JP2021195337A - Esomeprazole granules, and production method and application of the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロトンポンプインヒビターとして作用するエソメプラゾールを有効成分とする顆粒ならびにその製造方法および用途に関する。 The present invention relates to granules containing esomeprazole, which acts as a proton pump inhibitor, as an active ingredient, and a method and application thereof.
プロトンポンプインヒビターとして作用するエソメプラゾールは、ラセミ体であるオメプラゾールを光学分割したＳ−エナンチオマー［または（−）−エナンチオマー］であるが、酸に弱いため、経口投与される経口製剤では腸溶性の高分子でコーティングする必要がある。 Esomeprazole, which acts as a proton pump inhibitor, is S-enantiomer [or (-)-enantiomer], which is a racemic omeprazole optically resolved. Must be coated with polymer.
特表２００２−５３２４２５号公報（特許文献１）には、エソメプラゾールのラセミ体であるオメプラゾールや、オメプラゾールの類縁体であるランソプラゾールを含む経口投与用医薬剤形が開示されており、オメプラゾールを含むコア材料を、分離層でコーティングし、さらに腸溶性コーティングしたペレットを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびＭｇ−ステアレートからなる組成物でオーバーコーティングされたペレットと、賦形剤とで形成された錠剤、ランソプラゾールを含むコア材料を、分離層でコーティングし、さらに腸溶性コーティングしたペレットを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびＭｇ−ステアレートからなるオーバーコーティングされたペレットと、ミソプロストールからなるペレットと、微結晶セルロースと、架橋ポリビニルピロリドンと、ナトリウムステアリルフマレートとで形成された錠剤などが調製されている。 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-532425 (Patent Document 1) discloses a pharmaceutical dosage form for oral administration containing omeprazole, which is a racemic form of esomeprazole, and lansoprazole, which is a relative of omeprazole, and includes omeprazole. The core material is coated with a separation layer, and the pellets further enteric coated are overcoated with a composition consisting of hydroxypropylmethylcellulose and Mg-steerate, and tablets and lansoprazole formed of excipients. The core material containing was coated with a separation layer, and the pellets further enteric coated were crosslinked with overcoated pellets consisting of hydroxypropylmethylcellulose and Mg-steerate, pellets consisting of misoprazole, and microcrystalline cellulose. Tablets and the like formed of polyvinylpyrrolidone and sodium stearyl fumarate have been prepared.
しかし、特許文献１などの腸溶層がコーティングされた経口製剤では、経口製剤の製造においてハンドリング性が低い。特に、エソメプラゾール経口製剤としてカプセル剤を調製する際に、カプセル充填時における充填量のばらつきが激しい。
However, the oral preparation coated with the enteric layer such as
従って、本発明の目的は、経口製剤を調製する際の取り扱い性に優れるエソメプラゾール含有顆粒ならびにその製造方法および用途を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide esomeprazole-containing granules having excellent handleability when preparing an oral preparation, and a method and use thereof for producing the same.
本発明者等は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、腸溶層がコーティングされたエソメプラゾール含有粒状核部を、多価アルコール脂肪酸エステルを含む最外層で被覆することにより、経口製剤を調製する際の取り扱い性を向上できることを見出し、本発明を完成した。 As a result of diligent studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have obtained an oral preparation by coating the esomeprazole-containing granular core portion coated with the enteric layer with the outermost layer containing a polyhydric alcohol fatty acid ester. The present invention has been completed by finding that the handleability at the time of preparing the ester can be improved.
すなわち、本発明の顆粒（エソメプラゾール顆粒）は、エソメプラゾール類を含む粒状核部と、この粒状核部を被覆するコート部とで形成されている顆粒であって、前記コート部が、腸溶層と、この腸溶層を被覆し、かつ多価アルコール脂肪酸エステルを含む最外層とを含む。前記エソメプラゾール類は、エソメプラゾールマグネシウム水和物であってもよい。前記最外層は腸溶性ポリマーを実質的に含まないのが好ましい。前記多価アルコール脂肪酸エステルはモノステアリン酸グリセリンであってもよい。前記多価アルコール脂肪酸エステルの割合は、前記最外層１００質量部に対して３０〜６０質量部であってもよい。前記最外層はオキシアルキレン基を有する界面活性剤をさらに含んでいてもよい。前記最外層はヒプロメロースをさらに含み、このヒプロメロースの割合は、前記最外層１００質量部に対して１０〜６０質量部であってもよい。前記オキシアルキレン基を有する界面活性剤はポリソルベート８０であってもよい。前記オキシアルキレン基を有する界面活性剤の割合は、前記多価アルコール脂肪酸エステル１００質量部に対して１〜３０質量部であってもよい。 That is, the granule of the present invention (esomeprazole granule) is a granule formed by a granular core portion containing esomeprazole and a coated portion covering the granular core portion, and the coated portion is a granule. It contains an enteric layer and an outermost layer that covers the enteric layer and contains a polyhydric alcohol fatty acid ester. The esomeprazoles may be esomeprazole magnesium hydrate. The outermost layer is preferably substantially free of enteric polymers. The polyhydric alcohol fatty acid ester may be glycerin monostearate. The ratio of the polyhydric alcohol fatty acid ester may be 30 to 60 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the outermost layer. The outermost layer may further contain a surfactant having an oxyalkylene group. The outermost layer further contains hypromellose, and the ratio of the hypromellose may be 10 to 60 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the outermost layer. The surfactant having an oxyalkylene group may be polysorbate 80. The ratio of the surfactant having an oxyalkylene group may be 1 to 30 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the polyhydric alcohol fatty acid ester.
本発明には、前記顆粒を含むカプセル剤も含まれる。 The present invention also includes capsules containing the granules.
本発明には、エソメプラゾール類を含む粒状核部を形成する粒状核部形成工程と、前記粒状核部を被覆するコート部を形成するコート部形成工程とを含む顆粒の製造方法であって、前記コート部形成工程が、腸溶層を形成する腸溶層形成工程と、前記腸溶層の外側に多価アルコール脂肪酸エステルを含む最外層を形成する最外層形成工程とを含む製造方法も含まれる。 The present invention is a method for producing granules, which comprises a granular core forming step of forming a granular nucleus containing esomeprazoles and a coated portion forming step of forming a coated portion covering the granular nucleus. A manufacturing method including the enteric layer forming step of forming an enteric layer and the outermost layer forming step of forming an outermost layer containing a polyhydric alcohol fatty acid ester on the outside of the enteric layer. included.
本発明には、エソメプラゾール類を含む粒状核部と、この粒状核部を被覆するコート部とで形成され、かつ前記コート部が腸溶層を含む顆粒において、カプセル充填時における充填量ばらつきを抑制する方法であって、前腸溶層の外側に、多価アルコール脂肪酸エステルを含む最外層を形成することにより、前記充填量ばらつきを抑制する方法も含まれる。 In the present invention, in granules containing a granular nucleus containing esomeprazoles and a coated portion covering the granular nucleus, and the coated portion contains an enteric layer, the filling amount varies during capsule filling. Also included is a method of suppressing the variation in the filling amount by forming an outermost layer containing a polyhydric alcohol fatty acid ester on the outside of the anterior enteric layer.
本発明では、腸溶層がコーティングされたエソメプラゾール含有粒状核部が、多価アルコール脂肪酸エステルを含む最外層で被覆されているため、顆粒に帯電する静電気を低減できるためか、経口製剤を調製する際の取り扱い性（例えば、設備への顆粒の付着を低減することにより作業性）を向上でき、特に、カプセル剤の充填における充填量ばらつきを抑制できる。 In the present invention, since the esomeprazole-containing granular core portion coated with the enteric layer is coated with the outermost layer containing the polyhydric alcohol fatty acid ester, the static electricity charged on the granules can be reduced, or the oral preparation can be prepared. The handleability at the time of preparation (for example, workability by reducing the adhesion of granules to the equipment) can be improved, and in particular, the variation in the filling amount in the filling of the capsule can be suppressed.
［粒状核部］
本発明の顆粒（エソメプラゾール顆粒）は、中心部に粒状核部を含む。この粒状核部は、有効成分または活性成分として、エソメプラゾールを含んでいればよいが、球状核部中でのエソメプラゾールの形態としては、エソメプラゾールの他、塩および／または溶媒和物であってもよい。
[Granular core]
The granule of the present invention (esomeprazole granule) contains a granular core in the center. The granular nucleus may contain esomeprazole as an active ingredient or an active ingredient, but the form of esomeprazole in the globose nucleus includes esomeprazole, a salt and / or a solvate. It may be a thing.
塩としては、薬学的に許容できる塩であれば、特に限定されないが、通常、塩基との塩である。塩基としては、例えば、無機塩基［例えば、アンモニア；アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、他の金属（亜鉛、アルミニウムなど）など］、有機塩基（例えば、メチルアミン、トリエチルアミンなどのアルキルアミン類；ポリアミン類；エタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアルカノールアミン類；モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、ピコリンなどの環状アミン類）などが挙げられる。これらの塩基は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの塩基のうち、アルカリ金属やアルカリ土類金属などの金属が好ましく、マグネシウムなどのアルカリ土類金属が特に好ましい。 The salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, but is usually a salt with a base. Examples of the base include inorganic bases [for example, ammonia; alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), other metals (zinc, aluminum, etc.)], organic bases (, etc.), organic bases ( For example, alkylamines such as methylamine and triethylamine; polyamines; alkanolamines such as ethanolamine and triethanolamine; cyclic amines such as morpholine, piperazine, pyrrolidine and picolin) and the like can be mentioned. These bases can be used alone or in combination of two or more. Among these bases, metals such as alkali metals and alkaline earth metals are preferable, and alkaline earth metals such as magnesium are particularly preferable.
