JP2021102612A - 抗α4β7インテグリン抗体による治療の結果の予測 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月24日に提出された米国特許仮出願第62/096,636
号、2015年2月18日に提出された米国特許仮出願第62/117,750号及び2
015年3月13日に提出された米国特許仮出願第62/132,917号に基づく利益
を主張するものである。上記の出願の内容の全体は、参照により、本明細書に援用される
。
症を伴う消耗性かつ進行性の疾患であり得る。IBDの治療には、抗炎症薬(コルチコス
テロイド及びスルファサラジンなど)、免疫抑制薬(6−メルカプトプリン、シクロスポ
リン及びアザチオプリンなど)、ならびに手術(結腸切除術など)が含まれている。Po
dolsky,New Engl.J.Med.,325:928−937(1991)
及びPodolsky,New Engl.J.Med.,325:1008−1016
(1991)。疾患が進行すると、治療は、副作用の進行リスクとクオリティ・オブ・ラ
イフの喪失に患者をさらすレジメンに進む。
重要である(Carlos,T.M.and Harlan,J.M.,Blood,8
4:2068−2101(1994))。ヒトα4β7インテグリンには、いくつかのリ
ガンドがあり、そのうちの1つは、粘膜血管アドレシンMAdCAM−1(Berlin
,C.,et al.,Cell 74:185−195(1993)、Erle,D.
J.,et al.,J.Immunol.153:517−528(1994))であ
り、MAdCAM−1は、腸間膜リンパ節の高内皮細静脈とパイエル板で発現する(St
reeter,P.R.,et al.,Nature 331:41−46(1998
))。したがって、α4β7インテグリンは、腸管粘膜リンパ組織へのリンパ球遊走を仲
介するホーミング受容体として機能する(Schweighoffer,T.,et a
l.,J.Immunol.151:717−729(1993))。
インテグリンに対する抗体は、粘膜リンパ節の高内皮細静脈に存在する粘膜アドレシン細
胞接着分子−1(MAdCAM−1)にα4β7インテグリンが結合するのを妨げる。A
ct−1は、Lazarovits,A.I.,et al.,J.Immunol.1
33:1857−1862(1984)によって、ヒト破傷風トキソイド特異的Tリンパ
球で免疫したマウスから初めて単離され、マウスIgG1/κ抗体であることが報告され
た。その後、Schweighoffer,T.,et al.,J.Immunol.
151:717−729(1993)によってこの抗体が解析されたことによって、この
抗体が、α4β7インテグリンを選択的に発現するヒトメモリーCD4+Tリンパ球のサ
ブセットに結合できることが示された。Entyvio(商標)ベドリズマブ(Act−
1に由来する構造上の特徴を持つ抗α4β7インテグリンモノクローナル抗体(mAb)
)は、潰瘍性大腸炎(UC)とクローン病(CD)の治療に必要とされている。これらの
傷害の治療におけるベドリズマブの活性を報告した研究(Feagen et al.N
EJM 369:699−710(2013)及びSandborn et al.NE
JM 369:711−721(2013))では、その傷害と従来療法の性質に応じて
、様々なレベルの成功が示された。これらの研究は、長期にわたる研究であったとともに
、患者が利用できる治療の選択肢の数が増え続けているので、治療の早い段階でベドリズ
マブ療法の恩恵を受けることができる患者を特定する必要がある。適切かつ正確な治療判
断は、有効な疾患管理につながる。
する。例えばベドリズマブによる治療の初期に、患者から、または患者の生体サンプルか
ら測定した要因によって、患者が治療に反応する可能性が高いかを示す。
α4β7抗体による治療に反応するかを示すことができる。治療用mAbのトラフ濃度が
高いほど、効能が高いとされているので、mAbのクリアランスの決定因子を理解するこ
とによって、投与レジメンを最適化できる。出願者は、問題を特定し、ベドリズマブなど
の抗α4β7抗体と、UC患者及びCD患者における薬物動態的要因の特徴付けを行い、
抗体のクリアランスなどの抗α4β7抗体の臨床上関連する決定因子を特定し、集団モデ
リングを用いて、薬物動態と薬力学との関係を説明した。
形態では、薬物動態的要因は、治療用抗体のクリアランスである。一実施形態では、薬力
学的要因は、α4β7インテグリンに結合している抗体の量である。別の実施形態では、
薬力学的要因は、結合していないα4β7インテグリンの量である。
体による治療方法は、IBD患者に抗α4β7抗体を2用量投与することであって、1回
目の用量を患者に投与してから約2週間後に、2回目の用量を投与することと、約4週間
の期間を置くことと、患者の抗α4β7抗体の血清中濃度を測定することと、患者の上記
