JP2021181434A - Water-insoluble polymer-coated granules, formulations containing the same, and methods for manufacturing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to water-insoluble polymer-coated granules, a preparation containing the same, and a method for producing the same.
医薬製剤では、製造後の保存において薬物の溶出速度の経時的な低下がしばしば起こりうる。時間が経過しても製造直後の品質を保つ製剤を作ることは、製剤研究における大きな課題である。 In pharmaceutical formulations, a decrease in drug elution rate over time can often occur during post-manufacturing storage. Creating a formulation that maintains the quality immediately after production over time is a major issue in formulation research.
例えば、特許文献１には、アリピプラゾールを含有する固形製剤であって、アリピプラゾール粉末を水溶性高分子水溶液に懸濁させた懸濁液を粉末賦形剤に噴霧して湿式造粒することで、長期保存における溶出速度の低下が抑制された固形製剤の製造方法が開示されている。 For example, Patent Document 1 describes a solid preparation containing alipiprazole, which is obtained by spraying a suspension of alipiprazole powder in a water-soluble polymer aqueous solution onto a powder excipient to perform wet granulation. A method for producing a solid preparation in which a decrease in elution rate during long-term storage is suppressed is disclosed.
また、特許文献２には、平均粒子径が５〜５０μｍの範囲内である乳糖水和物を混合して存在させることにより、溶出低下が防止されたピロールカルボキサミドの固形製剤が開示されている。 Further, Patent Document 2 discloses a solid preparation of pyrrole carboxamide in which elution reduction is prevented by mixing and presenting a lactose hydrate having an average particle size in the range of 5 to 50 μm.
このように、保存後の製剤における溶出速度の低下を抑制する手段として、これまで種々の添加剤の組合せや、添加剤と製造方法の組合せが検討されてきた。しかし、添加剤の検討は、添加剤の種類やグレードを含めた膨大な組合せの検討を必要とするため、溶出速度の低下を抑制する製剤の開発を困難にしている。 As described above, as a means for suppressing the decrease in the dissolution rate of the pharmaceutical product after storage, combinations of various additives and combinations of additives and production methods have been studied so far. However, the study of additives requires the study of a huge number of combinations including the types and grades of additives, which makes it difficult to develop a pharmaceutical product that suppresses a decrease in dissolution rate.
本発明は、上記の製剤開発における問題を解決するものであって、新たな指標に基づいて設計された溶出速度の低下を抑制する水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法を提供することを目的の一つとする。 The present invention solves the above-mentioned problem in the development of a pharmaceutical product, and provides a water-insoluble polymer-coated granule designed based on a new index that suppresses a decrease in the dissolution rate, a pharmaceutical product containing the same, and a method for producing the same. One of the purposes is to do.
本発明の一実施形態によると、薬物含有顆粒と、前記薬物含有顆粒を覆う水不溶性ポリマーコーティング層と、を含み、前記薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒が提供される。 According to one embodiment of the present invention, the drug-containing granules include a drug-containing granule and a water-insoluble polymer coating layer covering the drug-containing granules, and 65% or more of the drug-containing granules have 0.7 or more of the drug-containing granules. Water-insoluble polymer-coated granules having a circularity and having a rest angle of 52 ° or less of the drug-containing granules are provided.
前記薬物含有顆粒は、メマンチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩又はイルベサルタンを含んでもよい。 The drug-containing granules may contain memantine hydrochloride, fexofenadine hydrochloride or irbesartan.
本発明の一実施形態によると、上記の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含むことを特徴とする製剤が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a pharmaceutical product comprising the above-mentioned water-insoluble polymer-coated granules and one or more pharmaceutically acceptable additives.
本発明の一実施形態によると、上記の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided an orally disintegrating tablet comprising the water-insoluble polymer coated granules described above and one or more pharmaceutically acceptable additives.
本発明の一実施形態によると、薬物と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を遠心力がかかる造粒法により造粒して、薬物含有顆粒を得て、得られた前記薬物含有顆粒に、水不溶性ポリマーをコーティングする、ことを含み、前記得られた薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒の製造方法が提供される。 According to one embodiment of the present invention, a drug and one or more pharmaceutically acceptable additives are granulated by a centrifugal granule method to obtain drug-containing granules. The drug-containing granules are coated with a water-insoluble polymer, and 65% or more of the obtained drug-containing granules have a circularity of 0.7 or more, and the drug-containing granules are contained. Provided is a method for producing water-insoluble polymer coated granules, wherein the granules have a rest angle of 52 ° or less.
前記薬物含有顆粒は、メマンチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩又はイルベサルタンを含んでもよい。 The drug-containing granules may contain memantine hydrochloride, fexofenadine hydrochloride or irbesartan.
本発明の一実施形態によると、上記の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合し、得られた混合物を打錠又は封入することを特徴とする製剤の製造方法が提供される。 According to one embodiment of the present invention, the water-insoluble polymer-coated granules described above are mixed with one or more pharmaceutically acceptable additives, and the resulting mixture is tableted or encapsulated. A method for producing a pharmaceutical product is provided.
本発明の一実施形態によると、上記の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合し、得られた混合物を打錠することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。 According to one embodiment of the present invention, the above-mentioned water-insoluble polymer-coated granules are mixed with one or more pharmaceutically acceptable additives, and the obtained mixture is tableted. A method for producing an internally disintegrating tablet is provided.
本発明の一実施形態によると、新たな指標に基づいて設計された溶出速度の低下を抑制する水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a water-insoluble polymer-coated granule designed based on a new index that suppresses a decrease in dissolution rate, a preparation containing the same, and a method for producing the same.
以下、本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明の水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, the water-insoluble polymer-coated granules according to the present invention, the pharmaceutical product containing the granules, and the method for producing the same will be described in detail. However, the water-insoluble polymer-coated granules of the present invention, the pharmaceutical product containing the same, and the method for producing the same are not construed as being limited to the contents of the embodiments and examples shown below.