溶媒和物を形成する溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのＣ１−４アルカノールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなど）、脂肪族炭化水素類（例えば、ノルマルペンタン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、ノルマルヘプタン、イソオクタンなど）、芳香族炭化水素類（例えば、トルエンなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。溶媒和物としては、水和物が好ましく、三水和物が特に好ましい。 Examples of the solvent for forming the solvent include water, alcohols (for example, C 1-4 alkanol such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol), and ketones (for example, acetone, methyl ethyl ketone and methyl). Isopropyl ketones, methyl isobutyl ketones, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), esters (eg, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.), ethers (eg, diethyl ether, t-butyl methyl ether, etc.) , Aliphatic hydrocarbons (eg, normal pentane, normal hexane, cyclohexane, normal heptane, isooctane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, N, etc.) N-dimethylacetamide, etc.), sulfoxides (dimethylsulfoxide, etc.) and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more. As the solvate, a hydrate is preferable, and a trihydrate is particularly preferable.
これらのうち、エソメプラゾールの形態は、エソメプラゾールの塩および／または水和物の形態が好ましく、通常、エソメプラゾール塩の水和物（エソメプラゾールマグネシウムの三水和物など）の形態である。 Of these, the form of esomeprazole is preferably the form of a salt and / or a hydrate of esomeprazole, and usually, a hydrate of an esomeprazole salt (such as a trihydrate of esomeprazole magnesium). It is a form.
なお、本明細書および特許請求の範囲において、エソメプラゾールあるいはその塩および／または溶媒和物、すなわちエソメプラゾール、エソメプラゾール塩、エソメプラゾール溶媒和物およびエソメプラゾール塩の溶媒和物からなる群より選択された少なくとも１種を総称してエソメプラゾール類と称する。 In addition, within the scope of the present specification and patent claims, esomeprazole or a salt thereof and / or a solvate, that is, esomeprazole, esomeprazole salt, esomeprazole solvent and esomeprazole salt solvate. At least one selected from the group consisting of two is collectively referred to as esomeprazoles.
エソメプラゾール類は、非結晶体であってもよく、結晶体であってもよい。結晶体の形状としては、例えば、板状結晶、針状結晶、柱状結晶、骸晶、対称な樹枝状結晶、非対称な樹枝状結晶、球晶などが挙げられる。粒状核部をエソメプラゾール類単独で形成する場合、製剤設計性を向上できる点から、結晶体が好ましく、球晶が特に好ましい。 The esomeprazoles may be amorphous or crystalline. Examples of the shape of the crystal include a plate-like crystal, a needle-like crystal, a columnar crystal, a skeletal crystal, a symmetric dendritic crystal, an asymmetric dendritic crystal, and a spherulite. When the granular core portion is formed by esomeprazole alone, a crystal is preferable, and a spherulite is particularly preferable, from the viewpoint of improving the pharmaceutical design.
この粒状核部は、エソメプラゾール類を含み、粒状であれば特に限定されず、エソメプラゾール類単独で形成された粒状核部であってもよいが、生産性などの点から、エソメプラゾール類と他の成分との複合体で形成された粒状核部、例えば、他の成分を含む核粒子とエソメプラゾールを含むコーティング層とで形成された粒状核部が好ましい。 This granular core portion contains esomeprazoles and is not particularly limited as long as it is granular, and may be a granular core portion formed by esomeprazole alone, but from the viewpoint of productivity and the like, esomeprazole Granular nuclei formed by a complex of prazoles and other components, for example, granular nuclei formed by nuclei particles containing other components and a coating layer containing esomeprazole are preferred.
エソメプラゾール類の割合は、粒状核部１００質量部に対して１０質量部以上であってもよく、例えば２０質量部以上、好ましくは３０質量部以上、さらに好ましくは４０質量部以上であり、最も好ましくは５０質量部以上である。粒状核部が前記複合体で形成されている場合、エソメプラゾール類の割合は、粒状核部１００質量部に対して１０〜９０質量部であってもよく、例えば２０〜８０質量部、好ましくは３０〜７０質量部、さらに好ましくは４０〜６０質量部である。エソメプラゾール類を上記の割合にすることで、粒状核部の粒径が大きくなりすぎることを防ぎ、製剤化した際に服用しやすいサイズとすることができる。 The ratio of esomeprazoles may be 10 parts by mass or more, preferably 20 parts by mass or more, preferably 30 parts by mass or more, and more preferably 40 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of the granular core portion. Most preferably, it is 50 parts by mass or more. When the granular core portion is formed of the complex, the ratio of esomeprazoles may be 10 to 90 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the granular core portion, for example, 20 to 80 parts by mass, preferably 20 to 80 parts by mass. Is 30 to 70 parts by mass, more preferably 40 to 60 parts by mass. By setting the ratio of esomeprazoles to the above ratio, it is possible to prevent the particle size of the granular nucleus from becoming too large, and to make the size easy to take when formulated.
粒状核部の形状としては、例えば、球状、楕円体状、多面体状、板状、繊維状などが挙げられる。これらのうち、略球状や真球状などの球状が好ましい。 Examples of the shape of the granular core portion include a spherical shape, an ellipsoidal shape, a polyhedral shape, a plate shape, and a fibrous shape. Of these, a spherical shape such as a substantially spherical shape or a true spherical shape is preferable.
複合体で形成された粒状核部（特に、球状核部）としては、例えば、エソメプラゾール類を含む組成物で球状賦形剤の表面を被覆した複合体などが挙げられる。 Examples of the granular nucleus portion (particularly, globose nucleus portion) formed of the complex include a complex in which the surface of a globose excipient is coated with a composition containing esomeprazoles.
球状賦形剤としては、慣用の製剤用球形核粒子を利用できる。球状賦形剤を構成する賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、ショ糖、白糖、粉末還元麦芽糖水飴などの糖類；ソルビトール、マンニトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、ブドウ糖を醗酵させた４炭糖（例えば、エリスリトールなど）などの糖アルコール；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、酸化デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどのデンプン類；微結晶セルロース、結晶セルロース、粉末セルロースなどのセルロース類；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）などのアルキルセルロースなどが挙げられる。これらの球状賦形剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、乳糖、白糖などの糖類、マンニトールなどの糖アルコール、デンプンなどのデンプン類、結晶セルロースなどのセルロース類が好ましく、白糖などの糖類とデンプンなどのデンプン類との組み合わせが特に好ましい。 As the spherical excipient, conventional spherical nuclei particles for pharmaceuticals can be used. Examples of the excipient constituting the spherical excipient include sugars such as lactose, glucose, fructose, malt sugar, sucrose, sucrose, and powdered reduced malt sugar water candy; Sugar alcohols such as saccharified product, xylitol, reduced palatinose, and tetracarbonate fermented glucose (eg, erythritol); corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, oxidized starch, dextrin, cyclodextrin, Starches such as hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch and sodium carboxymethyl starch; celluloses such as microcrystalline cellulose, crystalline cellulose and powdered cellulose; alkyl celluloses such as methylcellulose (MC) and ethylcellulose (EC) can be mentioned. These spherical excipients can be used alone or in combination of two or more. Of these, saccharides such as lactose and sucrose, sugar alcohols such as mannitol, starches such as starch, and celluloses such as crystalline cellulose are preferable, and a combination of saccharides such as sucrose and starch such as starch is particularly preferable.
球状賦形剤の割合は、粒状核部１００質量部に対して、例えば５〜７０質量部、好ましくは１０〜６０質量部、さらに好ましくは２０〜５０質量部、最も好ましくは３０〜４０質量部である。球状賦形剤を上記の割合とすることで、顆粒の粒径が大きくなりすぎることを防ぐことができる。 The ratio of the spherical excipient is, for example, 5 to 70 parts by mass, preferably 10 to 60 parts by mass, more preferably 20 to 50 parts by mass, and most preferably 30 to 40 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the granular core portion. Is. By setting the ratio of the spherical excipient to the above, it is possible to prevent the particle size of the granules from becoming too large.
球状賦形剤を被覆する組成物は、エソメプラゾール類に加えて結合剤をさらに含んでいてもよい。 The composition coating the spheroidal excipient may further contain a binder in addition to the esomeprazoles.
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン類（ポビドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体など）、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー（ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸共重合体など）、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルなどの合成高分子；カルボキシメチルセルロース（カルメロースまたはＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースまたはＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類；酢酸セルロースなどのセルロースエステル類などが挙げられる。これらの結合剤は、粒状核部の構造に応じてコーティング剤として利用してもよい。 Examples of the binder include polyvinylpyrrolidones (povidone, vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymer, etc.), polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid-based polymer (sodium polyacrylate, acrylic acid copolymer, etc.), and the like. Synthetic polymers such as polylactic acid, polyethylene glycol, polyvinyl acetate; carboxymethyl cellulose (carmellose or CMC), carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropylmethyl cellulose (hypromellose or HPMC), etc. Cellulose ethers; examples include cellulose esters such as cellulose acetate. These binders may be used as a coating agent depending on the structure of the granular core portion.
これらの結合剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、ヒプロメロースなどのヒドロキシＣ２-４アルキルＣ１−２アルキルセルロースが好ましく、ヒプロメロースが特に好ましい。 These binders can be used alone or in combination of two or more. Of these, hydroxy C 2-4 alkyl C 1-2 alkyl cellulose such as hypromellose is preferable, and hypromellose is particularly preferable.
ヒプロメロースの２質量％水溶液（２０℃）の粘度は、例えば３〜２０ｍＰａ・ｓ、好ましくは４〜１５ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは５〜１０ｍＰａ・ｓである。 The viscosity of the 2% by mass aqueous solution (20 ° C.) of hypromellose is, for example, 3 to 20 mPa · s, preferably 4 to 15 mPa · s, and more preferably 5 to 10 mPa · s.
