JP2021138638A - Smell sensation enhancer - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、匂い感覚増強剤に関する。 The present invention relates to an odor sensation enhancer.
香りは、日常生活を豊かに過ごすために重要な役割を担っている。例えば、香りは料理に豊かな風味をもたらし、日用製品に賦香される香りは清潔感など様々な快さを提供している。一方で、不快な香りも重要である。健康や衛生状態が損なわれていることを一早く知らせるためにも、臭気は大きな役割を担っている。これら香りの重要さは、風邪など呼吸器系の疾患が生じた際に食事の味わいが損なわれることや、嗅覚感度の低下した高齢者がガスに賦香された匂いに気づけずに危険を被ることからも想像できる。香りをより明確に感じさせる技術が構築されれば、人々に豊かな生活を提供することや賦香する香料の量を削減しながらも十分な効果をもたらすことが可能となる。 Fragrances play an important role in enriching our daily lives. For example, the aroma brings a rich flavor to the dish, and the aroma added to the daily products provides various pleasures such as cleanliness. On the other hand, an unpleasant scent is also important. Odor plays a major role in promptly informing people that their health and hygiene are impaired. The importance of these scents is that when a respiratory illness such as a cold occurs, the taste of food is impaired, and elderly people with reduced olfactory sensitivity are at risk without noticing the scent of gas. You can imagine from that. If technology that makes the scent feel clearer is constructed, it will be possible to provide people with a richer life and to bring about a sufficient effect while reducing the amount of fragrance to be scented.
香りの原因となる匂い物質の多くは、分子量約３０〜３００の揮発性の低分子有機化合物である。それら匂い物質は、匂いの質と共に化学構造にも多様性があり、分子生物学的見地からの研究においては、しばしば化学構造に基づく分類がなされる。例えば非特許文献１においては、１２５種類の匂い物質を、アミン類、チオール類、アルコール類、エステル類、エーテル類、アルデヒド類、環状アルカン類、テルペン類、バニリン類、カンファー類、アジン類、ムスク類、ならびにケトン類及びその他、の１３グループに分類している。また特許文献１では、匂い物質をアミン類、アルコール類、アルデヒド類、ケトン類、酸、エステル類、ベンゼン類、バニリン様化合物、及びラクトン類、の９つに分類している。 Most of the odorants that cause odors are volatile low molecular weight organic compounds having a molecular weight of about 30 to 300. These odorants vary in their chemical structure as well as their odor quality, and are often classified based on their chemical structure in studies from a molecular biological point of view. For example, in Non-Patent Document 1, 125 kinds of odorants are referred to as amines, thiols, alcohols, esters, ethers, aldehydes, cyclic alkanes, terpenes, vanillins, camphors, azines, and musks. Classes, as well as ketones and others, are classified into 13 groups. Further, Patent Document 1 classifies odorants into nine categories: amines, alcohols, aldehydes, ketones, acids, esters, benzenes, vanillin-like compounds, and lactones.
匂い物質は、鼻腔内最深部に広がる嗅神経細胞が有している嗅覚受容体によって認識される。嗅覚受容体は匂い物質を結合して活性化し、嗅神経細胞に電気的興奮を引き起こす。この電気的興奮が神経接続を介して高次脳へと伝達されることにより匂いが知覚される。嗅覚受容体をコードする遺伝子は、ヒトの場合約４００種類が存在する。この大きな受容体数が、上記の様々な匂いの検知を可能にする分子基盤である。これら約４００種類の嗅覚受容体それぞれは、異なる嗅神経細胞で発現する。一方、同じ嗅覚受容体を発現する嗅神経細胞は、嗅球における軸索の投射先において特有の同領域に収束する。このために、鼻腔内でどの嗅覚受容体が活性化されたかという情報は、発火する嗅球の領域という幾何学的な情報に反映され、失われることなく高次脳領域に伝達される。このように、個々の匂い物質に対して活性化される嗅覚受容体の組み合わせの情報が高次脳領域に伝わり、匂いの質の違いを生させるのだと考えられている。 The odorant is recognized by the olfactory receptors contained in the olfactory nerve cells that spread to the deepest part of the nasal cavity. Olfactory receptors bind and activate odorants, causing electrical excitement in olfactory nerve cells. Smell is perceived by transmitting this electrical excitement to the higher brain via neural connections. There are about 400 types of genes encoding the olfactory receptor in humans. This large number of receptors is the molecular basis that enables the detection of the various odors described above. Each of these approximately 400 types of olfactory receptors is expressed in different olfactory nerve cells. On the other hand, olfactory nerve cells expressing the same olfactory receptor converge to the same region peculiar to the projection destination of axons in the olfactory bulb. Therefore, the information on which olfactory receptor is activated in the nasal cavity is reflected in the geometric information of the region of the olfactory bulb that fires, and is transmitted to the higher brain region without loss. In this way, it is thought that information on the combination of olfactory receptors that are activated for individual odorants is transmitted to the higher brain region, causing differences in odor quality.
匂いとその認識に関わる嗅覚受容体との関係については知見が蓄積されてきている。それらによると、概して嗅覚受容体は、構造的に類似した匂い物質を選択的に認識する。例えば、非特許文献１では、マウスの約一千の嗅覚受容体のうち約４５％が、化学構造的に１３グループに分類される匂い物質のうち、ただ１グループのみを認識することが示唆されている。一方で、非特許文献１には、１３．４％の嗅覚受容体が５〜９グループの匂い物質を認識し、特に１．８％は１０〜１２グループという、構造的に極めて幅広い匂い物質を認識することが示唆されている。こうした幅広い匂い物質を認識する嗅覚受容体は、Ｂｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体と呼ばれる。代表的なＢｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体として、非特許文献１ではマウスＯｌｆｒ４２が挙げられている。Ｏｌｆｒ４２と相同なヒト嗅覚受容体であるＯＲ２Ｗ１も、非特許文献２によりＢｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体として挙げられている。従来、Ｂｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体の役割に関しては、複数の仮説が提唱されており（非特許文献２）、それら仮説の検証はなされていなかった。
Knowledge has been accumulated regarding the relationship between odor and the olfactory receptors involved in its recognition. According to them, the olfactory receptors generally selectively recognize structurally similar odorants. For example, Non-Patent Document 1 suggests that about 45% of about 1,000 mouse olfactory receptors recognize only one group of odorants chemically structurally classified into 13 groups. ing. On the other hand, in Non-Patent Document 1, 13.4% of olfactory receptors recognize 5-9 groups of odorants, and 1.8% of them are 10-12 groups, which is a structurally extremely wide range of odorants. It is suggested to recognize. An olfactory receptor that recognizes such a wide range of odorants is called a Broadly Tuned olfactory receptor. As a typical Broadly Tuned olfactory receptor, mouse Olfr42 is mentioned in Non-Patent Document 1. OR2W1, which is a human olfactory receptor homologous to Olfr42, is also listed as a Broadly Tuned olfactory receptor by Non-Patent
最近、Ｂｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体（ＢＴ受容体）の１つであるＯＲ２Ｗ１のみを選択的に活性化させるＢＴ受容体単独応答モデルが構築され、ＢＴ受容体の役割が検証された。特許文献２には、ＢＴ受容体の活性を増強させることで、各種匂い物質の匂いを鋭敏にもしくはより強く感じられるようになることが報告され、またＢＴ受容体が、様々な匂い物質についての、匂いの質ではなく匂いの強さの情報を伝達していることが示唆されている。また特許文献２には、ＢＴ受容体の応答を制御する物質が、匂いの種類に関わらず匂い感覚を制御する物質として使用できることが記載されている。
Recently, a BT receptor-only response model that selectively activates only OR2W1, which is one of the Broadly Tuned olfactory receptors (BT receptors), has been constructed, and the role of the BT receptor has been verified.
本発明は、匂いの種類に関わらず匂い感覚を増強することができる匂い感覚増強剤に関する。 The present invention relates to an odor sensation enhancer capable of enhancing an odor sensation regardless of the type of odor.
本発明者は、Ｂｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体ＯＲ２Ｗ１を活性化する物質を見出した。これらの物質は、ＯＲ２Ｗ１の活性化を介して、匂いの種類に関わらず様々な匂い物質に対する匂い感覚を増強することができる。 The present inventor has found a substance that activates the Broadly Tuned olfactory receptor OR2W1. These substances can enhance the odor sensation for various odorous substances regardless of the type of odor through the activation of OR2W1.
したがって、本発明は、ｌ−カルボンを有効成分とする、匂いの種類に関わらず匂い感覚を増強する匂い感覚増強剤を提供する。 Therefore, the present invention provides an odor sensation enhancer containing l-carboxylic as an active ingredient, which enhances the odor sensation regardless of the type of odor.
本発明の匂い感覚増強剤は、Ｂｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体ＯＲ２Ｗ１を活性化させることで、匂いの種類に関わらず様々な匂いに対する匂い感覚を増強することができる。 The odor sensation enhancer of the present invention can enhance the odor sensation for various odors regardless of the type of odor by activating the Bloody Tuned olfactory receptor OR2W1.
本明細書において、「匂い感覚の増強」とは、個体の匂いに対する感受性が強くなる現象をいう。匂いに対する感受性の強弱は、匂いに対する検出強度又は検知閾値（感度）を基準に評価することができる。例えば、標的の匂いに対する検出強度が増加、又は検知閾値が低下（もしくは検出感度が増加）した場合、該標的の匂いに対する感受性は増強したと判断され、このとき該標的の匂いに対する匂い感覚は増強している。 As used herein, the term "enhancement of odor sensation" refers to a phenomenon in which an individual becomes more sensitive to odor. The strength of sensitivity to odor can be evaluated based on the detection intensity or detection threshold (sensitivity) to odor. For example, when the detection intensity for the target's odor increases or the detection threshold decreases (or the detection sensitivity increases), it is determined that the target's sensitivity to the odor is enhanced, and at this time, the odor sensation for the target's odor is enhanced. doing.
