JP2021152042A - Il−4rアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎を処置するための方法 - Google Patents
Il−4rアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎を処置するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
、次いで、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の第2の用量を、それを必要とする対象に逐次的に投与することを含む前記方法も提供する。
おけるTCSの用量を減少させるための方法を提供する。TCSの用量を、例えば、10%、20%、30%、40%、または50%を超えて減少させることができる。一実施形態においては、TCSの用量を、IL−4Rアンタゴニストを用いる処置の前に対象によって用いられる用量と比較して、例えば、10%、20%、30%、40%、または50%を超えて減少させることができる。
Rアンタゴニストの投与後に低下する場合、IL−4Rアンタゴニストを用いる処置が有効であると決定される。一実施形態においては、IL−4Rアンタゴニストは抗IL−4R抗体またはその抗原結合断片であり、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む。
を含む医薬組成物も含む。
ストを含む医薬組成物の治療剤形であって、ヒトへの該剤形の投与が、(a)約4mg・h/ml〜約20mg・h/mlの、時間ゼロからリアルタイムまでの台形法を用いて算出された血漿濃度対時間曲線下面積(AUClast);(b)約15μg/ml〜約42μg/mlの、最大観測血漿濃度(Cmax);(c)約40h〜約280hの、第1の最大血漿濃度到達時間(tmax);(d)約5,000,000ng/h*mL〜約25,000,000ng/h*mLの、無限大まで外挿された血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)および(e)約50h〜約200hの、終末相半減期到達時間(t1/2 Z)の1つまたはそれ以上を提供する、前記治療剤形を提供する。
1つまたはそれ以上のTCSを投与された中等度から重度のADを有する患者を含む。この患者は、TCSの有害な副作用を最小化するか、または回避することを望むことができる。本発明は、患者における中等度から重度のADの長期間にわたるより安全でより有効な管理のための方法であって、TCSと同時にIL−4Rアンタゴニストを投与することを含み、その用量がTCSの有害な副作用を最小化するか、または防止するように調整される、前記方法を含む。ある特定の実施形態においては、本発明は、中等度から重度のADを有する患者におけるTCSに対する依存性を低下させる方法であって、強力なTCSと同時に治療上有効量のIL−4Rアンタゴニストを投与することを含み、患者により用いられるTCSの量が、IL−4Rアンタゴニストを投与されない患者と比較して約50%減少する、前記方法を含む。ある特定の実施形態においては、本発明は、中等度から重度のADを有する患者におけるTCSに対する依存性を低下させる方法であって、強力なTCSと同時に治療上有効量のIL−4Rアンタゴニストを投与することを含み、患者により用いられるTCSの量が、IL−4Rアンタゴニストを用いる処置前に患者により用いられる量と比較して約50%減少する、前記方法を含む。ある特定の実施形態においては、IL−4RアンタゴニストとTCSの投与は、単剤療法と比較した場合、ADを処置する際に付加的または相乗的活性をもたらす。
本発明は、それを必要とする対象における1つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎(AD)関連パラメータを改善するための方法であって、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法を含む。
ベースライン時に、および本発明の医薬組成物の投与後の1つまたはそれ以上の時点で定量する。例えば、AD関連パラメータを、本発明の医薬組成物を用いる初回の処置後、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目、8日目、9日目、10日目、11日目、12日目、14日目、15日目、22日目、25日目、29日目、36日目、43日目、50日目、57日目、64日目、71日目、85日目に;または1週目、2週目、3週目、4週目、5週目、6週目、7週目、8週目、9週目、10週目、11週目、12週目、13週目、14週目、15週目、16週目、17週目、18週目、19週目、20週目、21週目、22週目、23週目、24週目もしくはそれより長い期間の終わりに測定することができる。処置の開始後の特定の時点でのパラメータの値と、ベースライン時のパラメータの値との差異は、AD関連パラメータの「改善」(例えば、低下)があったかどうかを確立するために用いられる。
Task Force on Atopic Dermatitis(Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis、1993、Dermatology(Basel)186(1):23〜31頁)により開発されたアトピー性皮膚炎の重症度(例えば、程度または強度)の臨床評価である。ADの程度は、それぞれ定義される体面積のパーセンテージとして評価され、全面積の合計として報告され、その最大スコアは100%である(全体SCORAD計算において「A」と割当てられる)。ADの6つの特異的症状の重症度を、以下のスケール:なし(0)、軽度(1)、中等度(2)、または重度(3)を用いて評価する(最大18の合計点について、全体SCORAD計算において「B」と割当てられる)。痒みおよび不眠の主観的評価を、患者によってそれぞれの症状について記録するか、または視覚的アナログスケール(VAS)(0は痒み(もしくは不眠)なしであり、10は想像できる最悪の痒み(もしくは不眠)であり、最大可能スコアは20である)で相対的に記録する。このパラメータは、全体SCORAD計算において「C」と割当てられる。SCORADは、A/5+7B/2+Cとして計算される。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのIL−4Rアンタゴニストの投与は、SCORADスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、IL−4Rアンタゴニストの投与後(例えば、約75mg、150mg、または300mgの抗IL−4R抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後)、4、8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85日目またはそれより後の時点で、SCORADのベースラインからの少なくとも約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのIL−4Rアンタゴニストの投与は、SCORADスコアのベースラインからの少なくとも30%の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのIL−4Rアンタゴニストの投与は、投与後29日目までにSCORADスコアのベースラインからの少なくとも30%の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対象へのIL−4Rアンタゴニストの投与は、投与後29日目
までにSCORADスコアのベースラインからの少なくとも35%の低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、対象へのIL−4Rアンタゴニストの投与は、処置の際に85日目までにSCORADスコアのベースラインからの少なくとも40%または少なくとも45%の低下をもたらす。
)で包括的に評価する(すなわち、解剖学的領域によってではなく、全身についてそれぞれ評価する)。
本発明は、患者における中等度から重度のADの長期的管理のための方法を含む。ある特定の実施形態においては、前記方法は、局所コルチコステロイド(TCS)のような従来の治療剤と同時にIL−4Rアンタゴニストを投与することを含む。さらなる実施形態においては、IL−4Rアンタゴニストは、本明細書に記載の抗IL−4R抗体であってもよい。
る、より安全な、および/またはより有効な治療のための方法を含む。本明細書で用いられる用語「より安全な、および/またはより有効な治療」とは、1つまたはそれ以上のAD関連パラメータが有意に改善される、ならびに従来の薬剤に起因する副作用および毒性が最小化または防止されるように、TCSのような従来の治療剤と共にIL−4Rアンタゴニストを投与することを含む処置方法を指す。ある特定の実施形態においては、AD関連パラメータの改善は、(a)試験責任医師包括評価(IGA)スコアのベースラインからの少なくとも50%の低下;(b)掻痒感数値評価スケール(NRS)スコアのベースラインからの少なくとも65%の低下;(c)湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアのベースラインからの少なくとも70%の低下;ならびに(d)SCORADスコアのベースラインからの少なくとも60%の低下からなる群から選択される。いくつかの実施形態においては、従来の薬剤の用量を減少させるか、または低下させて、有害な副作用を最小化する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の処置方法は、ステロイドの減少または中止後のリバウンドの危険性を減少させるか、または除去することができる。
れ以上)にわたってバックグラウンド治療にある(「安定期」とも呼ばれる)AD患者へのアドオン治療として投与する。いくつかの実施形態においては、バックグラウンド治療は、TCSを含む。安定期の後、バックグラウンド治療離脱期があり、ここで、アドオン治療を継続しながら、バックグラウンド治療を含む1つまたはそれ以上の成分が離脱されるか、または減少もしくは除去される。いくつかの実施形態においては、バックグラウンド治療を、離脱期の間に約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%以上減少させることができる。離脱期は、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間以上続いてもよい。
本発明はまた、AD関連バイオマーカーの使用、定量、および分析を含む方法を含む。本明細書で用いられる用語「AD関連バイオマーカー」は、非AD患者において存在するか、または検出可能であるマーカーのレベルまたは量とは異なる(例えば、それより高いか、または低い)レベルまたは量でAD患者において存在するか、または検出可能である任意の生物学的応答、細胞型、パラメータ、タンパク質、ポリペプチド、酵素、酵素活性、代謝物、核酸、炭水化物、または他の生体分子を意味する。いくつかの実施形態においては、用語「AD関連バイオマーカー」は、2型ヘルパーT細胞(Th2)誘導性炎症と関連するバイオマーカーを含む。例示的なAD関連バイオマーカーとしては、限定されるものではないが、例えば、胸腺および活性化調節ケモカイン(TARC;CCL17としても知られる)、免疫グロブリンE(IgE)、エオタキシン−3(CCL26としても知られる)、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、好酸球、抗原特異的IgE(例えば、Phadiatop(商標)試験)、およびペリオスチンが挙げられる。用語「AD関連バイオマーカー」はまた、ADを有さない対象と比較してADを有する対象において示差的に発現される当業界で公知の遺伝子または遺伝子プローブも含む。例えば、ADを有する対象において有意に上方調節される遺伝子としては、限定されるものではないが、2型ヘルパーT細胞(Th2)関連ケモカイン、例えば、CCL13、CCL17、CCL18およびCCL26、表皮増殖のマーカー、例えば、K16、Ki67、ならびにT細胞および樹状細胞抗原CD2、CD1b、およびCD1cが挙げられる(Tintleら、2011;J.Allergy Clin.Immunol.128:583〜593頁)。あるいは、「AD関連バイオマーカー」はまた、最終分化タンパク質(例えば、ロリクリン、フィラグリンおよびインボルクリン)のようなADに起因して下方調節される遺伝子も含む(Tintleら、2011;J.Allergy Clin.Immunol.128:583〜593頁)。本発明のある特定の実施形態は、IL−4Rアンタゴニストの投与を用いる疾患の好転をモニタリングするためのこれらのバイオマーカーの使用に関する。そのようなAD関連バイオマーカーを検出および/または定量するための方法は、当業界で公知である;そのようなAD関連バイオマーカーを測定するためのキットは様々な商業的供給源から入手可能である;ならびに様々な臨床検査会社も同様にそのようなバイオマーカーの測定を提供するサービスを提供している。
高いTARCレベル;または(iii)陽性のPhadiatop(商標)試験のうちの1つまたはそれ以上を示す場合、その個体を抗IL−4R療法のための良好な候補と同定することができる。ADの他の臨床指標(例えば、ADを示すIGA、BSA、EASI、SCORAD、5−D掻痒感、および/またはNRSスコアの上昇)のようなさらなる基準を、前記AD関連バイオマーカーのいずれかと組み合わせて用いて、本明細書の他の場所に記載される抗IL−4R療法のための好適な候補として個体を同定することができる。
上記に詳細に開示されたように、本発明は、インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。本明細書で用いられる場合、「IL−4Rアンタゴニスト」は、IL−4Rに結合するか、またはそれと相互作用し、IL−4Rがin vitroまたはin vivoで細胞上で発現される場合にIL−4Rの正常な生物学的シグナリング機能を阻害する任意の薬剤である。IL−4Rアンタゴニストのカテゴリーの非限定例としては、低分子IL−4Rアンタゴニスト、抗IL−4Rアプタマー、ペプチドに基づくIL−4Rアンタゴニスト(例えば、「ペプチボディ」分子)、およびヒトIL−4Rに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
とができる。DNAを配列決定し、化学的に、または分子生物学技術を用いることにより操作して、例えば、1つもしくはそれ以上の可変および/もしくは定常ドメインを好適な構成に配置するか、またはコドンを導入する、システイン残基を作出する、改変する、アミノ酸を付加するか、もしくは欠失させることなどができる。
単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内のin situの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも1つの精製または単離工程にかけられた抗体である。ある特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および/または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
R、LCVRおよび/またはCDRアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む抗IL−4R抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるHCVR、LCVRおよび/またはCDRアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、10個以下、8個以下、6個以下、4個以下などの保存的アミノ酸置換を含むHCVR、LCVRおよび/またはCDRアミノ酸配列を有する抗IL−4R抗体の使用を含む。
