别划分的在第48周时模拟复发累积概率

Q4W＝每4周一次；Q5W＝每5周一次；Q6W＝每6周一次；Q7W＝每7周一次；Q8W＝每8周一次；Q10W＝每10周一次；Q12W＝每12周一次。

结论

使用来自研究101MS205(RESTORE)的数据开发了表征疗效结果与α4-整联蛋白饱和水平之间的关系的模型。然后将这些模型用于模拟研究101MS206(REFINE)的疗效结果作为验证。模拟结果通常与REFINE的实际观测结果相似。然后，将模型用于模拟按体重类别划分的各种给药方案的在第48周时具有Gd+病灶的患者比例、Gd+病灶的平均数量以及累积复发概率。在Q4W和Q5W给药的情况下，在所有体重中疗效都保持在高水平。在Q6W的情况下，在两个较高体重类别中，其开始明显下降，并且随着给药频率的降低而逐渐恶化。Tysabri的PK特征在于平均值±SD半衰期为16±4天。因此，在切换为延长给药间隔后，约15-24周后将达到稳定的谷浓度。

那他珠单抗PK可表现出线性和非线性消除。在一些情况下，PK的非线性会导致整联蛋白结合的变化，所述变化与浓度不成比例并导致α4-整联蛋白饱和水平的更高可变性。在一些实施方案中，在考虑不均匀可变性的限制的情况下解释模拟结果。由于建模基于抢救前(第16周)的RESTORE数据，因此患者均未超过1次复发发作，因此，在一些实施方案中，模型只能估计复发发生的累积概率而非ARR。

科学讨论

对TOUCH数据库和PML数据库的分析最终表明，在抗JCV抗体阳性患者中，与SID治疗相比，EID治疗与较低的PML风险相关。

在一些情况下，未包括有效性数据。在一些情况下，由于所提供的数据集中缺乏包含的有效性数据，因此无法评估EID对比SID的可比效益风险。在一些实施方案中，来自TOUCH数据的更新分析的结果，例如，结合本文所述的前瞻性研究，可推广至美国群体中的患者，包括之前未曾用那他珠单抗治疗的患者。在一些实施方案中，来自TOUCH数据的更新分析的结果，例如，结合本文所述的前瞻性研究，可推广至美国和欧盟群体中的患者，包括之前未曾用那他珠单抗治疗的患者。在一些实施方案中，来自TOUCH数据的更新分析的结果，例如，结合本文所述的前瞻性研究，可推广至需要用α4-整联蛋白抑制剂治疗的患者，包括之前未曾用那他珠单抗治疗的患者。

使用针对年龄、性别、IS疗法的先前使用、起始日历年和输注次数调整的Cox回归模型，比较了EID与SID组中的PML的风险。这两个组中的这些人口统计学特征是平衡的；然而，没有提供关于体重和体重分布的信息，尽管那他珠单抗的药代动力学特征以及建模和模拟研究表明体重可以是影响疗效的一个因素(参见部分C)。在一些实施方案中，MAH提供了所提供的关于体重的EID对比SID的回顾性分析的详细亚组分析。体重四分位数以及不同的体重截断值可用于更好地评估特定亚组的PML风险。

建议进一步研究EID相对于SID的在PML风险降低方面的疗效和安全性；

总的来说，支持临床研究的进行以进一步调查那他珠单抗的效果是否通过EID治疗得以维持并更好地告知特殊患者群体的EID效益-风险。MAH提供了全面的建议：

Tysabri的PK特征在于平均值±SD半衰期为16±4天。因此，在切换为延长给药间隔后，约15-24周后将达到稳定的谷浓度。因此，计划研究的主要临床终点应该转移至终点，并设置为第72周。

如部分A中所概述的，体重是影响疗效的一个因素，将在获得高度支持的计划研究(部分B)中得到解决。然而，由于以下考虑，建议的90kg的体重截断点并未得到完全支持：

-大多数MS患者是女性；预计只有相对较少的患者符合>90kg的BW标准。

-基于当前的建模和模拟结果，EID治疗(Q6W)可能会导致体重在80kg及以上的患者的低Ctrough和α整联蛋白饱和水平。

因此，选择90kg进行比较分析被认为太高，应设置为临床和统计上合理的较低值。另外，体重应作为连续变量纳入关于体重的补充分析，以便在计划研究中更好地评估体重对疗效的明确影响。

考虑了体重和延长给药间隔的更新的PK/PD建模

更新的PK/PD模型的基于模型的结论表明，Q6W给药可以得到支持，而不会造成有效性/疗效的重大损失，但仍然存在适度的不确定性。

在更新PK/PD建模的背景下，仅基于RESTORE数据建立了三个整联蛋白饱和度对疗效结果的模型。

用广义估计方程比较整联蛋白饱和水平与三个疗效参数病灶发生概率、平均病灶数和根据谷整联蛋白饱和水平的复发发生概率。对于一些患者，不管实际扫描结果如何，已估算出反应值诸如观察到的病灶数量。

尽管提供了三个模型中的每个模型的两个模型参数(β0,β1)的估计值±标准误差，但没有提供对这些模型的进一步评估(未显示观测数据，没有详细的建模报告，没有关于模型构建和模型验证的数据/模型选择的明确理由，没有关于有关估算的观测值的影响和敏感性的信息)。要求申请人提供详细信息，以更好地评估模型的适用性和不确定性。

为了验证已建立的模型，使用了REFINE研究的数据，这被认为是可接受的。基于整联蛋白饱和度数据(Q4W,Q12W)和疗效数据，基于模型的预测表明了与观测值相比较疗效结果被低估的趋势。

基于模型的模拟过程中的关键点是反映整联蛋白饱和度从而代表了与疗效和PD参数的联系的Xij-矩阵。

对各种方案(Q4W、Q5W、Q6W、…Q12W)的Ctroughs和整联蛋白饱和度的进一步模拟是基于以前的PK/PD模型(Muralidharan等人，2016)，这被认为是可接受的。

要求本申请人结合从所有其它相关研究中收集的观察结果，指出RESTORE相关的饱和度数据与那他珠单抗血清浓度的关系。

基于RESTORE模型的疗效结果的进一步模拟表明，在Q4W和Q5W给药的情况下，疗效在所有体重中都得以维持。在Q6W的情况下，在两个较高体重类别(>80kg)中，疗效开始更明显地降低，并且随着给药频率的降低而逐渐恶化。

MAH被要求在考虑转换为延长给药前的那他珠单抗水平的情况下，在整个研究期间模拟PK(Ctrough)和整联蛋白饱和度。与以前的报告一样，应根据40kg至120kg的不同体重范围对结果进行分类。这些模拟可为计划研究中关于体重的比较分析提供在何处设置截止点的进一步见解(参见部分B)。

在前瞻性研究期间中，有必要对体重进行适当的一级分析，以提供证据证明300mgQ6W对所有受试者都是可接受的，或者是否有必要进一步调整一些亚组的剂量。

值得注意的是，对于关于Cavg、Ctrough和整联蛋白饱和度的模拟结果，MAH参考了先前的PSUR反应。然而，这仅包括IV模拟；没有提供给定SC的各种方案的模拟。应用的SC数据和SC模式已被完全排除在MAH的考虑范围之外。SC程序Q6W(针对F进行了调整)可能有利于较低或类似Cavg下第6周的较高Ctrough/饱和度。在这一行中，没有提供转换为延长给药后的进一步时间过程图。

