JP2021181444A - ナイーブt細胞集団からのウイルスまたは他の抗原に特異的なt細胞の生成 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2015年3月20日に出願された米国分割出願62/135,851、および2015年3月20日に出願された米国分割出願62/135,888に基づく優先権を主張するものであり、その全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。この出願は、2014年10月28日に出願された「CMV血清陰性のドナーからのCMV−特異的T細胞の増殖」と題するPCT/US2014/62698に関連するものであり、これは2013年10月28日に出願された米国分割出願61/896,296に基づく優先権を主張するものである。上記のすべての文献の開示は参照により本願明細書に組み込まれる。
本発明は、ウイルスおよび他の抗原に特異的なT細胞、ナイーブT細胞からのその製造方法、およびウイルスおよび他の抗原に特異的なT細胞を用いた細胞ベースの療法の分野一般に関連するものである。
1.ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を生産する方法であって、以下を含む方法:
(a)臍帯血試料またはナイーブ免疫細胞を含む他の試料からの単核細胞を2つの部分に分け;
(b)前記試料の第1の部分をPHAまたは他のマイトジェン、および/またはIL−2、と接触させ、ATC(「活性化T細胞」)を生産し、該ATCを、その成長を阻害する放射線または他の剤で処理し;
(c)T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3+細胞)を、樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば、付着細胞、CD11C+またはCD14+細胞)から分離し;
(d)前記非付着細胞を凍結保存または他の手段で保存し;
(e)前記第2の部分中の付着細胞を、サイトカインもしくは樹状細胞を生成し成熟させる他の剤、ならびに少なくとも1種のウイルスもしくは他のペプチド抗原と接触させて、少なくとも1種のペプチド抗原を提示する抗原提示樹状細胞を生産し、前記抗原提示樹状細胞をその成長を阻害するに十分な放射線または他の剤で処理し;
(f)(d)から得られた凍結保存または他の手段で保存された非付着細胞を、(e)において生産された樹状抗原提示細胞とIL−7およびIL−15の存在下で接触させ、少なくとも1種のウイルス抗原またはペプチド抗原を認識する、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を生産し;
(g)(f)により生産されたウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を、任意に、K562細胞または他のアクセサリー細胞の存在下での少なくとも1種のペプチド抗原の存在下、かつIL−15の存在下で、(b)のATCと接触させ;任意に(g)を1回以上繰り返し;
(h)少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原を認識する、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を回収し;および
(i)任意に、前記抗原特異的T細胞を、それを必要とする対象に投与するか、または、前記抗原特異的T細胞を預けるかもしくは保存する。
2.(a)の前に、さらに、臍帯血またはナイーブT細胞を含む他の試料から単核細胞を分離することを含む、実施形態1の方法。
3.前記単核細胞が臍帯血から得られたものである、実施形態1または2の方法。
4.前記単核細胞が少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原にナイーブな幹細胞から得られたものである、実施形態1、2または3の方法。
5.前記単核細胞が、その免疫系が少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原にナイーブな対象からの幹細胞、前駆T細胞、またはT細胞を含む試料から得られたものである、実施形態1、2、3または4の方法。
6.(b)が、前記試料の第1の部分をPHAおよびIL−2と接触させてATC(「活性化T細胞」)を生産することを含む、実施形態1、2、3、4または5の方法。これらのATCは、後に使用するために冷凍保存または他の方法で預託してもよいし、すぐに使用してもよい。好ましくは、ATCまたはウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞のいずれも冷凍保存する必要なく、ATCはすぐに(f)において生産されたウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞と混合して使用する。例えば、(b)において調製されたPHA芽球は、プロセスの開始後14〜16日後に、(f)において生産されたウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞に第2の刺激を与えるために使用することができる。
7.(b)において、約1,000,000〜20,000,000、好ましくは約5,000,000〜15,000,000,最も好ましくは約8,000,000〜12,000,000の単球臍帯血細胞をPHAおよびIL−2に接触させることを含む、実施形態1、2、3、4、5または6の方法。
8.(b)が、T−芽球、B−芽球、リンパ芽球細胞または、CD3−CD28芽球の生産を含む、実施形態1、2、3、4、5、または7の方法。
9.前記第2の部分を固体培地に、所定時間、前記第2の部分中の細胞が前記固体培地に付着するために十分な条件で接触させ、その後、T細胞およびT細胞前駆細胞を前記固体培地から除去し、前記固体培地に付着した樹状細胞および樹状前駆細胞を回収することにより、T細胞およびT細胞前駆細胞が樹状細胞および樹状前駆細胞から分離される、実施形態1〜8の何れか1の方法。あるいは、これらの2つの細胞集団は、各集団を特異的に認識する抗体もしくは他のリガンドの使用により、または、他の公知のセルソーティングの方法により、磁気的に分離することができる。分離された細胞集団は、後に使用するために冷凍保存または他の方法で預託してもよいし、T細胞または樹状細胞の生産のためにすぐに使用してもよい。これらの集団は、ウイルスもしく他のペプチド抗原により負荷された成熟樹状細胞、またはウイルスもしくは他の抗原に特異的なT細胞を生産する、本明細書に記載された次の処理ステップの後に、冷凍保存または他の方法で預託してもよい。