GE Healthcare、Piscataway、NJ)を用いる、バイオセンサマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によりリアルタイムの相互作用の分析を可能にする光学的現象を指す。
トランスジェニックマウス中でヒト抗体を生成させる方法は当業界で公知である。任意のそのような公知の方法を本発明の文脈において用いて、ヒトIL−4Rに特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
Institutes of Health、Bethesda、Md.(1991);Al−Lazikaniら、J.Mol.Biol.273:927〜948頁(1997);およびMartinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268〜9272頁(1989)を参照されたい。抗体内のCDR配列を同定するために公共のデータベースも利用可能である。
本発明は、IL−4Rアンタゴニストが医薬組成物内に含まれる、IL−4Rアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な移動、送達、忍容性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。複数の適切な製剤を、あらゆる薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳濁液、エマルジョンカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311頁も参照されたい。
たい)。投与方法としては、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。前記組成物を、任意の都合の良い経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚系列(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など)を介する吸収により投与してもよく、他の生物活性剤と一緒に投与してもよい。
s of Controlled Release、上掲、vol.2、115〜138頁を参照されたい)。他の制御放出系は、Langer、1990、Science 249:1527〜1533頁による概説で考察されている。
本発明の方法に従って対象に投与されるIL−4Rアンタゴニスト(例えば、抗IL−4R抗体)の量は、一般には、治療上有効量である。本明細書で用いられる語句「治療上有効量」とは、(a)1つもしくはそれ以上のAD関連パラメータ(本明細書の他の場所で定義される)の改善;および/または(b)アトピー性皮膚炎の1つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候の検出可能な改善の1つまたはそれ以上をもたらすIL−4Rアンタゴニストの量を意味する。「治療上有効量」はまた、対象におけるADの進行を阻害する、防止する、低下させる、または遅延させるIL−4Rアンタゴニストの量も含む。
えば、IL−4Rアンタゴニストを、患者の体重1kgあたり約0.0001〜約10mgの用量で患者に投与することができる。
本発明の方法は、ある特定の実施形態によれば、IL−4Rアンタゴニストと共に1つまたはそれ以上のさらなる治療剤を対象に投与することを含む。本明細書で用いられる表現「と共に」とは、さらなる治療剤を、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、後に、またはそれと同時に投与することを意味する。用語「と共に」はまた、IL−4Rアンタゴニストと第2の治療剤の連続的または同時的投与も含む。
本発明は、治療応答が達成される限り、週に約4回、週に2回、週に1回、2週間毎に
1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、5週間毎に1回、6週間毎に1回、8週間毎に1回、12週間毎に1回の投与頻度で、またはそれより低い頻度でIL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を含む。抗IL−4R抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態においては、約75mg、150mg、または300mgの量での週に1回の投与を用いることができる。
1/2、4、4 1/2、5、5 1/2、6、6 1/2、7、7 1/2、8、8
1/2、9、9 1/2、10、10 1/2、11、11 1/2、12、12 1/2、13、13 1/2、14、14 1/2、またはそれ以上)後に投与される。本明細書で用いられる語句「直前の用量」とは、複数の投与の順序において、介入する用量がない順序ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与されるIL−4Rアンタゴニストの用量を意味する。
本発明はまた、ワクチン適用において有用である組成物および方法も含む。例えば、IL−4Rアンタゴニスト(例えば、本明細書に開示される抗IL−4R抗体)を、ワクチンにより惹起される免疫応答(体液性および細胞性免疫応答を含む)を改善するか、または強化するためのワクチンと一緒に、すなわち、ワクチンアジュバントとして対象に投与することができる。ある特定の実施形態においては、IL−4Rアンタゴニストを、対象へのワクチン組成物の投与の直前に、それと同時に、および/またはその後に投与する。例えば、本発明は、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に最初に投与した後、抗原を含むワクチン組成物(そのままで、またはIL−4Rアンタゴニストと共に)を対象に投与し、場合により、ワクチン抗原の投与後の一定期間にわたってさらなる用量のIL−4Rアンタゴニストを対象に投与することによって、対象において抗原に対する免疫応答を惹起または増強する方法を含む。
L−4Rアンタゴニストと一緒に用いることができるワクチンとしては、細菌病原体、ウイルス、寄生虫、および他の感染因子に対するワクチンが挙げられる。本発明のワクチン組成物および方法を標的化することができる感染因子および疾患の非限定例としては、例えば、HIV、HCV、RSV、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、連鎖球菌、結核、マラリア、天然痘、ジフテリア、百日咳、破傷風、ポリオ、麻疹、風疹、おたふく風邪、インフルエンザ、炭疽病、SARS、エボラウイルス、ハンタウイルス、デングウイルスなどが挙げられる。
ヒトIL−4Rに対するヒト抗体の作成
ヒト抗hIL−4R抗体を、米国特許第7,608,693号に記載のように作成した。表1は、選択された抗IL−4R抗体およびその対応する抗体名の、重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対、ならびにCDRアミノ酸配列に関する配列識別子を記載する。
健康な対象における静脈内および皮下投与された抗IL−4R抗体(mAb1)の単回漸増用量臨床試験
A.試験設計
この試験は、健康な対象における静脈内(IV)および皮下(SC)投与されたmAb1の、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、連続、単回漸増用量試験であった。この試験の主な目的は、健康な対象における静脈内および皮下投与されたmAb1の安全性および忍容性を評価することであった。
管切除術;コンドームまたはペッサリーと、避妊用スポンジ、気泡またはゼリーが挙げられる;ならびに(7)全てのクリニック来院に戻り、全試験関連手順を完了する意欲、約束、および能力。
mAb1医薬品を、IVまたはSC投与のために20mlのガラスバイアル中に凍結乾燥粉末として供給した。IVで送達する場合、mAb1医薬品を、7.8mlの注射用滅菌水を用いて単回使用バイアル中で再構成させ、50mg/mLのmAb1を含有する溶液を得た。薬剤師または被指名人は必要な量の再構成されたmAb1(対象の用量および体重に依存する)またはプラセボを引き出し、IV送達のために0.9%生理食塩水を含む輸液バッグ中にそれを注入した。輸注を2時間にわたって与えた。
mAb1は、好ましい安全性プロファイルで一般によく忍容された。全体的な有害事象(AE)プロファイルは、健康な集団に特徴的なものであった。mAb1で処置された5
5%未満の対象(19/36)が、プラセボで処置された59%未満の対象(7/12)と比較して1つまたはそれ以上の処置中に発生した有害事象(TEAE)を経験した。最も頻繁に報告されたTEAEは、血中クレアチンホスホキナーゼ(CPK)の上昇、血圧上昇、鼻咽頭炎、および歯痛であった。多くの対象が、軽度または中等度の強度のTEAEを経験した;重篤であると考えられるTEAEが報告された対象は3人のみであった。1人だけの重篤なTEAE(血中CPK上昇)が処置と関連すると庁舎者によって考えられた。試験中に1つの重大な有害事象(SAE)が報告されたが、これは試験責任医師によって試験薬物とは関連しないと考えられた。AEのために試験を中止した対象はなく、死亡も報告されなかった。試験中に他の臨床的に意義のある臨床検査結果(血液化学検査、血液検査、または尿検査)は報告されなかった。いかなる検査パラメータにおいても平均/中央ベースラインの傾向は認められなかった。試験を通して、体温または脈拍におけるベースラインからの平均または中央変化における有意な傾向はなかった。身体診察結果、ECGまたはバイタルサインに関して臨床的に意義のある異常性は認められなかった。
健康な患者における抗IL−4R抗体(mAb1)の皮下投与後の抗IL−4R抗体(mAb1)の2つの異なる医薬品の臨床試験
A.試験設計
この試験は、異なる細胞系および製造方法から作成された2つの異なる抗IL−4R mAb(mAb1)医薬品の皮下投与の安全性および薬物動態プロファイルを評価するための単施設、単回用量、二重盲検、無作為化、プラセボ対照のない試験であった。医薬品を150mg/mLの2mL用量で提供し、300mg(2mL)を、2つの平行群中の30人の健康な成人(1群あたり15人の対象)に皮下投与した。対象は、19〜45歳の年齢の22人の男性(73.3%)および8人の女性(26.7%)の30人であり、54.8〜94,3kgの範囲の体重であった。
投与後最大2カ月間の処置中に発生した有害事象(TEAE)を含む有害事象、臨床検査評価(生化学検査、血液検査、尿検査)、バイタルサイン、自動読取り式心電図(ECG)、抗mAb1抗体(陰性または力価)、および局所忍容性評価(視覚的アナログスケール[VAS;100mmの目盛が付いていない線]、紅斑[注射部位での直径mm]、および浮腫[注射部位での直径mm]を用いる注射部位疼痛を含む)を測定することにより、安全性を評価した。
医薬品A(試験医薬品)上にある15人の対象のうちの12人(80.0%)と医薬品B(参照医薬品)上にある15人の対象のうちの8人が、TEAEを有していた。明らかな処置不均衡がいくつかの器官別大分類のみにおいて出現し、別の原因が同定されることが多かったため、IMPと関連しない事象に起因するものと考えられた。4つのSAEが試験中に2人の対象において報告された。
piercing)を設置していたことは注目に値する。全ての症状は投与の19日後に消散した。投与の10日後に実施した初期単純ヘルペスウイルス(HSV)II IgG力価は陰性であったが、投与の7週間後に再評価した時には陽性に転換していた。このSAEは、試験責任医師および会社によりIMPと関連すると判断された。投与の4週間を超えた後で、対象は、左側の「ベル麻痺」と診断され、試験責任医師によって、HSV
II感染の結果であると考えられた。この事象を、プレドニゾン(6日間)およびアシクロビル(10日間)処置した。このSAEは、HSV II感染の急性状態における複数かつ反復的なステロイド投与のため、試験責任医師によってIMPと関連しないと見なされ、別の説明が考えられた。会社は、IMPとの因果関係を排除することはできないと考えた。両事象は試験の終わりには回復していた。この対象は、試験中のいかなる時点においてもADAを生じなかった。
び糸球体機能は、事象の経過中に正常範囲内にあった。両事象は3週間以内に消散した。これらの2つのSAEは、試験責任医師によってIMPと関連しないと見なされた。この対象はまた、29日目(力価値=120)に検出された陽性の力価で、および58日目(力価値=30)にEOSVでADAを生じた。
疼痛VASについて、平均ピーク値は、C2P1およびC1P2処置群において、それぞれ4.4および4.2mm(100mmスケールで)であり、両群における中央値は2.0mmであった。各群の15人の対象のうちの5人は、「疼痛なし」(ピーク値0mm)であった。最も高い測定値は、C2P1およびC1P2処置群において、それぞれ17および18mmであり、一般に投与の2分後に観察された(投与後2分〜12時間の範囲)。
健康な対象への300mgのmAb1の単回皮下投与後、血清機能的mAb1曝露は、2つの試験医薬品において類似していた。90%CIを有する幾何平均処置比(DP1/DP2)は、Cmaxについては1.10(0.89〜1.35)、AUClastについては0.90(0.71〜1.16)、およびAUCについては1.05(0.86〜1.29)であった。
健康な日本人成人男性対象における漸増単回皮下用量の抗IL−4R抗体の安全性、忍容性および薬物動態に関する臨床試験
A.試験設計
この試験は、健康な日本人成人男性対象における漸増単回皮下用量の抗IL−4R抗体(mAb1)の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。主な目的は、健康な日本人男性対象における漸増単回皮下用量後のmAb1の安全性および忍容性を評価することであった。第2の目的は、健康な日本人男性対象における漸増単回皮下用量のmAb1の薬物動態、免疫原性および探索的薬力学を評価することであった。
安全性:有害事象(AE)、身体診察、臨床検査評価(血液検査、生化学検査、尿検査)、バイタルサイン(臥位および立位血圧ならびに心拍数、体温)、12誘導心電図(ECG)、ならびに抗mAb1抗体。
減期(t1/2z)。
安全性の評価は、個々の値および記述統計学の再検討に基づくものであった。全ての有害事象を、MedDRAバージョン15.1を用いて符号化し、処置中に発生した有害事象(TEAE)の頻度を、器官別大分類、基本語、および処置群によって分類および一覧化した(計数およびパーセンテージ)。臨床検査データ、バイタルサイン、およびECGデータに関する臨床的に意義のある異常ならびに臨床検査データに関する正常範囲外の値をフラグし、処置群によりまとめた。さらに、バイタルサイン、ECG、および限定された検査パラメータについての生データおよびベースラインからの変化を、記述統計学においてまとめた。
最大600mgの単回皮下用量のmAb1投与は、65.1kgの中央体重を有する健康な日本人成人男性対象において良好に忍容された。試験中に重篤なTEAEまたは早期中止は報告されなかった。投与後の57日間の観察期間に、以下のような32人の試験対象間で合計3つのTEAEが報告された:プラセボ群における8人の対象のうちの1人(インフルエンザ)、150mg群の6人の対象のうちの1人(インフルエンザ)および600mg群の6人の対象のうちの1人(起立性低血圧)。
cBの延長(>450ms)を経験せず、60msを超えるベースラインからの変化は試験中に観察されなかった。
単回皮下用量後の平均(SD)血清機能的mAb1濃度−時間プロファイルを、図1に示す。血清機能的mAb1に関する薬物動態パラメータを、表5中にmAb1で処置した全対象についてまとめる。