本明細書において、「匂い感覚の増強を引き起こす物質」（いわゆる匂い感覚増強剤）とは、その物質を標的匂い物質と併用（例えば標的匂い物質と同時に又は先だって使用）したときに、該標的匂い物質を単独で適用した場合と比べて、被験体に標的匂いを強く感じさせる又は高感度に（低濃度で）検知させる物質である。匂い感覚の増強を引き起こす物質は、それ自身に匂いを有していてもよい。 In the present specification, the "substance that causes the enhancement of odor sensation" (so-called odor sensation enhancer) means the target odor when the substance is used in combination with the target odor substance (for example, used at the same time as or in advance of the target odor substance). It is a substance that causes a subject to strongly perceive a target odor or detect it with high sensitivity (at a low concentration) as compared with the case where the substance is applied alone. The substance that causes the enhancement of the odor sensation may have an odor in itself.
本明細書において、「Ｂｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体」（本明細書において「ＢＴ受容体」ともいう）は、特定の少数の匂い物質を選択的に認識する多くの嗅覚受容体とは異なり、異なる匂いを有する複数種の匂い物質に応答する嗅覚受容体である。より詳細には、ＢＴ受容体は、異なる構造的分類に属する複数の匂い物質に応答する嗅覚受容体をいう。匂い物質の構造的分類の例としては、アミン類、チオール類、アルコール類、エステル類、エーテル類、アルデヒド類、環状アルカン類、テルペン類、バニリン類、カンファー類、アジン類、ムスク類、ケトン類、酸類、ベンゼン類、ラクトン類、スルフィド類などが挙げられる。本明細書におけるＢＴ嗅覚受容体は、上記構造的分類のうちの、好ましくは９群以上、より好ましくは１１群以上、さらに好ましくは１３群以上について、それらに対する応答を調べたときに、好ましくは３８％以上の群、より好ましくは７７％以上の群に対して応答する嗅覚受容体である。なお、嗅覚受容体に関する「ある構造的分類の群（例えばアルコール類）に対して応答する」とは、嗅覚受容体が、当該構造的分類の群に属する少なくとも１種以上、好ましくは３種以上、より好ましくは４種以上の匂い物質に応答することを意味する。 As used herein, "Broadly Tuned olfactory receptors" (also referred to herein as "BT receptors") have different odors, unlike many olfactory receptors that selectively recognize a small number of specific odorants. It is an olfactory receptor that responds to multiple types of odorants. More specifically, a BT receptor refers to an olfactory receptor that responds to multiple odorants belonging to different structural classifications. Examples of structural classifications of odorants include amines, thiols, alcohols, esters, ethers, aldehydes, cyclic alkanes, terpenes, vanillins, camphors, azines, musks, and ketones. , Acids, benzenes, lactones, sulfides and the like. The BT olfactory receptors in the present specification are preferably 9 or more groups, more preferably 11 or more groups, still more preferably 13 or more groups among the above structural classifications when the response to them is examined. It is an olfactory receptor that responds to a group of 38% or more, more preferably 77% or more. In addition, regarding the olfactory receptor, "responding to a group of a certain structural classification (for example, alcohols)" means that the olfactory receptor belongs to at least one kind, preferably three or more kinds belonging to the group of the structural classification. , More preferably, it means responding to four or more olfactory substances.
また、嗅覚受容体の応答性の評価は、該匂い物質を添加した該嗅覚受容体（試験群）の応答を、対照群と比較することによって行うことができる。対照群としては、異なる濃度の該匂い物質を添加した該嗅覚受容体、該匂い物質を添加しなかった該嗅覚受容体、対照物質を添加した該嗅覚受容体、該匂い物質を添加する前の該嗅覚受容体、該嗅覚受容体が発現していない細胞、などを挙げることができる。試験群における応答が対照群よりも増強されていた場合、該嗅覚受容体は、該匂い物質に応答したと判定される。例えば、試験群における応答が、対照群と比較して好ましくは１２０％以上、より好ましくは１５０％以上、さらに好ましくは２００％以上に増強されていれば、該嗅覚受容体は、該匂い物質に応答したと判定される。あるいは、試験群における応答が、対照群と比較して統計学的に有意に増強されていれば、該嗅覚受容体は、該匂い物質に応答したと判定される。 In addition, the responsiveness of the olfactory receptor can be evaluated by comparing the response of the olfactory receptor (test group) to which the odorant is added with that of the control group. As a control group, the olfactory receptor to which the odorant was added at a different concentration, the olfactory receptor to which the odorant was not added, the olfactory receptor to which the control substance was added, and the olfactory receptor before the addition of the odorant. Examples thereof include the olfactory receptor, cells in which the olfactory receptor is not expressed, and the like. If the response in the test group is enhanced over that in the control group, the olfactory receptor is determined to have responded to the odorant. For example, if the response in the test group is enhanced to preferably 120% or more, more preferably 150% or more, still more preferably 200% or more as compared with the control group, the olfactory receptor is converted to the odorant. It is determined that the response has been made. Alternatively, if the response in the test group is statistically significantly enhanced as compared with the control group, the olfactory receptor is determined to have responded to the odorant.
本明細書において、ＯＲ２Ｗ１とは、ヒト嗅覚受容体ＯＲ２Ｗ１（olfactory receptor family 2 subfamily W member 1）をいう。ＯＲ２Ｗ１のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列の情報は、Ｇｅｎｂａｎｋ（[www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/]）に登録されている（GeneID:26692、protein_id：NP_112165.1）。ＯＲ２Ｗ１は、アルコール類、アルデヒド類、エステル類、ケトン類、酸類、テルペン類、バニリン類、ベンゼン類及びラクトン類に対して応答するＢＴ受容体である（特許文献２）。
In the present specification, OR2W1 refers to human olfactory receptor OR2W1 (
本発明者の研究グループは、以前、ＢＴ受容体ＯＲ２Ｗ１のみを選択的に活性化させるＢＴ受容体単独応答モデルを構築し、ＢＴ受容体の役割を検証した。より詳細には、アミノ酸ｌ−アルギニンが、ヒトの嗅覚受容体のなかでＯＲ２Ｗ１のみを活性化させる物質であることを見出した。ｌ−アルギニンと香料を同時に鼻腔内に与えられた被験者は、該香料に対する匂い感覚が増強した。このｌ−アルギニンによる匂い感覚の増強は、ＯＲ２Ｗ１を活性化させる香料だけでなく、ＯＲ２Ｗ１を活性化させない香料に対しても生じていた。しかし、ｌ−アルギニンのみを鼻腔内に適用したときに被験者は匂いの感覚を生じなかった。これらの結果から、ＯＲ２Ｗ１の活性化は、匂いの質（特定の匂い）の発生に関与せず、匂いの強さの情報を伝達していることが示された（特許文献２）。 Previously, the inventor's research group constructed a BT receptor-only response model that selectively activates only the BT receptor OR2W1 and examined the role of the BT receptor. More specifically, we have found that the amino acid l-arginine is a substance that activates only OR2W1 among human olfactory receptors. Subjects who received l-arginine and a fragrance simultaneously into the nasal cavity had an enhanced odor sensation for the fragrance. This enhancement of odor sensation by l-arginine occurred not only for fragrances that activate OR2W1 but also for fragrances that do not activate OR2W1. However, subjects did not develop a scent sensation when only l-arginine was applied intranasally. From these results, it was shown that the activation of OR2W1 is not involved in the generation of odor quality (specific odor) and transmits information on odor intensity (Patent Document 2).
以上の研究から、ＢＴ受容体が、それ自身が応答性を有する物質及び有しない物質を含む、様々な匂い物質に対する匂い感覚の強さの制御に貢献していることが見出された。特許文献２には、ＢＴ受容体の応答を制御する物質を、匂いの種類に関わらず匂い感覚を制御する物質として使用すること、及び、ＢＴ受容体の応答に基づいて匂いの種類に関わらず匂い感覚の増強又は抑制を引き起こす物質を選択する方法が提供されている。
From the above studies, it was found that the BT receptor contributes to the control of the intensity of odor sensation for various odorous substances, including substances that are responsive to themselves and substances that are not. In
上記のようなＯＲ２Ｗ１がＢＴ受容体であるとの知見に基づけば、ＯＲ２Ｗ１又はこれと相同な嗅覚受容体を活性化する物質は、匂いの種類に関わらず匂い感覚を増強する物質であるとみなされる。以下の本明細書において、該匂いの種類に関わらず匂い感覚を増強することができる物質を、その作用の基である嗅覚受容体に倣って、Ｂｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄな（ＢＴ）匂い感覚増強剤と称することがある。今回、本発明者は、ＯＲ２Ｗ１活性化物質として知られるｌ−カルボンの匂い感覚増強作用を調べた。その結果、本発明者は、ｌ−カルボンが、上述した既知のＢＴ匂い感覚増強剤であるｌ−アルギニンと比べて、ＯＲ２Ｗ１活性化作用がより強く、かつより強力な匂い感覚増強作用を有していること、すなわち優れたＢＴ匂い感覚増強剤であることを見出した。 Based on the above findings that OR2W1 is a BT receptor, OR2W1 or a substance that activates an olfactory receptor homologous to it is considered to be a substance that enhances odor sensation regardless of the type of odor. Is done. In the present specification below, a substance capable of enhancing odor sensation regardless of the type of odor is referred to as a Broadly Tuned (BT) odor sensation enhancer, following the olfactory receptor that is the basis of its action. Sometimes. This time, the present inventor investigated the odor-sensing enhancing effect of l-carvone known as an OR2W1 activator. As a result, the present inventor has a stronger OR2W1 activating action and a stronger odor sensation enhancing action than the above-mentioned known BT odor sensation enhancer l-arginine. That is, it was found to be an excellent BT odor sensation enhancer.
したがって、本発明により提供されるＢＴ匂い感覚増強剤としては、ｌ−カルボン（ＣＡＳ ６４８５−４０−１）が挙げられる。ｌ−カルボンは市販のものを購入することができる。例えば、シグマアルドリッチ社などから入手することが可能である。あるいは、化学合成によって、該市販品と同一物質又はそれを含む組成物を製造することが可能である。 Therefore, examples of the BT odor sensation enhancer provided by the present invention include l-carvone (CAS 6485-40-1). Commercially available l-carvone can be purchased. For example, it can be obtained from Sigma-Aldrich. Alternatively, it is possible to produce the same substance as the commercially available product or a composition containing the same by chemical synthesis.