本発明者らが検討した結果、水不溶性ポリマーコーティングを施した薬物含有顆粒を含む製剤において、薬物含有顆粒の形状を球状に近づけることで、経時的な薬物の溶出速度の低下が軽減されることを見出した。一般的に、薬物の苦みや匂いのマスキング、薬物と他の添加剤との接触を防ぐ目的として、薬物含有顆粒に水不溶性ポリマーコーティングを施すことが広く行われているが、本発明は薬物含有顆粒に水不溶性ポリマーコーティングを施すことにより経時的な薬物の溶出速度の低下を抑制する方法であるため、従来のマスキングや接触防止のための水不溶性ポリマーコーティング技術とは異なる。 As a result of the study by the present inventors, in the preparation containing the drug-containing granules coated with the water-insoluble polymer, the decrease in the dissolution rate of the drug over time is reduced by making the shape of the drug-containing granules closer to a spherical shape. I found. Generally, it is widely practiced to apply a water-insoluble polymer coating to drug-containing granules for the purpose of masking the bitterness and odor of the drug and preventing contact between the drug and other additives. This method is different from the conventional water-insoluble polymer coating technique for masking and contact prevention because it is a method of suppressing a decrease in the elution rate of the drug over time by applying a water-insoluble polymer coating to the granules.
［水不溶性ポリマーコーティング顆粒］
図１（ａ）は、本発明の一実施形態に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０を示す模式図である。本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０は、薬物含有顆粒１１と、薬物含有顆粒１１を覆う水不溶性ポリマーコーティング層１３と、を含む。薬物含有顆粒１１の全体に対して、６５％以上の薬物含有顆粒１１が０．７以上の円形度を有し、且つ薬物含有顆粒１１の安息角は５２°以下である。好ましくは、本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０において、薬物含有顆粒１１の全体に対して、７０％以上の薬物含有顆粒１１が０．７以上の円形度を有し、且つ薬物含有顆粒１１の安息角は５０°以下である。コーティング前の薬物含有顆粒１１の円形度の分布と安息角が、製剤１００の溶出速度に関係することはこれまでには報告されておらず、本願における新たな知見である。
[Water-insoluble polymer coated granules]
FIG. 1A is a schematic view showing water-insoluble polymer-coated
本明細書において、薬物含有顆粒１１の円形度は、粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）により測定するものとする。また、「薬物含有顆粒全体に対して、６５％以上の薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有する」とは、粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）により算出された構造的特徴を規定するものとする。なお、円相当径＜４．００、周囲長包絡度＜０．８００、面積包絡度＜０．８００に相当する粒子はフィルターで除いて解析している。
In the present specification, the circularity of the drug-containing
本明細書において、薬物含有顆粒１１の安息角は、安息角測定器（筒井理化学器械株式会社、Ａ．Ｂ．Ｄ 粉体特性測定器）により測定するものとする。
In the present specification, the angle of repose of the drug-containing
薬物含有顆粒１１に含まれる薬物は特には限定されない。例えば、薬物含有顆粒１１は、不快な味の原薬を薬物として含んでもよい。一実施形態において、薬物含有顆粒１１は、メマンチン、フェキソフェナジン、イルベサルタンやカンデサルタン、バルサルタン等のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、テネリグリプチンやリナグリプチン等のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、クラリスロマイシン、及びドネペジル等から選択される薬物又はその塩を含んでもよく、これらに限定されるものではない。
The drug contained in the drug-containing
また、薬物含有顆粒１１は、医薬的に許容された１つ以上の添加剤を含むことができる。医薬的に許容された添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
In addition, the drug-containing
賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール類、デンプン類、セルロース類、カルメロース類、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩類、リン酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、トレハロース、マルトース等が挙げられる。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト等が挙げられる。また、デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等が挙げられる。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。カルメロース類としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ケイ酸塩類としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。 As the excipient, for example, sugars, sugar alcohols, starches, celluloses, carmellose, gum arabic, dextran, purulan, silicates, phosphates, carbonates, sulfates and the like can be selected. .. Examples of sugars include lactose, sucrose, glucose, trehalose, maltose and the like. Examples of sugar alcohols include mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, isomalt and the like. Examples of starches include corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, dextrin and the like. Examples of celluloses include crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose. Examples of carmellose include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium and the like. Examples of silicates include light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminometasilicate and the like. Examples of the phosphate include calcium hydrogen phosphate and the like. Examples of the carbonate include calcium carbonate, magnesium carbonate and the like. Examples of the sulfate include calcium sulfate and the like. These excipients can be used alone or in combination of two or more.
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン等から選択することができる。 Examples of the binder include celluloses such as crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hydroxyethylmethyl cellulose, ethyl cellulose and methyl cellulose, povidone, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinyl alcohol completely saponified product, polyvinyl alcohol partially saponified product and carboxyvinyl polymer. , Vinyl chloride polymer substances such as polyvinyl chloride, aminoalkyl methacrylate copolymers (E, RS), methacrylic acid copolymers (L, S, LD), ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersions and other acrylic polymer substances. , Stearyl alcohol, gelatin, dextrin, gum arabic, purulan, macromolecule, starch and the like can be selected.
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドン等から選択することができる。 The disintegrant may be selected from, for example, carmellose, carmellose calcium, low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose, celluloses such as croscarmellose sodium and methylcellulose, starches such as partially pregelatinized starch and corn starch, crospovidone and the like. Can be done.
本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒は、新たな指標に基づいて設計することにより、溶出速度の低下を抑制することができる。 By designing the water-insoluble polymer-coated granules according to the present invention based on a new index, it is possible to suppress a decrease in the dissolution rate.
［製剤］
図１（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る製剤１００を示す模式図である。本発明に係る製剤１００は、水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤１０１と、を含む。一実施形態において、製剤１００は、普通錠、舌下錠、口腔内崩壊剤等の錠剤；ソフトカプセル、マイクロカプセル等のカプセル剤；顆粒剤；細粒剤；散剤；丸剤；チュワブル剤又はトローチ剤等であってもよい。一実施形態において、水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０は、口腔内崩壊錠に好適に用いることができる。
[pharmaceutical formulation]
FIG. 1B is a schematic view showing the
製剤１００に含まれる添加剤１０１としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、滑沢剤、安定化剤、矯味矯臭剤及び着色剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。賦形剤、結合剤及び崩壊剤としては、上述した添加剤から選択することができる。
Examples of the additive 101 contained in the
乳化剤としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等から選択することができる。これらの乳化剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。 Examples of emulsifiers include colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate; benzalconium chloride. Such as cationic surfactant; or nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester can be selected. These emulsifiers can be used alone or in combination of two or more.
滑沢剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ロイシン等から選択することができる。 As the lubricant, for example, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, stearic acid, aluminum stearate, calcium stearate, magnesium stearate, talc, leucine and the like can be selected.