抗体の血清中濃度、例えば血清中トラフ濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、患
者に、更なる用量の抗α4β7抗体を1回以上投与することを含む。いくつかの実施形態
では、時間を置く期間は、2週間または約2〜5週間である。一実施形態では、この方法
は、IBD患者にベドリズマブを2用量投与することであって、1回目の用量を患者に投
与してから約2週間後に、2回目の用量を投与することと、約4週間の期間を置くことと
、患者のベドリズマブの血清中濃度を測定することと、患者の上記抗体の血清中濃度、例
えば血清中トラフ濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、患者に、更なる用量のベ
ドリズマブを1回以上投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者の抗α4β7
抗体、例えばベドリズマブの血清中濃度は、少なくとも10μg/ml、12μg/ml
、14μg/ml、17μg/ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml
、35μg/mlまたは40μg/mlであってよい。一実施形態では、抗α4β7抗体
、例えばベドリズマブに反応する可能性が高い患者の血清中濃度、例えば血清中トラフ濃
度は、17μg/ml超、25μg/ml超または35μg/ml超である。別の実施形
態では、患者の抗α4β7抗体、例えばベドリズマブの血清中濃度は、12〜25μg/
ml、15〜17μg/ml、17〜25μg/ml、12〜40μg/ml及び17〜
40μgmlからなる群から選択してよい。
抗体による治療方法は、IBD患者にベドリズマブを少なくとも1用量投与する工程と、
少なくとも2週間の期間を置く工程と、患者のベドリズマブの血清中濃度を測定する工程
と、患者の血清中濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、患者に、更なる用量のベ
ドリズマブを1回以上投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、時間を置く期間は
、約2〜5週間である。
抗α4β7抗体による治療に反応するかを示すことができる。一実施形態では、患者は、
粘膜治癒をしていることができる。別の実施形態では、患者は、深い寛解状態であること
ができる。一実施形態では、本発明の患者治療方法は、例えばMayoスコアから得られ
る内視鏡サブスコアを測定することを含むことができ、3未満の内視鏡スコアで、抗α4
β7抗体、例えばベドリズマブを継続する。この内視鏡スコアは、2.5未満、2未満、
0〜2、1、1以下(≦1)または1未満((<1)であることができる。別の実施形態
では、患者の治療方法は、クローン病活動性指標(CDAI)を測定することを含むこと
ができる。別の実施形態では、患者の治療方法は、瘻孔の数、サイズまたは重症度を測定
することを含むことができる。一実施形態では、内視鏡スコアは、クローン病単純内視鏡
スコア(SES−CD)である。いくつかの実施形態では、SES−CDは、0〜6の範
囲、≦6、≦5または4以下(≦4)であることができる。いくつかの実施形態では、S
ES−CDは、ベースラインから25%、35%、40%、45%、50%、55%、6
0%または65%低下している。一実施形態では、SES−CDは、ベースラインから5
0%低下している。いくつかの実施形態では、患者の治療方法は、消化管における潰瘍の
量を測定することを含むことができる。いくつかの実施形態では、患者の治療方法は、粘
膜治癒を測定することを含むことができる。粘膜治癒のいくつかの実施形態では、潰瘍が
減少しているかまたは存在しない。
による治療に反応するかを示すことができる。炎症の測定値としては、便中カルプロテク
チンの量、C反応性タンパク質(CRP)の量及びアルブミンの量が挙げられる。いくつ
かの実施形態では、この方法は、便中カルプロテクチン濃度を測定することを含む。15
00μg/g未満の便中カルプロテクチン濃度で、抗体、例えばベドリズマブによる治療
を継続することができる。便中カルプロテクチン濃度は、1250μg/g未満、100
0μg/g未満、750μg/g未満、500μg/g未満、400μg/g未満、30
0μg/g未満、250μg/g未満、200〜1200μg/g、350〜800μg
/g、300〜1000μg/g、<50μg/g、<100μg/g、<150μg/
g、<200μg/g、≦250〜499μg/gまたは500〜900μg/gである
ことができる。
濃度の50%未満に低下している場合、抗α4β7抗体、例えばベドリズマブによる治療
を継続できる。便中カルプロテクチンは、ベースライン、すなわち治療前の濃度のの45
%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、10〜55%