なお、本明細書および特許請求の範囲において、前記粘度は、日本薬局方に準拠した方法で測定できる。 In the present specification and claims, the viscosity can be measured by a method according to the Japanese Pharmacopoeia.
結合剤の割合は、粒状核部１００質量部に対して、例えば５〜１００質量部、好ましくは５〜４０質量部、さらに好ましくは５〜３０質量部、最も好ましくは１０〜２０質量部である。結合剤を上記割合とすることで、顆粒の粒径が大きくなりすぎることを防ぎつつ、エソメプラゾール類を球状賦形剤表面に被覆させることができる。 The ratio of the binder is, for example, 5 to 100 parts by mass, preferably 5 to 40 parts by mass, more preferably 5 to 30 parts by mass, and most preferably 10 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the granular core portion. .. By setting the binder in the above ratio, the esomeprazoles can be coated on the surface of the spherical excipient while preventing the granules from becoming too large in particle size.
前記組成物は、エソメプラゾール類および結合剤に加えて、他の添加剤として慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。 In addition to the esomeprazoles and the binder, the composition may further contain a conventional additive as another additive.
慣用の添加剤としては、例えば、非球状賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤または矯味剤（アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、アスコルビン酸、ステビア、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）、着香剤または清涼化剤（ヨーグルトミクロン、ペパーミントミクロン、メントール、ジンジャーオイルなど）、抗酸化剤［ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸など］、防腐剤または保存剤（安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類など）、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。 Conventional additives include, for example, non-spherical excipients, disintegrants, lubricants, plasticizers, surfactants, pH regulators, colorants, sweeteners or citrates (aspartame, acesulfam potassium, sucralose, ascorbin). Acids, stevia, crude kanzo extract, simple syrup, etc.), flavoring or refreshing agents (yogurt micron, peppermint micron, menthol, ginger oil, etc.), antioxidants [dibutyl hydroxytoluene (BHT), propyl gallate, butyl) Hydroxyanisole (BHA), tocopherol, citric acid, etc.], preservatives or preservatives (sodium benzoate, paraoxybenzoic acid esters, etc.), wetting agents, antistatic agents, disintegration aids, etc.
非球状賦形剤としては、前記球状賦形剤と同一の材質である非球状賦形剤などが挙げられる。 Examples of the non-spherical excipient include non-spherical excipients which are made of the same material as the spherical excipient.
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスポビドンコポリマーなどの架橋ポリビニルピロリドン類；カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などのセルロースエーテル類；寒天、カラギーナン、アラビアガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビンガム、アラビアガム、トラガントガム、プルラン、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ペクチン、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ゼラチン、カゼイン、ダイズタンパク質などのタンパク質類；タルク、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸類；ベントナイト、合成ヒドロタルサイト、カオリンなどの鉱物類などが挙げられる。 Examples of the disintegrant include cross-povidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone), cross-povidone copolymer and other cross-linked polyvinylpyrrolidones; carmellose sodium, carmellose calcium, cross-carmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) and the like. Cellulose ethers; polysaccharides such as agar, carrageenan, arabic gum, alginic acid, sodium alginate, propylene glycol alginate, guar gum, locust bin gum, arabic gum, tragant gum, purulan, xanthan gum, hyaluronic acid, pectin, sodium chondroitin sulfate; gelatin , Casein, proteins such as soybean protein; silicic acid such as talc, light anhydrous silicic acid, calcium silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate; silicic acid; bentonite, synthetic hydrotal Examples include sites and minerals such as silicic acid.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ヤシ油脂肪酸ナトリウムなどの脂肪酸またはその金属塩；タルクなどの鉱物類；含水二酸化ケイ素（含水無水ケイ酸）、二酸化ケイ素などの酸化ケイ素；ジメチルポリシロキサンなどのポリオルガノシロキサン；硬化油、カカオ脂などの油脂類；ミツロウ、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ラノリン、パラフィン、ワセリンなどのワックス類などが挙げられる。 Examples of the lubricant include fatty acids such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, and sodium coconut oil fatty acids or metal salts thereof; minerals such as talc; hydrous silicon dioxide (hydrous anhydrous silicic acid). , Silicon oxide such as silicon dioxide; Polyorganosiloxane such as dimethylpolysiloxane; Oils and fats such as hardened oil and cacao butter; waxes such as honeydew, sardine honeydew, carnauba wax, lanolin, paraffin, and vaseline.
可塑剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなどの親水性可塑剤；トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ラウリル酸、ステアリルアルコール、セタノールなどの脂溶性可塑剤などが挙げられる。 Examples of the plasticizer include hydrophilic plasticizers such as ethylene glycol, propylene glycol and glycerin; and fat-soluble plasticizers such as triacetin, triethyl citrate, diethyl phthalate, dioctyl adipate, lauric acid, stearyl alcohol and cetanol. Can be mentioned.
界面活性剤としては、例えば、重量平均分子量３００〜６０００のポリエチレングリコールなどのマクロゴール類；プルロニック、ポロクサマーなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート類）；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化油；モノステアリン酸グリセリンなどのグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；ショ糖ラウリン酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウムなどの脂肪酸金属塩などが挙げられる。 Examples of the surfactant include macrogols such as polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 300 to 6000; polyoxyethylene polyoxypropylene glycol such as pluronic and porox summer; and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polysorbate 80 (polysorbates). Polyoxyethylene hydrogenated oil such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil; glycerin fatty acid ester such as glycerin monostearate; sorbitan fatty acid ester such as sorbitan monostearate and sorbitan monolaurate; sucrose fatty acid ester such as sucrose lauric acid ester ; Examples include fatty acid metal salts such as sodium lauryl sulfate.
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸、クエン酸などの有機酸；水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；アミン類などの有機塩基などが挙げられる。 Examples of the pH adjuster include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; organic acids such as acetic acid and citric acid; inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium hydrogencarbonate; and organic bases such as amines. ..
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用レーキ色素、ベンガラ、ウコン抽出液、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、カロチン液、タール色素、カラメルなどが挙げられる。 Examples of colorants include yellow sesquioxide, iron sesquioxide, edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible green No. 3, edible red No. 2, and edible red No. 3. , Edible red 102, edible red 104, edible red 105, edible red 106, edible lake pigment, red iron oxide, turmeric extract, riboflavin, riboflavin phosphate sodium, carotene solution, tar pigment, caramel and the like. ..
これら慣用の添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。慣用の添加剤の割合は、粒状核部１００質量部に対して５０質量部以下（例えば０．１〜５０質量部）であってもよく、例えば３０質量部以下、好ましくは２０質量部以下、さらに好ましくは１０質量部以下であってもよい。 These conventional additives can be used alone or in combination of two or more. The ratio of the conventional additive may be 50 parts by mass or less (for example, 0.1 to 50 parts by mass) with respect to 100 parts by mass of the granular core portion, for example, 30 parts by mass or less, preferably 20 parts by mass or less. More preferably, it may be 10 parts by mass or less.
粒状核部が球状核部である場合、球状核部の形状は、球状であれば、特に限定されず、球形度（真球度）は０．６以上（例えば０．６〜０．９９程度）であってもよく、例えば０．７以上（例えば０．７〜０．９８）、好ましくは０．８以上、さらに好ましくは０．９以上、最も好ましくは０．９５以上である。上記球形度とすることで、均一なコート部を形成することができる。 When the granular core is a globose nucleus, the shape of the globose nucleus is not particularly limited as long as it is spherical, and the sphericity (sphericity) is 0.6 or more (for example, about 0.6 to 0.99). ), For example, 0.7 or more (for example, 0.7 to 0.98), preferably 0.8 or more, more preferably 0.9 or more, and most preferably 0.95 or more. By using the above sphericity, a uniform coated portion can be formed.
粒状核部（特に、球状核部）の中心粒径（Ｄ５０）は、用途に応じて適宜選択できるが、５００μｍ以下（例えば１００〜５００μｍ）であってもよく、例えば１００〜４７０μｍ、好ましくは１５０〜４５０μｍ、さらに好ましくは２００〜４２０μｍ、最も好ましくは２５０〜４００μｍである。粒状核部の中心粒径をこの範囲にすることにより、カプセル充填時の充填量ばらつきを抑制し、かつカプセルのサイズが大きくなりすぎないようにすることができる。 The central particle size (D 50 ) of the granular core portion (particularly, the globose nucleus portion) can be appropriately selected depending on the intended use, but may be 500 μm or less (for example, 100 to 500 μm), for example, 100 to 470 μm, preferably 100 to 470 μm. It is 150 to 450 μm, more preferably 200 to 420 μm, and most preferably 250 to 400 μm. By setting the central particle size of the granular core portion in this range, it is possible to suppress variations in the filling amount during capsule filling and prevent the capsule size from becoming too large.
なお、本明細書および特許請求の範囲において、中心粒径（Ｄ５０）などの粒子径は、レーザー回折式粒度分布計を用いて体積基準で測定できる。Ｄ５０は、粒子径分布の小粒子側から累積５０体積％となる粒子の粒径を意味する。 In the present specification and claims, the particle size such as the central particle size (D 50 ) can be measured on a volume basis using a laser diffraction type particle size distribution meter. D 50 means the particle size of the particles having a cumulative total of 50% by volume from the small particle side of the particle size distribution.