安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アルギニン、エデト酸ナトリウム、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム等から選択することができる。これらの安定化剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。 Examples of the stabilizer include ascorbic acid, sodium ascorbate, aspartic acid, sodium aspartate, arginine, sodium edetate, anhydrous citric acid, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate, sodium hydroxide, and water. It can be selected from magnesium oxide, stearic acid, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate and the like. These stabilizers can be used alone or in combination of two or more.
矯味矯臭剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、カラメル、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出精製物、精製白糖、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、メントール等から選択することができる。 Examples of the flavoring agent include ascorbic acid, aspartic acid, sodium aspartate, aspartame, caramel, reduced malt sugar water candy, glycyrrhizic acid, saccharin, saccharin sodium, sucralose, stevia extract purified product, purified sucrose, citric acid, and malic acid. You can choose from aspartic acid, menthol, etc.
着色剤としては、例えば、酸化鉄類（三二酸化鉄等）、酸化チタン、タール色素類及びレーキ色素類等から選択することができる。 The colorant can be selected from, for example, iron oxides (iron sesquioxide and the like), titanium oxide, tar pigments, lake pigments and the like.
本発明に係る製剤は、新たな指標に基づいて設計された水不溶性ポリマーコーティング顆粒を含むことにより、溶出速度の低下を抑制することができる。 The pharmaceutical product according to the present invention can suppress a decrease in dissolution rate by containing water-insoluble polymer-coated granules designed based on a new index.
［水不溶性ポリマーコーティング顆粒の製造方法］
上述した本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒は、薬物と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を遠心力がかかる造粒法により造粒することにより製造することができる。ここで、「遠心力がかかる造粒法」としては、例えば、転動流動層造粒及び攪拌練合造粒が挙げられる。
[Manufacturing method of water-insoluble polymer coated granules]
The water-insoluble polymer-coated granules according to the present invention described above can be produced by granulating a drug and one or more pharmaceutically acceptable additives by a granulation method in which centrifugal force is applied. Here, examples of the "granulation method in which centrifugal force is applied" include rolling fluidized bed granulation and stirring and kneading granulation.
水不溶性ポリマーで薬物含有顆粒をコーティングする方法としては、公知のコーティング法を用いることができる。水不溶性ポリマーとしては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、エチルセルロース等から選択される１つ以上を用いることができるが、これらに限定されるものではない。 As a method for coating the drug-containing granules with the water-insoluble polymer, a known coating method can be used. As the water-insoluble polymer, for example, one or more selected from, but not limited to, aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer L, ethyl cellulose and the like can be used.
［製剤の製造方法］
上述した本発明に係る製剤は、水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合し、得られた混合物を打錠又は封入することにより製造することができる。公知の打錠機により混合物を打錠してもよく、カプセルに封入若しくは包材に封入してもよい。
[Manufacturing method of pharmaceutical product]
The above-mentioned pharmaceutical product according to the present invention can be produced by mixing water-insoluble polymer-coated granules and one or more pharmaceutically acceptable additives, and tableting or encapsulating the obtained mixture. can. The mixture may be locked by a known locking machine, and may be encapsulated or encapsulated in a packaging material.
上述した本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、詳細に説明する。 Specific examples and test results of the above-mentioned water-insoluble polymer-coated granules according to the present invention and the pharmaceutical product containing the same are shown and described in detail.
［実施例１］
薬物としてメマンチン塩酸塩を含む薬物含有顆粒を撹拌造粒法により製造した。なお、メマンチン塩酸塩は、メマリー（登録商標）錠医薬品インタビューフォーム第１８版において、水にやや溶けやすいと記載された薬物である。メマンチン塩酸塩６０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケット社、ペアリトール２５Ｃ）１２１．２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）２４．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）１３．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ（ＦＰ））７．２ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用いて混合した。精製水９０．４ｇをハイスピードミキサーに添加して練合して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、実施例１の薬物含有顆粒を製造した。
[Example 1]
Drug-containing granules containing memantine hydrochloride as a drug were produced by a stirring granulation method. Memantine hydrochloride is a drug described in the 18th edition of the Memary® Tablets Drug Interview Form as being slightly soluble in water. Memantin hydrochloride 60.0 g, D-mannitol (Rocket Co., Ltd., Pearitol 25C) 121.2 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Theoras (registered trademark) PH101) 24.0 g, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd., E.I. C.G (registered trademark) -505) 13.2 g, hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L (FP)) 7.2 g, high speed mixer (Fukae Pautech Co., Ltd., LFS-GS-2J) Used and mixed. 90.4 g of purified water was added to a high speed mixer and kneaded to obtain granulated products. The granulated product was sized with a sieve No. 22 to produce the drug-containing granules of Example 1.
メタクリル酸コポリマーＬＤ（株式会社樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）３２５ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）９．８ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、タルク）４８．８ｇを、精製水２４３．８ｇに分散させてコーティング液を調製した。流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に実施例１の薬物含有顆粒２４４．４ｇを投入して、コーティング液を添加し、水不溶性ポリマーコーティング層を形成した。これにより、実施例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。 Methacrylic acid copolymer LD (Higuchi Shokai Co., Ltd., Eudragit L30D-55) 325 g, Triethyl citrate (Morimura Brothers Co., Ltd., Citroflex (registered trademark) 2) 9.8 g, Talc (Fuji Tarc Industry Co., Ltd., Talc) 48. 8 g was dispersed in 243.8 g of purified water to prepare a coating liquid. 244.4 g of the drug-containing granules of Example 1 was put into a fluidized bed granulator (Paurek Co., Ltd., MP01), and a coating liquid was added to form a water-insoluble polymer coating layer. As a result, the water-insoluble polymer-coated granules of Example 1 were obtained.
Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）３３６．０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＫＧ−１０００）１５２．０ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）にて混合し、アルファー化デンプン（旭化成株式会社、ＳＷＥＬＳＴＡＲ（登録商標）ＰＤ−１）３０．０ｇを精製水３４４．４ｇに溶解した造粒液を添加して、原薬不含有造粒物を造粒した。 D-mannitol (Mitsubishi Corporation Food Tech Co., Ltd., Mannit P) 336.0 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Theoras (registered trademark) KG-1000) 152.0 g, fluidized bed granulator (Paurec Co., Ltd., MP01) ), And 30.0 g of pregelatinized starch (Asahi Kasei Corporation, SWELSTAR® PD-1) dissolved in 344.4 g of purified water is added to the granulated product containing no drug substance. Was granulated.