血清IgEおよびTARC値は処置群内で高度に変動性であった。血清IgEに関して(ベースラインからの変化率)、75mgおよび150mgの皮下用量の単回投与時に経時的に薬物関連効果は観察されなかった。300mgおよび600mgでは、処置後に血清IgEを減少させる傾向があった。処置効果はTARCに関して観察された。75mg〜600mgの皮下用量の単回投与は、プラセボと比較した血清TARCレベルの減少と関連していた。より持続的な減少は用量の増加と関連していた。
最大600mgの単回皮下用量のmAb1は、健康な日本人男性対象において良好に忍容された。試験中に重篤なTEAEまたは早期中止は報告されなかった。32人の試験対象間で合計3つのTEAEが報告された。最大2.0mLの容量x4部位(600mg)で注射部位の局部皮膚反応または不快感はなかった。全体として、報告されたTEAEおよび検査値、バイタルサインおよびECG評価は、用量関連効果を示唆しなかった。
健康なボランティアに皮下投与されたmAb1の安全性および忍容性に対する注入速度の効果を評価するための臨床試験
A.概要および試験設計
この試験は、mAb1を投与するための大容量注入デバイスの開発を支援するために行われた。この試験は、2つの異なる皮下(SC)送達デバイスの対応する属性を近似する2つの異なる注入速度を比較評価するものであった:速い注入は自己注射器であり、遅い注入はマイクロインフューザである。試験の主な目的は、正常な健康なボランティアに2つの異なる速度でSC投与された単回300mg/2mL用量のmAb1の相対的安全性および忍容性を評価することであった。試験の第2の目的は、NHVの2つの別々のコホートにおいて2つの異なる速度でSC投与された単回300mg/2mL用量のmAb1の薬物動態(PK)パラメータを比較すること;およびNHVにおいて2つの異なる速度でSC投与された単回300mg/2mL用量のmAb1の相対的免疫原性を評価することであった。
・第1群(速い注射):対象は30秒にわたって投与される手動でのSC注射により試
験薬物を受けた。
・第2群(遅い注射):対象は10分で2mLを送達するようにプログラムされたシリンジポンプに接続されたSC輸液セットにより試験薬物を受けた。
・針を挿入し、針を除去してすぐに(10秒以内)、対象は手順のそれぞれ対応する工程に関連するその疼痛/不快感を評価した。
・包括評価(GA):針を除去して1分後、対象は全手順の間に経験した疼痛/不快感を思い出し、評価することによってGAを提供するよう求められた。
・相対評価(CA):針の除去のおよそ1分後(GAの直後)、視覚的アナログスケール(VAS)に加えて、対象は、その包括的な疼痛/不快感を、蜂刺されまたはインフルエンザの予防接種のような、よくある経験と関連させることによってCAを提供した。
以下の人口統計およびベースライン特性変数をまとめた:スクリーニング時の年齢(歳)、性別、民族、人種、ベースライン体重(kg)、身長(m)、おおびBMI(kg/m2)、疼痛/不快感VAS。主要な変数は、安全性および忍容性に関する以下の測定値を含む:(i)64日目(試験最終日)までの処置中に発生した有害事象(TEAE)の発生率および重症度;64日目までのISRの発生率、程度、重症度および持続期間;(ii)注射手順と関連する全体的な疼痛/不快感(GA);(iii)針の挿入時、試験薬物を注射する間および針を除去する時の個々の疼痛/不快感の構成要素;ならびに(iv)経時的な残留疼痛/不快感:試験投与後5分、10分、15分、30分、1、2、4および8時間、ならびにその後の試験来院時で存在する疼痛/不快感。
用いて定性的に評価した。
紅斑:
0=紅斑なし
1=非常にわずかな紅斑(かろうじて認知できる)
2=明確に定義された紅斑
3=中等度から重度の紅斑
4=重度の紅斑(ビートのような発赤)からわずかな痂皮形成(深い傷害)
浮腫:
0=浮腫なし
1=非常にわずかな浮腫(かろうじて認知できる)
2=わずかな浮腫(明確に定義された端部)
3=中等度の浮腫(1mmを超える隆起)
4=重度の浮腫(1mmを超え、曝露領域を超える隆起)。
注射時の疼痛および残留疼痛:両注射様式−速いおよび遅い−は良好に忍容され、比較的低レベルの注射時の疼痛と関連していた。両様式について、疼痛は注射の開始後およそ15〜30秒でピークに達した。平均ピーク疼痛レベルは、0〜100mmのVAS上で15mmより下であった。包括評価(注射の1分後に思い出した全体的疼痛)、ならびに経時的な残留疼痛を含む、平均疼痛スコアは、速い注射と遅い注射の間で同等であった;観察された差異は臨床的に関連しなかった(すなわち、0〜100のVASスケールでΔ<10)。遅い注射を受けたより多くの対象が、速い注射を受けた対象と比較して、皆無かそれに近い疼痛を報告した(VAS<5mm)。全体として、注射疼痛プロファイルは、遅い注射の方がわずかにより好ましいと考えられたが、2つの注射様式を明確に区別するものではなかった。
硬化)の発生率は、特に、注射部位の紅斑に関して(それぞれ、61%と11%)、速い注射群(44%)と比較して遅い注射群(83%)においてより高かった。主観的ISRは、注射部位での圧痛および掻痒感を含み、その発生率は、特に注射部位の圧痛に関して(それぞれ、72%と39%)、遅い注射(56%)と比較して速い注射(72%)についていくらかより高かった。ISRの開始は、注射後1時間から数日であった。ISR消散までの時間も、開始後1時間から数日で報告された。全体として、ISRプロファイルは、速い注射群の方がいくらかより好ましいと考えられたが、2つの注射様式間の明確な区別を提供するものではなかった。
試験は、プロトコールに記載された第1および第2の目的を達成した。mAb1は、速いか、または遅い注射のいずれかにより投与された場合、安全であり、良好に忍容された。試験の結果は、2つの注射様式の間の明確な区別を提供しなかった。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における皮下投与された抗IL−4R抗体(mAb1)の連続漸増反復用量臨床試験
A.試験設計
この試験は、中等度から重度の外因性アトピー性皮膚炎(AD)を有する患者において皮下投与されたmAb1の第1b相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、連続漸増、反復用量試験であった。30人の患者を、試験において無作為化した(プラセボに6人、75mg、150mgおよび300mg群にそれぞれ8人)。28人の患者は全ての処置を受けた。処置期間は、持続期間で4週間であった;患者を、処置期間が終わった後8週間にわたってフォローした。患者を4:1の比に無作為化して、それぞれの3つの漸増用量コホート(75、150または300mgのmAb1)においてmAb1またはプラセボを受けさせた。試験の第1の目的は、第2の目的としてのPKと共に、安全性および忍容性を評価することであった。探索目的は、効能およびバイオマーカー評価項目を含んでいた。探索的効能変数は、(i)4週目まで、およびそれぞれの試験来院で0または1のIGAスコアを達成した患者の割合;(ii)ベースラインからそれぞれの来院までのBSA、EASIおよび5−D掻痒感スケールの変化および変化率;ならびに(iii)NRSスケールのベースラインからの週毎の変化を含んでいた。
効能変数IGA、BSA、EASI、SCORAD、5−D掻痒感スケール、および掻痒感NRS評価は、本明細書に他の場所に記載されている(例えば、実施例7を参照されたい)。
安全性および探索的効能変数の概要を、用量群および全体により作成した。安全性および忍容性の概要を、安全性分析セット(SAF)に基づいて行った。安全性分析は、報告された有害事象(AE)、臨床検査評価、バイタルサイン、および12誘導心電図に基づくものであった。
プラセボ群の患者は最も若く、全患者が非ヒスパニック系ではない処置群と比較して、プラセボ群の患者の33%がヒスパニック系またはラテン系であった。表6は、患者集団の人口特性をまとめたものである。
中等度から重度のADを有する患者へのmAb1の皮下投与は、この試験において安全であり、良好に忍容された。単一の重篤な有害事象を、運動に関連するCPK増加と診断された150mg群の患者について記録した。死亡は報告されなかった。25人の処置された患者または83%が、少なくとも1つの処置中に発生した有害事象(TEAE)を報告した。処置群に由来する最も頻繁なTEAEは、感染および侵入(n=7[29%]対プラセボの1[17%])であり、mAb1を投与した患者においては頭痛であった(n=3[13%]対プラセボの1[17%])。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における皮下投与された抗IL−4R抗体(mAb1)の臨床試験
A.試験設計
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における、本明細書では「mAb1」と呼ばれる抗IL−4R mAbの皮下投与の安全性および薬物動態プロファイルを評価するための、12週間の、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、連続漸増、反復用量試験であった。中等度から重度のADを有する患者は、12以上の湿疹面積および重症度指数(EASI)ならびに最小10%の体表面積病変を有していた。処置期間は、持続期間で4週間であり、患者は処置期間が終わった後8週間フォローされる。患者を、ベースライン前の少なくとも1週間、局所薬剤(例えば、ピメクロリムス、タクロリムス、および局所コルチコステロイド)から離脱させた。経口コルチコステロイドおよび免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸−モフェチル、IFNγ)も、ベースラインの前の4週間以上禁止した。
所ステロイドは許可されなかった)、およびフォローアップ期間(29日目から85日目まで)(局所ステロイドが許可された)からなっていた。処置期間の間に、患者は、安全性、検査値評価のために少なくとも週に1回、および臨床効果評価のために1、4、8、15、22、25および29日目(4週目)にクリニックで診察された。患者は、1、8、15および22日目に試験薬剤の用量を受けた。患者を、試験薬剤の各用量の後2時間にわたって試験部位でモニタリングした。処置期間の試験来院の終わりは、29日目(4週目)であった。フォローアップ期間の間に、患者は36、43、50、57、64、71および85日目(試験来院最終日)にフォローアップ評価のためにクリニックで診察された。
この試験で測定された探索的効能変数は、(1)4週目およびそれぞれの試験来院までに0または1の試験責任医師包括評価(IGA)スコアを達成した患者の割合;(2)ベースラインから各来院までのアトピー性皮膚炎の体表面積病変(BSA)、湿疹面積および重症度指数(EASI)、SCORAD、および5−D掻痒感スケールの変化および変化率;(3)掻痒感数値評価スケール(NRS)のベースラインからの週の変化;(4)4週目までの循環好酸球、TARC、エオタキシン−3、および総IgEのベースラインからの変化;(5)12週目までの循環好酸球、TARC、エオタキシン−3、および総IgEのベースラインからの変化;ならびに(6)4週目までの応答と関連する好酸球、TARC、エオタキシン−3、Phadiatop(商標)結果、および総IgEのベースラインからの変化を含んでいた。
0%=上肢、30%=胴体、40%=下肢を用いる部分EASIの加重合計である。可能なEASIスコアの最小値は0であり、可能なEASIスコアの最大値は72であり、ここで、より高いスコアは、アトピー性皮膚炎の重症度が高いことを示す。EASI50の達成(EASIスコアの50%以上の改善)は、評価項目として用いるための臨床的に意義のあるレベルの改善であると皮膚科学試験責任医師によって考えられる。
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることにより、試験を通して安全性を評価した。
1.探索的効能変数の分析
全分類変数を、名目上のp値および報告された信頼区間を用いるFisherの直接確率検定を用いて分析した。全連続変数を、共分散分析(ANCOVA)により分析した。別途特定しない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むANCOVAモデルに基づくものであった。2つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値および95%CIを提供した。欠測値を、最終観察繰越(LOCF)法により帰属させた。モデル仮定が保証されなかった事象においては、共変量の順位に基づく分析を用いた。相関分析を、Spearmanの相関係数を用いて実施した。
安全性分析は、報告されたAE、臨床検査評価、バイタルサイン、および12誘導ECGに基づく。検査値変数、バイタルサインおよびECGにおける潜在的に臨床的に意義のある値(PCSV)の閾値は、SAPで定義される。任意の事象または異常を検出するための時間間隔は、試験医薬の注入と試験の終わりの間である。この間隔の外側で収集されたデータは、記述統計学の計算ならびに検査値の評価、バイタルサインおよびECGに関する異常の同定から除外される。
上記のように、患者を、4週間にわたって週に1回、150mgもしくは300mgの皮下mAb1、またはプラセボで処置した。300mg処置群における診断時のより高い年齢を除いて、人口特性および臨床特性は、一般に処置間で類似していた(表8)。試験集団は主に男性(62.2%)、白人(94.6%)であり、平均年齢は43.6(15.4)歳である。37人の患者のうち、31人(83.8%)が処置を完了し、25人(67.6%)が全試験を完了した。離脱の最多の理由は、効能の欠如であった(4人のプラセボ患者および各処置群の1人)。投与されたmAb1に関する有害事象に起因する離脱はなかった。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者への抗IL−4R抗体(mAb1)の皮下投与は、150または300mgの4週間用量後に一般に安全であり、良好に忍容され、有害事象(AE)率はプラセボと類似し、用量限定毒性または重篤なAEはなかった。mAb1に関する最も一般的なAEは、鼻咽頭炎および頭痛であった。mAb1は掻痒感を迅速に(8日目までに)減少させ、用量依存的様式で皮膚疾患を改善させた。150および300mgでのmAb1の投与は、ベースラインと比較して、平均ならびに絶対変化および変化率の両方において、早ければ8日目から85日目までにIGA、EASI、BSA、SCORADおよびNRS掻痒感の有意な改善をもたらした(表9〜14を参照されたい)。29日目の300mg群において、EASI50応答を達成した患者の割合は、71.4%であったのに対して、プラセボについては18.8%(p=0.0025)であり、NRS掻痒感スコアは45.4%減少したのに対して、プラセボについては18.6%であった(p=0.0016)。その効果は、EASI50については85日目まで、NRS掻痒感については75日目まで持続した。300mg処置群については
、プラセボからの差異は、処置期間の終了後、追加の6週間にわたって有意であった。mAbは、29日目での他の臨床転帰、IGA(p=0.0002)、EASI(p<0.0001)、BSA(p=0.0037)および5D掻痒感(p<0.0001)の平均変化率を有意に改善させた。これらの改善は一般に、8日目までに観察され、処置の終了後も持続した。処置の終了後にリバウンド現象は観察されなかった。
抗IL−4R抗体を用いる中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者の処置:プールされた第1b相試験の分析