10.(e)において、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を、IL−4およびGM−CSFからなる群から選択される少なくとも1種の樹状細胞生成サイトカインに接触させる、実施形態1〜9のいずれか1の方法。
12.(f)において、または(f)の前に、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を処理してCD45RA陽性細胞を増殖する、実施形態1〜11のいずれか1の方法。
13.(f)において、または(f)の前に、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を処理してCD45RO陽性細胞を枯渇させる、実施形態1〜12のいずれか1の方法。
14.前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が一連のオーバーラッピングペプチドを含む、実施形態1〜14のいずれか1の方法。
15.前記少なくとも1種のウイルスまたは他の抗原特異的ペプチド抗原が腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原を含む、実施形態1〜14のいずれか1の方法。
16.前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、PRAME、NYESO、MAGE A4、MAGE A3、MAGE A1、サバイビン、WT1、ニューロエラスターゼ(neuroelastase)、プロテイナーゼ 3、p53、CEA、クローディン6、ヒストン H1、ヒストン H2、ヒストン H3、ヒストン H4、MART1、gp100、PSA、SOX2、SSX2、Nanog、Oct4、Myc、およびRasからなる群から選択される腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原の決定基である、実施形態1〜15のいずれか1の方法。
17.実施形態1〜16のいずれか1の方法であって、前記少なくとも1種のペプチド抗原が、MHC−IもしくはMHC−II限定ウイルスに、由来もしくは関連するペプチドを含むウイルスの決定基を含む、方法。それらのウイルスは、日和見性またはジカウイルスのような新興ウイルス病原体や他の疾患関連ウイルスを含む。
18.前記少なくとも1種のペプチド抗原が、フィロウイルスの決定基、例えば、エボラウイルス由来のGP、NP、VP40、VP35、VP30、またはVP24の決定基を含む、実施形態1〜17のいずれか1の方法。
19.前記少なくとも1種のペプチド抗原が、麻疹ウイルスの決定基、例えば、抗原P、V、C、M、N、F、P、またはLの決定基を含む、実施形態1〜18のいずれか1の方法。
20.前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、日和見性のウイルス病原体からのウイルス抗原、新生児先天性または子宮内病原体、例えば、風疹、サイトメガロウイルス(CMV)、パルボウイルスB19、水痘帯状疱疹(VZV)、エンテロウイルス、HIV、HTLV−1、C型肝炎、B型肝炎、ラッサ熱、および日本脳炎からのウイルス抗原;または、周産期もしくは新生児の病原体、たとえば、ヒト単純ヘルペス、VZV、エンテロウイルス、HIV、B型肝炎、C型肝炎、HTLV−1、ジカウイルスもしくは脳炎ウイルスからのウイルス抗原に対応する一連のオーバーラッピングペプチドである、実施形態1〜19のいずれか1の方法。
22.前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、エプスタインバーウイルス(EBV)抗原またはアデノウイルス抗原に対応する一連のオーバーラッピングペプチドである、実施形態1〜21のいずれか1の方法。
23.前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、日和見性または新興ウイルス病原体の複数のウイルス抗原からのペプチドまたは一連のペプチドを含む、実施形態1〜22のいずれか1の方法。
24.前記少なくとも1種のペプチド抗原が、細菌抗原の決定基を含む、実施形態1〜23のいずれか1の方法。
25.前記少なくとも1種のペプチド抗原が、マイコバクテリウムの決定基、例えば、Mycobacterium tuberculosisからのESAT6、HLPMt、PPE5、MVA85A、AG85、PSTS1、ACR、HSP65、GroES、EsxA、EsxB、MPB70の決定基、を含む、実施形態1〜24のいずれか1の方法。
26.前記少なくとも1種のペプチド抗原が、真菌性、寄生性、または他の真核性の病原体の決定基を含む、実施形態1〜25のいずれか1の方法。
27.前記少なくとも1種のペプチド抗原が、哺乳動物の組織適合性抗原または他の哺乳動物抗原を含む、実施形態1〜26のいずれか1の方法。
28.(f)において、(d)からの前記非付着細胞を(e)において作成された樹状抗原提示細胞に、(d):(e)が1:1〜200:1の範囲、好ましくは5:1〜100:1の範囲、最も好ましくは5:1〜20:1の範囲の比率で接触させる、実施形態1〜27のいずれか1の方法。
29.(g)が、さらに前記ウイルス抗原に特異的なT細胞を、HLA−陰性に改変されたK562細胞、CD80、CD83、CD86、及び/もしくは4−1BBLを発現するK562cs細胞、または他のアクセサリー細胞に接触させることを含む、実施形態1〜28のいずれか1の方法。
30.(g)が、(f)において製造された前記T細胞を、ATCおよびK568細胞に、T細胞とATCとの比率が10:1〜1:1の範囲、好ましくは5:1〜2:1の範囲、および最も好ましくは約4:1で接触させることを含む、実施形態1〜29のいずれか1の方法。
32.実施形態1〜31のいずれか1の方法により得られた、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を含む組成物。