実施例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒、原薬不含有造粒物、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社、コリドンＣＬ−Ｆ）２５．２ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社、アスパルテーム）１５．０ｇ、香料（三栄源エフエフアイ、サンフィックスナチュラルストロベリー）０．３ｇを混合し、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）４．２ｇを加えてさらに混合し、打錠して実施例１の口腔内崩壊錠を製造した。 Water-insoluble polymer-coated granules of Example 1, drug substance-free granules, crospovidone (BASF, Coridon CL-F) 25.2 g, aspartame (Ajinomoto Co., Inc., aspartame) 15.0 g, fragrance (Saneigen FF) Ai, Sunfix Natural Strawberry) 0.3 g was mixed, magnesium stearate (Taipei Chemical Industry Co., Ltd., Plant) 4.2 g was added, further mixed, and tableted to produce an orally disintegrating tablet of Example 1. bottom.
［比較例１］
薬物としてメマンチン塩酸塩を含む水不溶性ポリマーコーティング顆粒を流動層造粒法により製造した。メマンチン塩酸塩１１０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）２２２．０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）４４．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）２４．２ｇを、流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）を用いて混合した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ）１３．２ｇを精製水２０６．３ｇに溶解させた造粒液を、流動層造粒装置に添加して造粒して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、比較例１の薬物含有顆粒を製造した。
[Comparative Example 1]
Water-insoluble polymer-coated granules containing memantine hydrochloride as a drug were produced by a fluidized bed granulation method. Memantin hydrochloride 110.0 g, D-mannitol (Mitsubishi Corporation Food Tech Co., Ltd., Mannit P) 222.0 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Theoras (registered trademark) PH101) 44.0 g, carmellose calcium (Gotoku Yakuhin) E.C.G.®-505) 24.2 g was mixed using a fluidized bed granulator (Paurec Co., Ltd., MP01). A granulation solution prepared by dissolving 13.2 g of hydroxypropyl cellulose (HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) in 206.3 g of purified water was added to a fluidized bed granulator and granulated to obtain granulated products. .. The granulated product was sized with a sieve No. 22 to produce the drug-containing granules of Comparative Example 1.
比較例１の薬物含有顆粒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法により、比較例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。比較例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法により、比較例１の口腔内崩壊錠を製造した。 The water-insoluble polymer-coated granules of Comparative Example 1 were obtained by the same method as in Example 1 except that the drug-containing granules of Comparative Example 1 were used. An orally disintegrating tablet of Comparative Example 1 was produced by the same method as in Example 1 except that the water-insoluble polymer-coated granules of Comparative Example 1 were used.
［溶出性］
実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠を、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で２週間保存した。溶出試験器（富山産業株式会社製）を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液に第十七改正日本薬局方の溶出試験第１液９００ｍｌを用いて、保存前及び保存後の実施例１並びに比較例１の口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、その試験開始後５分、１０分及び１５分の時点での平均値を実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率とした。溶出率の測定結果を表１に示す。また、保存前の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率に対する保存後の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率の変化率（％）を表１に併記する。
[Elution]
The orally disintegrating tablets of Example 1 and Comparative Example 1 were stored under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH, open state) for 2 weeks. Using a dissolution tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), apply the 17th revised Japanese Pharmacopoeia to the test solution according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test 2nd method (paddle method, 50 rpm). Dissolution test The dissolution test was performed on the orally disintegrating tablets of Example 1 and Comparative Example 1 before and after storage using 900 ml of the first solution. The dissolution test was carried out three times using each of the orally disintegrating tablets of Example 1 and Comparative Example 1 as a sample, and the average values at 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes after the start of the test were used as examples. The elution rate of memantine hydrochloride in the orally disintegrating tablets of 1 and Comparative Example 1 was used. Table 1 shows the measurement results of the elution rate. Table 1 also shows the rate of change (%) of the elution rate of memantine hydrochloride in the orally disintegrating tablet after storage with respect to the elution rate of memantine hydrochloride in the orally disintegrating tablet before storage.
表１の結果より、流動層造粒法により造粒した比較例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を含む口腔内崩壊錠では、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で保存したときに、保存前の口腔内崩壊錠と比較してメマンチン塩酸塩の大幅な溶出遅延が見られた。一方で、撹拌造粒法により造粒した実施例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を含む口腔内崩壊錠では、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で保存したときにも溶出遅延が抑制された。 From the results in Table 1, the orally disintegrating tablets containing the water-insoluble polymer-coated granules of Comparative Example 1 granulated by the fluidized bed granulation method were stored under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH, open state). A significant delay in elution of memantine hydrochloride was observed as compared with the orally disintegrating tablets before storage. On the other hand, in the orally disintegrating tablet containing the water-insoluble polymer-coated granules of Example 1 granulated by the stirring granulation method, the elution delay is delayed even when stored under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH, open state). It was suppressed.
［実施例２］
実施例２として、円形度の平均値が０．７５の薬物含有顆粒を撹拌造粒法により製造した。メマンチン塩酸塩２２０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＣ）１１２．２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）４４．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）２４．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ（ＦＰ））１３．２ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−５Ｊ）を用いて混合した。精製水６４．８ｇをハイスピードミキサーに添加して練合して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、実施例２の薬物含有顆粒を製造した。
[Example 2]
As Example 2, drug-containing granules having an average circularity of 0.75 were produced by a stirring granulation method. 220.0 g of memantin hydrochloride, 112.2 g of D-mannitol (Mitsubishi Corporation Food Tech Co., Ltd., Mannit C), 44.0 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Theoras (registered trademark) PH101), Carmellose calcium (Gotoku Yakuhin) ECG (registered trademark) -505) 24.2 g, hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L (FP)) 13.2 g, high speed mixer (Fukae Pautech Co., Ltd., LFS- GS-5J) was used for mixing. 64.8 g of purified water was added to a high speed mixer and kneaded to obtain granulated products. The granulated product was sized with a sieve No. 22 to produce the drug-containing granules of Example 2.