中等度から重度のADを有する患者においてAD効能パラメータを測定し、2つの別々の臨床試験からの分析のためにプールした。「試験A」は、アトピー性皮膚炎を有する患者における投与された抗IL−4R抗体(mAb1)の安全性および忍容性を評価するための12週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照、連続漸増用量試験であった。処置期間は4週間であり、患者は処置期間の終了後に8週間フォローされた。患者を4:1の比で無作為化して、3つの漸増用量コホート(75mg、150mgまたは300mg)のそれぞれにおいてmAb1またはプラセボを受けさせた。この試験は、スクリーニング期間(−14日目〜−3日目)、処置期間(1日目から29日目まで)、およびフォローアップ期間(29日目から85日目まで)からなっていた。処置期間の間に、患者を、1、4、8、15、22、25および29日目(4週目)に安全性、検査値および臨床効果の評価のために週に1回、クリニックで診察した。患者は、1、8、15および22日目にmAb1またはプラセボの用量を受けた。処置期間の終了日は、29日目(4週目)であった。患者を、1日目の注射(mAb1またはプラセボ)後6時間、ならびに8、15および22日目の注射後3時間にわたって試験部位でモニタリングした。フォローアップ期間の間に、患者を、36、43、50、57、64、71および85日目(試験来院の終わり)でフォローアップ評価のためにクリニックで診察した。
ンからの変化であった。
る。
患者は、4週目で、プラセボと比較してmAb1を用いた場合にEASI−25、EASI−50およびEASI−75を達成した(図21)。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における皮下投与された抗IL−4R抗体(mAb1)の平行群、用量範囲臨床試験
A.試験設計
この試験は、中等度から重度のADを有する成人におけるmAb1の週用量の用量応答プロファイルを評価するための、32週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行群試験であった。試験の主な目的は、中等度から重度のADを有する成人患者における、プラセボと比較した複数のmAb1用量レジメンの効能を評価することであった。第2の目的は、(1)中等度から重度のADを有する成人患者における、プラセボと比較した複数のmAb1用量レジメンの安全性を評価すること;(2)中等度から重度のADを有する成人患者における、複数のmAb1用量レジメンの薬物動態(PK)を評価すること;および(3)中等度から重度のADを有する成人患者における、プラセボと比較した複数のmAb1用量レジメンにわたる潜在的な免疫応答を評価することであった。
(4)16週目にEASI−50、EASI−75およびEASI−90(EASIスコアのベースラインからの50、75および90%の低下)を達成する患者の割合;(6)16週目にSCORAD−50、SCORAD−75およびSCORAD−90(SCORADスコアのベースラインからの50、75および90%の低下)を達成する患者の割合;(7)掻痒感スコア(NRSおよび4点分類スケール)のベースラインからの絶対変化および変化率;(8)POEMスコアのベースラインからの絶対変化および変化率;(9)GISS構成要素(紅斑、浸潤/集団、擦りむき、および苔蘚化)のベースラインからの変化;(10)GISS累積スコアのベースラインからの変化;(11)ベースラインから32週目までの処置中に発生した有害事象(TEAE)の発生;ならびに(12)複数のmAb1用量レジメンの薬物動態プロファイルを含んでいた。
過内で完全に発現させることができない。試験薬物の最後の用量後、全ての患者をさらに16週間フォローし、mAb1のクリアランスが試験来院が終わる前に実質的に完了することを確保した(定量下限以下の血漿濃度)。
・300mg qw:高いアンカー。第2a相で試験されたものと同じ用量レジメン。
・2週間毎(q2w)に300mg:PK/PDデータおよびモデルに基づく高い成功確率。複数の投薬間隔にわたって治療薬物レベルを維持するのに十分であり得る。
・300mg q4w:PKモデリングにより、mAb1血漿レベルが負荷用量の投与後急速に60mg/Lより上に上昇し、速い作用開始と関連することが示された。q4w投与は、長時間にわたって治療効果を維持するのに十分であり得る。300mg用量は利用可能な最も高いものであるため、このレジメンはq4w投与の効能を証明する最良の機会を有していた。
・200mg q2w:最大治療効果に達することなく、いくつかの効能が期待された。用量応答評価およびさらなるPK/PDモデリングにとって有用である。q2wレジメンの全スペクトルを評価するのに役立つ。
・100mg q4w:低いアンカー。おそらく最適ではない有効用量。
・プラセボ:任意の見かけの薬物効果のための信頼できる参照を提供した。
くは安全性のリスクのため)*;(7)患者はベースライン来院前の少なくとも7日間にわたって1日2回、安定用量の添加剤を含まない基本的商標の皮膚軟化剤を適用していなければならない;(8)全てのクリニック来院および試験関連手順を満たす意思およびそれをできること;(9)試験関連質問票を理解し、完了することができること;ならびに(10)インフォームドコンセントに署名すること。*注意:このプロトコールの目的のために、不十分な応答とは、少なくとも28日間または製剤処方情報により推奨される最大期間(例えば、超強力な局所コルチコステロイドについては、14日間)のいずれか短い方にわたって毎日適用される中程度から高い効力の局所コルチコステロイド(±必要に応じて、局所カルシニューリン阻害剤)を用いる処置にも拘らず、寛解または低い疾患活動状態(例えば、IGA0=消失から2=軽度まで)を達成し、維持することができないことを表した。重要な副作用または安全性の危険は、試験責任医師または患者の主治医により評価された場合、潜在的な処置利益を上回るもの(例えば、過敏性反応、有意な皮膚萎縮、全身効果など、またはその切迫)である。
ST)の上昇;(15)処置された膣トリコモナス症以外の、ベースライン来院前の12カ月以内の臨床内部寄生虫症の病歴;(16)試験評価を妨害し得る皮膚合併症の存在;(17)完全に処置された頸部のin situがん腫、完全に切除された皮膚の非転移性扁平上皮がん腫または基底細胞がん腫を除く、ベースライン来院前の5年以内の悪性腫瘍の病歴;(18)非悪性リンパ増殖性障害の病歴;(19)その後の医学的評価(例えば、糞便検査、血液試験など)が寄生虫感染/侵入の可能性を除外しない限り、環境が寄生虫曝露と一致する内部寄生虫症の流行領域(例えば、滞在の延長、田舎またはスラム地域、流水の欠如、調理されていない、あまり調理されていない、またはさもなければ潜在的に汚染された食品の消費、キャリアまたはベクターとの密接な接触など)での滞在またはそこへの最近の旅行(ベースライン来院前の12カ月以内)などの、寄生虫感染の高い危険性;(20)スクリーニング来院前の2年以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴;(21)試験責任医師の判断において、試験への患者の参加に有害に影響する重度の併発疾患。例としては、限定されるものではないが、平均余命が短い患者、糖尿病が制御されていない患者(HbA1c≧9%)、心血管状態(例えば、New York Heart Associationの分類によるステージIIIまたはIVの心不全)、重度の腎臓状態(例えば、透析患者)、肝臓−胆管状態(例えば、Child−PuigクラスBまたはC)、神経状態(例えば、脱髄疾患)、活動性の主な自己免疫疾患(例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、関節リウマチなど)、他の重度の内分泌、胃腸、代謝、肺、またはリンパ系疾患を有する患者が挙げられる。この基準の下で除外される患者の特定の理由を、試験文書(チャートノート、症例報告書[CRF]など)に書き留める;(22)試験責任医師の意見において、新しい、および/または不十分に理解された疾患が、この臨床試験への彼/彼女の参加の結果として試験患者に対して不合理な危険をもたらし得る、患者の参加を信頼性の低いものにし得る、または試験評価を妨害し得ることを示唆する、スクリーニング時の関連する検査値異常などの任意の他の医学的または心理学的状態。この基準の下で除外される患者の特定の理由を、試験文書(チャートノート、CRFなど)に書き留める;(23)患者がこの試験に参加している間の大きな手術の計画;(24)患者が調査チームの一員または彼/彼女の近親者である;(25)妊娠中または授乳中の女性;ならびに(26)生殖能力があり、性的に活発である場合、十分な避妊を用いる意欲がないこと。十分な避妊は、試験期間を通して、および試験薬物の最後の投与後16週間にわたって、有効かつ許容される避妊方法を一貫して実施することに対する同意と定義される。
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることによって、試験を通して安全性を評価した。
よび身体診察変数を、試験を通して測定した。
効能変数IGA、BSA、EASI、SCORAD、5−D掻痒感スケール、および掻痒感NRS評価は、本明細書の他の場所に記載されている(例えば、実施例7を参照されたい)。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における皮下投与された抗IL−4R抗体(mAb1)の反復用量臨床試験
A.試験設計
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者において皮下投与された、本明細書では「mAb1」と呼ばれる、抗IL−4R mAbの28週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。処置期間は、患者については12週間の期間、次いで、処置が終わった後さらに16週間であった。
uvA)、アザチオプリン、メトトレキサート、またはバイオ医薬品を用いるADのための全身処置;(12)ベースライン来院前の4週間以内の任意の週での3回以上の漂白浴;(13)ベースライン来院前の1週間以内の、医学的デバイス(例えば、Atopiclair(登録商標)、MimyX(登録商標)、Epicerum(登録商標)、Cerave(登録商標)など)を用いるADの処置;(14)スクリーニング来院前の4週間以内の経口もしくはIVの抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、もしくは抗真菌剤を用いる処置を要する慢性もしくは急性感染、またはスクリーニング来院前の1週間以内の表在性皮膚感染;(15)HIV感染の既知の病歴;(16)ドキシサイクリンまたは関連化合物に対する過敏性反応の病歴;(17)膣トリコモナス症以外の臨床寄生虫感染の病歴;(18)完全に処置された頸部のin situがん腫、および皮膚の非転移性扁平上皮がん腫または基底細胞がん腫の病歴を有する患者を除く、ベースライン来院前の5年以内の悪性腫瘍の病歴;(19)試験への患者の参加の長さの間の手術の計画;(20)スクリーニング来院前の4週間以内の日焼け室/日焼けサロンの使用;(21)精神、心臓、腎臓、神経、内分泌、代謝もしくはリンパ系疾患などの有意な併発疾患もしくは有意な疾患の病歴、またはこの試験への対象の参加に有害に影響した任意の他の疾患もしくは状態;(22)妊娠中または授乳中の女性;ならびに/または(23)十分な避妊を用いる意欲。十分な避妊は、試験期間を通して、および試験薬物の最後の投与後16週間にわたって、有効かつ許容される避妊方法を一貫して実施することに対する同意と定義される。女性については、十分な避妊方法は、ホルモン避妊薬、子宮内デバイス(IUD)、または二重障壁避妊(すなわち、コンドーム+ペッサリー、コンドームまたはペッサリー+殺精子剤ゲルまたは気泡)と定義される。男性については、十分な避妊方法は、二重障壁避妊(すなわち、コンドーム+ペッサリー、コンドームまたはペッサリー+殺精子剤ゲルまたは気泡)と定義される。女性については、更年期は生理がない24カ月と定義される;問題がある場合、25U/mL以上の卵胞刺激ホルモンを記録しなければならない。子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結紮術を、必要に応じて記録しなければならない。
主要評価項目は、ベースラインから12週目までのEASIスコアの変化率であった。この試験で測定された副次的評価項目は、(1)12週目で0または1の試験責任医師包括評価(IGA)スコアを達成した患者の割合;(2)ベースラインから12週目までにEASIスコアの50%以上の全体的改善(EASI50とも呼ばれる)を達成した患者の割合;(3)ベースラインから12週目までのEASIスコアの変化;(4)IGAスコア、アトピー性皮膚炎の体表面積病変(BSA)、湿疹面積および重症度指数(EASI)、SCORAD、掻痒感NRSおよび5−D掻痒感スケールの、ベースラインから12週目までの変化および変化率;(5)ベースラインから28週目までのTEAEの発生;(6)応答と関連する好酸球、TARC、Phadiatop(商標)結果、および総IgEのベースラインからの変化;(7)ベースラインから12週目までのQoLIADの変化;(8)ベースラインから12週目までに2以上のIGAスコアの低下を達成する患者の割合;(9)ベースラインから12週目までに3以上のIGAスコアの低下を達成する患者の割合;ならびに(10)循環好酸球、TARCおよび総IgEのPD応答を含んでいた。
効能変数IGA、BSA、EASI、SCORAD、5−D掻痒感スケール、および掻
痒感NRS評価は、本明細書の他の場所に記載されている(例えば、実施例7を参照されたい)。
mAb1医薬品は、SC投与のために5mlのガラスバイアル中で凍結乾燥粉末として供給された。SC送達した場合、mAb1医薬品を2.5mlの注射用滅菌水で再構成させて、150mg/mLのmAb1を含有する溶液を得た。試験したmAb1の用量レベルは、SC投与について300mgであった。mAb1またはプラセボを、1日目/ベースラインならびに8、15、22、29、36、43、50、57、64、71および78日目にクリニックで1回(2mL)または2回(1mL)SC注射として投与した。各週用量の試験薬物を1回の2mL注射として与えるのが好ましかったが、各週用量を2つの1mL注射に分割することができる。皮下注射部位を、以下の部位:腕の後ろ、腹部(臍または腰部を除く)、および大腿上方の間で交代させた。四肢への投与は、異なる吸収およびバイオアベイラビリティの可能性のため許容されなかった。同日に複数の注射の投与が必要であった場合、それぞれの注射を異なる注射部位で送達した(例えば、一方の注射は腹部の右下四半部に投与し、他方の注射は腹部の左下四半部に投与する)。皮下注射部位を交代させて、同じ部位に2週連続で注射しないようにした。
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることにより、試験を通して安全性を評価した。
しくない医学的出来事である。AEは、従って、医薬品の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候(例えば、検査所見異常)、症状、または疾患であってよく、医薬(被験)品との因果関係の有無は問わない。AEはまた、試験薬物の使用と時間的に関連する元々存在する状態の任意の悪化(すなわち、頻度および/または強度の任意の臨床的に意義のある変化);試験責任医師によって臨床的に意義があると考えられる検査所見異常;ならびに任意の望ましくない医学的出来事も含む。
1.探索的効能変数の分析
全分類変数を、名目上のp値および報告された信頼区間を用いるFisherの直接確率検定を用いて分析した。全ての連続変数を、ベースラインIgE層(スクリーニング来院時に<150kU/L対≧150kU/L)を用いる共分散分析(ANCOVA)により分析した。別途特定されない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むANC