33.実施形態1〜31のいずれか1の方法により得られたウイルスまたは他の抗原に特異的な生存T細胞が冷凍または他の手段で保存された複数の試料を含む、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞バンク。
34.実施形態1〜31のいずれか1の方法により得られた、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を、それを必要とする対象に投与することを含む、処置の方法。
35.前記対象が、前記のウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞と部分的に組織適合性である、実施形態34の方法。
36.前記対象が、前記のウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞と完全に組織適合性である、実施形態34の方法。
37.前記対象の免疫系が、前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を製造するために使用したのと同一の臍帯血細胞または同一のナイーブ免疫細胞により再構築されている、実施形態34〜36のいずれか1の方法。
38.前記対象が免疫不全の状態である、実施形態34〜37のいずれか1の方法。
39.例えば、放射線、化学療法、感染または免疫抑制により、前記対象の免疫系が除去され、またはリンパ球が枯渇している、実施形態34の方法。
40.前記対象が同種移植または他の移植を受けている、実施形態34〜39のいずれか1の方法。
42.前記ウイルスもしくは他の抗原に特異的なT細胞がサイトメガロウイルス抗原もしくは抗原決定基を認識するか、または、前記ウイルスもしくは他の抗原に特異的なT細胞がエプスタインバーウイルスの抗原もしくはその抗原決定基を認識する、実施形態34〜41のいずれか1の方法。
43.前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞がアデノウイルス抗原または抗原決定基を認識する、実施形態34〜42のいずれか1の方法。
44.前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が、1種以上の日和見性のウイルス病原体の多重抗原または抗原決定基を認識する、実施形態34〜43のいずれか1の方法。
45.前記ウイルスに特異的なT細胞が、CMV、アデノウイルス、BKウイルス、ヒトヘルペスウイルス−6(HHV6)もしくは他のヘルペスウイルス、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスからなる群から選択される、日和見性のウイルス病原体の少なくとも1種のウイルス抗原を認識する、実施形態34〜44のいずれか1の方法。
46.前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が、院内もしくは医原的に獲得した、または、病院内の対象に伝達した(例えば、院内感染)日和見性のウイルス病原体の少なくとも1種の抗原を認識する、実施形態34〜45のいずれか1の方法。
47.臍帯血またはナイーブ免疫細胞を含む他の試料から単離された単核細胞、PHAまたは他のマイトジェン、IL−2および前記細胞の生存を維持する培地、ならびに、任意に、T細胞を同時刺激するK562細胞または他の非自己細胞を含む組成物であって、ここで、任意に、前記細胞は増殖を妨げるように処理されている、組成物。
48.以下を含む組成物:
(i)樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば、付着細胞、CD11C+またはCD14+細胞)から分離された、T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3+細胞)、
(ii)IL−7およびIL−15、ならびに
(iii)前記T細胞およびT細胞前駆細胞の生存を維持する培地。
49.前記単核細胞、T細胞またはT細胞前駆細胞を、少なくとも1種のペプチド抗原により接触、または刺激された樹状細胞に接触させ、ここで、前記組成物は、前記少なくとも1種のペプチド抗原を認識する単核細胞、T細胞もしくはT細胞前駆細胞を含む、実施形態47または48のいずれか1の組成物。
50.T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3+細胞)から分離された樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば付着細胞、CD11C+またはCD14+細胞)、樹状細胞を生成および成熟させる少なくとも1種の剤、および前記細胞の生存を維持する培地を含み、ここで、任意に、前記細胞は1種以上のペプチド抗原に接触され、および、任意に増殖を妨げるように処理される、組成物。
51.実施形態47〜50のいずれか1の前記組成物の1種以上の試料と貯蔵または冷凍培地との組み合わせを含む細胞バンクまたは細胞貯蔵施設であって、前記1以上の試料が、任意に、DNAの全配列または部分配列情報、少なくとも1つの主要および/もしくは非主要組織適合抗原またはマーカーを含む組織適合性を記述する情報、ならびに/またはそれが含むもしくは認識する抗原に関する情報を含む、そのソースを記述する情報により関連付け、同定または索引付けられる、細胞バンクまたは細胞貯蔵施設。
臍帯血から単離された非付着単核細胞(例えば、ナイーブT細胞)は、臍帯血中の非付着細胞(例えば、単球、樹状細胞等)から調製された、放射線処理されたペプチド刺激抗原提示細胞との接触により刺激され、その後、臍帯血から非特異的に増殖された放射線処理されたペプチド刺激抗原提示細胞により刺激された。この方法により、臍帯血から、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が生産された。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を生産する方法であって、以下を含む方法:
(a)臍帯血試料またはナイーブ免疫細胞を含む他の試料からの単核細胞を2つの部分に分け;