［中間層］
本発明の顆粒は、前記粒状核部を被覆するコート部をさらに含む。このコート部は、腸溶層とこの腸溶層を被覆する最外層とを含んでいればよく、粒状核部を腸溶層で被覆してもよいが、粒状核部を中間層で被覆するのが好ましい。前記腸溶層に含まれる腸溶性ポリマーは、カルボキシル基などの官能基を有しているため、腸溶層と粒状核部との間に中間層（遮蔽層）を介在させることにより、粒状核部のエソメプラゾール類が前記官能基によって薬効が低下するのを抑制できる。
[Middle layer]
The granules of the present invention further include a coated portion that covers the granular core portion. This coated portion may include an enteric layer and an outermost layer that covers the enteric layer, and the granular core portion may be coated with the enteric layer, but the granular core portion is coated with an intermediate layer. Is preferable. Since the enteric polymer contained in the enteric layer has a functional group such as a carboxyl group, the granular nucleus is formed by interposing an intermediate layer (shielding layer) between the enteric layer and the granular nucleus. It is possible to prevent the esomeprazoles in the part from being reduced in efficacy due to the functional group.
中間層は、賦形剤を含む。賦形剤としては、例えば、前記粒状核部の項で例示された球状賦形剤および非球状賦形剤などが挙げられる。前記賦形剤のうち、タルクなどのケイ酸塩が好ましい。 The intermediate layer contains excipients. Examples of the excipient include spherical excipients and non-spherical excipients exemplified in the section of the granular core portion. Of the excipients, silicates such as talc are preferred.
賦形剤の割合は、中間層１００質量部に対して１０質量部以上であってもよく、例えば３０〜９５質量部、好ましくは５０〜９０質量部、さらに好ましくは６０〜８５質量部、最も好ましくは７０〜８０質量部である。賦形剤を上記割合とすることで、中間層のバリア性が向上し、製剤中の有効成分の安定性を向上させることができる。 The ratio of the excipient may be 10 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of the intermediate layer, for example, 30 to 95 parts by mass, preferably 50 to 90 parts by mass, more preferably 60 to 85 parts by mass, most. It is preferably 70 to 80 parts by mass. By setting the excipient in the above ratio, the barrier property of the intermediate layer can be improved, and the stability of the active ingredient in the formulation can be improved.
中間層は、賦形剤に加えて、コーティング剤をさらに含んでいてもよい。コーティング剤としては、前記粒状核部の項で例示されたコーティング剤（結合剤）などが挙げられる。前記コーティング剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記コーティング剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシＣ２−４アルキルセルロースが好ましい。 The intermediate layer may further contain a coating agent in addition to the excipient. Examples of the coating agent include the coating agent (binder) exemplified in the section of the granular core portion. The coating agent can be used alone or in combination of two or more. Among the coating agents, hydroxy C 2-4 alkyl cellulose such as hydroxypropyl cellulose is preferable.
コーティング剤の割合は、中間層１００質量部に対して、例えば３〜５０質量部、好ましくは５〜４０質量部、さらに好ましくは１０〜３０質量部、最も好ましくは１５〜２５質量部である。コーティング剤の割合をこの範囲にすることにより、顆粒サイズが大きくなることによるカプセルサイズの大型化を防ぎ、かつ腸溶層との配合性が良好ではない薬物が腸溶層と接触することを妨げ、薬物の安定性を向上することができる。 The ratio of the coating agent is, for example, 3 to 50 parts by mass, preferably 5 to 40 parts by mass, more preferably 10 to 30 parts by mass, and most preferably 15 to 25 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the intermediate layer. By setting the ratio of the coating agent in this range, it is possible to prevent the capsule size from becoming large due to the increase in granule size, and to prevent the drug having poor compatibility with the enteric layer from coming into contact with the enteric layer. , The stability of the drug can be improved.
中間層は、賦形剤および結合剤に加えて、滑沢剤をさらに含んでいてもよい。滑沢剤としては、前記粒状核部の項で例示された滑沢剤などが挙げられる。前記滑沢剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記滑沢剤のうち、ステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸金属塩が好ましい。 The intermediate layer may further contain a lubricant in addition to the excipients and binders. Examples of the lubricant include the lubricant exemplified in the section of the granular core portion. The lubricant can be used alone or in combination of two or more. Among the lubricants, fatty acid metal salts such as magnesium stearate are preferable.
滑沢剤の割合は、中間層１００質量部に対して、例えば１〜２０質量部、好ましくは２〜１０質量部、さらに好ましくは３〜８質量部である。 The ratio of the lubricant is, for example, 1 to 20 parts by mass, preferably 2 to 10 parts by mass, and more preferably 3 to 8 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the intermediate layer.
中間層は、賦形剤、結合剤および滑沢剤に加えて、他の添加剤をさらに含んでいてもよい。他の添加剤としては、例えば、前記粒状核部の項で慣用添加剤として例示された崩壊剤、可塑剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤または矯味剤、着香剤または清涼化剤、抗酸化剤、防腐剤または保存剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの添加剤の合計割合は、中間層１００質量部に対して、例えば１０質量部以下（例えば０．１〜１０質量部）であり、好ましくは５質量部以下である。 The intermediate layer may further contain other additives in addition to the excipients, binders and lubricants. Other additives include, for example, disintegrants, plasticizers, surfactants, pH regulators, colorants, sweeteners or flavoring agents, flavoring agents or Examples include refreshing agents, antioxidants, preservatives or preservatives, wetting agents, antistatic agents, disintegration aids and the like. These additives can be used alone or in combination of two or more. The total ratio of these additives is, for example, 10 parts by mass or less (for example, 0.1 to 10 parts by mass), preferably 5 parts by mass or less, with respect to 100 parts by mass of the intermediate layer.
中間層の割合は、粒状核部１００質量部に対して、例えば１０〜１００質量部、好ましくは２０〜８０質量部、さらに好ましくは３０〜７０質量部、最も好ましくは４０〜６０質量部である。中間層を上記割合とすることで、顆粒の粒径が大きくなりすぎることを防ぎつつ、中間層に十分なバリア性を持たせることができる。 The ratio of the intermediate layer is, for example, 10 to 100 parts by mass, preferably 20 to 80 parts by mass, more preferably 30 to 70 parts by mass, and most preferably 40 to 60 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the granular core portion. .. By setting the intermediate layer to the above ratio, it is possible to give the intermediate layer a sufficient barrier property while preventing the particle size of the granules from becoming too large.
中間層の平均厚みは、例えば１０〜１００μｍ、好ましくは１５〜６０μｍ、さらに好ましくは２０〜４０μｍである。中間層を上記厚みとすることで、顆粒の粒径が大きくなりすぎることを防ぎつつ、中間層に十分なバリア性を持たせることができる。 The average thickness of the intermediate layer is, for example, 10 to 100 μm, preferably 15 to 60 μm, and more preferably 20 to 40 μm. By setting the thickness of the intermediate layer as described above, it is possible to give the intermediate layer a sufficient barrier property while preventing the particle size of the granules from becoming too large.
［腸溶層］
腸溶層（腸溶性コーティング層）は、前記粒状核部または前記中間層を被覆する層であって、胃液に対して溶解せず、かつ腸液に対して溶解するために、腸溶性ポリマーを含む。
[Enteric layer]
The enteric layer (enteric coating layer) is a layer that covers the granular nucleus or the intermediate layer, and contains an enteric polymer in order to be insoluble in gastric juice and soluble in intestinal juice. ..
腸溶性ポリマーとしては、慣用の腸溶性ポリマーを利用できる。慣用の腸溶性ポリマーとしては、例えば、セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのセルロース誘導体；メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体（メタクリル酸コポリマーＬ，Ｓ）などの（メタ）アクリル系ポリマー；ポリビニルアセテートフタレートなどが挙げられる。これらの腸溶性ポリマーは、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体などの（メタ）アクリル系共重合体が好ましい。 As the enteric polymer, a conventional enteric polymer can be used. Conventional enteric polymers include, for example, cellulose derivatives such as cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCF), hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate; ethyl methacrylate-ethyl acrylate copolymer. (Meta) acrylic polymers such as (methacrylic acid copolymer LD), methacrylic acid-n-butyl acrylate copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (methacrylic acid copolymers L, S); polyvinyl acetate phthalate and the like. Can be mentioned. These enteric polymers can be used alone or in combination of two or more. Of these, (meth) acrylic copolymers such as methacrylic acid copolymer LD and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer are preferable.
腸溶性ポリマーの割合は、腸溶層１００質量部に対して１０質量部以上であってもよく、例えば３０〜９５質量部、好ましくは５０〜９３質量部、さらに好ましくは７０〜９２質量部、最も好ましくは８０〜９０質量部である。腸溶性ポリマーを上記割合とすることで、消化管における酸性環境での薬物放出と有効成分の酸分解を抑制することができる。 The ratio of the enteric polymer may be 10 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of the enteric layer, for example, 30 to 95 parts by mass, preferably 50 to 93 parts by mass, and more preferably 70 to 92 parts by mass. Most preferably, it is 80 to 90 parts by mass. By setting the ratio of the enteric polymer to the above ratio, it is possible to suppress the release of the drug in an acidic environment in the gastrointestinal tract and the acid decomposition of the active ingredient.
腸溶層は、腸溶性ポリマーに加えて、可塑剤をさらに含んでいてもよい。可塑剤としては、前記粒状核部の項で例示された可塑剤などが挙げられる。前記可塑剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。前記可塑剤のうち、クエン酸トリエチルなどの脂溶性可塑剤が好ましい。 The enteric layer may further contain a plasticizer in addition to the enteric polymer. Examples of the plasticizer include the plasticizer exemplified in the section of the granular core portion. The plasticizer can be used alone or in combination of two or more. Among the plasticizers, a fat-soluble plasticizer such as triethyl citrate is preferable.