、10〜30%、15〜35%、15〜45%もしくは20〜40%に低下していること
ができる。
ることを含む。3.2g/dL超のアルブミン濃度によって、抗α4β7抗体、例えばベ
ドリズマブによる治療を継続する患者を更に特定する。アルブミン濃度は、3.5g/d
L超、4.0g/dL超、4.7g/dL超、3.3〜5.0g/dLの範囲、3.5〜
5.0g/dLの範囲、3.8〜5.0g/dLの範囲または4.0〜5.0g/dLの
範囲であることができる。
るメリットがあるか示すとき、適宜に療法を継続するか、中止するか、停止するかまたは
止める工程を更に含む治療方法に関する。
以内に、抗α4β7抗体を少なくとも1用量摂取した炎症性腸疾患(IBD)患者から得
た血清サンプル中の抗α4β7抗体の濃度を測定する工程と、そのサンプルの血清中濃度
が少なくとも8μg/mlである場合に、抗α4β7抗体による治療を継続する患者を特
定する工程を含む。患者は、過去1カ月以内に抗α4β7抗体を少なくとも1用量摂取し
てあってもよい。別の実施形態では、患者は、過去4カ月以内に、抗α4β7抗体を少な
くとも2用量摂取してあり、上記の方法は、2回目の用量の投与から4週間後に、例えば
、2週目における投与から4週間後に、サンプルの血清中濃度が、少なくとも8μg/m
lである場合に、抗α4β7抗体による治療を継続する患者を特定する。患者は、過去3
カ月または過去2カ月以内に、抗α4β7抗体を少なくとも2用量摂取してあってよい。
いくつかの実施形態では、患者の抗α4β7抗体の血清中濃度は、少なくとも10μg/
ml、12μg/ml、14μg/ml、17μg/ml、20μg/ml、25μg/
ml、30μg/ml、35μg/mlまたは40μg/mlであってよい。別の実施形
態では、患者の抗α4β7抗体の血清中濃度は、12〜25μg/ml、15〜17μg
/ml、17〜25μg/ml、12〜40μg/ml及び17〜40μg mlからな
る群から選択してよい。
内に、ベドリズマブを少なくとも2用量摂取した炎症性腸疾患(IBD)患者から得た血
清サンプル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、2回目の用量の投与から4週間後
に、例えば2週目における投与から4週間後に、サンプルの血清中濃度が少なくとも8μ
g/mlである場合に、ベドリズマブによる治療を継続する患者を特定する工程を含む。
患者は、過去3カ月または過去2カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量摂取して
あってもよい。いくつかの実施形態では、患者のベドリズマブの血清中濃度は、少なくと
も10μg/ml、12μg/ml、14μg/ml、17μg/ml、20μg/ml
、25μg/ml、30μg/ml、35μg/mlまたは40μg/mlであってよい
。別の実施形態では、患者のベドリズマブの血清中濃度は、12〜25μg/ml、15
〜17μg/ml、17〜25μg/ml、12〜40μg/ml及び17〜40μg
mlからなる群から選択してよい。
って、過去2カ月以内にベドリズマブを少なくとも1用量摂取した炎症性腸疾患(IBD
)患者から得た血清サンプル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、そのサンプルの
血清中濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、ベドリズマブによる治療を継続する
患者を特定する工程を含む方法に関する。患者は、過去1カ月以内にベドリズマブを少な
くとも1用量摂取してあってもよい。いくつかの実施形態では、患者のベドリズマブの血
清中濃度は、少なくとも10μg/ml、12μg/ml、14μg/ml、17μg/
ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、35μg/mlまたは40μ
g/mlであってよい。別の実施形態では、患者のベドリズマブの血清中濃度は、12〜
25μg/ml、15〜17μg/ml、17〜25μg/ml、12〜40μg/ml
及び17〜40μg mlからなる群から選択してよい。
あって、その患者が、過去2カ月内に抗α4β7抗体を少なくとも1用量摂取してあり、
その患者から血清サンプルを得ることと、そのサンプル中の抗α4β7抗体の濃度を測定
することと、その濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、それ以降、8週間おきに
抗α4β7抗体を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、患者の抗
α4β7抗体の血清中濃度は、少なくとも10μg/ml、12μg/ml、14μg/
ml、17μg/ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、35μg/