(b)前記試料の第1の部分をPHAまたは他のマイトジェン、および任意にIL−2、と接触させ、ATC(「活性化T細胞」)を生産し、該ATCを、その成長を阻害する放射線または他の剤で処理し;
(c)T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3 + 細胞)を、樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD11C + またはCD14 + 細胞)から分離し;
(d)前記非付着細胞を凍結保存または他の手段で保存し;
(e)前記第2の部分中の付着細胞を、IL−4およびGM−CSFまたは他のサイトカインおよび/もしくは樹状細胞を生成し成熟させる他の剤、ならびに少なくとも1種のCMVペプチド抗原もしくは他のペプチド抗原と接触させて、少なくとも1種のペプチド抗原を提示する抗原提示樹状細胞を生産し、前記抗原提示樹状細胞をその成長を阻害するに十分な放射線または他の剤で処理し;
(f)(d)から得られた凍結保存または他の手段で保存された非付着細胞を、(e)において生産された樹状抗原提示細胞とIL−7およびIL−15の存在下で接触させ、少なくとも1種のペプチド抗原を認識する、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を生産し;
(g)(f)により生産されたウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を、K562細胞または他のアクセサリー細胞の存在下での少なくとも1種のペプチド抗原の存在下、かつIL−15の存在下で、(b)のATCと接触させ;任意に(g)を1回以上繰り返し;
(h)少なくとも1種のウイルスまたは他の種類のペプチド抗原を認識する、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を回収し;および
(i)任意に、前記抗原特異的T細胞を、それを必要とする対象に投与するか、または、前記抗原特異的T細胞を預けるかもしくは保存する。
[2] (a)の前に、さらに、臍帯血またはナイーブT細胞を含む他の試料から単核細胞を分離することを含む、[1]に記載の方法。
[3] 前記単核細胞が臍帯血から得られたものである、[1]に記載の方法。
[4] 前記単核細胞が少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原にナイーブな幹細胞から得られたものである、[1]に記載の方法。
[5] 前記単核細胞が、その免疫系が少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原にナイーブな対象からの幹細胞、前駆T細胞、またはT細胞を含む試料から得られたものである、[1]に記載の方法。
[6] (b)が、前記試料の第1の部分をPHAおよびIL−2と接触させてATC(「活性化T細胞」)を生産することを含む、[1]に記載の方法。
[7] (b)において、約1,000,000〜20,000,000、好ましくは約5,000,000〜15,000,000、最も好ましくは約8,000,000〜12,000,000の単球臍帯血細胞をPHAおよびIL−2に接触させることを含む、[1]に記載の方法。
[8] (b)が、T−芽球、B−芽球,リンパ芽球細胞または、CD3−CD28芽球の生産を含む、[1]に記載の方法。
[9] 前記第2の部分を固体培地に、所定時間、前記第2の部分中の細胞が前記固体培地に付着するために十分な条件で接触させ、その後、T細胞およびT細胞前駆細胞を前記固体培地から除去し、前記固体培地に付着した樹状細胞および樹状前駆細胞を回収することにより、T細胞およびT細胞前駆細胞が樹状細胞および樹状前駆細胞から分離される、[1]に記載の方法。
[10] (e)において、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を、IL−4およびGM−CSFからなる群から選択される少なくとも1種の樹状細胞生成サイトカインに接触させる、[1]に記載の方法。
[11] (e)において、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を、IL−4およびGM−CSFと共に、LPS、TNF−α、IL−1β、IL−6、PGE−1およびPGE−2からなる群から選択される樹状細胞成熟サイトカインまたは剤と接触させる、[7]に記載の方法。
[12] (f)において、または(f)の前に、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を処理してCD45RA陽性細胞を増殖する、[1]に記載の方法。
[13] (f)において、または(f)の前に、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を処理してCD45RO陽性細胞を枯渇させる、[1]に記載の方法。
[14] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が一連のオーバーラッピングペプチドを含む、[1]に記載の方法。
[15] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原を含む、[1]に記載の方法。
[16] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、PRAME、NYESO、MAGE A4、MAGE A3、MAGE A1、サバイビン、WT1、ニューロエラスターゼ(neuroelastase)、プロテイナーゼ 3、p53、CEA、クローディン6、ヒストン H1、ヒストン H2、ヒストン H3、ヒストン H4、MART1、gp100、PSA、SOX2、SSX2、Nanog、Oct4、Myc、およびRasからなる群から選択される腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原の決定基である、[1]に記載の方法。
[17] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原がウイルスの決定基を含む、[1]に記載の方法。
[18] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、フィロウイルスの決定基、例えば、エボラウイルス由来のGP、NP、VP40、VP35、VP30、またはVP24の決定基を含む、[1]に記載の方法。