总体结论

部分A(TOUCH)：

根据所提供的分析，可以得出结论：在抗JCV抗体阳性患者(和无IS治疗史的患者)中，与SID组相比，每个EID组与临床上和统计学上显著较低的PML风险相关。在一些实施方案中，提供关于体重的分层分析，以更好地评估某些亚组的风险，并将这些结果与计划研究的结果进行比较、对比或协调。

部分B(3b期研究)：：

总的来说，支持临床研究的进行以进一步调查那他珠单抗的效果是否通过EID治疗得以维持并更好地告知特殊患者群体的EID效益-风险。然而，MAH的建议需要在几个方面进行重新考虑和修改。边际的定义和合理性可以在欧洲药品管理局科学建议程序(EMAScientificAdvice procedure)中讨论。

部分C(PK/PD分析)：

建模结果表明，随着体重和给药间隔持续时间的增加，疗效下降。基于RESTORE模型的疗效结果的进一步模拟表明，在Q4W和Q5W给药的情况下，疗效在所有体重中都得以维持。在Q6W的情况下，在两个较高体重类别(>80kg)中，疗效开始更明显地降低，并且随着给药频率的降低而逐渐恶化。基于模型的结论表明，Q6W可以支持体重低于80kg的患者，但仍然存在适度的不确定性。MAH被要求进行一些额外的分析和模拟，以增加基于模型的证据，并更好地评估定量模型的可预测性。

监管影响

考虑到EID的大PML风险缓解效应和更新的pk/pd建模的结果，即延长间隔给药对疗效没有重大影响(例如，在体重<80kg的患者中)，需要对这些新数据进行监管更新和沟通。MAH被要求提出建议。这被认为是必要的，因为提议的CT的最终结果预计在2021年的Q2，并且基于目前的知识，等待CT研究结果将是不可接受的。

部分A(TOUCH)：

1.MAH被要求提供关于体重的EID对比SID的回顾性分析的详细亚组分析。体重四分位数以及其它临床上有意义的体重截断值也可得到解决。随着更多数据和体重数据的累积，应更新来自TOUCH的分析。该分析应该用于进一步证明计划的3b期研究中用于随机化的截断值是合理的。

部分B(计划的3b期研究)：

2.应将计划研究的主要临床终点移至终点，并设置为第72周。

3.以90kg的截断值按体重分层被认为不是最佳的。首先，>90kg的亚组预计会相当小，因此，随机化很可能不会得到很好地平衡。其次，从包括TOUCH数据在内的其它临床试验中无法理解90kg作为截断值的合理性。MAH被要求在3b期重新考虑关于体重的截断值，并为该截断值提供合理理由。另外，体重应作为连续变量纳入关于体重的补充分析，以便在计划研究中更好地评估体重对疗效的明确影响。

4.目前，主要的统计分析仅基于置信区间，没有明确地预先指定的成功标准。然而，其应该基于非劣效性检验。这包括基于临床和统计理由的非劣效性界值(non-inferiority margin)的预先说明和证明(参见Guideline on the choice of the non-inferiority margin；EMEA/CPMP/EWP/2158/99)。该界值优选是针对比率的差异而不是比率来定义的，并且必须基于所请求的主要终点的数据。

5.MAH应注意到，在过渡阶段测试SID优于EID并不一定排除阳性研究，因为终点的有效性和非劣效性可能会同时显著降低，这仅取决于置信区间的宽度和界值的宽度。因此，应预先指定适当的无效性分析。

6.MAH应提供更多关于并发事件处理(抢救药物的开始、因AE或缺乏疗效而转换治疗方案、因AE而停止治疗、因缺乏疗效而停止治疗等)的详细信息，所述并发事件处理经常被错误地标记为缺失数据(比较ICH E9(R1)关于估计的草案附录；EMA/CHMP/ICH/436221/2017)，并且在分析中处理不当。MAH应详细说明计划的被估量(estimand)，即，要评估什么，这些事件在一级分析中是如何处理的，以及预测了哪些敏感性或补充性分析。

7.目前，用于随机化和一级分析的分层因素未被很好地对齐。在随机化时使用了那他珠单抗暴露的持续时间(除了其它因素之外)，而在一级分析中使用了EDSS。临床试验基线协变量调整指南(EMA/CHMP/295050/2013)指出，“分层变量，如果不仅仅用于管理原因，通常应作为协变量或分层变量纳入一级分析，无论其预后价值如何。在一级分析中，分层与调整之间的任何非管理协变量的不匹配都必须得到解释和证明合理性。”因此，MAH应修改所应用的分层变量或证明其合理性。此外，还应该澄清，如果EDSS被保留在模型中，那么其在一级分析模型中是如何处理的(即，作为线性协变量还是作为范畴效应)。

8.应在方案中预见预先计划的亚组分析。这些应特别地包括体重的亚组分析(带有预先指定的截断值)。在这些亚组中应给出疗效和安全性的结果以便允许适当的效益-风险讨论。

9.研究设计的定义和合理性(包括非劣效性界值)应在欧洲药品管理局科学建议程序中讨论。统计分析方法和样本量规划都应该恰当地反映这些考虑。

部分C(PK/PD分析)：

10.尽管提供了三个模型中的每个模型的两个模型参数(β0,β1)的估计值±标准误差，但没有提供对这些模型的进一步评估(未显示观测数据，没有详细的建模报告，没有关于模型构建和模型验证的数据/模型选择的明确理由，没有关于有关估算的观测值的影响和敏感性的信息)。要求本申请人根据各自的指南报告详细信息，以更好地评估模型的适用性和不确定性。

11.对各种方案(Q4W、Q5W、Q6W、…Q12W)的Ctroughs和整联蛋白饱和度的进一步模拟是基于以前的PK/PD模型(Muralidharan等人，2016)，这被认为是可接受的。要求本申请人结合从所有其它相关研究中收集的观察结果，指出RESTORE相关的饱和度数据与那他珠单抗血清浓度的关系。

12.MAH被要求在考虑转换为延长给药前的那他珠单抗水平的情况下，在整个研究期间模拟PK(Ctrough)和整联蛋白饱和度。与以前的报告一样，应根据40kg至120kg的有意义的体重范围对结果进行分类。

监管后果

13.考虑到EID的大PML风险缓解效应和更新的pk/pd建模的结果，即延长间隔给药对疗效没有重大影响(至少在体重<80kg的患者中)，需要对这些新数据进行监管更新和沟通。因此，MAH被要求提供关于更新的SmPC的建议书以及亲爱的医疗保健提供者通讯(DHPC) 草案，供PRAC审查。产品信息的变更应在正在进行的程序LEG 066中与PRAC达成一致，并应随后作为随后的IB型变更的一部分实施。