可塑剤の割合は、腸溶層１００質量部に対して、例えば１〜５０質量部、好ましくは３〜３０質量部、さらに好ましくは５〜２０質量部、最も好ましくは７〜１０質量部である。可塑剤を上記割合とすることで、消化管における酸性環境での薬物放出と有効成分の酸分解を抑制することができる。腸溶層は、腸溶性ポリマーおよび可塑剤に加えて、多価アルコール脂肪酸エステルをさらに含んでいてもよい。多価アルコール脂肪酸エステルとしては、例えば、モノラウリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどのグリセリン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの多価アルコール脂肪酸エステルは、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。 The proportion of the plasticizer is, for example, 1 to 50 parts by mass, preferably 3 to 30 parts by mass, more preferably 5 to 20 parts by mass, and most preferably 7 to 10 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the enteric layer. .. By setting the ratio of the plasticizer to the above ratio, it is possible to suppress the release of the drug in the acidic environment in the gastrointestinal tract and the acid decomposition of the active ingredient. The enteric layer may further contain a polyhydric alcohol fatty acid ester in addition to the enteric polymer and plasticizer. Examples of the polyhydric alcohol fatty acid ester include glycerin fatty acid esters such as glycerin monolaurate, glycerin monostearate, and glycerin distearate; sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monolaurate and sorbitan monostearate; sucrose lauric acid esters and sucrose. Examples thereof include sucrose fatty acid esters such as stearate esters. These polyhydric alcohol fatty acid esters can be used alone or in combination of two or more.
これらのうち、モノステアリン酸グリセリンなどのモノグリセリンＣ８−２４脂肪酸エステルが好ましく、モノグリセリンＣ１２−２０脂肪酸エステルがさらに好ましく、モノステアリン酸グリセリンが特に好ましい。 Of these, monoglycerin C 8-24 fatty acid ester such as glycerin monostearate is preferable, monoglycerin C 12-20 fatty acid ester is more preferable, and glycerin monostearate is particularly preferable.
多価アルコール脂肪酸エステルの割合は、腸溶層１００質量部に対して、例えば０．５〜１５質量部、好ましくは１〜１０質量部、さらに好ましくは２〜８質量部、最も好ましくは３〜５質量部である。多価アルコール脂肪酸エステルを上記割合とすることにより、均一な腸溶層を形成することができる。 The ratio of the polyhydric alcohol fatty acid ester is, for example, 0.5 to 15 parts by mass, preferably 1 to 10 parts by mass, more preferably 2 to 8 parts by mass, and most preferably 3 to 3 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the enteric layer. 5 parts by mass. By setting the ratio of the polyhydric alcohol fatty acid ester to the above ratio, a uniform enteric layer can be formed.
腸溶層は、腸溶性ポリマー、可塑剤および多価アルコール脂肪酸エステルに加えて、オキシアルキレン基を有する界面活性剤をさらに含んでいてもよい。 The enteric layer may further contain a surfactant having an oxyalkylene group in addition to the enteric polymer, plasticizer and polyhydric alcohol fatty acid ester.
オキシアルキレン基を有する界面活性剤としては、例えば、重量平均分子量３００〜６０００のポリエチレングリコールなどのマクロゴール類；プルロニック、ポロクサマーなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート類）；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化油などが挙げられる。これらの界面活性剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。 Surfactants having an oxyalkylene group include, for example, macrogols such as polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 300 to 6000; polyoxyethylene polyoxypropylene glycol such as Pluronic and Poroxumer; and polyoxyethylene sorbitan fatty acid such as polysorbate 80. Esters (polysorbates); examples include polyoxyethylene hydrogenated oils such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil. These surfactants can be used alone or in combination of two or more.
これらの界面活性剤のうち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、ポリソルベート８０が特に好ましい。 Of these surfactants, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is preferable, and polysorbate 80 is particularly preferable.
オキシアルキレン基を有する界面活性剤の割合は、腸溶層１００質量部に対して、例えば０．０１〜５質量部、好ましくは０．０５〜３質量部、さらに好ましくは０．１〜２質量部、最も好ましくは０．２〜１質量部である。前記界面活性剤を上記割合とすることにより、均一な腸溶層を形成することができる。 The ratio of the surfactant having an oxyalkylene group is, for example, 0.01 to 5 parts by mass, preferably 0.05 to 3 parts by mass, and more preferably 0.1 to 2 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the enteric layer. Parts, most preferably 0.2 to 1 part by mass. By adjusting the ratio of the surfactant to the above ratio, a uniform enteric layer can be formed.
腸溶層は、腸溶性ポリマー、可塑剤、多価アルコール脂肪酸エステルおよびオキシアルキレン基を有する界面活性剤に加えて、他の添加剤をさらに含んでいてもよい。他の添加剤としては、例えば、前記粒状核部の項で慣用の添加剤として例示された球状および非球状賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤（多価アルコール脂肪酸エステルおよびオキシアルキレン基を有する界面活性剤を除く）、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤または矯味剤、着香剤または清涼化剤、抗酸化剤、防腐剤または保存剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの添加剤の合計割合は、中間層１００質量部に対して、例えば１０質量部以下（例えば０．１〜１０質量部）であり、好ましくは５質量部以下である。 The enteric layer may further contain other additives in addition to the enteric polymer, plasticizer, polyhydric alcohol fatty acid ester and surfactant having an oxyalkylene group. Other additives include, for example, spherical and non-spherical excipients, binders, disintegrants, lubricants, surfactants (polyhydric alcohol fatty acids) exemplified as conventional additives in the section on granular nuclei. Esters and surfactants with oxyalkylene groups), pH regulators, colorants, sweeteners or flavoring agents, flavoring or cooling agents, antioxidants, preservatives or preservatives, wetting agents, antistatic Examples include agents and disintegration aids. These additives can be used alone or in combination of two or more. The total ratio of these additives is, for example, 10 parts by mass or less (for example, 0.1 to 10 parts by mass), preferably 5 parts by mass or less, with respect to 100 parts by mass of the intermediate layer.
腸溶層の割合は、粒状核部１００質量部に対して、例えば１０〜２００質量部、好ましくは３０〜１５０質量部、さらに好ましくは５０〜１００質量部、最も好ましくは６０〜８０質量部である。腸溶層を上記割合とすることにより、消化管における酸性環境での薬物放出と有効成分の酸分解を抑制することができる。 The ratio of the enteric layer is, for example, 10 to 200 parts by mass, preferably 30 to 150 parts by mass, more preferably 50 to 100 parts by mass, and most preferably 60 to 80 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the granular core portion. be. By setting the enteric layer to the above ratio, it is possible to suppress drug release and acid decomposition of the active ingredient in an acidic environment in the gastrointestinal tract.
腸溶層の平均厚み（複数層の組み合わせの場合、各層の平均厚み）は、例えば５〜８０μｍ、好ましくは１０〜７０μｍ、さらに好ましくは２０〜６０μｍである。 The average thickness of the enteric layer (in the case of a combination of a plurality of layers, the average thickness of each layer) is, for example, 5 to 80 μm, preferably 10 to 70 μm, and more preferably 20 to 60 μm.
［最外層］
最外層（オーバーコート層）は、前記腸溶層を被覆する層であって、顆粒に帯電する静電気を低減させるためか、経口製剤を調製する際の取り扱い性を向上させるために、多価アルコール脂肪酸エステルを含む。
[Outermost layer]
The outermost layer (overcoat layer) is a layer that coats the enteric layer, and is a polyhydric alcohol in order to reduce static electricity charged on the granules or to improve the handleability when preparing an oral preparation. Contains fatty acid esters.
多価アルコール脂肪酸エステルとしては、前記腸溶層の項で例示された多価アルコール脂肪酸エステルを利用できる。前記多価アルコール脂肪酸エステルは、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。 As the polyhydric alcohol fatty acid ester, the polyhydric alcohol fatty acid ester exemplified in the section of the enteric layer can be used. The polyhydric alcohol fatty acid ester can be used alone or in combination of two or more.
前記多価アルコール脂肪酸エステルのうち、モノステアリン酸グリセリンなどのモノグリセリンＣ８−２４脂肪酸エステルが好ましく、モノグリセリンＣ１２−２０脂肪酸エステルがさらに好ましく、モノステアリン酸グリセリンが特に好ましい。 Among the polyhydric alcohol fatty acid esters, monoglycerin C 8-24 fatty acid ester such as monostearate glycerin is preferable, monoglycerin C 12-20 fatty acid ester is more preferable, and monostearate glycerin is particularly preferable.
多価アルコール脂肪酸エステル（特に、モノステアリン酸グリセリン）の割合は、最外層１００質量部に対して１０〜９０質量部であってもよく、例えば２０〜８０質量部、好ましくは３０〜６０質量部、さらに好ましくは４０〜５５質量部である。多価アルコール脂肪酸エステルの割合が少なすぎると、経口製剤調製における取り扱い性が低下する虞があり、多すぎると、オーバーコート層の機械的特性が低下する虞がある。 The ratio of the polyhydric alcohol fatty acid ester (particularly, glycerin monostearate) may be 10 to 90 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the outermost layer, for example, 20 to 80 parts by mass, preferably 30 to 60 parts by mass. , More preferably 40 to 55 parts by mass. If the proportion of the polyhydric fatty acid ester is too small, the handleability in the preparation of the oral preparation may be deteriorated, and if it is too large, the mechanical properties of the overcoat layer may be deteriorated.
最外層は、多価アルコール脂肪酸エステルに加えて、オキシアルキレン基を有する界面活性剤をさらに含むのが好ましい。最外層において、前記多価アルコール脂肪酸エステルとオキシアルキレン基を有する界面活性剤とを組み合わせると、最外層における多価アルコール脂肪酸エステルの均一性が向上して前記取り扱い性を向上でき、特に、カプセル充填時における充填量のばらつきも高度に抑制できる。 The outermost layer preferably further contains a surfactant having an oxyalkylene group in addition to the polyhydric alcohol fatty acid ester. When the polyhydric alcohol fatty acid ester and the surfactant having an oxyalkylene group are combined in the outermost layer, the uniformity of the polyhydric alcohol fatty acid ester in the outermost layer can be improved and the handleability can be improved, and in particular, capsule filling. Variations in the filling amount over time can also be highly suppressed.