[19] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、麻疹ウイルスの決定基、例えば、抗原P、V、C、M、N、F、P、またはLの決定基を含む、[1]に記載の方法。
[20] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、CMVを含む日和見性のウイルス病原体からのウイルス抗原、新生児先天性または子宮内病原体、例えば、風疹、サイトメガロウイルス(CMV)、パルボウイルスB19、水痘帯状疱疹(VZV)、エンテロウイルス、HIV、HTLV−1、C型肝炎、B型肝炎、ラッサ熱、および日本脳炎からのウイルス抗原;または、周産期もしくは新生児の病原体、たとえば、ヒト単純ヘルペス、VZV、エンテロウイルス、HIV、B型肝炎、C型肝炎またはHTLV−1からのウイルス抗原に対応する一連のオーバーラッピングペプチドである、[1]に記載の方法。
[21] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、CMV抗原に対応する一連のオーバーラッピングペプチドである、[1]に記載の方法。
[22] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、エプスタインバーウイルス(EBV)抗原またはアデノウイルス抗原に対応する一連のオーバーラッピングペプチドである、[1]に記載の方法。
[23] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、日和見性または新興ウイルス病原体の複数のウイルス抗原からのペプチドまたは一連のペプチドを含む、[1]に記載の方法。
[24] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、細菌抗原の決定基を含む、[1]に記載の方法。
[25] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、マイコバクテリウムの決定基、例えば、Mycobacterium tuberculosisからのESAT6、HLPMt、PPE5、MVA85A、AG85、PSTS1、ACR、HSP65、GroES、EsxA、EsxB、MPB70の決定基を含む、[1]に記載の方法。
[26] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、真菌性、寄生性、または他の真核性の病原体の決定基を含む、[1]に記載の方法。
[27] 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、哺乳動物の組織適合性抗原または他の哺乳動物抗原を含む、[1]に記載の方法。
[28] (f)において、(d)からの前記非付着細胞を(e)において作成された樹状抗原提示細胞に、(d):(e)が1:1〜200:1の範囲、好ましくは5:1〜100:1の範囲、最も好ましくは5:1〜20:1の範囲の比率で接触させる、[1]に記載の方法。
[29] (g)が、さらに前記ウイルスまたは他のペプチド抗原に特異的なT細胞を、HLA−陰性に改変されたK562細胞、CD80、CD83、CD86、及び/もしくは4−1BBLを発現するK562cs細胞、または他のアクセサリー細胞に接触させることを含む、[1]に記載の方法。
[30] (g)が、(f)において製造された前記T細胞を、ATCおよびK568細胞に、T細胞とATCとの比率が10:1〜1:1の範囲、好ましくは5:1〜2:1の範囲、および最も好ましくは約4:1で接触させることを含む、[1]に記載の方法。
[31] さらに、(h)において回収された前記ウイルスまたは他のペプチド抗原に特異的なT細胞について、IL−2の存在下で(g)を繰り返すことをさらに含む、[1]に記載の方法。
[32] [1]に記載の方法により得られた、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を含む組成物。
[33] [1]に記載の方法により得られたウイルスまたは他の抗原に特異的な生存T細胞が冷凍または他の手段で保存された複数の試料を含む、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞バンク。
[34] [1]に記載の方法により得られた、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を、それを必要とする対象に投与することを含む、処置の方法。
[35] 前記対象が、前記のウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞と部分的に組織適合性である、[34]に記載の方法。
[36] 前記対象が、前記のウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞と完全に組織適合性である、[34]に記載の方法。
[37] 前記対象の免疫系が、前記ウイルス抗原特異的T細胞を製造するために使用したのと同一の臍帯血細胞または同一のナイーブ免疫細胞により再構築されている、[34]に記載の方法。
[38] 前記対象が免疫不全の状態である、[34]に記載の方法。
[39] 前記対象の免疫系が除去され、またはリンパ球が枯渇している、[34]に記載の方法。
[40] 前記対象が同種移植または他の移植を受けている、[34]に記載の方法。
[41] 前記対象の免疫系が、製造された前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞により認識される抗原に対してナイーブである、[34]に記載の方法。
[42] 前記ウイルスもしくは他の抗原に特異的なT細胞がサイトメガロウイルス抗原もしくは抗原決定基を認識するか、または、前記ウイルスもしくは他の抗原に特異的なT細胞がエプスタインバーウイルスの抗原もしくはその抗原決定基を認識する、[34]に記載の方法。
[43] 前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞がアデノウイルス抗原または抗原決定基を認識する、[34]に記載の方法。