实施例7：那他珠单抗延长间隔给药降低进行性多灶性脑白质病风险

摘要

目标

使用Tysabri Outreach：联合健康承诺

计划的大数据集，在多发性硬化症患者中针对那他珠单抗处长间隔给药对比标准间隔给药比较进行性多灶性脑白质病(PML)的风险。

方法

该回顾性队列研究包括截至2017年6月1日的TOUCH数据库中给药间隔>3周且<12周的抗JC病毒抗体阳性患者(N＝35,521)。EID对PML风险的影响通过3项计划分析进行评估。使用卡普兰-迈耶尔方法，按先前免疫抑制剂使用情况分层，对EID和SID队列中的累积PML风险进行评估。通过针对年龄、性别、先前免疫抑制剂、自那他珠单抗开始后的时间和累计输注次数进行了调整的Cox回归分析了PML的风险。

结果

该研究包括35,521名患者(一级分析：1988 EID，13,132 SID；二级分析：3331EID，15,424 SID；三级分析：815 EID，23,168 SID)。对于EID和SID队列，平均给药间隔分别为35.0-43.0天和29.8-30.5天。对于一级分析，EID对SID的PML风险的风险比(95％CI)为0.06(0.01-0.22；p<0.001)，对于二级分析所述风险比为0.12(0.05-0.29；p<0.001)。对于一级和二级分析，采用EID的相对风险降低分别为94％和88％。在三级分析中，对于EID未出现PML病例。

结论

那他珠单抗EID与临床和统计学上显著低于SID的PML风险相关。需要进一步的研究来评估EID的疗效。

引言

如随机临床试验^1,2和现实数据所表明的，那他珠单抗(一种针对α4-整联蛋白细胞粘附分子的单克隆抗体)是治疗多发性硬化症的复发形式的有效方法。^3,4选择推荐的治疗方案(每4周一次300mg静脉内输注)以在施用后约1个月内提供>80％的单核细胞α4β1-整联蛋白受体饱和度。^5,6对于以前暴露于JC病毒(JCV)的患者，那他珠单抗治疗与进行性多灶性白质脑病(PML)的风险相关。⁷抗JCV抗体阳性患者中的PML的已确定的风险因素包括如通过抗JCV抗体指数评估的血清中的抗JCV抗体水平、开始那他珠单抗治疗之前的免疫抑制剂疗法以及那他珠单抗治疗的持续时间。^8,9

在现实实践中，治疗停止、治疗中断和偏离推荐的治疗方案并不罕见。几项回顾性研究调查了延长间隔给药(EID)方案(输注间隔>4周)的效果，其目的是维持那他珠单抗的疗效，同时降低PML的风险。^10,11这些研究受非随机设计、小患者群体和EID定义不一限制，但仍表明患者在一段时间的标准间隔给药(SID)后转换为那他珠单抗EID继续表现良好。然而，由于PML是罕见事件，这些研究没有足够的统计能力来评估相对于SID，EID是否与PML的风险降低相关。因此，那他珠单抗EID在PML风险方面的安全性尚不完全清楚。

Tysabri Outreach：联合健康承诺

计划是美国食品和药物管理局授权的风险评估和缓解策略，^7,12旨在向医疗保健提供者和患者告知PML及其已知风险因素；警告同时使用抗肿瘤剂、免疫抑制剂或免疫调节剂；并在治疗过程中监测患者PML和其它严重机会性感染的发展。TOUCH数据库收集所有那他珠单抗输注记录、患者人口统计学信息、先前免疫抑制剂疗法和抗JCV抗体状态数据(自2012年2月起)。其为世界上最大的数据集，可以提供与那他珠单抗替代给药间隔相关的安全性信息。

方法

研究设计

这项回顾性队列研究包括截至2017年6月1日在TOUCH计划中收集的数据，并且包括所有具有已知抗JCV抗体血清阳性和具有已知先前免疫抑制剂使用状况的患者。来自于Biogen的Tysabri全球安全性数据库的截至2017年6月1日的PML数据也包括在研究中。排除在两次连续输注之间有任何间隔>12周(“给药间隙”)或<3周(“服药过量”)的患者。在对PML事件不了解的情况下，开发并最终确定了3项计划分析及其各自的EID和SID纳入标准。

主要研究问题

本研究的目标是使用大型的现实TOUCH数据集来确定与SID相比，那他珠单抗EID是否与PML病风险降低相关。由于没有对那他珠单抗导致PML的机制或给药方案如何影响PML风险的确切理解，因此采用了3项计划分析(每项分析都有不同的EID纳入标准)以评估EID对PML风险的影响和潜在机制。

证据分类

该研究提供了第IV类证据，即在复发缓解型多发性硬化症患者中，与SID相比，那他珠单抗EID与PML风险的统计学上和临床上显著降低相关。

数据收集

TOUCH中收集的患者数据包括人口统计学信息、每次那他珠单抗输注的日期和剂量、过去12个月内进行的抗JCV抗体检测(自2012年起)的日期和结果，以及过去6个月内进行的免疫调节/免疫抑制剂治疗。PML病例的记录被收集并保存在单独的药物警戒数据库(Tysabri Global Safety数据库)中。

计划分析和纳入标准

TOUCH数据集表明，在美国临床实践中，无论是有意还是无意，那他珠单抗给药都有相当大的可变性。此外，最佳EID输注间隔和治疗持续时间未知。因此，本研究计划进行了3项不同的EID对比SID的分析。每项分析都基于特定时间段内接受的剂量数量，采用了不同的EID和SID患者纳入标准(定义)，以检验关于EID对PML风险的潜在影响的不同假设(图14A-C)。患者可符合>1项分析的纳入标准。

一级分析评估了与过去18个月记录的输注史相关的PML风险。在过去18个月的治疗中接受了≤15次输注的患者被纳入一级EID(EID-1°)分析组；在过去18个月的治疗中接受了>15次输注的患者被纳入一级SID(SID-1°)分析组。

二级分析评估了患者输注史中任何延长的EID期对PML风险的影响。对于该分析，单个输注被分类为EID或SID。EID输注定义为在之前365天内输注≤10次的任何输注。连续接受此类EID输注≥6个月的患者被纳入二级EID(EID-2°)分析组。类似地，SID输注被定义为之前365天内输注>10次的任何输注，并且连续接受此类输注≥6个月的患者被纳入二级SID(SID-2°)分析组。同时具有≥6个月EID-2°给药和≥6个月SID-2°给药史的患者仅被纳入EID-2°队列。排除了EID-2°方案>1的患者，增加了分析严格性。

三级分析评估了主要由EID组成的给药史对PML风险的影响。在患者的整个治疗史中每年接受≤10次输注(年输注次数)的患者被纳入三级EID(EID-3°)分析组；每年接受>10次输注的患者被纳入三级SID(SID-3°)分析组。

进行了两次预先指定的敏感性分析。首先，2012年之前(在TOUCH收集抗JCV抗体检测结果之前)发生的PML病例被假定呈抗JCV抗体阳性，并被添加到上述3项计划分析中。在第二次敏感性分析中，将过去18个月内≤13次输注和在任何12个月内≤9次输注的替代EID定义分别纳入一级和二级EID分析组。未曾测试过用于三级分析的替代纳入标准。