オキシアルキレン基を有する界面活性剤としては、前記腸溶層の項で例示されたオキシアルキレン基を有する界面活性剤を利用できる。前記界面活性剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。 As the surfactant having an oxyalkylene group, the surfactant having an oxyalkylene group exemplified in the section of the enteric layer can be used. The surfactant can be used alone or in combination of two or more.
前記界面活性剤のうち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、ポリソルベート８０が特に好ましい。 Among the surfactants, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is preferable, and polysorbate 80 is particularly preferable.
オキシアルキレン基を有する界面活性剤（特に、ポリソルベート８０）の割合は、最外層１００質量部に対して１〜２０質量部であってもよく、例えば２〜１０質量部、好ましくは３〜８質量部、さらに好ましくは４〜７質量部である。オキシアルキレン基を有する界面活性剤（特に、ポリソルベート８０）の割合は、多価アルコール脂肪酸エステル１００質量部に対して、例えば１〜３０質量部、好ましくは３〜２０質量部、さらに好ましくは５〜１５質量部である。オキシアルキレン基を有する界面活性剤の割合が少なすぎると、前記取り扱い性が低下する虞があり、多すぎても前記取り扱い性が低下する虞がある。 The ratio of the surfactant having an oxyalkylene group (particularly, polysorbate 80) may be 1 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the outermost layer, for example, 2 to 10 parts by mass, preferably 3 to 8 parts by mass. Parts, more preferably 4 to 7 parts by mass. The ratio of the surfactant having an oxyalkylene group (particularly, polysorbate 80) is, for example, 1 to 30 parts by mass, preferably 3 to 20 parts by mass, and more preferably 5 to 5 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the polyhydric alcohol fatty acid ester. It is 15 parts by mass. If the proportion of the surfactant having an oxyalkylene group is too small, the handleability may be deteriorated, and if it is too large, the handleability may be deteriorated.
最外層は、多価アルコール脂肪酸エステルおよびオキシアルキレン基を有する界面活性剤に加えて、コーティング剤をさらに含んでいてもよい。 The outermost layer may further contain a coating agent in addition to the polyhydric alcohol fatty acid ester and the surfactant having an oxyalkylene group.
コーティング剤としては、前記粒状核部の項で例示されたコーティング剤（結合剤）などを利用できる。前記コーティング剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。 As the coating agent, the coating agent (binder) exemplified in the section of the granular core portion can be used. The coating agent can be used alone or in combination of two or more.
前記コーティング剤のうち、セルロースエーテル類が好ましく、ヒドロキシアルキルセルロースがさらに好ましく、ヒドロキシＣ２−４アルキルＣ１−２アルキルセルロースがより好ましく、ヒプロメロースが最も好ましい。 Among the coating agents, cellulose ethers are preferable, hydroxyalkyl cellulose is more preferable, hydroxy C 2-4 alkyl C 1-2 alkyl cellulose is more preferable, and hypromellose is most preferable.
ヒプロメロースの２質量％水溶液の粘度（２０℃）は、例えば１〜５ｍＰａ・ｓ、好ましくは２〜４ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは２．５〜３．５ｍＰａ・ｓである。 The viscosity (20 ° C.) of the 2% by mass aqueous solution of hypromellose is, for example, 1 to 5 mPa · s, preferably 2 to 4 mPa · s, and more preferably 2.5 to 3.5 mPa · s.
コーティング剤（特に、ヒプロメロース）の割合は、最外層１００質量部に対して３〜８０質量部であってもよく、例えば５〜７０質量部、好ましくは１０〜６０質量部、さらに好ましくは３０〜５５質量部である。コーティング剤を上記割合とすることにより最外層の機械的特性と前記取り扱い性が向上する。 The ratio of the coating agent (particularly hypromellose) may be 3 to 80 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the outermost layer, for example, 5 to 70 parts by mass, preferably 10 to 60 parts by mass, and more preferably 30 to 30 parts by mass. It is 55 parts by mass. By setting the coating agent in the above ratio, the mechanical properties of the outermost layer and the handleability are improved.
最外層は、多価アルコール脂肪酸エステル、オキシアルキレン基を有する界面活性剤および結合剤に加えて、他の添加剤をさらに含んでいてもよい。他の添加剤としては、例えば、前記粒状核部の項で慣用の添加剤として例示された球状および非球状賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤（多価アルコール脂肪酸エステルおよびオキシアルキレン基を有する界面活性剤を除く）、ｐＨ調整剤、着色剤、甘味剤または矯味剤、着香剤または清涼化剤、抗酸化剤、防腐剤または保存剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊補助剤などが挙げられる。これらの添加剤は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。これらの添加剤の合計割合は、最外層１００質量部に対して、例えば１０質量部以下（例えば０．１〜１０質量部）であり、好ましくは５質量部以下である。 The outermost layer may further contain other additives in addition to the polyhydric alcohol fatty acid ester, the surfactant having an oxyalkylene group and the binder. Other additives include, for example, spherical and non-spherical excipients, disintegrants, lubricants, plasticizers, surfactants (polyhydric alcohol fatty acids) exemplified as conventional additives in the section on granular nuclei. Esters and surfactants with oxyalkylene groups), pH regulators, colorants, sweeteners or flavoring agents, flavoring or cooling agents, antioxidants, preservatives or preservatives, wetting agents, antistatic Examples include agents and disintegration aids. These additives can be used alone or in combination of two or more. The total ratio of these additives is, for example, 10 parts by mass or less (for example, 0.1 to 10 parts by mass), preferably 5 parts by mass or less, with respect to 100 parts by mass of the outermost layer.
最外層は、前記取り扱い性を向上させる点から、腸溶性ポリマーを実質的に含まないのが好ましく、腸溶性ポリマーを含まないのが特に好ましい。腸溶性ポリマーが含まれると、顆粒が静電気を帯び易くなるため、前記取り扱い性が低下する虞がある。 The outermost layer preferably contains substantially no enteric polymer, and particularly preferably does not contain an enteric polymer, from the viewpoint of improving the handleability. If the enteric polymer is contained, the granules are liable to be charged with static electricity, which may reduce the handleability.
最外層の割合は、粒状核部１００質量部に対して、例えば０．５〜２０質量部、好ましくは１〜１５質量部、さらに好ましくは２〜１０質量部、最も好ましくは３〜７質量部である。最外層の割合が少なすぎると、前記取り扱い性が低下する虞があり、逆に多すぎると、顆粒の粒径が大きくなり、製剤化したときのサイズが大きくなりすぎてしまう虞がある。 The ratio of the outermost layer is, for example, 0.5 to 20 parts by mass, preferably 1 to 15 parts by mass, more preferably 2 to 10 parts by mass, and most preferably 3 to 7 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the granular core portion. Is. If the ratio of the outermost layer is too small, the handleability may be deteriorated, and conversely, if the ratio is too large, the particle size of the granules may be large and the size when formulated may be too large.
最外層の平均厚み（複数層の組み合わせの場合、各層の平均厚み）は、例えば０．１〜３０μｍ、好ましくは０．５〜２５μｍ、さらに好ましくは１〜２０μｍである。 The average thickness of the outermost layer (in the case of a combination of a plurality of layers, the average thickness of each layer) is, for example, 0.1 to 30 μm, preferably 0.5 to 25 μm, and more preferably 1 to 20 μm.
［エソメプラゾール顆粒の特性および製造方法］
本発明のエソメプラゾール顆粒は、静電気力が小さく、経口製剤を調製する際の取り扱い性を向上できる。前記エソメプラゾール顆粒の静電気力（クーロン力）は、２０℃および６０％ＲＨの条件において、１．２ｎＣ／ｇ以下であってもよく、好ましくは１ｎＣ／ｇ以下、さらに好ましくは０．８ｎＣ／ｇ以下、最も好ましくは０．５ｎＣ／ｇ以下である。静電気力が大きすぎると、前記取り扱い性が低下する虞がある。
[Characteristics and manufacturing method of esomeprazole granules]
The esomeprazole granules of the present invention have a small electrostatic force and can improve the handleability when preparing an oral preparation. The electrostatic force (Coulomb force) of the esomeprazole granules may be 1.2 nC / g or less, preferably 1 nC / g or less, and more preferably 0.8 nC / g under the conditions of 20 ° C. and 60% RH. It is g or less, most preferably 0.5 nC / g or less. If the electrostatic force is too large, the handleability may be deteriorated.
なお、本明細書および特許請求の範囲において、静電気力は、後述する実施例に記載の方法で測定できる。 In the present specification and claims, the electrostatic force can be measured by the method described in Examples described later.
本発明のエソメプラゾール顆粒は、前記取り扱い性に優れるため、カプセル剤の充填における充填量ばらつきを抑制できる。前記エソメプラゾール顆粒は、カプセル剤の充填における充填量ばらつきについて、製剤均一性の判定値が１５％以下であり、好ましくは１０％以下、さらに好ましくは５％以下、最も好ましくは３％以下である。 Since the esomeprazole granules of the present invention are excellent in the above-mentioned handleability, it is possible to suppress the variation in the filling amount in the filling of the capsule. The esomeprazole granules have a formulation uniformity determination value of 15% or less, preferably 10% or less, more preferably 5% or less, and most preferably 3% or less, with respect to the filling amount variation in the filling of capsules. be.