後述の実施例に示すとおり、ｌ−カルボンは、ＢＴ受容体ＯＲ２Ｗ１を濃度依存的に活性化した。したがって、ｌ−カルボンは、こうしたＯＲ２Ｗ１又はこれと相同な嗅覚受容体の活性化作用を介して、匂いの種類に関わらず様々な匂いに対する匂い感覚を増強することができると考えられる。一方で、ｌ−カルボンにより匂い感覚を増強される物質は、ＯＲ２Ｗ１を活性化させる物質であっても、ＯＲ２Ｗ１活性化作用のない物質であってもよい。例えば、ｌ−カルボンは、ＯＲ２Ｗ１を活性化させる匂い物質であるアルコール類、アルデヒド類、エステル類、ケトン類、酸類、テルペン類、バニリン類、ベンゼン類及びラクトン類に属する化合物に対する匂い感覚を増強することができるだけでなく、あらゆる匂い物質、例えば匂い物質の構造的分類（非特許文献１参照）により分類される各群、すなわちアミン類、チオール類、アルコール類、エステル類、エーテル類、アルデヒド類、環状アルカン類、テルペン類、バニリン類、カンファー類、アジン類、ムスク類、ケトン類、酸類、ベンゼン類、ラクトン類、及びスルフィド類にそれぞれ属する化合物に対する匂い感覚を増強することができる物質であり得る。 As shown in the examples below, l-carvone activated the BT receptor OR2W1 in a concentration-dependent manner. Therefore, it is considered that l-carvone can enhance the odor sensation for various odors regardless of the type of odor through the activation action of OR2W1 or an olfactory receptor homologous thereto. On the other hand, the substance whose odor sensation is enhanced by l-carboxylic may be a substance that activates OR2W1 or a substance that does not activate OR2W1. For example, l-carboxylic enhances the odor sensation for compounds belonging to alcohols, aldehydes, esters, ketones, acids, terpenes, vanillins, benzenes and lactones, which are odorants that activate OR2W1. Not only can all odorous substances be classified, for example, each group classified by the structural classification of odorous substances (see Non-Patent Document 1), that is, amines, thiols, alcohols, esters, ethers, aldehydes, etc. It can be a substance capable of enhancing the odor sensation for compounds belonging to cyclic alkanes, terpenes, vanillins, camphors, azines, musks, ketones, acids, benzenes, lactones, and sulfides, respectively. ..
本発明は、ｌ−カルボン、及び匂い感覚増強のためのその使用に関する。ｌ−カルボンを用いることで、匂いの種類に関わらず様々な匂いに対する匂い感覚を増強することができる。したがって一態様において、本発明は、ｌ−カルボンを有効成分とする匂い感覚増強剤を提供する。 The present invention relates to l-carvone and its use for enhancing odor sensation. By using l-carvone, it is possible to enhance the odor sensation for various odors regardless of the type of odor. Therefore, in one aspect, the present invention provides an odor sensation enhancer containing l-carboxylic as an active ingredient.
一実施形態において、本発明の匂い感覚増強剤は、ｌ−カルボンから本質的に構成され得る。別の一実施形態において、本発明の匂い感覚増強剤は、ｌ−カルボンを匂い感覚増強のための有効成分として含有する組成物である。 In one embodiment, the odor enhancer of the present invention may be essentially composed of l-carvone. In another embodiment, the odor sensation enhancer of the present invention is a composition containing l-carboxylic as an active ingredient for odor sensation enhancement.
別の一態様において、本発明は、匂い感覚増強剤の製造におけるｌ−カルボンの使用を提供する。別の一態様において、本発明は、匂い感覚増強のためのｌ−カルボンの使用を提供する。別の一態様において、本発明は、被験体にｌ−カルボンを有効量で適用することを含む、匂い感覚増強方法を提供する。 In another aspect, the invention provides the use of l-carvone in the manufacture of odor enhancers. In another aspect, the invention provides the use of l-carvone for enhancing odor sensation. In another aspect, the invention provides a method of enhancing odor sensation, comprising applying an effective amount of l-carvone to a subject.
本発明により匂い感覚が増強される標的匂いの種類としては、特に限定されないが、例えば、アミン類、チオール類、アルコール類、エステル類、エーテル類、アルデヒド類、環状アルカン類、テルペン類、バニリン類、カンファー類、アジン類、ムスク類、ケトン類、酸類、ベンゼン類、ラクトン類、及びスルフィド類からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の匂いであり、好ましくは、アルコール類、アルデヒド類、エステル類、ケトン類、酸類、テルペン類、バニリン類、ベンゼン類及びラクトン類に属する化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物の匂いである。標的匂いのより具体的な例としては、一般的に用いられる香料（例えば、ムスク、シベット、カストリウム、アンバーグリス等の動物性香料；植物由来の精油；ローズ、ジャスミン、ネロリ、ラベンダー、クローブ、ペパーミント、サンダルウッド、シナモン、レモン、オレンジ、ベルガモット等の植物性香料、など）の香り；食品又はその材料の匂い；ならびに、その他匂いを有する物質（例えば化粧品、医薬品、洗浄剤、日用品、など）の匂い；危険物質又は毒性物質（例えば、ガス賦香物、硫化水素、塩素ガス、腐敗物など）の匂い、などが挙げられる。好ましい例としては、バラの香りが挙げられ、より詳細な例としては、フェニルエチルアルコール（ＰＥＡ）によるバラの香り、が挙げられる。 The type of target odor whose odor sensation is enhanced by the present invention is not particularly limited, but for example, amines, thiols, alcohols, esters, ethers, aldehydes, cyclic alkanes, terpenes, vanillins, etc. The odor of at least one compound selected from the group consisting of camphors, azines, musks, ketones, acids, benzenes, lactones, and sulfides, preferably alcohols, aldehydes, It is the odor of at least one compound selected from the group consisting of compounds belonging to esters, ketones, acids, terpenes, vanillins, benzenes and lactones. More specific examples of target odors include commonly used fragrances (eg, animal fragrances such as musk, civet, castorium, amberglis; plant-derived essential oils; rose, jasmine, neroli, lavender, cloves, peppermint. , Sandalwood, cinnamon, lemon, orange, bergamot and other vegetable fragrances; odors of foods or their ingredients; and other odorous substances (eg cosmetics, pharmaceuticals, cleaning agents, daily necessities, etc.) Smell; Smell of dangerous or toxic substances (eg, gas flavors, hydrogen sulfide, chlorine gas, spoilage, etc.), and the like. A preferred example is the scent of roses, and a more detailed example is the scent of roses with phenylethyl alcohol (PEA).
本発明において、ｌ−カルボンが適用される被験体としては、上述した標的匂いの増強を所望するか又は必要とする哺乳動物が挙げられる。該哺乳動物の種類は、限定されないが、例えば、ヒト、チンパンジー、サルなどの霊長類、ならびにマウス、ラットなどのげっ歯類が挙げられ、好ましくはヒト、マウス及びラットが挙げられ、より好ましくはヒトが挙げられる。匂いの増強を所望する又は必要とする者としては、加齢により嗅覚の衰えた者（例えば高齢者）、危険物質又は毒性物質（例えば、燃料、硫化水素、塩素ガス、腐敗物など）を扱う作業に従事する者、などが挙げられる。 In the present invention, subjects to which l-carvone is applied include mammals that desire or require the enhancement of the target odor described above. The type of mammal is not limited, and examples thereof include primates such as humans, chimpanzees and monkeys, and rodents such as mice and rats, preferably humans, mice and rats, and more preferably. Humans are mentioned. Those who desire or need enhanced odors include those whose sense of smell has deteriorated due to aging (eg, elderly people), dangerous substances or toxic substances (eg, fuel, hydrogen sulfide, chlorine gas, putrefactive substances, etc.). Those who engage in work, etc. can be mentioned.
本発明においてｌ−カルボンを使用する場合の一実施形態は、以下のとおりである：まず、標的匂いの増強を所望するか又は必要とする被験体に対し、ｌ−カルボンを、該標的匂いへの曝露の前もしくはそれと一緒に適用する。このことが、嗅上皮上のＯＲ２Ｗ１又はこれと相同な嗅覚受容体を活性化し、該被験体の該標的匂いに対する匂い感覚の増強を引き起こす。その結果、該被験体が標的匂いに曝露されると、該標的匂いを強く感じるか、より低濃度（より高感度）で検知できるようになる。 One embodiment when using l-carvone in the present invention is as follows: First, for a subject who desires or needs enhancement of the target odor, l-carvone is applied to the target odor. Apply before or with exposure to. This activates OR2W1 on the olfactory epithelium or its homologous olfactory receptors, causing the subject to enhance its odor sensation to the target odor. As a result, when the subject is exposed to the target odor, the target odor can be strongly felt or detected at a lower concentration (higher sensitivity).
ｌ−カルボンを被験体に適用する手法としては、該剤を被験体の嗅細胞に到達させることができるいずれかの方法であればよい。例えば、ｌ−カルボンを含む組成物からｌ−カルボンを揮発させて被験体に吸引させる方法、ｌ−カルボンを含む液体を微粒子化して噴霧して被験体に吸引させる方法、ｌ−カルボンを含む液体を鼻腔内へスプレー又は点鼻する方法、ｌ−カルボンを含む液体、ゲル、クリーム、軟膏などを鼻腔内へ塗布する方法、ｌ−カルボンを含む固形担体（例えば綿球など）を鼻腔内へ載置する方法、などが挙げられる。 The method for applying l-carvone to a subject may be any method capable of allowing the agent to reach the olfactory cells of the subject. For example, a method of volatilizing l-carboxylic from a composition containing l-carboxylic and causing the subject to aspirate, a method of atomizing a liquid containing l-carboxylic and spraying it to cause the subject to aspirate, a liquid containing l-carboxylic. Is sprayed or dropped into the nasal cavity, a liquid containing l-carvone, gel, cream, ointment, etc. is applied into the nasal cavity, and a solid carrier containing l-carvone (for example, cotton ball) is placed in the nasal cavity. The method of placing it, etc. can be mentioned.