所有分析都是在患者同意的情况下对TOUCH计划中收集的被隐去身份的数据和通过标准药物警戒实践收集的PML数据进行，以便按照监管机构的要求监控那他珠单抗的安全性。不需要额外的知情同意。

统计分析

总体研究群体和每个EID分析队列的人口统计学和治疗史数据通过描述性统计进行总结。对于3项计划分析，使用卡普兰-迈耶尔累积风险估计对EID和SID队列进行事件(PML发生)发生时间分析。事件发生时间基于自那他珠单抗治疗开始的时间。进行了对数秩检验，以比较EID与SID队列之间的事件发生时间。使用生命表法根据先前免疫抑制剂使用情况分层得出EID和SID队列在每个暴露时期(定义为一系列12次输注)中的PML的条件概率。使用时变协变量Cox回归模型估计了EID和SID队列中的PML风险比(HR)，所述模型针对作为协变量的年龄、性别、那他珠单抗疗法开始时的日历年和先前免疫抑制剂使用(是/否)以及作为时变协变量的输注的累计次数进行了调整。

对于每一项分析，来自Cox模型的PMLHR估计值(EID对比SID)和其95％置信区间(CI)是推断的主要依据。具体来说，如果HR的95％CI上限<1，则认为EID队列相比于SID队列具有更低的PML风险。如果HR点估计值≥0.9且≤1.1，则认为EID和SID队列具有相似的风险。如果HR的95％CI下限>1，则认为EID队列具有更高的风险。在制定分析计划时，预期的研究群体规模和预期的PML事件数量预测了如根据上述推断规则所定义的约85％的检测风险降低≥50％(即，HR≤0.5)的能力。

统计分析计划是在对PML事件不了解的情况下制定和最终确定的。在分析计划最终确定后，将Tysabri全球安全数据库中的PML数据与TOUCH合并。

结果

患者

截至2017年6月1日，在TOUCH注册的90,038名患者中，有35,521名呈抗JCV抗体阳性，符合本研究的条件(图15)。在应用了预先指定的EID和SID纳入标准后，研究群体在一级分析中包括1988名EID患者和13,132名SID患者，在二级分析中包括3331名EID患者和15,424名SID患者，在三级分析中包括815名EID患者和23,168名SID患者。患者被排除在外的最常见原因是治疗史中存在给药间隙或服药过量(一级、二级和三级分析)以及<18个月的可用给药数据(仅限一级分析)。

在3项分析中，EID和SID组的基线人口统计数据非常平衡(表31)。在所有3项分析中，EID患者比SID患者有更多的那他珠单抗输注和更长的那他珠单抗治疗总持续时间。纳入一级分析的EID患者在开始EID之前已接受了中位数为37次(1–117次)(范围)的输注。在二级分析(其中每次输注均定义为EID或SID)中，EID-2°患者在开始EID之前接受了中位数为25次(1-121次)(范围)的输注。对于所有3项分析，在整个治疗过程中，EID患者的平均给药间隔时间(ADI)为35.0-43.0天，SID患者的平均给药间隔时间(ADI)为29.8-30.5天。

表31基线特征、那他珠单抗暴露和ADI

缩写：ADI＝平均给药间隔(在整个治疗史中)；EID＝延长间隔给药；IS＝免疫抑制剂；Q1＝第一四分位数；Q3＝第三四分位数；SID＝标准间隔给药。关于EID和SID在一级、二级和三级分析中的定义，参考图14和描述。^a每个组中<1％的患者缺少关于患者性别的信息。^b每个组中4％–5％的患者缺少关于先前IS疗法的信息。

风险评估值

卡普兰-迈耶尔估计的PML累积风险在EID中显著低于SID中(图16A–C)。在一级和二级分析中，累积风险在24-36个月后出现分离，在随后的时间点分离增加。Cox回归分析还确认了在一级和二级分析中采用EID治疗显著降低PML风险(p均<0.001；表32)。协变量调整后的HR在一级分析中为0.06(95％CI 0.01-0.22)，对应于EID-1°患者对比SID-1°患者的94％的相对风险降低。协变量调整后的HR在二级分析中为0.12(95％CI 0.05-0.29)，对应于EID-2°患者对比SID-2°患者的88％的相对风险降低。由于在三级分析中采用EID未观察到PML病例，因此风险降低点估计值为100％，并且Cox回归模型(95％CI)是不可估计的。

表32在一级和二级分析中，Cox回归模型中EID对比SID对PML风险的影响^a

缩写：CI＝置信区间；EID＝延长间隔给药；HR＝风险比；IS＝免疫抑制剂；PML＝进行性多灶性白质脑病；SID＝标准间隔给药。关于EID和SID在一级、二级和三级分析中的定义，参考图14和描述。具有统计学意义的结果以粗体显示。^a模型包括年龄、性别、IS的先前使用、EID/SID组和那他珠单抗疗法开始时的日历年作为协变量。不能在三级分析中进行建模，因为三级分析EID组中未发生PML事件。

先前免疫抑制剂使用显著增加了PML风险。协变量调整后的HR在一级分析中为2.92(95％CI 1.67–5.11；p<0.001)，在二级分析中为2.90(95％CI 1.60–5.27；p＝0.001)(表32)。然而，这一观察的显著性受到少数使用免疫抑制剂的患者(95例为EID-1°，175例为EID-2°)的限制。

敏感性和事后分析

评估3项分析的稳健性，以确定研究设计决策对结果的影响。第一项敏感性分析通过在假设所有患者均呈抗JCV抗体阳性的情况下纳入2012年之前发生的PML病例来检查了排除无已知抗JCV抗体状态的患者的效果。这使得一级分析中增加了1例EID病例和67例SIDPML病例，二级分析中增加了5例EID病例和65例SID PML病例，三级分析中增加了0例EID病例和71例SID PML病例。使用与计划分析相同的2012年后群体分母(因为2012年前群体的抗JCV抗体状态大多未知)，在所有3项分析中，EID对比SID的HR的范围为<0.01至0.09(表33)。

表33敏感性和事后选择偏差分析中的EID对比SID的PML HR(95％CI)

缩写：CI＝置信区间；EID＝延长间隔给药；HR＝风险比；JCV＝JC病毒；NA＝未分析的；PML＝进行性多灶性白质脑病；SID＝标准间隔给药。关于EID和SID在一级、二级和三级分析中的定义，参考图14和描述。^a将假定呈抗JCV抗体阳性并且在2012年前发生的PML病例加入分析群体。这在一级分析中增加了1例EID和67例SID病例，在二级分析中增加了5例EID和65例SID病例，在三级分析中增加了0例EID和71例SID病例。^b替代的EID定义是：在一级分析中，过去18个月内≤13次输注，在二级分析中，在12个月内≤9次输注。未在三级分析中探讨替代定义。^c将输注之间的给药间隙>12周的患者加入2012年前PML病例敏感性分析队列。

第二项敏感性分析通过采用替代资格标准，调查了纳入EID组所需的EID剂量数量的影响。通过使用在一级分析中在过去的18个月内≤13次输注(HR 0.10；95％CI 0.02–0.45)或在二级分析中在12个月内≤9次输注(HR 0.01；95％CI<0.01–0.09)的替代EID纳入标准，对于EID而言的PML风险显著低于对于SID而言的PML风险(表33)。因为未观察到EID-3°PML病例，所以未在三级分析中探讨替代EID纳入标准。