OVAモデルに基づくものであった。2つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値および95%CIを提供した。欠測値を、最終観察繰越(LOCF)法により帰属させる。モデル仮定が保証されない事象においては、共変量の順位に基づく分析を用いる。
安全性分析は、報告されたAE、臨床検査評価、バイタルサイン、および12誘導ECGに基づく。検査変数、バイタルサインおよびECGにおける潜在的に臨床的に意義のある値(PCSV)の閾値は、SAPで定義される。任意の事象または異常を検出するための時間間隔は、試験医薬の注入と試験の終わりの間である。この間隔の外側で収集されたデータは、記述統計学の計算ならびに検査値の評価、バイタルサインおよびECGに関する異常の同定から除外される。
mAb1は一般に好ましい安全性プロファイルで良好に忍容された。全体的な有害事象(AE)プロファイルは、健康な集団に特徴的なものであった。死亡は報告されなかった。SAEを示した患者は8人であり、そのうちの1人はmAb1群(顔面骨骨折)にあり、7人はプラセボ群(狭心症、蜂巣炎、ヘルペス性湿疹、皮膚細菌感染、腎不全、喘息による危機、肺障害およびアトピー性皮膚炎)にあった。試験薬物の中止をもたらすTEAEを示した患者は8人であり、そのうちの1人はmAb1群にあり、7人はプラセボ群にあった。少なくとも1つのTEAEを示した患者は87人(mAb1群のn=43人[78.2%]とプラセボ群の44人[81.5%])であった。最も頻繁なTEAEは、mAb1を投与された対象における鼻咽頭炎感染であった(n=22人[40%]とプラセボの10人[18.5%])。処置群における他のTEAEは、眼の感染、神経系障害、および一般的な障害ならびに投与部位状態を含んでいた。その他の臨床的に意義のある臨床検査結果(血液化学検査、血液検査、または尿検査)は試験中に報告されなかった。あらゆる検査パラメータの平均/中央ベースラインにおける傾向は認められなかった。試験を通して体温または脈拍のベースラインからの平均または中央変化に有意な傾向はなかった。身体診察結果、ECGまたはバイタルサインに関する臨床的に意義のある異常は認められなかった。
試験から得られたベースラインおよび探索的効能結果を、図23〜33および表27〜35にまとめる。上記のように、患者を12週間にわたって週1回、300mgの皮下mAb1、またはプラセボで処置した。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者への抗IL−4R抗体(mAb1)の皮下投与は、12週間の300mgの投与後に一般に安全であり、良好に忍容された。300mgでのmAb1の投与は、ベースラインと比較した場合、平均ならびに絶対変化および変化率の両方において85日目までにIGA、EASI、BSA、SCORADおよびNRS掻痒感の有意な改善をもたらした(表27〜33を参照されたい)。300mg群について85日目で0または1のIGAスコアを達成する患者の割合は40.0%であったが、プラセボに関する同じ数は7.4%であった(表34)。85日目で、EASIスコアの50%の低下率(「EASI−50」)を達成した患者の割合は、300mg群については85.5%であったが、85日目でのプラセボ処置された患者のEASI−50は35.2%であった(表35)。mAb1のベースラインから12週目までのEASIスコアの変化率は、プラセボ群とは統計的有意差があった(−74.0%と−23.0%、p値<0.0001)。処置群は、全ての副次的効能評価項目においてプラセボ群と統計的に有意に異なっていた。以下は、それぞれ、IGA応答者(0または1)(<0.0001)、EASI応答者(<0.0001)、ベースラインからのEASI絶対変化(<0.0001)、ベースラインからのIGAの絶対変化(<0.0001)、ベースラインからのIGAの変化率(<0.0001)、BSAの絶対変化(<0.0001)、SCORADの絶対変化(<0.0001)、掻痒感NRSの絶対変化(<0.0001)、およびベースラインから12週目までの5−D掻痒感スケールの絶対変化(<0.0001)のp値であった。
中等度から重度のADを有する患者に局所コルチコステロイドと同時に投与されたmAb1の安全性を評価するための臨床試験
A.試験設計
この試験は、中等度から重度のADを有する患者においてADを処置するために局所コルチコステロイド(TCS)と同時に投与されたmAb1の反復皮下用量の安全性を評価し、効能を調査するための無作為化、二重盲検、平行群、プラセボ対照試験であった。患者を2:1で無作為化して、皮下注射により4週間連続で週に1回(1、8、15および22日目)、300mgのmAb1またはプラセボを受けさせた。全ての患者は、アセポン酸メチルプレドニゾロン0.1%、フロ酸モメタゾン0.1%、または吉草酸ベタメタゾン0.1%のような強力なTCS製品(ヒドロコルチゾンの50〜100倍強力である
)を用いる最大28日間の同時的な非盲検の毎日の処置を受けた。より低い効力のTCSまたは局所カルシニューリン阻害剤(TCI)のような他の局所医薬を用いて、顔面部、屈曲部および生殖器部に位置するAD病変を処置した。
のいずれか長い方の被験薬物を用いる処置;(11)スクリーニング来院前の4週間以内の経口もしくはIVの抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、もしくは抗真菌剤を用いる処置を要する慢性もしくは急性感染、またはスクリーニング来院前の1週間以内の表在性皮膚感染;(12)消散にも拘らず、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、カンジダ症、ニューモシスティス・ジロベシ(pneumocystis jiroveci)、アスペルギルス症のような侵襲性日和見感染、JCウイルス(進行性多巣性白質脳症)の病歴;(13)HIV感染の既知の病歴;(14)スクリーニング来院時のB型肝炎表面抗原、B型肝炎コア抗体、またはC型肝炎抗体陽性または不確定;(15)スクリーニング来院時の以下の検査値異常のいずれかの存在:正常上限値(ULN)の2倍を超えるクレアチンホスホキナーゼ;ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);1.75x103/μL未満の好中球数;100x103/μl未満の血小板計数;(16)無作為化の前の2週間以内の新しい定期的運動の開始もしくは以前の定期的運動に対する大きな変更、または試験への参加の長さを通して肉体的活動の現在のレベルを維持する(増加させない)ことに対する不同意;(17)ドキシサイクリンまたは他のテトラサイクリンに対する過敏性反応の病歴;(18)処置された膣トリコモナス症以外の、ベースライン来院の12カ月以内の臨床内部寄生虫感染の病歴;(19)完全に処置された頸部のin situがん腫、完全に切除された皮膚の非転移性扁平上皮がん腫または基底細胞がん腫以外の、ベースライン来院前の5年以内の悪性腫瘍の病歴;(20)非悪性リンパ増殖性障害の病歴;(21)妊娠中または授乳中の女性;(22)避妊手段を実施する意思のない出産可能性のある男性または女性;(23)スクリーニング来院の2年以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴;(24)アフリカの発展途上国またはアジアの熱帯/亜熱帯地域のような、寄生虫感染の流行地域への最近の旅行(無作為化の12カ月以内);(25)試験への患者の参加に有害に影響する有意な併存疾患、例えば、ステージIIIまたはIVの心不全、重度の腎疾患、神経疾患、内分泌疾患、GI疾患、肝臓−胆管疾患、代謝疾患、肺疾患またはリンパ系疾患の以前の、または現在の病歴;ならびに(26)試験患者に不合理な危険をもたらし得る、または患者の参加を信頼できないものにし得る、または試験評価を妨げ得る任意の他の状態であった。
効能変数IGA、BSA、EASI、SCORAD、および掻痒感NRS評価は、本明細書の他の場所に記載されている(例えば、実施例7を参照されたい)。IGA、BSA、EASI、掻痒感NRSおよびSCORADスコアを、クリニック来院ごとに評価した。
1日目から78日目までの有害事象(本明細書に他の場所に記載)(AE)の発生を評価することにより、ならびに詳細な病歴、完全な身体診察、バイタルサイン、心電図(ECG)、および臨床検査試験により、安全性を評価した。盲検安全性データを、継続的に再検討した。適用可能な場合、スクリーニングから78日目(試験最終日)または早期終結まで、同時医薬および手順を収集した。それぞれのクリニック来院時に安全性、検査値
、および効能の評価を実施した。ベースライン(1日目)に開始する処置の前の試験来院毎に機能的mAb1の全身トラフ濃度の決定のために血液試料を採取した。所定の時点で抗mAb1抗体レベルの分析のために血液試料を採取した。研究試料および探索的バイオマーカー分析のための試料も採取した。mAb1の効能を、EASI、IGA、SCORAD、掻痒感数値評価スケール(NRS)、およびAD病変の体表面積(BSA)%により評価した。所定の時点で薬物動態(PK)分析、および抗mAb1抗体レベルの分析のために血液試料を採取した。研究試料および探索的バイオマーカー分析のための試料も採取した。
このセクションに記載される全ての統計分析は事実上探索的なものであったため、I型誤差に関する多重度調整はなかった。各検定は5%有意差レベルであった。分類変数(それぞれのベースライン後の来院時のEASI−50およびIGA応答者、その後の再発がない29日目でのIGA応答者)を、mAb1群とプラセボ群との間の比較から算出された名目上のp値を有するFisherの直接確率検定を用いて分析した。比率の点推定値および信頼区間を提示した。経時的な比率のグラフを提供した。全ての連続変数(ベースラインからそれぞれのベースライン後の来院までのIGA、EASIおよびSCORAD、NRSの変化または変化率)を、共分散分析(ANOCOVA)により分析した。別途特定されない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むANCOVAモデルに基づくものであった。2つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値および95%CIを提供した。mAb1群とプラセボ群との比較に由来する名目上のp値を提供する。モデル仮定が保証されなかった事象においては、共変量の順位に基づく分析を用いた。経時的なベースラインからの平均変化のグラフを提供した。事象発生時間変数(EASI50までの時間およびIGA応答までの時間)を、対数順位検定を用いて分析して、mAb1群とプラセボ群とを比較した。2つの処置群にわたるKaplan−Meier生存曲線を提供した。以下の分析手法をこの試験のために実施した:(a)打ち切りLOCF:効能データを、禁止医薬を用いた後または患者が試験を中止した後の欠測値に設定した。次いで、全ての欠測値を単純LOCFにより帰属させた。(b)単純観察事例(OC)手法:観察された事例のみを分析した。
全体として、mAb1はこの試験において安全であり、良好に忍容された。死亡は報告されなかった。プラセボ群の患者について単一の重篤な有害事象(SAE)が記録され、この患者は意識喪失を経験し、結果として試験から離脱した。他の患者は処置中止をもたらす有害事象を経験しなかった。試験に登録した31の患者のうちの合計19人が、少なくとも1つの処置中に発生した有害事象(TEAE)を報告し、プラセボ群の7人の患者(70%)およびmAb1群の12人の患者(57%)であった。器官別大分類(SOC)により、mAb1処置群について報告された最も頻繁なTEAEは、感染および侵入であり、12人の患者(57%)とプラセボ群の3人の患者(30%)であった。最も頻繁な感染は、鼻咽頭炎であり、mAb1群の5人の患者(24%)とプラセボ群の2人の患者(20%)であった。重篤な感染も日和見感染もなかった。1人を超える患者において報告された他のTEAEは、頭痛(mAb1群の3人の患者(14%)とプラセボ群の1人の患者(10%))、眠気(mAb1群の2人の患者(9.5%)とプラセボ群の0%)、口腔咽頭痛(mAb1群の3人の患者(14%)とプラセボ群の1人の患者(10%))、および咳(mAb1群の2人の患者(9.5%)とプラセボ群の0%)のような非特異的症状を含んでいた。多くのAEは軽度から中等度であり、一般に2週間以内に消散した。単一の重篤なAEがmAb1群において報告された:細菌性気管支炎であり、63日目(22日目の試験薬物の最後の投与)に始まり、試験処置と関連しないと考えられた。皮膚レベルで望ましくない薬物−薬物(mAb1−TCS)相互作用を示唆するmAb
1群における有害事象はなかった。安全性臨床検査、バイタルサイン、およびECGに関する処置中の潜在的な臨床的に意義のある値(PCSV)の分析により、PCSVの比は一般的には2つの試験群間で平衡しており、体系的分布または異なる傾向はないことを示し、これはPCSVの出現が偶発的なものであり、試験処置とは関連しないことを示唆している。
この試験では、mAb1を、中等度から重度のADを有する患者にTCSと同時に投与した。ADにおけるケアの現在の基準と一致して、制御されたTCSレジメンが、本明細書の他の場所に記載のように、最初の4週間に必要であった(すなわち、試験処置と同時に)。表36は、試験に参加する患者によって用いられたTCS医薬を列挙するものである。患者は、病変の消失まで、毎日、1日1回、全ての活動性病変にTCSを適用した後、1週間あたり2日間、1日1回、病変になりやすい領域(病変が消失した)に適用した。強力なTCS(クラスIII)を病変の少なくとも50%に適用する必要があった。顔面部、皮膚の折畳み部分、または生殖器部分(強力なTCSが通常指示されない)に位置する病変については、より低効力のTCS(クラスIまたはII)が許容された。各週に用いたTCSの量を、それらを患者に調剤した時点で、および彼らが次の試験来院でクリニックに戻る際に、TCS容器を計量することによって測定した。表37および表38は、1日目から29日目までのTCS使用をまとめたものである。
の100%が29日目に応答者基準を満たしたのに対し、プラセボ+TCS群では50%であった(P値0.0015)。IGA0〜1応答者率のような他の評価項目は、プラセボより優れた数値を示したが、統計的有意性には達しなかった(47.6%対プラセボの30.0%)。注目すべきことに、mAb1で処置した患者は、平均でおよそ50%少ないTCSを用いたが、プラセボ(TCSのみ)比較群と比較してmAb1処置効果を低く見積もった可能性がある。
バイオマーカー分析
バイオマーカー分析を、mAb1の臨床試験に参加した対象から取得した試料に対して行った。特に、IgEならびに胸腺および活性化ケモカイン(TARC)レベルを、ベースライン時に、および試験処置の開始後の様々な時点で患者由来試料中で測定した。Phadiatop(商標)試験を行って、抗原特異的IgEを検出した。さらに、分子プロファイリングを、mAb1の臨床試験に参加した患者の皮膚病変に対して実行した。
最初の臨床試験において、対象に、単回静脈内(IV)(1.0、3.0、8.0および12.0mg/kg)または皮下(SC)(150および300mg)用量のmAb、またはプラセボを投与した(本明細書の実施例2を参照されたい)。バイオマーカー分析のための試料を、抗体およびプラセボで処置された対象から、1日目(ベースライン)、8日目、29日目、および85日目(または早期終結時)に採取した。IgEおよびTARCのレベルを、各試料中で測定した。0.10未満のp値を、小さいサンプルサイズを許容するため統計的に有意であると考えた。混合効果反復測定モデルを、平均分析のために使用し、非パラメータ検定を中央値分析のために使用した。患者試料由来のIgEおよびTARCレベルの中央変化率を、それぞれ、表45および表46にまとめる。
p=0.012)および29日目(p=0.022)でも観察された。