本発明で使用されるｌ−カルボンの有効量は、被験体の鼻腔内のＯＲ２Ｗ１又はこれと相同な嗅覚受容体を活性化できる量、又は被験体の匂い感覚を増強できる範囲であればよく、特に限定されない。有効量は、被験体の種や年齢や本来の匂い感覚感度、剤の適用手法、又は匂い感覚を増強したい標的匂いの強度や感度、被験体の周囲環境などに合わせて適宜調整することができる。ただし、ｌ−カルボン自体の匂いが、該標的匂いの濃度よりも強くなり過ぎないことが好ましい。一例として、ｌ−カルボンは、該標的匂いの濃度よりも低濃度、又は被験体のｌ−カルボン検知閾値未満の濃度、例えば該閾値の３分の１以上の濃度且つ該閾値未満の濃度で用いられ得る。別の例では、ｌ−カルボンは、被験体のｌ−カルボン検知閾値以上の濃度で用いられ得る。 The effective amount of l-carvone used in the present invention may be an amount capable of activating OR2W1 or an olfactory receptor homologous thereto in the nasal cavity of the subject, or a range capable of enhancing the odor sensation of the subject. There is no particular limitation. The effective amount can be appropriately adjusted according to the species and age of the subject, the original odor sensation sensitivity, the method of applying the agent, the intensity and sensitivity of the target odor for which the odor sensation is desired to be enhanced, the surrounding environment of the subject, and the like. .. However, it is preferable that the odor of l-carvone itself does not become too strong than the concentration of the target odor. As an example, l-carvone is used at a concentration lower than the concentration of the target odor, or at a concentration below the l-carvone detection threshold of the subject, for example, at a concentration of one-third or more of the threshold and below the threshold. Can be. In another example, l-carvone can be used at concentrations above the subject's l-carvone detection threshold.
標的匂いの検知への影響を考慮すると、ｌ−カルボンはより低濃度で用いられることが望ましい。例えば、ｌ−カルボンを被験体に吸引させる場合、被験体の鼻腔中でのｌ−カルボンの濃度は、下限値が、好ましくは１２．０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、より好ましくは１．２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．１２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．０４ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．０１２ｎｇ／Ｌ ａｉｒであり、一方、上限値は、好ましくは１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、より好ましくは１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒである。あるいは、被験体の鼻腔中でのｌ−カルボンの濃度は、好ましくは１２．０〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１２．０〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、又は１２．０〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒであり、より好ましくは１．２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒであり、さらに好ましくは０．１２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、又は０．１２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒであり、さらに好ましくは０．０４〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、又は０．０４〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒであり、さらに好ましくは０．０１２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０１２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、又は０．０１２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒである。 Considering the effect on the detection of the target odor, it is desirable that l-carvone be used at a lower concentration. For example, when l-carvone is aspirated by a subject, the lower limit of the concentration of l-carvone in the subject's nasal cavity is preferably 12.0 ng / Lair, more preferably 1.2 ng / Lair. It is more preferably 0.12 ng / Lair, still more preferably 0.04 ng / Lair, still more preferably 0.012 ng / Lair, while the upper limit is preferably 1000 ng / Lair, more preferably 100 ng / Air. Lair, more preferably 30 ng / Lair. Alternatively, the concentration of l-carvone in the nasal cavity of the subject is preferably 12.0 to 1000 ng / Lair, 12.0 to 100 ng / Lair, or 12.0 to 30 ng / Lair, more preferably. Is 1.2 to 1000 ng / La air, 1.2 to 100 ng / La air, 1.2 to 30 ng / La air, more preferably 0.12 to 1000 ng / La air, 0.12 to 100 ng / La air. , Or 0.12 to 30 ng / Lair, more preferably 0.04 to 1000 ng / Lair, 0.04 to 100 ng / Lair, or 0.04 to 30 ng / Lair, even more preferably 0. It is .012 to 1000 ng / Lair, 0.012 to 100 ng / Lair, or 0.012 to 30 ng / Lair.
また例えば、ｌ−カルボンを含む液体組成物を被験体の鼻腔内へスプレー又は点鼻する場合、該液体組成物中のｌ−カルボン濃度は、下限値が、好ましくは３００μＭ、より好ましくは３０μＭ、さらに好ましくは３μＭであり、一方、上限値は、好ましくは３００００μＭ、より好ましくは３０００μＭ、さらに好ましくは１０００μＭである。あるいは、該液体組成物中のｌ−カルボン濃度は、好ましくは３００〜３００００μＭ、３００〜３０００μＭ、又は３００〜１０００μＭ、より好ましくは３０〜３００００μＭ、３０〜３０００μＭ、又は３０〜１０００μＭ、さらに好ましくは３〜３００００μＭ、３〜３０００μＭ、又は３〜１０００μＭである。また例えば、ｌ−カルボンを含む組成物（液体、ゲル、クリーム、軟膏など）を鼻腔内へ塗布する場合、該組成物中のｌ−カルボン濃度は、下限値が、好ましくは３００μＭ、より好ましくは３０μＭ、さらに好ましくは３μＭであり、一方、上限値は、好ましくは３００００μＭ、より好ましくは３０００μＭ、さらに好ましくは１０００μＭである。あるいは、該組成物中のｌ−カルボン濃度は、好ましくは３００〜３００００μＭ、３００〜３０００μＭ、又は３００〜１０００μＭ、より好ましくは３０〜３００００μＭ、３０〜３０００μＭ、又は３０〜１０００μＭ、さらに好ましくは３〜３００００μＭ、３〜３０００μＭ、又は３〜１０００μＭである。 Further, for example, when a liquid composition containing l-carboxylic is sprayed or dropped into the nasal cavity of a subject, the lower limit of the l-carboxylic concentration in the liquid composition is preferably 300 μM, more preferably 30 μM. It is more preferably 3 μM, while the upper limit is preferably 30,000 μM, more preferably 3000 μM, still more preferably 1000 μM. Alternatively, the l-carboxylic concentration in the liquid composition is preferably 300 to 30000 μM, 300 to 3000 μM, or 300 to 1000 μM, more preferably 30 to 30000 μM, 30 to 3000 μM, or even more preferably 3 to 1000 μM. It is 30,000 μM, 3 to 3000 μM, or 3 to 1000 μM. Further, for example, when a composition containing l-carboxylic (liquid, gel, cream, ointment, etc.) is applied into the nasal cavity, the lower limit of the l-carboxylic concentration in the composition is preferably 300 μM, more preferably 300 μM. It is 30 μM, more preferably 3 μM, while the upper limit is preferably 30,000 μM, more preferably 3000 μM, still more preferably 1000 μM. Alternatively, the l-carvone concentration in the composition is preferably 300 to 30000 μM, 300 to 3000 μM, or 300 to 1000 μM, more preferably 30 to 30000 μM, 30 to 3000 μM, or 30 to 1000 μM, even more preferably 3 to 30000 μM. It is 3 to 3000 μM, or 3 to 1000 μM.
また例えば、ｌ−カルボンを含む組成物からｌ−カルボンを揮発させて被験体に吸引させる場合、該組成物中のｌ−カルボン濃度は、下限値が、好ましくは３０００μＭ、より好ましくは３００μＭ、さらに好ましくは３０μＭであり、一方、上限値は、好ましくは３０００００μＭ、より好ましくは３００００μＭ、さらに好ましくは１００００μＭである。あるいは、該組成物中のｌ−カルボン濃度は、好ましくは３０００〜３０００００μＭ、３０００〜３００００μＭ、又は３０００〜１００００μＭ、より好ましくは３００〜３０００００μＭ、３００〜３００００μＭ、又は３００〜１００００μＭ、さらに好ましくは３０〜３０００００μＭ、３０〜３００００μＭ、又は３０〜１００００μＭである。 Further, for example, when l-carvone is volatilized from a composition containing l-carvone and sucked by a subject, the lower limit of the l-carvone concentration in the composition is preferably 3000 μM, more preferably 300 μM, and further. It is preferably 30 μM, while the upper limit is preferably 300,000 μM, more preferably 30,000 μM, and even more preferably 10000 μM. Alternatively, the l-carboxylic concentration in the composition is preferably 3000 to 30000 μM, 3000 to 30000 μM, or 3000 to 10000 μM, more preferably 300 to 30000 μM, 300 to 30000 μM, or 300 to 10000 μM, still more preferably 30 to 300,000 μM. , 30 to 30,000 μM, or 30,000 to 10000 μM.
本発明によるｌ−カルボンを用いた匂い感覚増強の応用例としては、都市ガスやプロパンガスの漏れを警告することを目的とした、ガスへのｌ−カルボンの添加；少ない賦香量でも製品からの香りを明確に感じさせることを目的とした、香料を含む物質（例えば、香粧品、洗浄剤、デオドラント等の外用剤、洗濯用洗剤、柔軟剤等の日用品、医薬品、食品、リネン類、生理用品、衣類等）へのｌ−カルボンの添加；匂いを明確に感じさせることを目的とした、標的匂いを有する製品もしくは標的の匂いを発生させる環境へのｌ−カルボンの適用、などが挙げられる。 As an application example of odor enhancement using l-carboxylic according to the present invention, addition of l-carboxylic to a gas for the purpose of warning of leakage of city gas or propane gas; from a product even with a small amount of perfume. Perfume-containing substances (for example, cosmetics, detergents, external agents such as deodorants, daily necessities such as laundry detergents and fabric softeners, pharmaceuticals, foods, linens, physiology, etc. Addition of l-carbon to supplies, clothing, etc.; application of l-carboxylic to a product having a target odor or an environment that generates a target odor for the purpose of making the odor clearly felt. ..