进行了两次事后分析，以解决潜在选择偏倚对EID分析队列组成的影响。当通过在PML风险的3项计划分析中纳入具有给药间隙的患者来评估排除具有给药间隙(2次输注之间的间隔>12周)的患者的效果时，所得HR的范围为0.08至0.16(表33)。

尽管本研究中包括的所有患者都至少检测出过一次抗JCV抗体阳性，但还是进行了第二次事后分析，以评估抗JCV抗体血清阳性的持续时间是否会影响风险估计值。作为时变协变量的纵向抗JCV抗体状态(即，抗体状态在某个时间点从阴性转化为阳性)被纳入Cox回归模型。所得HR(95％CI)估计值在一级分析中为0.05(0.11-0.18)，在二级分析为0.11(0.04-0.26)(表33)。三级分析不进行该敏感性分析。

对于EID和SID的所有3个定义，在那他珠单抗治疗的每个连续时期，EID与PML的条件性风险降低相关(表34)。在前4个治疗时期(≤48次输注)中，在EID组中仅观察到1例PML病例(在二级分析中)；在一级和三级分析中未观察到病例。在第五和第六个时期(49–72次输注)，在所有3项分析中，对于EID而言的PML风险显著低于对于SID而言的PML风险(表34)。

表34纳入一级、二级和三级分析的患者中的PML风险的生命表估计

缩写：EID＝延长间隔给药；IS＝免疫抑制剂；JCV＝JC病毒；PML＝进行性多灶性白质脑病；SID＝标准间隔给药。

PML风险显示呈抗JCV抗体阳性患者中每1000名患者的发病率(每调整后的处于风险中的患者数量的PML病例数量)，所述患者没有一级和二级定义的先前IS使用。由于患者数量不足，无法分析具有先前IS的患者。调整后的处于风险中的患者数量在EID-1°组中为95人，在SID-1°组中为689人，在EID-2°组中为171人，在SID-2°组中为747人。不能在EID的三级分析中计算PML风险，因为在该分析中未出现PML病例。关于EID和SID在一级、二级和三级分析中的定义，参考图14和描述。^a未显示6年以上的数据。

EID PML病例

在符合一级和二级EID纳入标准的患者中鉴定了13例PML病例。1例仅符合一级分析标准，10例仅符合二级分析标准，2例符合两种分析标准。三级分析中无PML病例。在PML诊断时，13名患者中的8名(其全部都被纳入二级分析中)已从EID转换回SID，并且在PML诊断前按照SID进行了≥28周(图17)。与他们各自的总体EID队列相比，有EID病史的PML患者的那他珠单抗治疗持续时间更长，在开始EID方案前输注的那他珠单抗更多，且平均总那他珠单抗输注更多(表35)。先前免疫抑制剂的使用在EID PML病例中也比在整个EID队列中更常见(一级分析：33％对比5％；二级分析：17％对比5％)。在PML前抗JCV抗体指数值可用的7例PML病例中，6例病例的指数值>1.5(图17)。

表35按一级和二级PML风险分析组划分的EID和SID组中的PML患者的特征

缩写：EID＝延长间隔给药；IS＝免疫抑制剂；Q1＝第一四分位数；Q3＝第三四分位数；SID＝标准间隔给药。关于EID和SID在一级、二级和三级分析中的定义，参考图14和描述。未显示三级分析中的患者的特征，因为在该分析中未出现PML病例。

讨论

为了解决EID的PML风险问题，我们使用通过TOUCH计划收集的患者数据进行了回顾性队列研究。这是迄今为止最大的与那他珠单抗EID相关的PML风险的研究，并且还提供了说明如何对从REMS计划获得现实的数据进行严格分析以解决临床上有意义的风险降低问题的实例。尽管PML是不寻常的事件，但TOUCH数据集的大小提供了足够的能力来产生稳健且具有统计意义的结果。我们使用3种不同的预先指定的分析，评估了相对于SID中的患者的风险的符合那他珠单抗EID的3个纳入标准中的任一个的抗JCV抗体阳性患者的PML风险，以研究在现实的临床实践中使用的多种给药模式。对于3种不同的分析中的每一种，那他珠单抗EID的PML风险都比SID的显著降低。

总的EID组与SID组之间的给药间隔的差异相对适度(对于EID的35-43天的ADI对比对于SID的30-31天的ADI)。虽然这些数值组合了不同的治疗实践和给药模式，但结果表明，将给药间隔延长少至1-2周可能会大幅降低PML风险。本研究的主要结论不太可能受到ADI范围两端异常值的影响，因为其病史中任何给药间隔<3周或>12周的患者都被排除在计划分析之外，EID队列的第三四分位数(第75百分位数)ADI的范围为37–45天。

进行预先指定的敏感性分析，以评估以下2个研究设计要素对结果的影响：(1)仅纳入具有已知抗JCV抗体阳性的患者，以及(2)纳入EID-1°或EID-2°组所需的EID输注次数。另外，还进行了一项事后敏感性分析，以评估排除有给药间隙(两次给药间隔>12周)史的患者的影响。敏感性分析和事后分析的结果与3项计划分析的结果相当，证明了风险估计值的稳健性，并进一步强化了以下主要结论：在处于风险中的患者中，与SID相比，那他珠单抗EID与较低的PML病风险相关。

医生更有可能将JCV血清阳性持续时间较长的患者转换为EID，在EID队列的组成中产生了潜在的选择偏差。当抗JCV抗体阳性状态在第二次事后分析中被解释为时变协变量时，所得HR和95％CI与最初预先指定的分析中产生的相似，表明这种潜在的偏差不会影响主要的研究结论。

在EID-1°和/或EID-2°组中的5249名合并患者中，对13例PML病例的鉴定表明，尽管与SID相比，这些EID方案与显著较低的PML风险相关，但风险并未完全消除。尽管EID-3°组相对较小(n＝815)，但在更严格的三级分析未观察到PML病例。此处描述的大部分EIDPML病例有多种PML的风险因素，包括总的那他珠单抗治疗持续时间更长，转换为EID前的SID时期更长，以及相比于相应的总EID队列中的患者之前使用免疫抑制剂的可能性更大。此外，在PML诊断之前，几个EID PML病例已经返回到SID。在先前公布的接受那他珠单抗EID的患者的PML病例报告中，受影响的患者也有升高的PML风险因素，包括EID之前的长时间的SID和抗JCV抗体指数>1.5。¹³

观察到的PML风险降低背后的生物学机制需要进一步研究，但据报道，在最后一剂后4-8周发生那他珠单抗药效作用的部分逆转，包括受体饱和度降低、可溶性血管细胞粘附分子表达增加和那他珠单抗诱导的外周淋巴细胞增多症减少¹⁴，并可能允许在中枢神经系统中重建一些免疫监测。