メタクリル酸コポリマーＬＤ（株式会社樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）１３５．０ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）４．１ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、タルク）２０．３ｇを、精製水５０．６ｇに分散させてコーティング液を調製した。流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に実施例２の薬物含有顆粒１０１．５ｇを投入して、コーティング液をトップスプレーにより添加し、水不溶性ポリマーコーティング層を形成した。コーティング顆粒を篩２２号で整粒し、実施例２の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。 Methacrylic acid copolymer LD (Higuchi Shokai Co., Ltd., Eudragit L30D-55) 135.0 g, Triethyl citrate (Morimura Shoji Co., Ltd., Citroflex (registered trademark) 2) 4.1 g, Tarku (Fuji Taruku Kogyo Co., Ltd., Tarku) A coating solution was prepared by dispersing 20.3 g in 50.6 g of purified water. 101.5 g of the drug-containing granules of Example 2 was put into a fluidized bed granulator (Paurek Co., Ltd., MP01), and a coating liquid was added by top spray to form a water-insoluble polymer coating layer. The coated granules were trimmed with a sieve No. 22 to obtain water-insoluble polymer-coated granules of Example 2.
実施例２の水不溶性ポリマーコーティング顆粒７３．９ｇ、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社、ペアリトール２００ＳＤ）８８．２ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社、コリドンＣＬ−Ｆ）５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）０．８ｇを加えて混合し、打錠して実施例２の口腔内崩壊錠を製造した。 Example 2 water-insoluble polymer-coated granules 73.9 g, D-mannitol (ROQUETTE, Parytor 200SD) 88.2 g, crospovidone (BASF, Corridon CL-F) 5.0 g, magnesium stearate (Taipei Chemical Industry Co., Ltd.) Company, Plant) 0.8 g was added, mixed, and tableted to produce an orally disintegrating tablet of Example 2.
［実施例３〜４］
実施例２と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を７８．０ｇに変更して、実施例３として円形度の平均値が０．７７の薬物含有顆粒を製造した。また、実施例２と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を７１．７ｇに変更して、実施例４として円形度の平均値が０．７９の薬物含有顆粒を製造した。実施例２と同様の製造方法により、実施例３〜４の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。実施例３〜４の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、実施例２と同様の製造方法により、実施例３〜４の口腔内崩壊錠を得た。
[Examples 3 to 4]
Using the same production method as in Example 2, the purified water at the time of kneading was changed to 78.0 g to produce drug-containing granules having an average circularity of 0.77 as Example 3. Further, using the same production method as in Example 2, the purified water at the time of kneading was changed to 71.7 g, and as Example 4, drug-containing granules having an average circularity of 0.79 were produced. The water-insoluble polymer-coated granules of Examples 3 to 4 were obtained by the same production method as in Example 2. Using the water-insoluble polymer-coated granules of Examples 3 to 4, orally disintegrating tablets of Examples 3 to 4 were obtained by the same production method as in Example 2.
［比較例２］
実施例２と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を２８．４ｇに変更して、円形度の平均値が０．７２の薬物含有顆粒を製造し、実施例２と同様の製造方法により、比較例２の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。比較例２の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、実施例２と同様の製造方法により、比較例２の口腔内崩壊錠を得た。
[Comparative Example 2]
Using the same production method as in Example 2, the purified water at the time of kneading was changed to 28.4 g to produce drug-containing granules having an average circularity of 0.72, and the same as in Example 2. By the production method, water-insoluble polymer-coated granules of Comparative Example 2 were obtained. Using the water-insoluble polymer-coated granules of Comparative Example 2, an orally disintegrating tablet of Comparative Example 2 was obtained by the same production method as in Example 2.
［円形度］
薬物含有顆粒を粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）にて測定した。また、円形度が０．７以上の粒子の存在割合についても、粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）により算出した。なお、円相当径＜４．００、周囲長包絡度＜０．８００、面積包絡度＜０．８００に相当する粒子はフィルターで除いて解析した。
[Circularity]
The drug-containing granules were measured with a particle image analyzer (Malvern PANalytical, Mophorogi 4-ID). The abundance ratio of particles having a circularity of 0.7 or more was also calculated by a particle image analyzer (Malburn PANalytical Co., Ltd., Mophorogi 4-ID). Particles corresponding to a circle-equivalent diameter <4.00, a perimeter length envelopment degree <0.800, and an area envelopment degree <0.800 were removed by a filter for analysis.
［アスペクト比］
薬物含有顆粒を粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）にて測定した。また、アスペクト比が０．５以上の粒子の存在割合についても、粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）により算出した。なお、円相当径＜４．００、周囲長包絡度＜０．８００、面積包絡度＜０．８００に相当する粒子はフィルターで除いて解析した。
[aspect ratio]
The drug-containing granules were measured with a particle image analyzer (Malvern PANalytical, Mophorogi 4-ID). The abundance ratio of particles having an aspect ratio of 0.5 or more was also calculated by a particle image analyzer (Malburn PANalytical Co., Ltd., Mophorogi 4-ID). Particles corresponding to a circle-equivalent diameter <4.00, a perimeter length envelopment degree <0.800, and an area envelopment degree <0.800 were removed by a filter for analysis.
［安息角］
薬物含有顆粒を安息角測定器（筒井理化学器械株式会社、A.B.D 粉体特性測定器）にて測定した。
[Angle of repose]
The drug-containing granules were measured with an angle of repose measuring device (Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd., ABD powder property measuring device).
実施例２〜４及び比較例２の薬物含有顆粒について、円形度、アスペクト比、安息角の測定結果を表２に示す。
［溶出性］
実施例２〜４及び比較例２の口腔内崩壊錠を、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で２週間保存した。実施例１と同様の方法を用いて、保存前及び保存後の実施例２〜４並びに比較例２の口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、実施例２〜４及び比較例２の口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、溶出試験開始後６０分の時点での溶出率の平均値を実施例２〜４及び比較例２の口腔内崩壊錠の溶出率（％）とした。溶出率の測定結果を表３に示す。また、保存前の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率に対する保存後の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率の変化率（％）を表３に併記する。
[Elution]
The orally disintegrating tablets of Examples 2 to 4 and Comparative Example 2 were stored for 2 weeks under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH, open state). Using the same method as in Example 1, dissolution tests were performed on the orally disintegrating tablets of Examples 2 to 4 and Comparative Example 2 before and after storage. The dissolution test was carried out three times using each of the orally disintegrating tablets of Examples 2 to 4 and Comparative Example 2 as a sample, and the average value of the dissolution rate at 60 minutes after the start of the dissolution test was taken as Example 2. The dissolution rate (%) of the orally disintegrating tablets of ~ 4 and Comparative Example 2 was used. The measurement results of the elution rate are shown in Table 3. Table 3 also shows the rate of change (%) of the elution rate of memantine hydrochloride in the orally disintegrating tablet after storage with respect to the elution rate of memantine hydrochloride in the orally disintegrating tablet before storage.