[44] 前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が、1種以上の日和見性のウイルス病原体の多重抗原または抗原決定基を認識する、[34]に記載の方法。
[45] 前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が、CMV、アデノウイルス、BKウイルス、ヒトヘルペスウイルス−6(HHV6)もしくは他のヘルペスウイルス、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスからなる群から選択される、日和見性のウイルス病原体の少なくとも1種のウイルス抗原を認識する、[34]に記載の方法。
[46] 前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が、院内もしくは医原的に獲得した、または、病院内の対象に伝達した(例えば、院内感染)日和見性のウイルス病原体の少なくとも1種の抗原を認識する、[34]に記載の方法。
[47] 臍帯血またはナイーブ免疫細胞を含む他の試料から単離された単核細胞、PHAまたは他のマイトジェン、IL−2および前記細胞の生存を維持する培地、ならびに、任意に、T細胞を同時刺激するK562細胞または他の非自己細胞を含む組成物であって、ここで、任意に、前記細胞は増殖を妨げるように処理されている、組成物。
[48] 以下を含む組成物:
(i)樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば、付着細胞、CD11C + またはCD14 + 細胞)から分離された、T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3 + 細胞)、
(ii)IL−7およびIL−15、ならびに
(iii)前記T細胞およびT細胞前駆細胞の生存を維持する培地。
[49] 前記単核細胞、T細胞またはT細胞前駆細胞を、少なくとも1種のペプチド抗原に接触させ、またはそれで刺激した樹状細胞に接触させ、ここで、前記単核細胞、T細胞またはT細胞前駆細胞が前記少なくとも1種のペプチド抗原を認識する、[47]または[48]に記載の組成物。
[50] T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3 + 細胞)から分離された樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば付着細胞、CD11C + またはCD14 + 細胞)、樹状細胞を生成および成熟させる少なくとも1種の剤、および前記細胞の生存を維持する培地を含み、ここで、任意に、前記細胞は1種以上のペプチド抗原に接触され、および、任意に増殖を妨げるように処理される、組成物。
[51] [47]〜[51]のいずれか1つに記載の前記組成物の1種以上の試料と貯蔵または冷凍培地との組み合わせを含む細胞バンクまたは細胞貯蔵施設であって、前記1以上の試料が、任意に、DNAの全配列または部分配列情報、主要および/もしくは非主要組織適合抗原またはマーカーを含む組織適合性を記述する情報、ならびに/またはそれが含むもしくは認識する抗原に関する情報を含む、そのソースを記述する情報により関連付け、同定または索引付けられる、細胞バンクまたは細胞貯蔵施設。
Claims (51)
- ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を生産する方法であって、以下を含む方法:
(a)臍帯血試料またはナイーブ免疫細胞を含む他の試料からの単核細胞を2つの部分に分け;
(b)前記試料の第1の部分をPHAまたは他のマイトジェン、および任意にIL−2、と接触させ、ATC(「活性化T細胞」)を生産し、該ATCを、その成長を阻害する放射線または他の剤で処理し;
(c)T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3+細胞)を、樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD11C+またはCD14+細胞)から分離し;
(d)前記非付着細胞を凍結保存または他の手段で保存し;
(e)前記第2の部分中の付着細胞を、IL−4およびGM−CSFまたは他のサイトカインおよび/もしくは樹状細胞を生成し成熟させる他の剤、ならびに少なくとも1種のCMVペプチド抗原もしくは他のペプチド抗原と接触させて、少なくとも1種のペプチド抗原を提示する抗原提示樹状細胞を生産し、前記抗原提示樹状細胞をその成長を阻害するに十分な放射線または他の剤で処理し;
(f)(d)から得られた凍結保存または他の手段で保存された非付着細胞を、(e)において生産された樹状抗原提示細胞とIL−7およびIL−15の存在下で接触させ、少なくとも1種のペプチド抗原を認識する、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を生産し;
(g)(f)により生産されたウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を、K562細胞または他のアクセサリー細胞の存在下での少なくとも1種のペプチド抗原の存在下、かつIL−15の存在下で、(b)のATCと接触させ;任意に(g)を1回以上繰り返し;
(h)少なくとも1種のウイルスまたは他の種類のペプチド抗原を認識する、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を回収し;および
(i)任意に、前記抗原特異的T細胞を、それを必要とする対象に投与するか、または、前記抗原特異的T細胞を預けるかもしくは保存する。 - (a)の前に、さらに、臍帯血またはナイーブT細胞を含む他の試料から単核細胞を分離することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記単核細胞が臍帯血から得られたものである、請求項1に記載の方法。
- 前記単核細胞が少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原にナイーブな幹細胞から得られたものである、請求項1に記載の方法。