这项研究的结论受到一些固有偏见的限制。EID患者接受的那他珠单抗剂量比SID患者多，这可能会在EID队列中引入有利于更多PML病例的选择偏倚，因为那他珠单抗暴露是已知的PML风险因素。相反，大多数患者在开始EID前已接受了>2年的SID治疗，但未患PML，因此EID组可能包括了PML风险本来就降低的患者，因此在EID组中引入了有利于较少PML病例的选择偏倚。此外，并非所有TOUCH中的患者都有抗JCV抗体指数数据；因此，我们不知道EID与SID队列之间的指数值是否不同，也不知道任何这种差异是否在本研究中观察到的风险降低中起作用。因为EID在临床实践中被用作降低PML风险的标签外策略，所以在EID患者中抗JCV抗体指数值可能高于SID患者，这在那他珠单抗EID的回顾性研究中也被观察到。¹¹如果这是事实，那么在抗JCV抗体指数值分布相同的EID和SID患者群体中，此处描述的EID队列中看到的风险降低可能甚至更大。

最后，也是最重要的一点，由于TOUCH计划没有收集关于治疗效果的信息，因此我们无法评估EID与SID相比的效益-风险特征谱。几项关于停用那他珠单抗后患者预后的研究表明，在最后一次施用后，MS疾病活动被抑制至少6周，可能长达12周。^15-18此外，2项回顾性研究表明，那他珠单抗疗效不受EID方案影响。^10，11然而，后一项研究的发现受到非随机设计、小研究群体、可变给药实践和EID研究群体中潜在的选择偏倚限制。与临床结果相反，基于模型的那他珠单抗暴露的模拟表明，EID方案(采用6-8周的间隔)可能不能提供对MS活动的充分保护。¹⁹考虑到那他珠单抗EID的长期效益-风险特征谱的不确定性，建议用EID代替SID还为时过早。计划的EID对比SID的随机前瞻性研究将对那他珠单抗EID的有效性和安全性产生更全面的理解。

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实施例8：通过前瞻性、对照、随机、开放标签、评定者肓法的3b期研究(NOVA)评估那他珠单抗的6周延长间隔给药的疗效和安全性

引言

那他珠单抗，一种治疗复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的高效疗法，也与PML风险相关。(1-5)最近对TOUCH数据集的分析表明，在抗JC病毒抗体阳性患者中，与标准间隔给药(SID)相比，EID与显著较低的PML风险相关。(6)迄今为止，还没有随机研究来比较那他珠单抗EID与SID的疗效。在缺乏前瞻性、随机化疗效数据的情况下，尚未建立EID的效益-风险特征谱。

目标

描述3b期研究的设计，该研究旨在评估与持续SID相比，在稳定的SID期后转换为EID那珠单抗的疗效。

方法

比较延长间隔给药对比批准剂量的那他珠单抗、3b期、前瞻性、随机化、开放标签研究(NOVA)将是干预性、对照、评定者盲法全球研究(clinicaltrials.govno.NCT03689972)。患者纳入标准包括年龄18-60岁，扩展残疾状态评分≤5.5，RRMS诊断，那他珠单抗SID稳定性(在过去12个月内已接受≥11剂且无复发)，无先前疫抑制剂使用，以及筛查时无钆增强(Gd+)病灶。

约480名患者将被纳入NOVA。患者将以1:1被随机分为那他珠单抗SID(每4周[26-33天]一次300mg静脉内注射[IV])或EID(每6周[40-47天]一次300mg IV)。研究持续时间为88周(4周筛查、72周随机治疗和12周随访)(图18)。

主要终点是48周时新的/新扩大的T2病灶的数量。关键次要终点包括至复发的时间、复发率、新的放射损伤的数量和严重不良事件的发生率。探索性终点包括定时25英尺步行(T25FW)、9孔柱测试(9HPT)和符号数字模式测试(SDMT)评分，以及确认的残疾恶化或改善。

将收集关于那他珠单抗血清浓度、α-4整联蛋白饱和度、淋巴细胞计数和体重的数据，以探索药代动力学(PK)/药效学(PD)与疗效之间的关系。

研究基本原理

NOVA中的EID间隔被选择为包括与TOUCH分析中观察到的PML的较低风险相关的现实给药间隔(图19)。(6)在随机分配和转换为EID之前，按照SID疾病稳定性≥12个月的要求的基本原理如下：独立研究表明，在1-2年的SID后转换为EID的患者中，SID与EID之间的疗效相当。(7-9)建模表明，按照EID启动患者可导致对临床和磁共振成像(MRI)疾病活动的保护不足。(10)对AFFIRM患者的分析表明，在第一年的治疗后，那他珠单抗的疗效有所改善(图20A)。(11)

对来自那他珠单抗的四项开放标签研究中的患者的合并队列进行的分析表明，无论免疫抑制剂的指数还先前使用情况如何，治疗第一年的PML风险较低(图20B)。(12)因此，本发明人假设，在治疗的第一年期间，作为PML风险缓解策略的EID的激励较低。

主要终点选择在第48周时新的或新扩大的T2高信号病灶的数量是那他珠单抗疗效的客观和灵敏的量度。在开放标签试验中，评定者盲法MRI终点保持完全客观，而基于复发的终点在这些情况下更容易产生偏差。T2高信号病灶代表了脱髓鞘的持续存在，并提供了对疾病活动的高敏感性检测。(13)样本大小(N＝480)提供了>80％的检测平均新的或新扩大的T2病灶中的0.3(该群体中SID组的预测值)与0.5之间的差异的能力。

文献

一些医生将EID作为标签外策略来实践以缓解与那他珠单抗相关的PML的风险。几项回顾性研究表明，在EID给药方案＞4周的情况下，那他珠单抗的疗效可以维持。(7，8)然而，据报道，那他珠单抗的药效学效应在最后一剂后4-8周出现部分逆转。(17)本研究将为接受那他珠单抗EID治疗的患者提供首个随机对照疗效数据，并将对那他珠单抗EID的有效性和安全性产生更全面的理解。

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数值前的术语“约”和“基本上”是指所述数值的平均值±10％。

在提供值的范围的情况下，在该范围的上端和下端之间的每个值在本文中被具体地考虑和描述。

实施方案

示例性实施方案包括降低受试者患进行性多灶性白血病(PML)风险的方法，包括:a.鉴定低PML风险受试者，所述受试者一直在接受按照4周间隔的标准间隔给药(SID)方案进行的那他珠单抗疗法；b.确定受试者在那他珠单抗疗法期间是否已从低PML风险受试者转变为高PML风险受试者；以及c.如果受试者已经转变为高PML风险受试者，则鉴定按照超过4周间隔(例如，至少5周的间隔)的延长间隔给药(EID)方案进行那他珠单抗疗法的高PML风险受试者。

示例性实施方案包括这样的方法，所述方法包括按照4周间隔的SID方案向抗JCV抗体指数水平低于或等于0.9的受试者施用那他珠单抗，然后在该受试者的抗JCV抗体指数水平高于1.5后，按照超过4周间隔(例如，至少5周间隔)的延长间隔给药(EID)方案向受试者施用那他珠单抗疗法。

示例性实施方案包括降低受试者患PML的风险的方法，包括：a.按照4周间隔的SID方案向受试者施用治疗有效量的那他珠单抗，其中所述受试者是低PML风险受试者；b.确定所述受试者在SID那他珠单抗疗法期间是否已经从低PML风险受试者转变为高PML风险受试者；以及c.如果所述受试者已经转变为高PML风险受试者，则按照至少5周间隔的EID方案向所述受试者施用治疗有效量的那他珠单抗。