バイオマーカーレベルを、アトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を含む2つの別々の臨床試験に由来する試料においても測定した。「試験A」において、AD対象に、試験の1、8、15および22日目(すなわち、4回の週用量)に、mAb1(75、150もしくは300mg)またはプラセボのいずれかを投与した。「試験B」においては、AD対象に、試験の1、8、15および22日目(すなわち、4回の週用量)に、150mgもしくは300mgのmAb1、またはプラセボを投与した(本明細書の実施例7を参照されたい)。両試験に関する全ての投与は、皮下(SC)であった。バイオマーカー分析のために試料を、1日目(ベースライン)、4、8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71および85日目(または早期終結時)に、両試験に由来する抗体およびプラセボ処置対象から採取した。IgE、TARC、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、および抗原特異的IgE(Phadiatop)のレベルを、各試料中で測定した。
できるデータを有する2人の患者を除く全ての患者が、Phadiatop試験で陽性であった。これらの患者は両者とも、正常な総血清IgEレベルを有していた。Phadiatopの結果は、1人の患者について利用不可能であった。
せた。抑制の持続期間は用量と関連すると考えられ、データはその効果が薬物を中止した後も持続し得ることを示唆していた。総血清IgEレベルはmAb1処置された患者において有意に減少した。IgEは300mg群において処置期の後に減少し続けた(中央変化率)が、これは最大のIgE抑制がまだ達成されていないことを示唆している。ベースラインからのLDHレベルの一貫した低下は、mAb1で処置された患者において観察された。LDHとIL−4およびIL−13との直接的な関係は不明であるが、疾患重症度とのその関連は、LDHがAD患者における皮膚損傷の程度の尺度であり得ることを示唆していた。TARCおよびIgEの抑制は、mAb1がTh2炎症の強力な阻害剤であることを示していた。
試験「B」(実施例7を参照されたい)において、重度のADを有する患者に、4週間にわたって150もしくは300mgのmAb1またはプラセボ(PBO)を投与した。1日2回の掻痒感数値評価スケール(NRS;0〜10の範囲)を用いて掻痒感を測定して、平均週NRSスコアおよび2週間毎の5−D掻痒感スケール評価を作成した。5−Dスケールは、複数の次元の痒み:程度、持続期間、方向、身体障害、および分布を評価するために用いられる5つの質問のツールである。平均ベースラインNRSおよび5−Dスコアは、それぞれ、5.5および19であった。平均週NRSスコアは、300mg群において2週目で31.9%(p<0.02)に、および7週目で55.2%(p=0.01)、迅速に低下した(ベースラインからの平均変化率)のに対して、PBO群においてはそれぞれ+1.3%および−17.3%であった。5−Dスコアの迅速な低下は、300mgのmAb1で処置した患者においても観察された(15日目で−28.2%の平均変化率、p=0.0009;29日目で−37.1%、p=0.0007;43日目で−42.5%、p=0.012;PBP群においては、それぞれ+3.6%、+8.1%および−9.4%)。IL4/IL13活性のマーカーであるCCL17の血清レベルも、処置の際に迅速に低下した。CCL17と掻痒感は両方とも、処置が終わった後も数週間にわたって抑制された。表50は、掻痒感(5DおよびNRS)と、皮膚炎(EASI)およびCCL17の転帰との相関を示す。
46、p=0.0089;および29日目でr=0.48、p=0.0105)のベースラインからの変化率と有意に相関した。また、処置群を、掻痒感5DとEASIおよびCCL17との相関について個別に評価した。15日目で、150mg群のみが、EASIの変化率と5Dの変化率との強く有意な相関を示した(r=0.81、p=0.0005)。同様に、29日目では、有意な相関は150mg群についてのみであった(r=0.57、p=0.0036)。15日目および29日目の両方において、CCL17の変化率と5Dスコアの変化率との間に有意な全体的相関があったが、個々の処置群はいずれも、それぞれの日でそのような相関を示さなかった。
中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を有する対象を含む臨床試験に由来する試料中で、IgEおよびTARCレベルを測定した。AD対象に、試験の1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71および78日目に(すなわち、12回の週用量)、300mgのmAb1またはプラセボを投与した(本明細書の実施例10を参照されたい)。両試験に関する全ての投与は、皮下(SC)であった。バイオマーカー分析のための血清試料を、1日目(ベースライン)、8、15、22、25、29、36、43、50、57、64、71、85、99、113、127、141、155、169、183および197日目(試験最終日)または早期終結時に両試験に由来する抗体およびプラセボで処置された対象から採取した。IgE、TARCおよび抗原特異的IgE(Phadiatop(商標)試験)のレベルを、各試料において測定した。
mAb1処置について、より大規模のIgE抑制が観察された(−57%の中央値)。TARC抑制の規模は、12週間(−83%の中央値)および週間(−76%の中央値)のmAb1処置後の処置終了時に同等であった。
中等度から重度のADを有する成人患者における局所コルチコステロイド(TCS)と組み合わせたmAb1の安全性および効能を評価する試験において、TARCおよびIgEの調節を試験した。2つの処置群を比較した(4週間にわたる毎週の投与):(300mgのmAb1+TCS)対(プラセボ+TCS)。TCSを1日目から28日目まで投与した(患者は病変が消失した場合、TCS処置を停止させた)(本明細書の実施例11を参照されたい)。患者を、スクリーニング時、ベースライン時(1日目)、5週目まで毎週、次いで、11週目まで隔週で評価した。TARCレベルは両処置群において低下し、プラセボ(PBO)+TCSと比較してmAb1+TCS群においてより強く抑制される傾向があった。差異は22、29および50日目で統計的に有意であった。IgEレベルも両処置群において低下した。群間でIgE抑制に統計的有意差はなかった。
Claims (152)
- 治療上有効量のインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、局所コルチコステロイド(TCS)またはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない患者における中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する方法。
- 治療上有効量のインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与することを含み、患者へのIL−4Rアンタゴニストの投与がAD関連パラメータの改善をもたらし、AD関連パラメータの改善が、
(a)試験責任医師包括評価(IGA)スコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(b)アトピー性皮膚炎の体表面積病変(BSA)スコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(c)湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアのベースラインからの少なくとも55%の低下;
(d)SCORADスコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(e)5−D掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも25%の低下;ならびに
(f)掻痒感数値評価スケール(NRS)スコアのベースラインからの少なくとも45%の低下
からなる群から選択される、患者における中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する方法。 - 治療上有効量のインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与することを含み、患者へのIL−4Rアンタゴニストの投与がAD関連パラメータの改善をもたらし、AD関連パラメータの改善が、
(a)試験責任医師包括評価(IGA)スコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(b)アトピー性皮膚炎の体表面積病変(BSA)スコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(c)湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアのベースラインからの少なくとも55%の低下;
(d)SCORADスコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(e)5−D掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも25%の低下;ならびに
(f)掻痒感数値評価スケール(NRS)スコアのベースラインからの少なくとも45%の低下
からなる群から選択される、局所コルチコステロイド(TCS)またはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない患者における中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する方法。 - AD関連パラメータの改善が、医薬組成物の投与後、85日目から少なくとも197日目までのIGAのベースラインからの少なくとも45%の低下である、請求項2または3に記載の方法。
- AD関連パラメータの改善が、医薬組成物の投与後、85日目から少なくとも197日目までのBSAスコアのベースラインからの少なくとも50%の低下である、請求項2または3に記載の方法。
- AD関連パラメータの改善が、医薬組成物の投与後、85日目から少なくとも197日目までのEASIスコアのベースラインからの少なくとも60%の低下である、請求項2
または3に記載の方法。 - AD関連パラメータの改善が、医薬組成物の投与後、85日目から少なくとも197日目までのSCORADスコアのベースラインからの少なくとも45%の低下である、請求項2または3に記載の方法。
- AD関連パラメータの改善が、医薬組成物の投与後、85日目から少なくとも197日目までの5−D掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも30%の低下である、請求項2または3に記載の方法。
- AD関連パラメータの改善が、医薬組成物の投与後、少なくとも16週目の終わりまでのNRSスコアのベースラインからの少なくとも50%の低下である、請求項2または3に記載の方法。
- IL−4Rアンタゴニストが、IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物が、約75mg〜約300mgの、IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片を含む、請求項10に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項10または11に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項12に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項13に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項14に記載の方法。
- 医薬組成物が対象に皮下投与される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤が、医薬組成物の前、後、またはそれと同時に対象に投与される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤が、TNF阻害剤、IL−1阻害剤、IL−5阻害剤、IL−8阻害剤、IgE阻害剤、NSAID、およびIFNγからなる群から選択される、請求項17に記
載の方法。 - 治療上有効量のインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、患者における掻痒感を処置する、低下させる、軽減する、改善する、または防止するための方法。
- 患者が中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を有する、請求項19に記載の方法。
- 患者が局所コルチコステロイド(TCS)またはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない、請求項20に記載の方法。
- 患者への医薬組成物の投与が、5D掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも25%の低下または掻痒感数値評価スケール(NRS)スコアのベースラインからの少なくとも45%の低下のいずれかにより測定された場合、掻痒感の低下をもたらす、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 患者への医薬組成物の投与が、
(a)試験責任医師包括評価(IGA)スコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(b)アトピー性皮膚炎の体表面積病変(BSA)スコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(c)湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアのベースラインからの少なくとも55%の低下;ならびに
(d)SCORADスコアのベースラインからの少なくとも40%の低下
からなる群から選択されるAD関連パラメータの改善をもたらす、請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。 - IL−4Rアンタゴニストが、IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項19〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物が約75mg〜約300mgの、IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片を含む、請求項24に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項25に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項26に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148
、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項27に記載の方法。 - IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項28に記載の方法。
- 医薬組成物が患者に皮下または静脈内投与される、請求項19〜29のいずれか1項に記載の方法。