本発明の例示的実施形態として、さらに以下の組成物、製造方法、用途あるいは方法を本明細書に開示する。ただし、本発明はこれらの実施形態に限定されない。 As exemplary embodiments of the invention, the following compositions, production methods, uses or methods are further disclosed herein. However, the present invention is not limited to these embodiments.
〔１〕ｌ−カルボンを有効成分とする、匂いの種類に関わらず匂い感覚を増強する匂い感覚増強剤。
〔２〕好ましくはＯＲ２Ｗ１を活性化することで匂い感覚を増強する、〔１〕記載の剤。
〔３〕好ましくは、アルコール類、アルデヒド類、エステル類、ケトン類、酸類、テルペン類、バニリン類、ベンゼン類及びラクトン類に属する化合物に対する匂い感覚を増強することができ、
より好ましくは、アミン類、チオール類、アルコール類、エステル類、エーテル類、アルデヒド類、環状アルカン類、テルペン類、バニリン類、カンファー類、アジン類、ムスク類、ケトン類、酸類、ベンゼン類、ラクトン類、及びスルフィド類に属する化合物に対する匂い感覚を増強することができる、
〔１〕又は〔２〕記載の剤。
〔４〕ｌ−カルボンを有効成分とする、ＯＲ２Ｗ１活性化剤。
〔５〕好ましくは、鼻腔内へスプレー、点鼻又は塗布される組成物であり、かつ
該組成物中のｌ−カルボン濃度が、以下：
下限値が、好ましくは３００μＭ、より好ましくは３０μＭ、さらに好ましくは３μＭであり、かつ、上限値が、好ましくは３００００μＭ、より好ましくは３０００μＭ、さらに好ましくは１０００μＭであるか、又は、
好ましくは３００〜３００００μＭ、３００〜３０００μＭ、３００〜１０００μＭ、３０〜３００００μＭ、３０〜３０００μＭ、３０〜１０００μＭ、３〜３００００μＭ、３〜３０００μＭ、もしくは３〜１０００μＭである、
〔１〕〜〔４〕のいずれか１項記載の剤。
〔６〕好ましくは、ｌ−カルボンを揮発する組成物であり、かつ
該組成物中のｌ−カルボン濃度が、以下：
下限値が、好ましくは３０００μＭ、より好ましくは３００μＭ、さらに好ましくは３０μＭであり、かつ、上限値が、好ましくは３０００００μＭ、より好ましくは３００００μＭ、さらに好ましくは１００００μＭであるか、又は、
好ましくは３０００〜３０００００μＭ、３０００〜３００００μＭ、もしくは３０００〜１００００μＭ、３００〜３０００００μＭ、３００〜３００００μＭ、３００〜１００００μＭ、３０〜３０００００μＭ、３０〜３００００μＭ、もしくは３０〜１００００μＭである、
〔１〕〜〔４〕のいずれか１項記載の剤。
〔７〕被験体の鼻腔中でのｌ−カルボンの濃度が、以下となるように使用される：
下限値が、好ましくは１２．０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、より好ましくは１．２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．１２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．０４ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．０１２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、かつ、上限値が、好ましくは１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、より好ましくは１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、又は
好ましくは１２．０〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１２．０〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１２．０〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０１２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０１２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、もしくは０．０１２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、
〔１〕〜〔６〕のいずれか１項記載の剤。
[1] An odor sensation enhancer containing l-carboxylic as an active ingredient, which enhances the odor sensation regardless of the type of odor.
[2] The agent according to [1], which preferably enhances the odor sensation by activating OR2W1.
[3] Preferably, the odor sensation for compounds belonging to alcohols, aldehydes, esters, ketones, acids, terpenes, vanillins, benzenes and lactones can be enhanced.
More preferably, amines, thiols, alcohols, esters, ethers, aldehydes, cyclic alkanes, terpenes, vanillins, camphors, azines, musks, ketones, acids, benzenes, lactones. Can enhance the odor sensation for compounds belonging to class and sulfides,
The agent according to [1] or [2].
[4] An OR2W1 activator containing l-carvone as an active ingredient.
[5] The composition is preferably sprayed, nasally dropped or applied into the nasal cavity, and the l-carboxylic concentration in the composition is as follows:
The lower limit is preferably 300 μM, more preferably 30 μM, still more preferably 3 μM, and the upper limit is preferably 30,000 μM, more preferably 3000 μM, even more preferably 1000 μM, or
Preferably, it is 300 to 30000 μM, 300 to 3000 μM, 300 to 1000 μM, 30 to 30000 μM, 30 to 3000 μM, 30 to 1000 μM, 3 to 30000 μM, 3 to 3000 μM, or 3 to 1000 μM.
The agent according to any one of [1] to [4].
[6] A composition that volatilizes l-carvone is preferable, and the concentration of l-carvone in the composition is as follows:
The lower limit is preferably 3000 μM, more preferably 300 μM, still more preferably 30 μM, and the upper limit is preferably 300,000 μM, more preferably 30,000 μM, still more preferably 10000 μM, or
It is preferably 3000 to 30000 μM, 3000 to 30000 μM, or 3000 to 10000 μM, 300 to 30000 μM, 300 to 30000 μM, 300 to 10000 μM, 30 to 30000 μM, 30 to 30000 μM, or 30 to 10000 μM.
The agent according to any one of [1] to [4].
[7] The concentration of l-carvone in the subject's nasal cavity is used to be:
The lower limit is preferably 12.0 ng / Lair, more preferably 1.2 ng / Lair, still more preferably 0.12 ng / Lair, still more preferably 0.04 ng / Lair, still more preferably 0.012 ng / Air. L air and the upper limit is preferably 1000 ng / L air, more preferably 100 ng / L air, further preferably 30 ng / L air, or preferably 12.0 to 1000 ng / La air, 12.0 to 100 ng / La air, 12.0 to 30 ng / La air, 1.2 to 1000 ng / La air, 1.2 to 100 ng / La air, 1.2 to 30 ng / La air, 0.12 to 1000 ng / La air, 0. 12 to 100 ng / L air, 0.12 to 30 ng / La air, 0.04 to 1000 ng / La air, 0.04 to 100 ng / La air, 0.04 to 30 ng / La air, 0.012 to 1000 ng / L air, 0.012 to 100 ng / La air, or 0.012 to 30 ng / La air,
The agent according to any one of [1] to [6].
〔８〕匂いの種類に関わらず匂い感覚を増強する匂い感覚増強剤の製造における、ｌ−カルボンの使用。
〔９〕匂いの種類に関わらず匂い感覚を増強するための、ｌ−カルボンの使用。
〔１０〕好ましくは、前記匂い感覚の増強が、ＯＲ２Ｗ１を活性化することによる匂い感覚の増強である、〔８〕又は〔９〕記載の使用。
〔１１〕前記匂い感覚の増強が、
好ましくは、アルコール類、アルデヒド類、エステル類、ケトン類、酸類、テルペン類、バニリン類、ベンゼン類及びラクトン類に属する化合物に対する匂い感覚を増強することを可能にし、
より好ましくは、アミン類、チオール類、アルコール類、エステル類、エーテル類、アルデヒド類、環状アルカン類、テルペン類、バニリン類、カンファー類、アジン類、ムスク類、ケトン類、酸類、ベンゼン類、ラクトン類、及びスルフィド類に属する化合物に対する匂い感覚を増強することを可能にする、
〔８〕〜〔１０〕のいずれか１項記載の使用。
〔１２〕ＯＲ２Ｗ１活性化剤の製造における、ｌ−カルボンの使用。
〔１３〕ＯＲ２Ｗ１活性化のための、ｌ−カルボンの使用。
〔１４〕好ましくは、前記剤又はｌ−カルボンが、鼻腔内へスプレー、点鼻又は塗布される組成物に含有され、かつ
該組成物中のｌ−カルボン濃度が、以下：
下限値が、好ましくは３００μＭ、より好ましくは３０μＭ、さらに好ましくは３μＭであり、かつ、上限値が、好ましくは３００００μＭ、より好ましくは３０００μＭ、さらに好ましくは１０００μＭであるか、又は、
好ましくは３００〜３００００μＭ、３００〜３０００μＭ、３００〜１０００μＭ、３０〜３００００μＭ、３０〜３０００μＭ、３０〜１０００μＭ、３〜３００００μＭ、３〜３０００μＭ、もしくは３〜１０００μＭである、
〔８〕〜〔１３〕のいずれか１項記載の使用。
〔１５〕好ましくは、前記剤又はｌ−カルボンが、ｌ−カルボンを揮発する組成物に含有され、かつ
該組成物中のｌ−カルボン濃度が、以下：
下限値が、好ましくは３０００μＭ、より好ましくは３００μＭ、さらに好ましくは３０μＭであり、かつ、上限値が、好ましくは３０００００μＭ、より好ましくは３００００μＭ、さらに好ましくは１００００μＭであるか、又は、
好ましくは３０００〜３０００００μＭ、３０００〜３００００μＭ、もしくは３０００〜１００００μＭ、３００〜３０００００μＭ、３００〜３００００μＭ、３００〜１００００μＭ、３０〜３０００００μＭ、３０〜３００００μＭ、もしくは３０〜１００００μＭである、
〔８〕〜〔１３〕のいずれか１項記載の使用。
〔１６〕前記剤又はｌ−カルボンが、被験体の鼻腔中でのｌ−カルボンの濃度が、以下となるように使用される：
下限値が好ましくは１２．０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、より好ましくは１．２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．１２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．０４ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．０１２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、かつ、上限値が、好ましくは、１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、より好ましくは１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、又は
好ましくは１２．０〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１２．０〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１２．０〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０１２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０１２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、もしくは０．０１２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、
〔８〕〜〔１５〕のいずれか１項記載の使用。
[8] Use of l-carboxylic in the production of an odor sensation enhancer that enhances odor sensation regardless of the type of odor.
[9] Use of l-carvone to enhance odor sensation regardless of the type of odor.
[10] The use according to [8] or [9], wherein the enhancement of the odor sensation is preferably an enhancement of the odor sensation by activating OR2W1.
[11] The enhancement of the odor sensation
Preferably, it makes it possible to enhance the odor sensation for compounds belonging to alcohols, aldehydes, esters, ketones, acids, terpenes, vanillins, benzenes and lactones.