なお、本明細書および特許請求の範囲において、充填量ばらつきについては、後述する実施例に記載の方法で測定でき、製剤均一性の判定値については、日本薬局方の「製剤均一性試験法」に従って測定でき、詳細には、後述する実施例に記載の方法で測定できる。 In addition, within the scope of this specification and claims, the variation in the filling amount can be measured by the method described in Examples described later, and the determination value of the uniformity of the pharmaceutical product is the "formularity uniformity test method" of the Japanese Pharmacopoeia. In detail, it can be measured by the method described in Examples described later.
本発明のエソメプラゾール顆粒の形状としては、例えば、球状、楕円体状、多面体状、板状、繊維状などが挙げられる。これらのうち、略球状や真球状などの球状が好ましい。球状である場合、球形度（真球度）は０．６以上（例えば０．６〜０．９９程度）であってもよく、例えば０．７以上（例えば０．７〜０．９８）、好ましくは０．８以上、さらに好ましくは０．９以上、最も好ましくは０．９５以上である。 Examples of the shape of the esomeprazole granules of the present invention include a spherical shape, an ellipsoidal shape, a polyhedral shape, a plate shape, and a fibrous shape. Of these, a spherical shape such as a substantially spherical shape or a true spherical shape is preferable. When it is spherical, the sphericity (sphericity) may be 0.6 or more (for example, about 0.6 to 0.99), for example 0.7 or more (for example, 0.7 to 0.98). It is preferably 0.8 or more, more preferably 0.9 or more, and most preferably 0.95 or more.
本発明のエソメプラゾール顆粒の中心粒径（Ｄ５０）は、例えば４５０〜７００μｍ、好ましくは５００〜６５０μｍ、さらに好ましくは５２０〜６２０μｍ、最も好ましくは５５０〜６００μｍである。上記粒径とすることで、本発明の効果が向上し、かつ服用しやすい製剤サイズとすることができる。 Median particle size of esomeprazole granules of the present invention (D 50), for example 450～700Myuemu, preferably 500～650Myuemu, more preferably 520～620Myuemu, most preferably 550～600Myuemu. By setting the particle size as described above, the effect of the present invention can be improved and the size of the pharmaceutical product can be easily taken.
本発明のエソメプラゾール顆粒は、粒状核部をコート部で被覆することにより製造できる。 The esomeprazole granules of the present invention can be produced by coating the granular core portion with a coated portion.
粒状核部の調製方法は、粒状核部の種類に応じて適宜選択でき、慣用の方法であってもよい。粒状核部が球状核部である場合、球状賦形剤に対して、エソメプラゾール類を含む組成物を慣用のコーティング方法でコーティングする方法であってもよい。慣用のコーティング方法としては、例えば、塗布、噴霧、含浸・浸漬、パンコーティング、流動層コーティング、転動コーティング、転動流動コーティングなどが挙げられる。これらのうち、流動層コーティング、転動流動コーティングが好ましく、転動流動コーティングが特に好ましい。 The method for preparing the granular core portion can be appropriately selected depending on the type of the granular core portion, and may be a conventional method. When the granular nucleus is a globose nucleus, a method of coating a composition containing esomeprazoles on a globose excipient by a conventional coating method may be used. Conventional coating methods include, for example, coating, spraying, impregnation / immersion, pan coating, fluidized bed coating, rolling coating, rolling fluidized coating and the like. Of these, fluidized bed coatings and rolling fluidized coatings are preferred, and rolling fluidized coatings are particularly preferred.
コート部のコーティング方法としても、前記慣用の方法を利用でき、流動層コーティング、転動流動コーティングが好ましく、転動流動コーティングが特に好ましい。コート部は、層毎に異なるコーティング方法でコーティングしてもよく、全ての層を同一の方法でコーティングしてもよい。生産性などの点から、全ての層を同一のコーティング方法でコーティングするのが好ましく、全ての層を転動流動コーティングするのが特に好ましい。 As the coating method of the coated portion, the above-mentioned conventional method can be used, and a fluidized bed coating and a rolling fluidized coating are preferable, and a rolling fluidized coating is particularly preferable. The coated portion may be coated by a different coating method for each layer, or all the layers may be coated by the same method. From the viewpoint of productivity and the like, it is preferable to coat all the layers by the same coating method, and it is particularly preferable to coat all the layers by rolling flow coating.
［経口製剤］
本発明の経口製剤は、前記エソメプラゾール顆粒を含んでいればよく、各種の経口製剤に対して利用できる。経口製剤としては、例えば、丸剤、液剤、散剤、トローチ剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤などが挙げられる。これらのうち、取り扱い性の向上効果が大きい点から、カプセル剤が好ましい。カプセル剤は、ヒプロメロースカプセルなどの慣用のカプセルに前記エソメプラゾール顆粒が充填された形態であってもよい。
[Oral formulation]
The oral preparation of the present invention may contain the esomeprazole granules and can be used for various oral preparations. Examples of the oral preparation include pills, liquids, powders, troches, dry syrups, tablets, capsules, suspensions and the like. Of these, capsules are preferable because they have a large effect of improving handleability. The capsule may be in the form of a conventional capsule such as a hypromerose capsule filled with the esomeprazole granules.
カプセル剤の製造方法としても、慣用の製造方法を利用でき、エソメプラゾール顆粒を慣用のカプセル充填機を用いてカプセルに充填する方法を利用できる。 As a method for producing a capsule, a conventional production method can be used, and a method of filling capsules with esomeprazole granules using a conventional capsule filling machine can be used.
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。以下の例において評価した方法を以下に示す。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples. The method evaluated in the following example is shown below.
［評価方法］
（粒径分布）
粒径分布（Ｄ５０）は、電子顕微鏡を用いて実測することにより算出した。
[Evaluation method]
(Particle size distribution)
The particle size distribution (D 50 ) was calculated by actual measurement using an electron microscope.
（静電気力）
クーロンメーター（春日電機（株）製「型番：ＮＫ−１００１Ａ」）を用いて、エソメプラゾール顆粒の静電気力を測定した。
(Static electricity)
The electrostatic force of the esomeprazole granules was measured using a coulomb meter (“model number: NK-1001A” manufactured by Kasuga Electric Co., Ltd.).
（静電気付着性）
エソメプラゾール顆粒をポリエチレン製袋に入れた際の袋への付着性を目視で確認した。
(Static electricity adhesion)
When the esomeprazole granules were placed in a polyethylene bag, the adhesion to the bag was visually confirmed.
（充填性）
日本薬局方の製剤均一性試験法に従って、カプセルへの充填性を評価した。製剤均一性試験は、１錠当たりの有効成分量のばらつきを評価する試験方法であり、判定値の求め方を以下に示す。なお、判定基準は、基本的には判定値が１５．０％以下であれば合格であり、判定値の数値が小さいほど、有効成分のばらつきが少ないことを示唆している。
(Fillability)
The filling property into capsules was evaluated according to the formulation uniformity test method of the Japanese Pharmacopoeia. The pharmaceutical uniformity test is a test method for evaluating the variation in the amount of the active ingredient per tablet, and the method for obtaining the determination value is shown below. The judgment criteria basically indicate that if the judgment value is 15.0% or less, the test is acceptable, and the smaller the value of the judgment value, the smaller the variation in the active ingredient.
実施例１
［エソメプラゾール顆粒の調製］
エソメプラゾール顆粒は以下の手順で調製した。使用した原料の１顆粒当たりの質量は表１に示す。
Example 1
[Preparation of esomeprazole granules]
Esomeprazole granules were prepared by the following procedure. The mass per granule of the raw material used is shown in Table 1.
（球状核部の調製）
１）白糖・デンプン球状顆粒（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製、商品名「ＳＵＧＵＬＥＴＳ（登録商標）Ｓｕｇａｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ ＰＦ００１−Ｊ）を転動流動層造粒乾燥機（パウレック社製、商品名「流動層造粒乾燥機ＭＰ−１０」）に投入した。
(Preparation of globose nucleus)
1) Sucrose / starch spherical granules (manufactured by Colorcon, trade name "SUGULETS (registered trademark) Sugar Surfaces PF001-J) rolling fluidized bed granulator (manufactured by Paulec, trade name" fluidized bed granulator MP It was put into -10 ").
２）精製水とエタノール（日本アルコール産業社製、規格含量９９．５体積％）とを混和し、混和液にエソメプラゾールマグネシウム水和物およびヒプロメロース（信越化学工業社製、商品名「ＴＣ−５Ｒ」）を溶解・分散させ、この液を全量スプレーしてコーティングした後、乾燥した。 2) Mix purified water and ethanol (manufactured by Japan Alcohol Corporation, standard content 99.5% by volume), and add esomeprazole magnesium hydrate and hypromerose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd., trade name "TC-" to the mixing solution. 5R ") was dissolved and dispersed, and the entire amount of this liquid was sprayed and coated, and then dried.
３）乾燥品を３０Ｍ篩および４２Ｍ篩で分級し、３０Ｍ篩を通過し、４２Ｍ篩に残存した粒子を球状核部とした。 3) The dried product was classified by a 30M sieve and a 42M sieve, passed through the 30M sieve, and the particles remaining on the 42M sieve were used as a globose nucleus.
（中間層の被覆工程）
１）球状核部を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
(Intermediate layer coating process)
1) The globose nucleus was put into a rolling fluidized bed granulator / dryer.
２）精製水とエタノールとを混和し、混和液にヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、商品名「ＨＰＣ−Ｌ」）を溶解させた後、タルク（日本タルク社製、商品名「ＭＩＣＲＯ ＡＣＥ Ｐ−３」）およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製、グレード「植物性（太平）」）を分散させ、分散液を調製した。 2) After mixing purified water and ethanol and dissolving hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd., trade name "HPC-L") in the mixing solution, talc (manufactured by Nippon Tarku Co., Ltd., trade name "MICRO ACE P"). -3 ") and magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd., grade" vegetable (Taipei) ") were dispersed to prepare a dispersion.