表３の結果より、円形度の平均値が０．７５、０．７７及び０．７９の薬物含有顆粒をそれぞれ用いた実施例２〜４の口腔内崩壊錠では、保存前の口腔内崩壊錠の薬物溶出率を１００％とした時に、６０分時点の溶出率の低下は１５％以内であった。また、円形度の平均値が０．７７及び０．７９の実施例３〜４の口腔内崩壊錠では６０分時点の溶出率の低下が１０％以内であった。一方、円形度の平均値が０．７２の薬物含有顆粒を用いた比較例２の口腔内崩壊錠では、６０分時点での溶出率が１５％以上低下した。 From the results in Table 3, the orally disintegrating tablets of Examples 2 to 4 using the drug-containing granules having average circularities of 0.75, 0.77 and 0.79, respectively, were the orally disintegrating tablets before storage. When the drug elution rate was 100%, the decrease in the elution rate at 60 minutes was within 15%. Further, in the orally disintegrating tablets of Examples 3 to 4 having an average circularity of 0.77 and 0.79, the decrease in the dissolution rate at 60 minutes was within 10%. On the other hand, in the orally disintegrating tablet of Comparative Example 2 using the drug-containing granules having an average circularity of 0.72, the dissolution rate at 60 minutes decreased by 15% or more.
ここで、表２を参照すると、実施例２〜４の薬物含有顆粒は、円形度が０．７以上の薬物含有顆粒が全体の薬物含有顆粒のうち６５％以上であり、かつ安息角が５２°以下であった。このような構造的特徴を有する薬物含有顆粒を水不溶性ポリマーコーティング顆粒とした製剤においては、薬物の溶出速度の低下を有意に抑制できることが示された。 Here, referring to Table 2, in the drug-containing granules of Examples 2 to 4, the drug-containing granules having a circularity of 0.7 or more account for 65% or more of the total drug-containing granules, and the angle of repose is 52. It was below °. It was shown that the decrease in the dissolution rate of the drug can be significantly suppressed in the preparation in which the drug-containing granules having such structural characteristics are used as water-insoluble polymer-coated granules.
［比較例３］
比較例３として、薬物にフェキソフェナジン塩酸塩を用い、円形度の平均値が０．７５の薬物含有顆粒を製造した。なお、フェキソフェナジン塩酸塩は、第十七改正日本薬局方において、水に溶けにくいと記載された薬物である。フェキソフェナジン塩酸塩１５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＣ）３０３．０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）６０．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）３３．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ（ＦＰ））１８．０ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−５Ｊ）を用いて混合した。精製水４８．５ｇをハイスピードミキサーに添加して練合して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、比較例３の薬物含有顆粒を製造した。
[Comparative Example 3]
As Comparative Example 3, fexofenadine hydrochloride was used as a drug to produce drug-containing granules having an average circularity of 0.75. Fexofenadine Hydrochloride is a drug described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia as being difficult to dissolve in water. Fexofenadine Hydrochloride 150.0 g, D-mannitol (Mitsubishi Corporation Food Tech Co., Ltd., Mannit C) 303.0 g, Crystalline Cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Theoras (registered trademark) PH101) 60.0 g, Carmellose calcium ( Gotoku Yakuhin Co., Ltd., ECG (registered trademark) -505) 33.0 g, hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L (FP)) 18.0 g, high-speed mixer (Fukae Powtech Co., Ltd., LFS-GS-5J) was used for mixing. 48.5 g of purified water was added to a high speed mixer and kneaded to obtain granulated products. The granulated product was sized with a sieve No. 22 to produce the drug-containing granules of Comparative Example 3.
メタクリル酸コポリマーＬＤ（株式会社樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）１６０．０ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）４．８ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、タルク）２４．０ｇを、精製水６０．０ｇに分散させてコーティング液を調製した。流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に比較例３の薬物含有顆粒１２０．３ｇを投入して、コーティング液をトップスプレーにより添加し、水不溶性ポリマーコーティング層を形成した。コーティング顆粒を篩２２号で整粒し、比較例３の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。 Methacrylic acid copolymer LD (Higuchi Shokai Co., Ltd., Eudragit L30D-55) 160.0 g, Triethyl citrate (Morimura Brothers Co., Ltd., Citroflex (registered trademark) 2) 4.8 g, Tarku (Fuji Taruku Kogyo Co., Ltd., Tarku) 24.0 g was dispersed in 60.0 g of purified water to prepare a coating liquid. 120.3 g of the drug-containing granules of Comparative Example 3 was put into a fluidized bed granulator (Paurek Co., Ltd., MP01), and a coating liquid was added by top spray to form a water-insoluble polymer coating layer. The coated granules were sized with a sieve No. 22 to obtain water-insoluble polymer-coated granules of Comparative Example 3.
比較例３の水不溶性ポリマーコーティング顆粒６１．６ｇ、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社、ペアリトール２００ＳＤ）７３．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社、コリドンＣＬ−Ｆ）４．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）０．７ｇを加えて混合し、打錠して比較例３の口腔内崩壊錠を製造した。 Comparative Example 3 water-insoluble polymer-coated granules 61.6 g, D-mannitol (ROQUETTE, Parytor 200SD) 73.5 g, crospovidone (BASF, Corridon CL-F) 4.2 g, magnesium stearate (Taipei Chemical Industry Co., Ltd.) Company, Plant) 0.7 g was added, mixed, and tableted to produce an orally disintegrating tablet of Comparative Example 3.
［実施例５］
比較例３と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を１６０．０ｇに変更して、円形度の平均値が０．８１の薬物含有顆粒を製造し、比較例３と同様の製造方法により、実施例５の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。実施例５の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、比較例３と同様の製造方法により、実施例５の口腔内崩壊錠を得た。
[Example 5]
Using the same production method as in Comparative Example 3, the purified water at the time of kneading was changed to 160.0 g to produce drug-containing granules having an average circularity of 0.81 and the same as in Comparative Example 3. The water-insoluble polymer-coated granules of Example 5 were obtained by the production method. Using the water-insoluble polymer-coated granules of Example 5, an orally disintegrating tablet of Example 5 was obtained by the same production method as in Comparative Example 3.