More preferably, amines, thiols, alcohols, esters, ethers, aldehydes, cyclic alkanes, terpenes, vanillins, camphors, azines, musks, ketones, acids, benzenes, lactones. Allows enhanced odor sensation for compounds belonging to class and sulfides,
Use according to any one of [8] to [10].
[12] Use of l-carvone in the production of OR2W1 activator.
[13] Use of l-carvone for OR2W1 activation.
[14] Preferably, the agent or l-carvone is contained in a composition sprayed, nasally instilled or applied into the nasal cavity, and the concentration of l-carvone in the composition is as follows:
The lower limit is preferably 300 μM, more preferably 30 μM, still more preferably 3 μM, and the upper limit is preferably 30,000 μM, more preferably 3000 μM, even more preferably 1000 μM, or
Preferably, it is 300 to 30000 μM, 300 to 3000 μM, 300 to 1000 μM, 30 to 30000 μM, 30 to 3000 μM, 30 to 1000 μM, 3 to 30000 μM, 3 to 3000 μM, or 3 to 1000 μM.
Use according to any one of [8] to [13].
[15] Preferably, the agent or l-carvone is contained in the composition that volatilizes l-carvone, and the concentration of l-carvone in the composition is as follows:
The lower limit is preferably 3000 μM, more preferably 300 μM, still more preferably 30 μM, and the upper limit is preferably 300,000 μM, more preferably 30,000 μM, still more preferably 10000 μM, or
It is preferably 3000 to 30000 μM, 3000 to 30000 μM, or 3000 to 10000 μM, 300 to 30000 μM, 300 to 30000 μM, 300 to 10000 μM, 30 to 30000 μM, 30 to 30000 μM, or 30 to 10000 μM.
Use according to any one of [8] to [13].
[16] The agent or l-carvone is used such that the concentration of l-carvone in the subject's nasal cavity is:
The lower limit is preferably 12.0 ng / Lair, more preferably 1.2 ng / Lair, still more preferably 0.12 ng / Lair, still more preferably 0.04 ng / Lair, still more preferably 0.012 ng / L. Air and the upper limit is preferably 1000 ng / Lair, more preferably 100 ng / Lair, still more preferably 30 ng / Lair, or preferably 12.0 to 1000 ng / Lair, 12.0 to 100 ng / La air, 12.0 to 30 ng / La air, 1.2 to 1000 ng / La air, 1.2 to 100 ng / La air, 1.2 to 30 ng / La air, 0.12 to 1000 ng / La air, 0. 12 to 100 ng / L air, 0.12 to 30 ng / La air, 0.04 to 1000 ng / La air, 0.04 to 100 ng / La air, 0.04 to 30 ng / La air, 0.012 to 1000 ng / L air, 0.012 to 100 ng / La air, or 0.012 to 30 ng / La air,
Use according to any one of [8] to [15].
〔１７〕匂いの種類に関わらず匂い感覚を増強する方法であって、それを必要とする被験体にｌ−カルボンを有効量で適用することを含む、方法。
〔１８〕好ましくは、前記適用がＯＲ２Ｗ１を活性化する、〔１７〕記載の方法。
〔１９〕前記方法が、
好ましくは、アルコール類、アルデヒド類、エステル類、ケトン類、酸類、テルペン類、バニリン類、ベンゼン類及びラクトン類に属する化合物に対する匂い感覚を増強することを可能にし、
より好ましくは、アミン類、チオール類、アルコール類、エステル類、エーテル類、アルデヒド類、環状アルカン類、テルペン類、バニリン類、カンファー類、アジン類、ムスク類、ケトン類、酸類、ベンゼン類、ラクトン類、及びスルフィド類に属する化合物に対する匂い感覚を増強することを可能にする、
〔１７〕又は〔１８〕記載の方法。
〔２０〕ＯＲ２Ｗ１活性化方法であって、それを必要とする被験体にｌ−カルボンを有効量で適用することを含む、方法。
〔２１〕好ましくは、前記ｌ−カルボンを含有する組成物を前記被験体の鼻腔内へスプレー、点鼻又は塗布することを含み、かつ
該組成物中のｌ−カルボン濃度が、以下：
下限値が、好ましくは３００μＭ、より好ましくは３０μＭ、さらに好ましくは３μＭであり、かつ、上限値が、好ましくは３００００μＭ、より好ましくは３０００μＭ、さらに好ましくは１０００μＭであるか、又は、
好ましくは３００〜３００００μＭ、３００〜３０００μＭ、３００〜１０００μＭ、３０〜３００００μＭ、３０〜３０００μＭ、３０〜１０００μＭ、３〜３００００μＭ、３〜３０００μＭ、もしくは３〜１０００μＭである、
〔１７〕〜〔２０〕のいずれか１項記載の方法。
〔２２〕好ましくは、ｌ−カルボンを含有する組成物から揮発した前記ｌ−カルボンを前記被験体に吸引させることを含み、かつ
該組成物中のｌ−カルボン濃度が、以下：
下限値が、好ましくは３０００μＭ、より好ましくは３００μＭ、さらに好ましくは３０μＭであり、かつ、、上限値が、好ましくは３０００００μＭ、より好ましくは３００００μＭ、さらに好ましくは１００００μＭであるか、又は、
好ましくは３０００〜３０００００μＭ、３０００〜３００００μＭ、もしくは３０００〜１００００μＭ、３００〜３０００００μＭ、３００〜３００００μＭ、３００〜１００００μＭ、３０〜３０００００μＭ、３０〜３００００μＭ、もしくは３０〜１００００μＭである、
〔１７〕〜〔２０〕のいずれか１項記載の方法。
〔２３〕好ましくは、前記有効量が、前記被験体のｌ−カルボン検知閾値の３分の１以上且つ該検知閾値未満の濃度であるか、又は該被験体のｌ−カルボン検知閾値以上の濃度である、〔１７〕〜〔２２〕のいずれか１項記載の方法。
〔２４〕前記有効量が、前記被験体の鼻腔中での前記ｌ−カルボンの濃度として、以下である：
下限値が、好ましくは１２．０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、より好ましくは１．２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．１２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．０４ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは０．０１２ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、かつ、上限値が、好ましくは、１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、より好ましくは１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、さらに好ましくは３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、又は
好ましくは１２．０〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１２．０〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１２．０〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、１．２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．１２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０４〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０１２〜１０００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、０．０１２〜１００ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、もしくは０．０１２〜３０ｎｇ／Ｌ ａｉｒ、
〔１７〕〜〔２２〕のいずれか１項記載の方法。
[17] A method for enhancing the odor sensation regardless of the type of odor, which comprises applying an effective amount of l-carvone to a subject who needs it.
[18] Preferably, the method according to [17], wherein the application activates OR2W1.
[19] The method is
Preferably, it makes it possible to enhance the odor sensation for compounds belonging to alcohols, aldehydes, esters, ketones, acids, terpenes, vanillins, benzenes and lactones.
More preferably, amines, thiols, alcohols, esters, ethers, aldehydes, cyclic alkanes, terpenes, vanillins, camphors, azines, musks, ketones, acids, benzenes, lactones. Allows enhanced odor sensation for compounds belonging to class and sulfides,
The method according to [17] or [18].
[20] A method of OR2W1 activation comprising applying an effective amount of l-carvone to a subject in need thereof.
[21] Preferably, the composition containing the l-carvone is sprayed, nasally dropped or applied into the nasal cavity of the subject, and the concentration of the l-carvone in the composition is as follows:
The lower limit is preferably 300 μM, more preferably 30 μM, still more preferably 3 μM, and the upper limit is preferably 30,000 μM, more preferably 3000 μM, even more preferably 1000 μM, or
Preferably, it is 300 to 30000 μM, 300 to 3000 μM, 300 to 1000 μM, 30 to 30000 μM, 30 to 3000 μM, 30 to 1000 μM, 3 to 30000 μM, 3 to 3000 μM, or 3 to 1000 μM.
The method according to any one of [17] to [20].
[22] Preferably, the l-carvone volatilized from the composition containing l-carvone is sucked by the subject, and the concentration of l-carvone in the composition is as follows:
The lower limit is preferably 3000 μM, more preferably 300 μM, still more preferably 30 μM, and the upper limit is preferably 300,000 μM, more preferably 30,000 μM, still more preferably 10000 μM, or
It is preferably 3000 to 30000 μM, 3000 to 30000 μM, or 3000 to 10000 μM, 300 to 30000 μM, 300 to 30000 μM, 300 to 10000 μM, 30 to 30000 μM, 30 to 30000 μM, or 30 to 10000 μM.
The method according to any one of [17] to [20].
[23] Preferably, the effective amount is at least one-third of the l-carboxylic detection threshold of the subject and at a concentration less than the detection threshold, or at a concentration equal to or higher than the l-carboxylic detection threshold of the subject. The method according to any one of [17] to [22].
[24] The effective amount is the following as the concentration of the l-carvone in the nasal cavity of the subject:
The lower limit is preferably 12.0 ng / Lair, more preferably 1.2 ng / Lair, still more preferably 0.12 ng / Lair, still more preferably 0.04 ng / Lair, still more preferably 0.012 ng / Air. L air, and the upper limit is preferably 1000 ng / L air, more preferably 100 ng / L air, still more preferably 30 ng / L air, or preferably 12.0 to 1000 ng / La air, 12.0 to 100 ng. / La air, 12.0 to 30 ng / La air, 1.2 to 1000 ng / La air, 1.2 to 100 ng / La air, 1.2 to 30 ng / La air, 0.12 to 1000 ng / La air, 0 .12 to 100 ng / L air, 0.12 to 30 ng / La air, 0.04 to 1000 ng / La air, 0.04 to 100 ng / La air, 0.04 to 30 ng / La air, 0.012 to 1000 ng / Lair, 0.012-100 ng / Lair, or 0.012-30 ng / Lair,
The method according to any one of [17] to [22].