- (a)処置の前、または処置の時点で少なくとも1つのAD関連バイオマーカーのレベルの上昇を示す患者を選択すること;および(b)患者に、治療上有効量のIL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、患者における中等度から重度のADを処置または防止するための方法。
- (a)処置の前、または処置の時点で少なくとも1つのAD関連バイオマーカーのレベルの上昇を示す患者を選択すること;および(b)患者に、治療上有効量のIL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、TCSまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかに対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない患者における中等度から重度のADを処置または防止するための方法。
- IL−4Rアンタゴニストが、IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項31または32に記載の方法。
- 医薬組成物が、約75mg〜約300mgの、IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片を含む、請求項33に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項34に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項35に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項36に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項37に記載の方法。
- 医薬組成物が患者に皮下または静脈内投与される、請求項31〜38のいずれか1項に記載の方法。
- AD関連バイオマーカーがIgEである、請求項31〜39のいずれか1項に記載の方法。
- AD関連バイオマーカーが胸腺および活性化調節ケモカイン(TARC)である、請求項31〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 対象が、処置の前に、または処置の時点(「ベースライン」)で2000kU/Lよりも高いIgEレベルを示すことに基づいて選択される、請求項40に記載の方法。
- 対象が、処置の前に、または処置の時点(「ベースライン」)で1000pg/mLよりも高いTARCレベルを示すことに基づいて選択される、請求項41に記載の方法。
- 対象が、投与後50日目以降にベースラインからのIgEレベルの少なくとも5%の低下を示す、請求項42に記載の方法。
- 対象が、投与後50日目以降にベースラインからのIgEレベル少なくとも10%の低下を示す、請求項44に記載の方法。
- 対象が、投与後4日目以降にベースラインからのTARCレベルの少なくとも25%の低下を示す、請求項43に記載の方法。
- 対象が、投与後29日目以降にベースラインからのTARCレベルの少なくとも70%の低下を示す、請求項46に記載の方法。
- 対象に、治療上有効量の、インターロイキン−4受容体(IL−4R)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を投与することを含み、対象への医薬組成物の投与が、投与前の対象中のバイオマーカーのレベルと比較して、医薬組成物の投与後4、8、15、22、25、29または36日目までに対象中の少なくとも1つのAD関連バイオマーカーの低下をもたらす、対象におけるアトピー性皮膚炎(AD)を処置するための方法。
- 対象に、治療上有効量の、インターロイキン−4受容体(IL−4R)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を投与することを含み、対象への医薬組成物の投与が、投与前の対象中のバイオマーカーのレベルと比較して、医薬組成物の投与後4、8、15、22、25、29または36日目までに対象中の少なくとも1つのAD関連バイオマーカーの低下をもたらす、TCSまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかに対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない対象におけるアトピー性皮膚炎(AD)を処置するための方法。
- AD関連バイオマーカーがIgEまたは胸腺および活性化調節ケモカイン(TARC)である、請求項48または49に記載の方法。
- 医薬組成物が、約75mg〜約300mgの、IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片を含む、請求項48〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 対象への医薬組成物の投与が、投与前の対象中のIgEレベルと比較して、医薬組成物
の投与後36日目で対象中のIgEの少なくとも5%の低下をもたらす、請求項50に記載の方法。 - 対象への医薬組成物の投与が、投与前の対象中のTARCレベルと比較して、医薬組成物の投与後4日目までに対象中のTARCの少なくとも25%の低下をもたらす、請求項50に記載の方法。
- 対象への医薬組成物の投与が、投与前の対象中のTARCレベルと比較して、医薬組成物の投与後29日目までに対象中のTARCの少なくとも70%の低下をもたらす、請求項53に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項48〜54のいずれか1項に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項55に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項56に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項57に記載の方法。
- 医薬組成物が対象に皮下または静脈内投与される、請求項48〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤が、医薬組成物の前、後またはそれと同時に対象に投与される、請求項48〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤が、TNF阻害剤、IL−1阻害剤、IL−5阻害剤、IL−8阻害剤、IgE阻害剤、NSAID、およびIFNγからなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
- インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物の単回初期用量、次いで、IL−4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の1つまたはそれ以上の第2の用量を、それを必要とする対象に逐次的に投与することを含む、それを必要とする対象における1つもしくはそれ以上のアトピー性皮膚炎(AD)関連パラメータを改善する、または対象における少なくとも1つのAD関連バイオマーカーのレベルを減少させるための方法。
- IL−4Rアンタゴニストが、IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項62に記載の方法。
- 医薬組成物が、約75mg〜約300mgの、IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片を含む、請求項63に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項63または64に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項65に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項66に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項67に記載の方法。
- 医薬組成物が患者に皮下または静脈内投与される、請求項62〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたはそれ以上の第2の用量の医薬組成物が毎週投与される、請求項62〜68のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤が医薬組成物の前、後、またはそれと同時に対象に投与される、請求項62〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤が、TNF阻害剤、IL−1阻害剤、IL−5阻害剤、IL−8阻害剤、IgE阻害剤、NSAID、およびIFNγからなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 約75mg〜約300mgの、IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、医薬組成物が週に1回の投与頻度で対象に投与される、それを必要とする対象中の1つもしくはそれ以上のアトピー性皮膚炎(AD)関連パラメータを改善するか、または対象中の少なくとも1つのAD関連バイオマーカーのレベルを減少させるための方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号2/10、18/
20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項73に記載の方法。 - IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項74に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項75に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項76に記載の方法。
- 医薬組成物が対象に皮下または静脈内投与される、請求項73〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤が医薬組成物の前、後、またはそれと同時に対象に投与される、請求項73〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤が、TNF阻害剤、IL−1阻害剤、IL−5阻害剤、IL−8阻害剤、IgE阻害剤、NSAID、およびIFNγからなる群から選択される、請求項79に記載の方法。
- 抗原とIL−4Rアンタゴニストとを含む医薬組成物を投与することを含む、対象における抗原に対する免疫応答を増強または強化するための方法。
- (a)抗原を含むワクチン組成物を対象に投与すること;ならびに(b)ワクチン組成物の対象への投与の前、それと同時に、および/またはその後にIL−4Rアンタゴニストを投与することを含む、対象における抗原に対する免疫応答を増強または強化するための方法。
- IL−4Rアンタゴニストが抗IL−4R抗体である、請求項81または82に記載の方法。
- (a)抗原;および(b)IL−4Rアンタゴニストを含む、対象における抗原に対する免疫応答を増強または強化するための医薬組成物。
- IL−4Rアンタゴニストが抗IL−4R抗体である、請求項84に記載の医薬組成物。
- 局所コルチコステロイド(TCS)と同時に治療上有効量のインターロイキン−4受容
体(IL−4R)アンタゴニストを患者に投与することを含み、投与がAD関連パラメータの改善をもたらし、AD関連パラメータの改善が、
(a)試験責任医師包括評価(IGA)スコアのベースラインからの少なくとも50%の低下;
(b)掻痒感数値評価スケール(NRS)スコアのベースラインからの少なくとも65%の低下;
(c)湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアのベースラインからの少なくとも70%の低下;ならびに
(d)SCORADスコアのベースラインからの少なくとも60%の低下
からなる群から選択される、患者における中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)を処置する方法。 - TCSがI群TCS、II群TCSおよびIII群TCSからなる群から選択される、請求項86に記載の方法。
- TCSが、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾンおよび酪酸ヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項86に記載の方法。
- 患者が、IL−4Rアンタゴニストで処置されていない患者と比較して、50%少ないTCSを用いる、請求項86〜88のいずれか1項に記載の方法。
- IL−4Rアンタゴニストが抗IL−4R抗体である、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 抗IL−4R抗体が、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項90に記載の方法。
- 抗体が約300mgの用量で投与される、請求項90に記載の方法。
- ヒト対象に投与されるインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストの治療用量が安全であるかどうかをモニタリングする方法であって、
ヒトへの投与後のアンタゴニストの安全性に関する情報が、即時の処置を要するアナフィラキシー反応または急性アレルギー反応、24時間より長く続く重度の注射部位反応、重度の感染、任意の寄生虫感染、正常範囲上限(ULN)の2倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の増加、QTc≧500ms、妊娠、過剰投与、および単純ヘルペスII型ウイルス感染からなる群から選択される1つまたはそれ以上の事象の発生を含む、前記情報を獲得すること;
1つまたはそれ以上の前記事象が発生したことを決定すること、
前記治療用量が安全ではないと決定すること、ならびに場合により、
治療用量を中止するか、または低下させるよう助言することを含む、前記方法。 - 感染が上気道感染、咽頭炎、または副鼻腔炎である、請求項93に記載の方法。
- 注射部位反応が紅斑、疼痛、結節、血腫または掻痒感である、請求項93に記載の方法。
- 疼痛が2mm VASより大きい、例えば、3mm〜30mm VASである、請求項95に記載の方法。
- 紅斑の直径が9mm以上である、請求項95に記載の方法。
- ヒト対象に投与されるインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストの治療用量が安全であるかどうかをモニタリングする方法であって、
ヒトへの投与後のアンタゴニストの安全性に関する情報が、即時の処置を要するアナフィラキシー反応または急性アレルギー反応、24時間より長く続く重度の注射部位反応、重度の感染、任意の寄生虫感染、正常範囲上限(ULN)の2倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の増加、QTc≧500ms、妊娠、過剰投与、および単純ヘルペスII型ウイルス感染からなる群から選択される1つまたはそれ以上の事象の発生を含む、前記情報を獲得すること;
1つまたはそれ以上の前記事象が発生しなかったことを決定すること;ならびに
前記治療用量が安全であると決定すること
を含む、前記方法。 - 感染が上気道感染、咽頭炎、または副鼻腔炎である、請求項98に記載の方法。
- 注射部位反応が紅斑、疼痛、結節、血腫または掻痒感である、請求項98に記載の方法。