３）分散液を全量スプレーしてコーティングした後、乾燥した。 3) The entire amount of the dispersion was sprayed and coated, and then dried.
４）乾燥品とタルクとを混合し、混合末を２２Ｍ篩および４２Ｍ篩で分級し、２２Ｍ篩を通過し、４２Ｍ篩に残存した粒子を中間層被覆粒子として調製した。 4) The dried product and talc were mixed, the mixed powder was classified by a 22M sieve and a 42M sieve, passed through the 22M sieve, and the particles remaining on the 42M sieve were prepared as intermediate layer coating particles.
（腸溶層の被覆工程）
１）中間層被覆粒子を転動流動層造粒乾燥機に入れた。
(Coating process of enteric layer)
1) The intermediate layer coated particles were placed in a rolling fluidized bed granulator / dryer.
２）ポリソルベート８０（三洋化成工業社製、商品名「ポリソルベート８０」）およびモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン社製、商品名「モノステアリン酸グリセリンＰ−１００ １０Ｋ」）を精製水に分散させて４０℃以下に冷却した分散液に、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ社製、商品名「オイドラギットＬ３０Ｄ−５５」）およびクエン酸トリエチル（森村商事社製、商品名「シトロフレックス２（ＳＣ−６０）」）を混和し、２００Ｍ篩でろ過した液を全量スプレーしてコーティングした後、乾燥し、さらに４０℃に冷却した。 2) Polysorbate 80 (manufactured by Sanyo Kasei Kogyo Co., Ltd., trade name "Polysorbate 80") and glycerin monostearate (manufactured by RIKEN Vitamin Co., Ltd., trade name "glycerin monostearate P-100 10K") are dispersed in purified water 40. Stearic acid copolymer LD (manufactured by Evonik, trade name "Eudragit L30D-55") and triethyl citrate (manufactured by Morimura Shoji Co., Ltd., trade name "Citroflex 2 (SC-60)") are added to the dispersion cooled to ℃ or less. Was mixed, and the whole amount of the liquid filtered through a 200 M sieve was sprayed and coated, dried, and further cooled to 40 ° C.
３）冷却品を４０℃以下に冷却した後、２２Ｍ篩および４２Ｍ篩で分級し、２２Ｍ篩を通過し、４２Ｍ篩に残存した粒子を腸溶層被覆粒子として調製した。 3) After cooling the cooled product to 40 ° C. or lower, the particles were classified with a 22M sieve and a 42M sieve, passed through the 22M sieve, and the particles remaining on the 42M sieve were prepared as enteric layer-coated particles.
（最外層の被覆工程）
１）腸溶層被覆粒子を転動流動層造粒乾燥機に投入した。
(Coating process of outermost layer)
1) The enteric layer-coated particles were put into a rolling fluidized bed granulator / dryer.
２）精製水にヒプロメロース（信越化学工業社製、商品名「ＴＣ−５Ｅ」）を溶解し、溶解液を調製した。 2) Hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name "TC-5E") was dissolved in purified water to prepare a solution.
３）別途、ポリソルベート８０およびモノステアリン酸グリセリンを精製水に分散させて４０℃以下に冷却し、分散液を調製した。 3) Separately, polysorbate 80 and glycerin monostearate were dispersed in purified water and cooled to 40 ° C. or lower to prepare a dispersion.
４）前記溶解液と前記分散液とを混和し、この液を全量スプレーしてコーティングした後、乾燥し、さらに４０℃以下に冷却した。 4) The dissolution liquid and the dispersion liquid were mixed, and the whole amount of this liquid was sprayed and coated, dried, and further cooled to 40 ° C. or lower.
５）冷却品を２２Ｍ篩および４２Ｍ篩で分級し、２２Ｍ篩を通過し、４２Ｍ篩に残存した粒子をエソメプラゾール顆粒とした。得られたエソメプラゾール顆粒の中心粒径（Ｄ５０）は５７０μｍ、カールフイッシャー（ＫＦ）値は３％であった。 5) The cooled product was classified with a 22M sieve and a 42M sieve, passed through the 22M sieve, and the particles remaining on the 42M sieve were used as esomeprazole granules. The central particle size (D 50 ) of the obtained esomeprazole granules was 570 μm, and the curl fisher (KF) value was 3%.
［カプセル剤の調製］
カプセル充填機（レイボルド（株）製「ＡＤＡＰＴＡ１００」）を用いて、得られたエソメプラゾール顆粒を、ヒプロメロースカプセル（クオリカプス（株）製「ＱＵＡＬＩ−Ｖ、５号Ｓ−ロック」）に充填し、カプセル剤を調製した。
[Preparation of capsules]
Using a capsule filling machine (“ADAPTA100” manufactured by Reybold Co., Ltd.), the obtained esomeprazole granules are filled into hypromerose capsules (“QUALI-V, No. 5 S-Lock” manufactured by Qualicaps Co., Ltd.). And prepared capsules.
参考例１
エソメプラゾール顆粒として、最外層を被覆しない腸溶層被覆粒子を用いた。
Reference example 1
As the esomeprazole granules, enteric layer-coated particles that do not cover the outermost layer were used.
実施例１および参考例１で得られたエソメプラゾール顆粒の静電気力を測定した結果、実施例１の静電気力が０．３４ｎＣ／ｇであったのに対して、参考例１の静電気力は１．４４ｎＣ／ｇであり、実施例１の４倍以上の高い値を示した。 As a result of measuring the electrostatic force of the esomeprazole granules obtained in Example 1 and Reference Example 1, the electrostatic force of Example 1 was 0.34 nC / g, whereas the electrostatic force of Reference Example 1 was. It was 1.44 nC / g, which was more than 4 times higher than that of Example 1.
実施例１および参考例１で得られたエソメプラゾール顆粒の静電気付着性を目視確認したところ、図１の写真からも明らかなように、参考例１では、ポリエチレン製袋に、多くの顆粒が付着しているのに対して、実施例１では、殆ど付着しなかった。 When the electrostatic adhesion of the esomeprazole granules obtained in Example 1 and Reference Example 1 was visually confirmed, as is clear from the photograph of FIG. 1, in Reference Example 1, many granules were found in the polyethylene bag. Whereas it adhered, in Example 1, it hardly adhered.
すなわち、腸溶層被覆粒子を最外層で被覆することにより、静電気力が低下し、静電気付着性も大きく軽減した。 That is, by coating the enteric layer-coated particles with the outermost layer, the electrostatic force was reduced and the electrostatic adhesion was greatly reduced.
実施例１では、約１２万カプセルを調製したが、実施例１のエソメプラゾール顆粒の充填性に関する評価を表２に示す。なお、表２において、充填量ばらつきは、１カプセルあたりの充填量をｎ＝１０で測定し、充填量ばらつきを算出した。また、充填初期、中期および後期はそれぞれ、工程の約１０％付近、約５０％付近および約９０％付近を意味する。 In Example 1, about 120,000 capsules were prepared, and Table 2 shows the evaluation of the filling property of the esomeprazole granules of Example 1. In Table 2, the filling amount variation was calculated by measuring the filling amount per capsule at n = 10. Further, the initial, middle and late stages of filling mean about 10%, about 50% and about 90% of the steps, respectively.
表２の結果から明らかなように、最外層を形成した実施例１のエソメプラゾール顆粒の充填性は、ばらつきが少なく、判定値も最大許容限度値の１５．０％を大きく下回る良好な結果であった。 As is clear from the results in Table 2, the filling property of the esomeprazole granules of Example 1 having the outermost layer formed has little variation, and the judgment value is also a good result well below the maximum allowable limit value of 15.0%. Met.
本発明のエソメプラゾール顆粒は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群の治療薬；非ステロイド性抗炎症薬投与時における胃潰瘍または十二指腸潰瘍の再発抑制の治療薬；胃潰瘍・十二指腸潰瘍・胃ＭＡＬＴリンパ腫・特発性血小板減少性紫斑病・早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃におけるヘリコバクター・ピロリ除菌の補助薬として利用でき、なかでも、経口製剤として利用するのが好ましく、カプセル剤として利用するのが特に好ましい。 The esomeprazole granules of the present invention are therapeutic agents for gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis, non-diffuse gastroesophageal reflux disease, Zollinger-Ellison syndrome; A therapeutic agent for suppressing recurrence of duodenal ulcer; it can be used as an adjunct to helicobacter pylori eradication in the stomach after endoscopic treatment for gastric ulcer, duodenal ulcer, gastric MALT lymphoma, idiopathic thrombocytopenic purpura, and early gastric cancer. However, it is preferably used as an oral preparation, and particularly preferably as a capsule.
Claims (12)
前記粒状核部を被覆するコート部を形成するコート部形成工程とを含む顆粒の製造方法であって、
前記コート部形成工程が、腸溶層を形成する腸溶層形成工程と、前記腸溶層の外側に多価アルコール脂肪酸エステルを含む最外層を形成する最外層形成工程とを含む製造方法。 Granular core forming step of forming granular core containing esomeprazole, and
A method for producing granules, which comprises a coat portion forming step of forming a coat portion that covers the granular core portion.
A production method in which the coat portion forming step includes an enteric layer forming step of forming an enteric layer and an outermost layer forming step of forming an outermost layer containing a polyhydric alcohol fatty acid ester on the outside of the enteric layer.
前記腸溶層の外側に、多価アルコール脂肪酸エステルを含む最外層を形成することにより、前記充填量のばらつきを抑制する方法。 A method for suppressing variation in the filling amount at the time of capsule filling in granules formed by a granular core portion containing esomeprazole and a coated portion covering the granular core portion and the coated portion containing an enteric layer. And
A method of suppressing variation in the filling amount by forming an outermost layer containing a polyhydric alcohol fatty acid ester on the outside of the enteric layer.
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