実施例５及び比較例３の薬物含有顆粒について、円形度、アスペクト比、安息角の測定結果を表４に示す。
［溶出性］
実施例５及び比較例３の口腔内崩壊錠を、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で２週間保存した。実施例１と同様の方法を用いて、保存前及び保存後の実施例５及び比較例３の口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、実施例５及び比較例３の口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、その試験開始後３６０分の時点での平均値を実施例５及び比較例３の口腔内崩壊錠の溶出率とした。溶出率の測定結果を表５に示す。
[Elution]
The orally disintegrating tablets of Example 5 and Comparative Example 3 were stored for 2 weeks under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH, open state). Using the same method as in Example 1, dissolution tests were performed on the orally disintegrating tablets of Example 5 and Comparative Example 3 before and after storage. The dissolution test was carried out three times using each of the orally disintegrating tablets of Example 5 and Comparative Example 3 as a sample, and the average value at 360 minutes after the start of the test was taken as the sample of Example 5 and Comparative Example 3. The dissolution rate of the orally disintegrating tablet was used. The measurement results of the elution rate are shown in Table 5.
表５の結果より、円形度の平均値が０．７５の薬物含有顆粒を用いた比較例３の口腔内崩壊錠では、製造時の口腔内崩壊錠の薬物溶出率を１００％とした時に、３６０分時点での溶出率が６０％以上低下していたが、円形度の平均値が０．８１の薬物含有顆粒を用いた実施例５の口腔内崩壊錠では、３６０分時点の溶出率の低下は１０％以内であった。 From the results in Table 5, in the orally disintegrating tablet of Comparative Example 3 using the drug-containing granules having an average circularity of 0.75, when the drug elution rate of the orally disintegrating tablet at the time of manufacture was 100%, The dissolution rate at 360 minutes was reduced by 60% or more, but in the orally disintegrating tablet of Example 5 using the drug-containing granules having an average circularity of 0.81, the dissolution rate at 360 minutes was reduced. The decrease was within 10%.
ここで、表４を参照すると、実施例５の薬物含有顆粒は、円形度が０．７以上の薬物含有顆粒が全体の薬物含有顆粒のうち６５％以上であり、かつ安息角が５２°以下であった。このような構造的特徴を有する薬物含有顆粒を水不溶性ポリマーコーティング顆粒とした製剤においては、薬物の溶出速度の低下を有意に抑制できることが示された。 Here, referring to Table 4, in the drug-containing granules of Example 5, the drug-containing granules having a circularity of 0.7 or more account for 65% or more of the total drug-containing granules, and the angle of repose is 52 ° or less. Met. It was shown that the decrease in the dissolution rate of the drug can be significantly suppressed in the preparation in which the drug-containing granules having such structural characteristics are used as water-insoluble polymer-coated granules.
［比較例４］
比較例４として、イルベサルタンを用い、円形度の平均値が０．８２の薬物含有顆粒を製造した。なお、イルベサルタンは、第十七改正日本薬局方において、水にほとんど溶けないと記載された薬物である。イルベサルタン２４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＣ）４８４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）９６．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）５２．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ（ＦＰ））２８．８ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−５Ｊ）を用いて混合した。精製水１２９．７ｇをハイスピードミキサーに添加して練合して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、比較例４の薬物含有顆粒を製造した。
[Comparative Example 4]
As Comparative Example 4, irbesartan was used to produce drug-containing granules having an average circularity of 0.82. Irbesartan is a drug described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia as being hardly soluble in water. Ilbesartan 240.0 g, D-mannitol (Mitsubishi Corporation Food Tech Co., Ltd., Mannit C) 484.8 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd., Theoras (registered trademark) PH101) 96.0 g, Carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) , ECG (registered trademark) -505) 52.8 g, hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L (FP)) 28.8 g, high speed mixer (Fukae Pautech Co., Ltd., LFS-GS- 5J) was used for mixing. 129.7 g of purified water was added to a high speed mixer and kneaded to obtain granulated products. The granulated product was sized with a sieve No. 22 to produce the drug-containing granules of Comparative Example 4.
メタクリル酸コポリマーＬＤ（株式会社樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）１６０．０ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）４．８ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、タルク）２４．０ｇを、精製水６０．０ｇに分散させてコーティング液を調製した。流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に比較例４の薬物含有顆粒１２０．３ｇを投入して、コーティング液をトップスプレーにより添加し、水不溶性ポリマーコーティング層を形成した。コーティング顆粒を篩２２号で整粒し、比較例４の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。 Methacrylic acid copolymer LD (Higuchi Shokai Co., Ltd., Eudragit L30D-55) 160.0 g, Triethyl citrate (Morimura Brothers Co., Ltd., Citroflex (registered trademark) 2) 4.8 g, Tarku (Fuji Taruku Kogyo Co., Ltd., Tarku) 24.0 g was dispersed in 60.0 g of purified water to prepare a coating liquid. 120.3 g of the drug-containing granules of Comparative Example 4 was put into a fluidized bed granulator (Paurek Co., Ltd., MP01), and a coating liquid was added by top spray to form a water-insoluble polymer coating layer. The coated granules were sized with a sieve No. 22 to obtain water-insoluble polymer-coated granules of Comparative Example 4.
比較例４の水不溶性ポリマーコーティング顆粒６１．６ｇ、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社、ペアリトール２００ＳＤ）７３．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社、コリドンＣＬ−Ｆ）４．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）０．７ｇを加えて混合し、打錠して比較例４の口腔内崩壊錠を製造した。 Comparative Example 4 water-insoluble polymer-coated granules 61.6 g, D-mannitol (ROQUETTE, Parytor 200SD) 73.5 g, crospovidone (BASF, Corridon CL-F) 4.2 g, magnesium stearate (Taipei Chemical Industry Co., Ltd.) Company, Plant) 0.7 g was added, mixed, and tableted to produce an orally disintegrating tablet of Comparative Example 4.
［実施例６］
比較例４と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を２２７．５ｇに変更して、円形度の平均値が０．８５の薬物含有顆粒を製造し、比較例４と同様の製造方法により、実施例６の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。実施例６の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、比較例４と同様の製造方法により、実施例６の口腔内崩壊錠を得た。
[Example 6]
Using the same production method as in Comparative Example 4, the purified water at the time of kneading was changed to 227.5 g to produce drug-containing granules having an average circularity of 0.85, and the same as in Comparative Example 4. The water-insoluble polymer-coated granules of Example 6 were obtained by the production method. Using the water-insoluble polymer-coated granules of Example 6, an orally disintegrating tablet of Example 6 was obtained by the same production method as in Comparative Example 4.