- 疼痛が2mm VASより大きい、例えば、3mm〜30mm VASである、請求項100に記載の方法。
- 紅斑の直径が9mm以上である、請求項100に記載の方法。
- インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストである薬物の投与後にヒト対象の血清中の抗薬物抗体の量を定量またはモニタリングする方法であって、
(a)前記IL−4Rアンタゴニストの用量を投与されたヒト対象から前記血清の試料を取得すること;および
(b)前記血清試料中の抗薬物抗体の量を決定すること
を含む、前記方法。 - IL−4Rアンタゴニストが、IL−4Rに特異的に結合し、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、抗体または抗原結合断片である、請求項93〜103のいずれか1項に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項104に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項104に記載の方法。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項104に記載の方法。
- 安全な治療用量が500mg以下である、請求項93〜102のいずれか1項に記載の方法。
- 安全な治療用量が75mg、150mg、および300mgからなる群から選択される、請求項93〜102のいずれか1項に記載の方法。
- インターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを含む医薬組成物の治療剤形であって、ヒトへの該剤形の投与が、
(a)約4mg・h/ml〜約20mg・h/mlの、時間ゼロからリアルタイムまでの台形法を用いて算出された血漿濃度対時間曲線下面積(AUClast);
(b)約15μg/ml〜約42μg/mlの、最大観測血漿濃度(Cmax);
(c)約40h〜約280hの、第1の最大血漿濃度到達時間(tmax);
(d)約5,000,000ng/h*mL〜約25,000,000ng/h*mLの、無限大まで外挿された血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)および
(e)約50h〜約200hの、終末相半減期到達時間(t1/2 Z)
の1つまたはそれ以上を提供する、前記剤形。 - IL−4Rアンタゴニストが、IL−4Rに特異的に結合し、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、抗体または抗原結合断片である、請求項110に記載の剤形。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項111に記載の剤形。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項111に記載の剤形。
- IL−4Rに特異的に結合する抗体または抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項111に記載の剤形。
- 安全な治療用量が500mg以下である、請求項110〜114のいずれか1項に記載の剤形。
- 安全な治療用量が75mg、150mg、および300mgからなる群から選択される、請求項110〜115のいずれか1項に記載の剤形。
- 第1の方法および提唱される等価な第2の方法により製造されたインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを比較する方法であって、第1の方法により製造されたアンタゴニストの第1のヒトへの投与後、および第2の方法により製造されたアンタゴニストの第2のヒトへの投与後のアンタゴニストの安全性に関する情報を獲得することを含み、該情報が、
即時の処置を要するアナフィラキシー反応または急性アレルギー反応、24時間より長く続く重度の注射部位反応、重度の感染、任意の寄生虫感染、正常範囲上限(ULN)の2倍以上のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の増加、QTc≧500ms、妊娠、過剰投与、および単純ヘルペスII型ウイルス感染からなる群から選択される1つまたはそれ以上の事象を含み;ならびに
前記情報が第1の方法により製造されたアンタゴニストおよび第2の方法により製造されたアンタゴニストについて有意に異ならない場合、2つの方法は等価なアンタゴニストを製造することについて許容されると決定され;および
前記情報が第1の方法により製造されたアンタゴニストおよび第2の方法により製造されたアンタゴニストについて有意に異なると決定される場合、2つの方法は等価なアンタゴニストを製造することについて許容されないと決定される、
前記方法。 - 感染が上気道感染、咽頭炎、または副鼻腔炎である、請求項117に記載の方法。
- 注射部位反応が紅斑、疼痛、結節、血腫または掻痒感である、請求項117に記載の方法。
- 疼痛が2mm VASより大きい、例えば、3mm〜30mm VASである、請求項119に記載の方法。
- 紅斑の直径が9mm以上である、請求項119に記載の方法。
- 第1の方法および提唱される等価な第2の方法により製造されたインターロイキン−4受容体(IL−4R)アンタゴニストを比較する方法であって、第1の方法により製造されたアンタゴニストの用量の第1のヒトへの投与後、および第2の方法により製造されたアンタゴニストの用量の第2のヒトへの投与後のアンタゴニストの治療用量に関する情報を獲得することを含み、該情報が、
(a)約4mg・h/ml〜約20mg・h/mlの、時間ゼロからリアルタイムまでの台形法を用いて算出された血漿濃度対時間曲線下面積(AUClast);
(b)約15μg/ml〜約42μg/mlの、最大観測血漿濃度(Cmax);
(c)約40h〜約280hの、第1の最大血漿濃度到達時間(tmax);
(d)約5,000,000ng/h*mL〜約25,000,000ng/h*mLの、無限大まで外挿された血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)および
(e)約50h〜約200hの、終末相半減期到達時間(t1/2 Z)の1つまたはそれ以上を含み、
前記情報が第1の方法により製造されたアンタゴニストおよび第2の方法により製造されたアンタゴニストについて有意に異ならない場合、2つの方法は等価なアンタゴニストを製造することについて許容されると決定され;および
前記情報が第1の方法により製造されたアンタゴニストおよび第2の方法により製造されたアンタゴニストについて有意に異なると決定される場合、2つの方法は等価なアンタゴニストを製造することについて許容されないと決定される、
前記方法。 - (a)IL−4Rアンタゴニストを用いる処置前に対象から獲得された生物試料中のTARCおよび血清IgEの一方または両方の発現レベルを決定する工程;(b)IL−4Rアンタゴニストを用いる処置の後に対象から獲得された生物試料中のTARCおよび血清IgEの一方または両方の発現レベルを決定する工程;(c)工程(a)で決定されたレベルを、工程(b)で決定されたレベルと比較する工程;ならびに(d)工程(b)で決定されたレベルが工程(a)で決定されたレベルよりも低い場合、処置が有効であると結論付ける工程、または工程(b)で決定されたレベルが工程(a)で決定されたレベルと同じであるか、もしくはそれより高い場合、処置が有効ではないと結論付ける工程を含む、対象における中等度から重度のADの処置の有効性をモニタリングする方法。
- 工程(b)におけるレベルが、工程(a)におけるレベルを決定した1週間、2週間、3週間、4週間、または5週間後に決定される、請求項123に記載の方法。
- 対象が中等度から重度のADを有し、(a)対象へのIL−4Rアンタゴニストの投与後の対象に由来する生物試料中のTARCとIgEの一方または両方の発現レベルに関する情報を獲得すること;および(b)TARCまたはIgEの発現レベルがIL−4Rアンタゴニストを用いる処置前のレベルと比較して低下した場合、処置を継続するべきであるとの指示を提供することを含む、IL−4Rアンタゴニストを用いる処置に対する対象の応答をモニタリングする方法。
- アトピー性皮膚炎の処置および/または防止における使用のためのIL−4Rアンタゴニスト。
- アトピー性皮膚炎の処置および/または防止における使用のための抗IL−4R抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
- 医薬組成物が75mg〜600mgの抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項127に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が300mgの抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項128に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対に由来する重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)配列を含む、請求項127〜129のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項130に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項131に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項132に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、アトピー性皮膚炎に罹患する対象に皮下または静脈内投与される、請求項127〜133のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤が、医薬組成物の前、後、またはそれと同時に投与される、請求項127〜134のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤が、TNF阻害剤、IL−1阻害剤、IL−5阻害剤、IL−8阻害剤、IgE阻害剤、局所コルチコステロイド(TCS)、カルシニューリン阻害剤、NSAID、およびIFNγからなる群から選択される、請求項135に記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤が、I群TCS、II群TCSおよびIII群TCSからなる群から選択される、請求項136に記載の医薬組成物。
- TCSがアセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾンおよび酪酸ヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項136に記載の医薬組成物。
- 処置がAD関連パラメータの改善をもたらす、対象におけるADの処置における使用のための抗IL−4R抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
- AD関連パラメータの改善が、
(a)試験責任医師包括評価(IGA)スコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(b)アトピー性皮膚炎の体表面積病変(BSA)スコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(c)湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアのベースラインからの少なくとも55%の低下;ならびに
(d)SCORADスコアのベースラインからの少なくとも40%の低下;
(e)5−D掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも25%の低下;ならびに
(f)掻痒感数値評価スケール(NRS)スコアのベースラインからの少なくとも45%の低下
からなる群から選択される、請求項139に記載の医薬組成物。 - 対象がTCSまたはカルシニューリン阻害剤による処置に対して耐性である、非応答性であるか、または十分に応答しない、請求項139または140記載の医薬組成物。
- 処置の前に、または処置の時点で、TARCまたは血清IgEの一方または両方から選択されるAD関連バイオマーカーのレベルが上昇した対象におけるADの処置における使用のための抗IL−4R抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
- 処置が、処置前の対象におけるバイオマーカーのレベルと比較して、処置後4、8、1
5、22、25、29または36日目までに対象中のAD関連バイオマーカーの低下をもたらし、AD関連バイオマーカーがTARCまたは血清IgEの一方または両方から選択される、対象におけるADの処置における使用のための抗IL−4R抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。 - 単回初期用量、次いで、1つまたはそれ以上の第2の用量として対象に逐次的に投与される、AD関連パラメータを改善するのに使用するため、または対象中のAD関連バイオマーカーのレベルを低下させるための抗IL−4R抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
- 医薬組成物が75mg〜600mgの抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項144に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が300mgの抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項145に記載の医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の第2の用量が毎週投与される、請求項144〜146のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が皮下または静脈内投与される、請求項139〜147のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260および262/264からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)/軽鎖可変領域(LCVR)配列対に由来する重鎖および軽鎖相補性決定領域(CDR)配列を含む、請求項139〜148のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号162/164のHCVR/LCVR配列対に由来する重鎖および軽鎖CDR配列を含む、請求項149に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ、配列番号148、150、152を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列と、それぞれ、配列番号156、158および160を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列とを含む、請求項150に記載の医薬組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、配列番号162のアミノ酸配列を有するHCVRと、配列番号164のアミノ酸配列を有するLCVRとを含む、請求項151に記載の医薬組成物。
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