以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
実施例１ 試験物質に対するＢｒｏａｄｌｙ Ｔｕｎｅｄ嗅覚受容体ＯＲ２Ｗ１の応答
１）試験物質
ｌ−カルボン（シグマアルドリッチ社）
ｌ−アルギニン（富士フイルム和光純薬株式会社）
Example 1 Response of Bloodly Tuned olfactory receptor OR2W1 to the test substance 1) Test substance l-carvone (Sigma-Aldrich)
l-Arginine (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
２）ＯＲ２Ｗ１のクローニング
ＧｅｎＢａｎｋに登録されている配列情報を基に、ヒト嗅覚受容体ＯＲ２Ｗ１をコードする遺伝子をクローニングした。ＯＲ２Ｗ１遺伝子は、ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｆｅｍａｌｅ（Ｇ１５２１：Ｐｒｏｍｅｇａ）を鋳型としたＰＣＲ法によりクローニングした。ＰＣＲ法により増幅した各遺伝子をｐＭＥ１８Ｓベクター上のＦｌａｇ−Ｒｈｏタグ配列の下流に組換えた。
2) Cloning of OR2W1 Based on the sequence information registered in GenBank, the gene encoding the human olfactory receptor OR2W1 was cloned. The OR2W1 gene was cloned by the PCR method using a human genomic DNA female (G1521: Promega) as a template. Each gene amplified by the PCR method was recombined downstream of the Flag-Rho tag sequence on the pME18S vector.
３）ｐＭＥ１８Ｓ−ヒトＲＴＰ１Ｓベクターの作製
ヒトＲＴＰ１Ｓをコードする遺伝子をｐＭＥ１８ＳベクターのＥｃｏＲＩ、ＸｈｏＩサイトへ組み込んだ。
3) Preparation of pME18S-human RTP1S vector The gene encoding human RTP1S was incorporated into the EcoRI and XhoI sites of the pME18S vector.
４）嗅覚受容体発現細胞の作製
ＯＲ２Ｗ１を発現させたＨＥＫ２９３細胞を作製した。表１に示す組成の反応液を調製し、クリーンベンチ内で１５分静置した。マルチウェルプレート（９６ウェルプレート、ＢｉｏＣｏａｔ）の各ウェルに、反応液１０μＬを添加し、次いでＨＥＫ２９３細胞懸濁液（３×１０5細胞／ｃｍ2）９０μＬを添加した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ2を保持したインキュベータ内で２４時間培養した。受容体応答算出のための基準として、ＯＲ２Ｗ１を発現していない細胞（ｍｏｃｋ）を用意した。
4) Preparation of olfactory receptor-expressing cells HEK293 cells expressing OR2W1 were prepared. A reaction solution having the composition shown in Table 1 was prepared and allowed to stand in a clean bench for 15 minutes. To each well of the multi-well plate (96-well plate, BioCoat) was added 10 μL of reaction solution, followed by 90 μL of HEK293 cell suspension (3 × 10 5 cells / cm 2). Cells were cultured for 24 hours in an incubator maintained at 37 ° C. and 5% CO 2. As a reference for calculating the receptor response, cells (mock) not expressing OR2W1 were prepared.
５）ルシフェラーゼアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞に発現させた嗅覚受容体は、細胞内在性のＧαｓと共役しアデニル酸シクラーゼを活性化することで、細胞内ｃＡＭＰ量を増加させる。本実施例での試験物質に対する細胞の応答測定には、細胞内ｃＡＭＰ量の増加をホタルルシフェラーゼ遺伝子（ｆｌｕｃ２Ｐ−ＣＲＥ−ｈｙｇｒｏ）由来の発光値としてモニターするルシフェラーゼレポータージーンアッセイを用いた。また、ＣＭＶプロモータ下流にウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を融合させたもの（ｈＲｌｕｃ−ＣＭＶ）を同時に細胞に遺伝子導入し、遺伝子導入効率又は細胞数の誤差を補正する内部標準として用いた。試験物質には、ｌ−カルボン、及び従来ＯＲ２Ｗ１活性化物質として報告されているｌ−アルギニン（特許文献２参照）を用いた。
5) Luciferase assay The olfactory receptor expressed in HEK293 cells increases the amount of intracellular cAMP by activating adenylate cyclase in conjugation with intracellular Gαs. To measure the response of cells to the test substance in this example, a luciferase reporter gene assay was used in which an increase in the amount of intracellular cAMP was monitored as a luminescence value derived from the firefly luciferase gene (fluc2P-CRE-hygro). In addition, a gene fused with a sea urchin shiitake luciferase gene downstream of the CMV promoter (hRluc-CMV) was simultaneously introduced into cells and used as an internal standard for correcting errors in gene transfer efficiency or cell number. As the test substance, l-carvone and l-arginine (see Patent Document 2) conventionally reported as an OR2W1 activator were used.
４）で調製した細胞培養物から培地を取り除き、各ウェルに試験物質のＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ）溶液を７５μＬずつ添加した。培養物におけるｌ−カルボンの最終濃度は０、１０、及び１００μＭ、また培養物におけるｌ−アルギニンの最終濃度は０、１０、１００μＭ、１０００μＭ、及び１００００μＭであった。細胞をＣＯ２インキュベータ内で４時間培養し、ルシフェラーゼ遺伝子を細胞内で十分に発現させた。細胞由来のルシフェラーゼ活性測定は、試験物質刺激の４時間後に、Ｄｕａｌ−ＧｌｏTMｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて製品の操作マニュアルに従って行った。ホタルルシフェラーゼ由来の発光値ｆＬｕｃをウミシイタケルシフェラーゼ由来の発光値ｈＲｌｕｃで除した値ｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃを算出した。下記式に従って、試験物質刺激に対するＯＲ２Ｗ１の応答性の指標として受容体応答を算出した。
受容体応答＝Ｘ／Ｙ Ｘ：ＯＲ２Ｗ１発現細胞の試験物質刺激で誘導されたｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ
Ｙ：ｍｏｃｋ（ＯＲ２Ｗ１非発現細胞）の試験物質刺激で誘導されたｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ
The medium was removed from the cell culture prepared in 4), and 75 μL of the HBSS (GIBCO) solution of the test substance was added to each well. The final concentrations of l-carboxylic in the culture were 0, 10, and 100 μM, and the final concentrations of l-arginine in the culture were 0, 10, 100 μM, 1000 μM, and 10000 μM. The cells were cultured in a CO 2 incubator for 4 hours to fully express the luciferase gene in the cells. Measurement of cell-derived luciferase activity was performed 4 hours after stimulation with the test substance, using a Dual-Glo TM luciferase assay system (Promega) according to the product operation manual. The value fLuc / hRluc was calculated by dividing the luminescence value fLuc derived from firefly luciferase by the luminescence value hRluc derived from sea shiitake mushroom luciferase. According to the following formula, the receptor response was calculated as an index of the responsiveness of OR2W1 to the test substance stimulus.
Receptor response = X / Y X: fLuc / hRluc induced by test substance stimulation of OR2W1-expressing cells
Y: fLuc / hRluc induced by test substance stimulation of mock (OR2W1 non-expressing cells)
６）結果
試験物質の構造式を図１Ａに、試験物質に対する受容体応答を図１Ｂに示す。ＯＲ２Ｗ１はｌ−カルボンに対し濃度依存的な応答を示した。この結果から、ｌ−カルボンが、ｌ−アルギニンと比較して、非常に低濃度でＯＲ２Ｗ１を活性化する物質であることが確認された。またｌ−カルボンが、ＢＴ受容体ＯＲ２Ｗ１の活性化を介して各種匂い物質に対する匂い感覚を増強することが示唆された。
6) Results The structural formula of the test substance is shown in FIG. 1A, and the receptor response to the test substance is shown in FIG. 1B. OR2W1 showed a concentration-dependent response to l-carvone. From this result, it was confirmed that l-carvone is a substance that activates OR2W1 at a very low concentration as compared with l-arginine. It was also suggested that l-carvone enhances the odor sensation for various odorants through activation of the BT receptor OR2W1.
実施例２ ｌ−カルボンによる匂い感覚の増強
被験者（ｎ＝１１）がｌ−カルボンを検知できる最低濃度（検知閾値濃度）を測定した。試験液として０．０１ｎＭから３００μＭまでの１６段階の濃度（０．０１ｎＭ、０．０３ｎＭ、０．１ｎＭ、０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ、３００μＭ）でｌ−カルボンを含むミネラルオイル溶液を用意した。試験液はそれぞれ１２０ｍＬ容ガラスバイアル内に入れた綿球に３０μＬずつしみこませた。溶媒（ミネラルオイル）のみを入れたバイアル２本と、ｌ−カルボンを含む試験液を入れたバイアル１本の計３本を被験者に提示し、どのバイアルに試験液が入っているかを質問した。被験者は提示された３本のバイアルの瓶口で匂いを嗅ぎ、どれが試験液のバイアルかを答えた。試験液のバイアルを正答できた場合は一段階低い濃度、誤答した場合は一段階高い濃度の試験液を用いて再試験した。誤答を挟んで３度連続で正答した濃度を被験者のｌ−カルボンの検知閾値濃度とした。結果を図２Ａに示す。決定された検知閾値濃度は、１名が３０００μＭ、５名が３００μＭ、２名が１００μＭ、３名が３０μＭであった。
Example 2 Enhancement of odor sensation by l-carvone The minimum concentration (detection threshold concentration) at which the subject (n = 11) can detect l-carvone was measured. 16 levels of concentration (0.01 nM, 0.03 nM, 0.1 nM, 0.3 nM, 1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM) as the test solution. , 100 μM, 300 μM) prepared a mineral oil solution containing l-carboxylic. 30 μL of each test solution was impregnated into a cotton ball placed in a 120 mL glass vial. The subjects were presented with two vials containing only the solvent (mineral oil) and one vial containing the test solution containing l-carboxylic, and asked which vial contained the test solution. Subjects sniffed at the mouths of the three presented vials and replied which vial was the test solution. If the vial of the test solution was answered correctly, the test solution was retested using a test solution having a concentration one step lower, and if the answer was incorrect, the test solution was retested using a test solution having a concentration one step higher. The concentration of correct answers three times in a row with an incorrect answer was used as the detection threshold concentration of l-carvone of the subject. The results are shown in FIG. 2A. The determined detection threshold concentration was 3000 μM for 1 person, 300 μM for 5 people, 100 μM for 2 people, and 30 μM for 3 people.