- 前記単核細胞が、その免疫系が少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原にナイーブな対象からの幹細胞、前駆T細胞、またはT細胞を含む試料から得られたものである、請求項1に記載の方法。
- (b)が、前記試料の第1の部分をPHAおよびIL−2と接触させてATC(「活性化T細胞」)を生産することを含む、請求項1に記載の方法。
- (b)において、約1,000,000〜20,000,000、好ましくは約5,000,000〜15,000,000、最も好ましくは約8,000,000〜12,000,000の単球臍帯血細胞をPHAおよびIL−2に接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- (b)が、T−芽球、B−芽球,リンパ芽球細胞または、CD3−CD28芽球の生産を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の部分を固体培地に、所定時間、前記第2の部分中の細胞が前記固体培地に付着するために十分な条件で接触させ、その後、T細胞およびT細胞前駆細胞を前記固体培地から除去し、前記固体培地に付着した樹状細胞および樹状前駆細胞を回収することにより、T細胞およびT細胞前駆細胞が樹状細胞および樹状前駆細胞から分離される、請求項1に記載の方法。
- (e)において、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を、IL−4およびGM−CSFからなる群から選択される少なくとも1種の樹状細胞生成サイトカインに接触させる、請求項1に記載の方法。
- (e)において、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を、IL−4およびGM−CSFと共に、LPS、TNF−α、IL−1β、IL−6、PGE−1およびPGE−2からなる群から選択される樹状細胞成熟サイトカインまたは剤と接触させる、請求項7に記載の方法。
- (f)において、または(f)の前に、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を処理してCD45RA陽性細胞を増殖する、請求項1に記載の方法。
- (f)において、または(f)の前に、前記樹状細胞および樹状前駆細胞を処理してCD45RO陽性細胞を枯渇させる、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が一連のオーバーラッピングペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、PRAME、NYESO、MAGE A4、MAGE A3、MAGE A1、サバイビン、WT1、ニューロエラスターゼ(neuroelastase)、プロテイナーゼ 3、p53、CEA、クローディン6、ヒストン H1、ヒストン H2、ヒストン H3、ヒストン H4、MART1、gp100、PSA、SOX2、SSX2、Nanog、Oct4、Myc、およびRasからなる群から選択される腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原の決定基である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原がウイルスの決定基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、フィロウイルスの決定基、例えば、エボラウイルス由来のGP、NP、VP40、VP35、VP30、またはVP24の決定基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、麻疹ウイルスの決定基、例えば、抗原P、V、C、M、N、F、P、またはLの決定基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、CMVを含む日和見性のウイルス病原体からのウイルス抗原、新生児先天性または子宮内病原体、例えば、風疹、サイトメガロウイルス(CMV)、パルボウイルスB19、水痘帯状疱疹(VZV)、エンテロウイルス、HIV、HTLV−1、C型肝炎、B型肝炎、ラッサ熱、および日本脳炎からのウイルス抗原;または、周産期もしくは新生児の病原体、たとえば、ヒト単純ヘルペス、VZV、エンテロウイルス、HIV、B型肝炎、C型肝炎またはHTLV−1からのウイルス抗原に対応する一連のオーバーラッピングペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、CMV抗原に対応する一連のオーバーラッピングペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、エプスタインバーウイルス(EBV)抗原またはアデノウイルス抗原に対応する一連のオーバーラッピングペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、日和見性または新興ウイルス病原体の複数のウイルス抗原からのペプチドまたは一連のペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、細菌抗原の決定基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、マイコバクテリウムの決定基、例えば、Mycobacterium tuberculosisからのESAT6、HLPMt、PPE5、MVA85A、AG85、PSTS1、ACR、HSP65、GroES、EsxA、EsxB、MPB70の決定基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、真菌性、寄生性、または他の真核性の病原体の決定基を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のウイルスまたは他のペプチド抗原が、哺乳動物の組織適合性抗原または他の哺乳動物抗原を含む、請求項1に記載の方法。
- (f)において、(d)からの前記非付着細胞を(e)において作成された樹状抗原提示細胞に、(d):(e)が1:1〜200:1の範囲、好ましくは5:1〜100:1の範囲、最も好ましくは5:1〜20:1の範囲の比率で接触させる、請求項1に記載の方法。