示例性实施方案包括降低受试者患PML的风险的方法，包括鉴定按照至少5周间隔的EID方案进行那他珠单抗疗法的受试者，其中所述受试者已检测出抗JCV抗体血清阳性，并按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法。

示例性实施方案包括降低受试者患PML的风险的方法，包括按照至少5周间隔的EID方案向受试者施用治疗有效量的那他珠单抗，其中所述受试者已检测出抗JCV抗体血清阳性，并按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法。

示例性实施方案包括降低受试者患PML的风险的方法，包括：a.鉴定已检测出抗JCV抗体血清阳性并已按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者；以及b.按照至少5周间隔的EID方案向受试者施用治疗有效量的那他珠单抗。

示例性实施方案包括治疗受试者的多发性硬化症(MS)的方法，包括：a.鉴定已按照4周间隔的标准间隔给药(SID)方案接受那他珠单抗疗法的患有MS的低PML风险受试者；b.确定受试者在那他珠单抗疗法期间是否已从低PML风险受试者转变为高PML风险受试者；以及c.如果受试者已经转变为高PML风险受试者，则鉴定了按照至少5周间隔的延长间隔给药(EID)方案进行那他珠单抗疗法的高PML风险受试者。

示例性实施方案包括治疗受试者的克罗恩病的方法，包括：a.鉴定患有克罗恩病的低PML风险受试者，所述受试者已经按照4周间隔的标准间隔给药(SID)方案接受了那他珠单抗疗法；b.确定受试者在那他珠单抗疗法期间是否已从低PML风险受试者转变为高PML风险受试者；以及c.如果受试者已经转变为高PML风险受试者，则鉴定按照至少5周间隔的延长间隔给药(EID)方案进行那他珠单抗疗法的高PML风险受试者。

示例性实施方案包括治疗受试者的癫痫的方法，包括：a.鉴定患有癫痫的低PML风险受试者，所述受试者已经按照4周间隔的标准间隔给药(SID)方案接受了那他珠单抗疗法；b.确定受试者在那他珠单抗疗法期间是否已从低PML风险受试者转变为高PML风险受试者；以及c.如果受试者已经转变为高PML风险受试者，则鉴定按照至少5周间隔的延长间隔给药(EID)方案进行那他珠单抗疗法的高PML风险受试者。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，步骤(a)包括鉴定抗JCV抗体指数水平低于或等于0.9的低PML风险受试者。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，步骤(b)包括确定受试者的抗JCV抗体指数水平。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，步骤(c)的高PML风险受试者的抗JCV抗体指数水平高于1.5。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，步骤(c)的高PML风险受试者的抗JCV抗体指数水平高于0.9。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照延长间隔给药(EID)方案施用那他珠单抗疗法的受试者的抗JCV抗体指数水平高于1.5。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照延长间隔给药(EID)方案施用那他珠单抗疗法的受试者的抗JCV抗体指数水平高于0.9。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照标准间隔给药(SID)方案施用那他珠单抗疗法的受试者的抗JCV抗体指数水平低于或等于0.9。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，例如，在按照标准间隔给药(SID)施用了那他珠单抗疗法后，先前从受试者获得的来自按照延长间隔给药(EID)方案施用那他珠单抗疗法的受试者的一个或多个样品的抗JCV抗体指数水平高于1.5。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，例如，在按照标准间隔给药(SID)施用了那他珠单抗疗法后，先前从受试者获得的来自按照延长间隔给药(EID)方案施用那他珠单抗疗法的受试者的一个或多个样品的抗JCV抗体指数水平高于0.9。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，例如，在延长间隔给药(EID)之前，先前从受试者获得的来自按照延长间隔给药(EID)方案施用那他珠单抗疗法的受试者的一个或多个样品的抗JCV抗体指数水平低于或等于0.9。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为5至10周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为5至8周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为超过4周至不超过12周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为超过4周至不超过10周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为超过4周至不超过8周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为超过4周至不超过6周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为6周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为7周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为8周。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的间隔为9周。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者已经按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法至少6个月、1年、18个月、2年或5年。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法至少6个月、1年、18个月、2年或5年。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照4周间隔的SID方案向受试者施用那他珠单抗疗法至少6个月、1年、18个月、2年或5年。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者已被诊断患有自身免疫性疾患。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者患有自身免疫性疾患。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，用那他珠单抗疗法治疗受试者的自身免疫性疾患。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，所述自身免疫性疾患是多发性硬化症。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，所述自身免疫性疾患是克罗恩病。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，所述自身免疫性疾患是类风湿性关节炎。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，所述受试者被诊断患有癫痫。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，所述受试者患有癫痫。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，用那他珠单抗疗法治疗受试者的自身免疫性疾患。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，所述受试者具有先前免疫抑制史。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，所述受试者在按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法之前接受了免疫抑制剂治疗。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，那他珠单抗的单剂量为300mg。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者患PML的风险相对于按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML的风险降低了至少10％。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者患PML的风险相对于按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML的风险降低了至少20％。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者患PML的风险相对于按照4周间隔的SID方案接受那他珠单抗疗法的受试者患PML的风险降低了至少50％。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法等于按照SID方案进行的那他珠单抗疗法的疗效，或为所述疗效的至少80％。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法等于按照SID方案进行的那他珠单抗疗法的疗效，或为所述疗效的至少90％。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，那他珠单抗疗法的疗效包括保持谷α4-整联蛋白饱和度(>50％)。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法维持至少65％或至少约65％的谷α4-整联蛋白饱和度。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，那他珠单抗疗法的疗效包括在按照EID和/SID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时Gd+病灶的平均风险。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法表现出少于约20％、15％、10％或5％的按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时Gd+病灶的平均风险。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法表现出约0.1％至约20％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％或约0.1％至约5％的按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时Gd+病灶的平均风险。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，那他珠单抗疗法的疗效包括在按照EID和/或SID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时Gd+病灶的平均预期数量。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法表现出少于约1.5个、1.25个、1个、0.8个、0.65个、0.4个、0.2个或0.15个的按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时Gd+病灶的平均预期数目。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法表现出约0至约1.5个、约0至约1.25个、约0至约1个、约0至约0.8个、约0至约0.65个、约0至约0.4个、约0至约0.2个或约0至约0.15个的按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时Gd+病灶的平均预期数目。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，那他珠单抗疗法的疗效包括在按照EID和/或SID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时复发的累积概率。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法表现出少于约30％、27％、25％、20％、15％或10％的按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时复发的累积概率。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，按照EID方案进行的那他珠单抗疗法表现出约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％或约5％至约15％的按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时复发的累积概率。

在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者的体重小于约120kg。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者的体重小于约100kg。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者的体重小于约99kg。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者的体重小于约80kg。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者的体重至少为约40kg。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者的体重至少为约40kg至小于约120kg。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者的体重至少为约40kg至小于约100kg。在一个或多个示例性实施方案的一些情况下，受试者的体重至少为约40kg至小于约80kg。