［実施例７］
比較例４と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を３１０．９ｇに変更して、円形度の平均値が０．８１の薬物含有顆粒を製造し、比較例４と同様の製造方法により、実施例７の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。実施例７の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、比較例４と同様の製造方法により、実施例７の口腔内崩壊錠を得た。
[Example 7]
Using the same production method as in Comparative Example 4, the purified water at the time of kneading was changed to 310.9 g to produce drug-containing granules having an average circularity of 0.81, and the same as in Comparative Example 4. The water-insoluble polymer-coated granules of Example 7 were obtained by the production method. Using the water-insoluble polymer-coated granules of Example 7, an orally disintegrating tablet of Example 7 was obtained by the same production method as in Comparative Example 4.
実施例６〜７及び比較例４の薬物含有顆粒について、円形度、アスペクト比、安息角の測定結果を表６に示す。
［溶出性］
実施例６〜７及び比較例４の口腔内崩壊錠を、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で２週間保存した。実施例１と同様の方法を用いて、保存前及び保存後の実施例６〜７及び比較例４の口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、実施例６〜７及び比較例４の口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、その試験開始後６０分の時点での平均値を実施例６〜７及び比較例４の口腔内崩壊錠の溶出率とした。溶出率の測定結果を表７に示す。
[Elution]
The orally disintegrating tablets of Examples 6 to 7 and Comparative Example 4 were stored for 2 weeks under accelerated conditions (40 ° C., 75% RH, open state). Using the same method as in Example 1, dissolution tests were performed on the orally disintegrating tablets of Examples 6 to 7 and Comparative Example 4 before and after storage. The dissolution test was carried out three times using each of the orally disintegrating tablets of Examples 6 to 7 and Comparative Example 4 as a sample, and the average value at 60 minutes after the start of the test was used for Examples 6 to 7 and Examples. The dissolution rate of the orally disintegrating tablet of Comparative Example 4 was used. The measurement results of the elution rate are shown in Table 7.
表７の結果より、円形度の平均値が０．８２の薬物含有顆粒を用いた比較例４の口腔内崩壊錠では、製造時の口腔内崩壊錠の薬物溶出率を１００％とした時に、６０分時点での溶出率が３０％以上低下していたが、円形度の平均値が０．８５の薬物含有顆粒を用いた実施例６及び円形度の平均値が０．８１の薬物含有顆粒を用いた実施例７の口腔内崩壊錠では、６０分時点の溶出率の低下は１５％以内であった。 From the results in Table 7, in the orally disintegrating tablet of Comparative Example 4 using the drug-containing granules having an average circularity of 0.82, when the drug elution rate of the orally disintegrating tablet at the time of manufacture was 100%, Although the dissolution rate at 60 minutes was reduced by 30% or more, Example 6 using the drug-containing granules having an average circularity of 0.85 and the drug-containing granules having an average circularity of 0.81 were used. In the orally disintegrating tablet of Example 7 using the above, the decrease in the dissolution rate at 60 minutes was within 15%.
ここで、表６の結果を参照すると、実施例６の薬物含有顆粒は、円形度が０．７以上の薬物含有顆粒が全体の薬物含有顆粒のうち８９％以上であり、かつ安息角が５２°以下であった。また、実施例７の薬物含有顆粒は、円形度が０．７以上の薬物含有顆粒が全体の薬物含有顆粒のうち８０％以上であり、かつ安息角が５２°以下であった。このような構造的特徴を有する薬物含有顆粒を水不溶性ポリマーコーティング顆粒とした製剤においては、溶解度が低い薬物であるイルベサルタンを用いた場合にも、薬物の溶出速度の低下を有意に抑制できることが示された。 Here, referring to the results in Table 6, in the drug-containing granules of Example 6, the drug-containing granules having a circularity of 0.7 or more account for 89% or more of the total drug-containing granules, and the angle of repose is 52. It was below °. Further, in the drug-containing granules of Example 7, the drug-containing granules having a circularity of 0.7 or more accounted for 80% or more of the total drug-containing granules, and the angle of repose was 52 ° or less. It has been shown that in the preparation of the drug-containing granules having such structural characteristics as water-insoluble polymer-coated granules, the decrease in the dissolution rate of the drug can be significantly suppressed even when irbesartan, which is a drug having low solubility, is used. Was done.
１０ 水不溶性ポリマーコーティング顆粒、１１ 薬物含有顆粒、１３ 水不溶性ポリマーコーティング層、１００ 製剤、１０１ 添加剤 10 water-insoluble polymer-coated granules, 11 drug-containing granules, 13 water-insoluble polymer-coated layers, 100 formulations, 101 additives
Claims (8)
前記薬物含有顆粒を覆う水不溶性ポリマーコーティング層と、
を含み、
前記薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒。 With drug-containing granules
A water-insoluble polymer coating layer covering the drug-containing granules,
Including
Water-insoluble polymer-coated granules characterized in that 65% or more of the drug-containing granules have a circularity of 0.7 or more and the angle of repose of the drug-containing granules is 52 ° or less. ..
医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、
を含むことを特徴とする製剤。 The water-insoluble polymer-coated granules according to claim 1 or 2,
With one or more pharmaceutically acceptable additives,
A formulation characterized by containing.
医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、
を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠。 The water-insoluble polymer-coated granules according to claim 1 or 2,
With one or more pharmaceutically acceptable additives,
An orally disintegrating tablet characterized by containing.
得られた前記薬物含有顆粒に、水不溶性ポリマーをコーティングする、ことを含み、
前記得られた薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒の製造方法。 The drug and one or more pharmaceutically acceptable additives are granulated by a centrifugal granulation method to obtain drug-containing granules.
The obtained drug-containing granules are coated with a water-insoluble polymer.
65% or more of the obtained drug-containing granules have a circularity of 0.7 or more, and the angle of repose of the drug-containing granules is 52 ° or less, which is water-insoluble. Method for manufacturing polymer coated granules.
得られた混合物を打錠又は封入することを特徴とする製剤の製造方法。 The water-insoluble polymer-coated granules according to claim 1 or 2 are mixed with one or more pharmaceutically acceptable additives.
A method for producing a pharmaceutical product, which comprises tableting or encapsulating the obtained mixture.
得られた混合物を打錠することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。 The water-insoluble polymer-coated granules according to claim 1 or 2 are mixed with one or more pharmaceutically acceptable additives.
A method for producing an orally disintegrating tablet, which comprises tableting the obtained mixture.
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