- (g)が、さらに前記ウイルスまたは他のペプチド抗原に特異的なT細胞を、HLA−陰性に改変されたK562細胞、CD80、CD83、CD86、及び/もしくは4−1BBLを発現するK562cs細胞、または他のアクセサリー細胞に接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- (g)が、(f)において製造された前記T細胞を、ATCおよびK568細胞に、T細胞とATCとの比率が10:1〜1:1の範囲、好ましくは5:1〜2:1の範囲、および最も好ましくは約4:1で接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- さらに、(h)において回収された前記ウイルスまたは他のペプチド抗原に特異的なT細胞について、IL−2の存在下で(g)を繰り返すことをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法により得られた、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を含む組成物。
- 請求項1に記載の方法により得られたウイルスまたは他の抗原に特異的な生存T細胞が冷凍または他の手段で保存された複数の試料を含む、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞バンク。
- 請求項1に記載の方法により得られた、ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞を、それを必要とする対象に投与することを含む、処置の方法。
- 前記対象が、前記のウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞と部分的に組織適合性である、請求項34に記載の方法。
- 前記対象が、前記のウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞と完全に組織適合性である、請求項34に記載の方法。
- 前記対象の免疫系が、前記ウイルス抗原特異的T細胞を製造するために使用したのと同一の臍帯血細胞または同一のナイーブ免疫細胞により再構築されている、請求項34に記載の方法。
- 前記対象が免疫不全の状態である、請求項34に記載の方法。
- 前記対象の免疫系が除去され、またはリンパ球が枯渇している、請求項34に記載の方法。
- 前記対象が同種移植または他の移植を受けている、請求項34に記載の方法。
- 前記対象の免疫系が、製造された前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞により認識される抗原に対してナイーブである、請求項34に記載の方法。
- 前記ウイルスもしくは他の抗原に特異的なT細胞がサイトメガロウイルス抗原もしくは抗原決定基を認識するか、または、前記ウイルスもしくは他の抗原に特異的なT細胞がエプスタインバーウイルスの抗原もしくはその抗原決定基を認識する、請求項34に記載の方法。
- 前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞がアデノウイルス抗原または抗原決定基を認識する、請求項34に記載の方法。
- 前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が、1種以上の日和見性のウイルス病原体の多重抗原または抗原決定基を認識する、請求項34に記載の方法。
- 前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が、CMV、アデノウイルス、BKウイルス、ヒトヘルペスウイルス−6(HHV6)もしくは他のヘルペスウイルス、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスからなる群から選択される、日和見性のウイルス病原体の少なくとも1種のウイルス抗原を認識する、請求項34に記載の方法。
- 前記ウイルスまたは他の抗原に特異的なT細胞が、院内もしくは医原的に獲得した、または、病院内の対象に伝達した(例えば、院内感染)日和見性のウイルス病原体の少なくとも1種の抗原を認識する、請求項34に記載の方法。
- 臍帯血またはナイーブ免疫細胞を含む他の試料から単離された単核細胞、PHAまたは他のマイトジェン、IL−2および前記細胞の生存を維持する培地、ならびに、任意に、T細胞を同時刺激するK562細胞または他の非自己細胞を含む組成物であって、ここで、任意に、前記細胞は増殖を妨げるように処理されている、組成物。
- 以下を含む組成物:
(i)樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば、付着細胞、CD11C+またはCD14+細胞)から分離された、T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3+細胞)、
(ii)IL−7およびIL−15、ならびに
(iii)前記T細胞およびT細胞前駆細胞の生存を維持する培地。 - 前記単核細胞、T細胞またはT細胞前駆細胞を、少なくとも1種のペプチド抗原に接触させ、またはそれで刺激した樹状細胞に接触させ、ここで、前記単核細胞、T細胞またはT細胞前駆細胞が前記少なくとも1種のペプチド抗原を認識する、請求項47または48に記載の組成物。
- T細胞およびT細胞前駆細胞(例えば、非付着細胞、CD3+細胞)から分離された樹状細胞および樹状前駆細胞(例えば付着細胞、CD11C+またはCD14+細胞)、樹状細胞を生成および成熟させる少なくとも1種の剤、および前記細胞の生存を維持する培地を含み、ここで、任意に、前記細胞は1種以上のペプチド抗原に接触され、および、任意に増殖を妨げるように処理される、組成物。
- 請求項47〜51のいずれか1項に記載の前記組成物の1種以上の試料と貯蔵または冷凍培地との組み合わせを含む細胞バンクまたは細胞貯蔵施設であって、前記1以上の試料が、任意に、DNAの全配列または部分配列情報、主要および/もしくは非主要組織適合抗原またはマーカーを含む組織適合性を記述する情報、ならびに/またはそれが含むもしくは認識する抗原に関する情報を含む、そのソースを記述する情報により関連付け、同定または索引付けられる、細胞バンクまたは細胞貯蔵施設。
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