Claims (51)

1.一种改善有需要的患者中的长期那他珠单抗疗法的安全性的方法，所述方法包括确定所述患者是否具有至少一种进行性多灶性脑病(PML)的风险因素，以及在所述至少一种风险因素存在的情况下，按照包括至少5周间隔的EID方案向所述患者施用那他珠单抗。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种风险因素包括所述患者的先前免疫抑制。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种风险因素包括或还包括所述患者中血清抗JCV抗体的存在。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种风险因素包括所述患者中抗JCV抗体的存在，所述确定步骤包括确定所述患者的抗JCV抗体状态，并且如果所述患者对JCV抗体呈血清阳性，则按照至少5周间隔的EID方案向所述患者施用那他珠单抗。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者的抗JCV抗体指数大于0.9。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述患者的抗JCV抗体指数水平高于1.5。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种风险因素包括先前那他珠单抗治疗的时间长度，并且如果所述患者已经经历了超过六个月的那他珠单抗疗法，则所述方法包括按照至少5周间隔的EID方案向所述患者施用那他珠单抗。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种风险因素包括先前那他珠单抗治疗的时间长度，所述患者已经经历了超过六个月的那他珠单抗疗法，并且所述方法包括按照至少5周间隔的EID方案向所述患者施用那他珠单抗。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述超过六个月的那他珠单抗疗法是超过六个月的按照SID方案进行的那他珠单抗疗法。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EID方案的间隔是5周至8周。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EID方案的间隔是5至7周。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EID方案的间隔是6周。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EID方案在EID患者群体中维持大于50％的平均谷α4-整联蛋白受体饱和度。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述EID方案在EID患者群体中维持大于65％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中

a.所述患者的体重小于约120kg；或者

b.所述患者的体重小于约100kg；或者

c.所述患者的体重小于约80kg；或者

d.所述患者的体重为约40kg至小于约120kg；或者

e.所述患者的体重为约40kg至小于约80kg；或者

f.所述患者的体重为约40kg到小于约60kg。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述患者的体重为约40kg至约80kg，并且所述EID方案的间隔为至少5周且不超过7周。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述患者的体重为约40kg至约80kg，并且所述EID方案的间隔为6周。

18.如权利要求16所述的方法，其中所述患者的体重为约40kg至约60kg，并且所述EID方案的间隔为6周至7周、优选为6周。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EID方案包括300毫克的剂量。

20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述EID方案包括相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有自身免疫性疾病。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是MS。

23.根据权利要求21所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是炎性肠病。

24.根据权利要求21所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是克罗恩病。

25.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述患者患有癫痫。

26.一种向有需要的患者施用那他珠单抗疗法的方法，所述方法包括：按照EID方案施用所述那他珠单抗疗法，其中

a.所述患者的体重范围为40kg至小于80kg；并且

b.与按照SID方案进行的那他珠单抗疗法相比，所述那他珠单抗疗法的PML风险降低。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述EID方案包括300毫克的剂量。

28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述EID方案包括相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量。

29.根据权利要求26、27或28所述的方法，其中与按照SID方案进行的那他珠单抗疗法相比，按照EID方案进行的所述那他珠单抗疗法的所述疗效降低不超过20％。

30.根据权利要求26-29中任一项所述的方法，其中在按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时Gd+病灶的所述风险增加不超过约10％，在按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时Gd+病灶的预期平均数量增加不超过约0.65，和/或在按照EID方案进行的那他珠单抗疗法的第48周时临床复发的累积概率增加不超过约15％。

31.根据权利要求26-30中任一项所述的方法，其中所述EID方案维持大于60％的平均谷α4-整联蛋白受体饱和度。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述EID方案维持大于65％的平均谷α4β1-整联蛋白受体饱和度。

33.根据权利要求26-32中任一项所述的方法，其中所述患者的体重为约40kg至约80kg，并且所述EID方案的间隔为至少5周且不超过7周。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述患者的体重为约40kg至约80kg，并且所述EID方案的间隔为6周。

35.如权利要求33所述的方法，其中所述患者的体重为约40kg至约60kg，并且所述EID方案的间隔为6周至7周、优选为6周。

36.根据权利要求26-35中任一项所述的方法，其中所述方法包括按照所述EID方案施用所述那他珠单抗至少6个月、至少1年、至少18个月、至少2年或至少5年。

37.一种改善有需要的患者中的长期那他珠单抗疗法的安全性的方法，所述方法包括确定所述患者是否具有至少一种进行性多灶性脑病(PML)的风险因素，以及在所述至少一种风险因素存在的情况下，按照EID方案以300毫克的剂量以至少5周且不超过7周的间隔向所述患者施用那他珠单抗，其中所述患者的体重为约40kg至约80kg。

38.一种向有需要的患者施用那他珠单抗疗法的方法，所述方法包括：按照EID方案以300毫克的剂量并以至少5周且不超过7周的间隔施用所述那他珠单抗疗法，其中

a.所述患者的体重范围为40kg至小于80kg；并且

b.与按照SID方案进行的那他珠单抗疗法相比，所述那他珠单抗疗法的PML风险降低。

39.一种改善有需要的患者中的长期那他珠单抗疗法的安全性的方法，所述方法包括确定所述患者是否具有至少一种进行性多灶性脑病(PML)的风险因素，以及在所述至少一种风险因素存在的情况下，按照EID方案以相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量以至少5周且不超过7周的间隔向所述患者施用那他珠单抗。

40.一种向有需要的患者施用那他珠单抗疗法的方法，所述方法包括：按照EID方案以相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量并以至少5周且不超过7周的间隔施用所述那他珠单抗疗法，其中与按照SID方案进行的那他珠单抗疗法相比，所述那他珠单抗疗法的PML风险降低。

41.一种向有需要的患者施用那他珠单抗疗法的方法，所述方法包括：按照SID方案施用所述那他珠单抗疗法12个月，然后按照EID方案施用所述那他珠单抗疗法。

42.如权利要求41所述的方法，其中按照所述SID方案进行的所述那他珠单抗疗法的所述剂量量为300mg。

43.如权利要求41或42所述的方法，其中按照所述EID方案进行的所述那他珠单抗疗法的所述剂量量为300mg。

44.如权利要求41所述的方法，其中所述方法包括按照所述EID方案以相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量施用所述那他珠单抗疗法。

45.如权利要求41或44所述的方法，其中所述方法包括按照所述SID方案以相当于3.75至7.5mg那他珠单抗/kg患者体重的剂量施用所述那他珠单抗疗法。

46.如权利要求41-45中任一项所述的方法，其中所述EID方案的间隔为至少5周且不超过7周，优选间隔为至少5周且不超过7周。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述EID方案的间隔为6周。

48.如权利要求41-45中任一项所述的方法，其中所述患者的体重小于120kg，优选为约40kg至小于120kg。

49.如权利要求48所述的方法，其中所述患者的体重小于100kg，优选为约40kg至小于100kg。

50.如权利要求48所述的方法，其中所述患者的体重小于80kg，优选为约40kg至小于80kg。

51.如权利要求48所述的方法，其中所述患者的体重小于60kg，优选为约40kg至小于60kg。

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