次に、同じ１１名の被験者に対し、ｌ−カルボン存在下及び非存在下で、バラ様芳香を有するフェニルエチルアルコール（ＰＥＡ）（シグマアルドリッチ社）に対する検知閾値濃度を測定した。試験液として１ｎＭから１０ｍＭまでの１５段階の濃度（１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ、３００μＭ、１ｍＭ、３ｍＭ、１０ｍＭ）でＰＥＡを含むミネラルオイル溶液を調製した。２つの綿球を入れた１２０ｍＬ容ガラスバイアルを準備した。一方の綿球にはＰＥＡを含む試験液３０μＬをしみこませた。もう一方の綿球には、ｌ−カルボンを含むミネラルオイル溶液（ｌ−カルボン（＋））、又はミネラルオイルのみ（ｌ−カルボン（−））を３０μＬしみこませた。該ミネラルオイル溶液におけるｌ−カルボンの濃度は、各被験者のｌ−カルボンの検知閾値濃度よりも一段階低い濃度とした。すなわち被験者のｌ−カルボンの検知閾値濃度が３０００μＭであった場合は１０００μＭ、３００μＭであった場合は１００μＭ、１００μＭであった場合は３０μＭ、３０μＭであった場合は１０μＭとした。溶媒（ミネラルオイル）のみを入れたバイアル２本と、試験液を入れたバイアル（ｌ−カルボン（＋）又は（−））１本の計３本を被験者に提示し、どのバイアルに試験液が入っているかを質問した。被験者は提示された３本のバイアルの瓶口で匂いを嗅ぎ、どれが試験液のバイアルかを答えた。試験液のバイアルを正答できた場合は一段階低い濃度、誤答した場合は一段階高い濃度の試験液を用いて再試験した。誤答を挟んで３度連続で正答した濃度を被験者のＰＥＡの検知閾値濃度とした。 Next, for the same 11 subjects, the detection threshold concentration for phenylethyl alcohol (PEA) (Sigma-Aldrich) having a rose-like aroma was measured in the presence and absence of l-carvone. A mineral oil solution containing PEA at 15-step concentrations (1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM, 300 μM, 1 mM, 3 mM, 10 mM) as a test solution. Was prepared. A 120 mL glass vial containing two cotton balls was prepared. One cotton ball was impregnated with 30 μL of a test solution containing PEA. The other cotton ball was impregnated with 30 μL of a mineral oil solution containing l-carvone (l-carvone (+)) or only mineral oil (l-carvone (−)). The concentration of l-carvone in the mineral oil solution was set to be one step lower than the detection threshold concentration of l-carvone of each subject. That is, when the detection threshold concentration of l-carboxylic of the subject was 3000 μM, it was 1000 μM, when it was 300 μM, it was 100 μM, when it was 100 μM, it was 30 μM, and when it was 30 μM, it was 10 μM. The subjects were presented with two vials containing only the solvent (mineral oil) and one vial (l-carboxylic (+) or (-)) containing the test solution, and the test solution was placed in which vial. I asked if it was included. Subjects sniffed at the mouths of the three presented vials and replied which vial was the test solution. If the vial of the test solution was answered correctly, the test solution was retested using a test solution having a concentration one step lower, and if the answer was incorrect, the test solution was retested using a test solution having a concentration one step higher. The concentration of correct answers three times in a row with an incorrect answer was used as the PEA detection threshold concentration of the subject.
ｌ−カルボンとＰＥＡを同時に嗅いだ場合（ｌ−カルボン（＋））とＰＥＡのみを嗅いだ場合（ｌ−カルボン（−））の被験者のＰＥＡの検知閾値濃度を図２Ｂに示す。図中、同じ被験者からのｌ−カルボン（＋）及びｌ−カルボン（−）での検知閾値濃度を実線で繋いでいる。検知閾値以下の濃度のｌ−カルボンを同時に嗅ぐことによって、ＰＥＡに対する検知閾値濃度が統計学的に有意に低下した。さらに図２Ｃに示すとおり、各被験者におけるｌ−カルボン非存在下でのＰＥＡの閾値濃度に対するｌ−カルボン存在下でのＰＥＡの閾値濃度の比（閾値変化率）は１０００倍程度に顕著に上昇した。本試験では、ｌ−カルボンは検知閾値濃度未満の濃度で使用していたことから、ｌ−カルボンが、検知できないほどの低濃度であっても被験者の匂い感覚を強く増強することが示された。 FIG. 2B shows the detection threshold concentration of PEA of the subject when l-carvone and PEA were sniffed at the same time (l-carvone (+)) and when only PEA was sniffed (l-carvone (-)). In the figure, the detection threshold concentrations of l-carvone (+) and l-carvone (-) from the same subject are connected by a solid line. By simultaneously sniffing l-carvone at a concentration below the detection threshold, the detection threshold concentration for PEA was statistically significantly reduced. Further, as shown in FIG. 2C, the ratio of the threshold concentration of PEA in the presence of l-carvone (threshold change rate) to the threshold concentration of PEA in the absence of l-carboxylic in each subject was remarkably increased by about 1000 times. .. In this study, l-carvone was used at a concentration below the detection threshold, indicating that l-carvone strongly enhances the subject's odor sensation even at undetectable low concentrations. ..
参考例１ ｌ−アルギニンによる嗅覚への影響
ｌ−アルギニンの嗅覚に対する作用を官能試験によって評価した。ｌ−アルギニンは非揮発性であるため、官能試験ではｌ−アルギニンを鼻腔内に点鼻投与した。ｌ−アルギニン１０ｍＭ生理食塩水溶液を、点鼻スプレー（ＫＴ１１０−１０２、アズワン株式会社）に調製し、サンプルとした。匂い物質としては、フェニルエチルアルコール（ＰＥＡ）（シグマアルドリッチ社）を用いた。０．００１μＭから１００μＭまでの１１段階の濃度（０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ）のＰＥＡ水溶液を試験液として用意し、３ｍＬずつ２０ｍＬ容のガラスバイアル（マルエム）に入れた。
Reference Example 1 Effect of l-arginine on the sense of smell The effect of l-arginine on the sense of smell was evaluated by a sensory test. Since l-arginine is non-volatile, l-arginine was nasally administered intranasally in a sensory test. A 10 mM aqueous sodium chloride solution of l-arginine was prepared into a nasal spray (KT110-102, AS ONE Corporation) and used as a sample. As the odorant, phenylethyl alcohol (PEA) (Sigma-Aldrich) was used. 11-step concentration (0.001 μM, 0.003 μM, 0.01 μM, 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM) of PEA aqueous solution from 0.001 μM to 100 μM. It was prepared as a test solution and placed in a 20 mL glass vial (Maruem) of 3 mL each.
サンプル点鼻前後での被験者のＰＥＡに対する検知閾値濃度を測定した。実験は、投与者と被験者の双方にブラインドをかけて行われた。投与者は、被験者の鼻腔内のできる限り深部にスプレーの噴出口をセットし、一度スプレーをした。これにより噴出される液量はおよそ１００〜２００μＬ（ｌ−アルギニンとして１〜２μｍｏｌ）であった。スプレー前及びスプレー後１分後に、被験者に水溶液のみが入ったバイアル２本と、試験液のバイアル１本の計３本を提示し、どのバイアルに匂いが入っているかを質問した。被験者は提示された３本のバイアルの瓶口で匂いを嗅ぎ、どれが試験液のバイアルかを答えた。試験液のバイアルを正答できた場合は一段階低い濃度、誤答した場合は一段階高い濃度の試験液を用いて再試験した。誤答を挟んで３度連続で正答した濃度を被験者のＰＥＡの検知閾値濃度とした。スプレー後に行う閾値試験は、スプレー前の閾値濃度の１０倍濃度より始めた。［サンプル点鼻前（アルギニン（−））の閾値濃度／サンプル点鼻後（アルギニン（＋））の閾値濃度］を計算することにより、閾値変化率を求めた。
The detection threshold concentration for PEA of the subject was measured before and after the sample nasal drop. The experiment was conducted with blinds on both the admin and the subject. The admin set the spray outlet as deep as possible in the subject's nasal cavity and sprayed once. The amount of liquid ejected by this was about 100 to 200 μL (1 to 2 μmol as l-arginine). Before spraying and 1 minute after spraying, the subject was presented with two vials containing only the aqueous solution and one vial of the test solution, for a total of three, and asked which vial contained the odor. Subjects sniffed at the mouths of the three presented vials and replied which vial was the test solution. If the vial of the test solution was answered correctly, the test solution was retested using a test solution having a concentration one step lower, and if the answer was incorrect, the test solution was retested using a test solution having a concentration one step higher. The concentration of correct answers three times in a row with an incorrect answer was used as the PEA detection threshold concentration of the subject. The threshold test performed after spraying was started with a
その結果、ｌ−アルギニンの点鼻後の被験者で、ＰＥＡ検知閾値が統計学的に有意に低下し、ｌ−アルギニンがＰＥＡの匂いに対する人の検知閾値濃度（検出感度）を上昇させることが明らかになった（図３）。このような効果は、ＯＲ２Ｗ１を活性化しない生理食塩水及びｌ−ヒスチジンを点鼻した場合には認められないことが報告されている（特許文献２）。ただし、ｌ−アルギニンによる閾値変化率は平均で４程度であり、ｌ−カルボンと比べて非常に弱かった。 As a result, it was clarified that the PEA detection threshold decreased statistically significantly in the subjects after the nasal instillation of l-arginine, and that l-arginine increased the human detection threshold concentration (detection sensitivity) for the odor of PEA. (Fig. 3). It has been reported that such an effect is not observed when a physiological saline solution that does not activate OR2W1 and l-histidine are nasally instilled (Patent Document 2). However, the threshold change rate due to l-arginine was about 4 on average, which was much weaker than that of l-carvone.
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