mlまたは40μg/mlであってよい。別の実施形態では、患者の抗α4β7抗体の血
清中濃度は、12〜25μg/ml、15〜17μg/ml、17〜25μg/ml、1
2〜40μg/ml及び17〜40μg mlからなる群から選択してよい。
あって、その患者が、過去2カ月内にベドリズマブを少なくとも1用量摂取してあり、そ
の患者から血清サンプルを得ることと、そのサンプル中のベドリズマブの濃度を測定する
ことと、その濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、それ以降、8週間おきにベド
リズマブを投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、患者のベドリズ
マブの血清中濃度は、少なくとも10μg/ml、12μg/ml、14μg/ml、1
7μg/ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、35μg/mlまた
は40μg/mlであってよい。別の実施形態では、患者のベドリズマブの血清中濃度は
、12〜25μg/ml、15〜17μg/ml、17〜25μg/ml、12〜40μ
g/ml及び17〜40μg mlからなる群から選択してよい。
価によって、患者が深い寛解状態であることが示される。一実施形態では、本発明は、炎
症性腸疾患(IBD)患者の、ベドリズマブによる治療方法であって、ベドリズマブを2
用量供給することであって、その2回目の用量が、1回目の約2週間後であることと、約
4週間置くことと、患者が深い寛解状態である場合に、患者をベドリズマブで治療するの
を継続することであって、深い寛解状態を判断することが、その患者の内視鏡サブスコア
を測定することを含むことを含む方法に関する。内視鏡サブスコアが0〜1である場合に
、患者は深い寛解状態であると判断して、抗α4β7抗体、例えばベドリズマブを摂取す
るのを継続できる。この方法は、患者が報告する転帰スコアを判断することを更に含むこ
とができ、深い寛解状態の判断には、内視鏡サブスコアと、患者が報告する転帰スコアの
両方が0〜1であることを含む。患者が報告する転帰スコアは、直腸出血サブスコアを含
むことができる。患者が報告する転帰スコアは、排便頻度サブスコアを含むことができる
。この方法は、便中カルプロテクチン濃度を測定することを更に含むことができる。15
00μg/g未満の便中カルプロテクチン濃度で、抗α4β7抗体、例えばベドリズマブ
による治療を継続できる。便中カルプロテクチン濃度は、1250μg/g未満、100
0μg/g未満、750μg/g未満、500μg/g未満、400μg/g未満、30
0μg/g未満、250μg/g未満、200〜1200μg/g、350〜800μg
/g、300〜1000μg/g、<50μg/g、<100μg/g、<150μg/
g、<200μg/g、≦250〜499μg/gまたは500〜900μg/gである
ことができる。
濃度の50%未満に低下している場合に、抗α4β7抗体、例えばベドリズマブによる治
療を継続できる。便中カルプロテクチンは、ベースライン、すなわち治療前の濃度の45
%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、10〜55%
、10〜30%、15〜35%、15〜45%または20〜40%に低下していることが
できる
なくとも27μg/ml、少なくとも30μg/ml、少なくとも32μg/mlまたは
少なくとも34μg/mlである場合に、ベドリズマブで治療した患者が深い寛解状態で
あり、ベドリズマブを投与するのを継続できる。
、過去4カ月以内に抗α4β7抗体を少なくとも2用量投与した炎症性腸疾患(IBD)
患者から得た生体サンプル中の抗α4β7抗体のクリアランスを測定する工程と、その患
者におけるクリアランスが0.25L/日未満である場合に、抗α4β7抗体による治療
を継続する患者を特定する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、患者は、
過去2カ月以内に抗α4β7抗体を少なくとも1用量投与されているか、患者は、過去3
カ月もしくは過去2カ月以内に抗α4β7抗体を少なくとも2用量投与されているか、ま
たは患者は、過去2カ月以内もしくは過去1カ月以内に抗α4β7抗体を少なくとも1用
量投与されている。クリアランスは、0.20L/日未満または0.1〜0.2L/日で
あってよい。
過去4カ月以内にベドリズマブを少なくとも2用量投与されている炎症性腸疾患(IBD
)患者から得た生体サンプル中のベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、その患
者におけるクリアランスが0.25L/日未満である場合に、ベドリズマブによる治療を
継続する患者を特定する工程を含む方法に関する。このクリアランスは、0.20L/日
未満または0.1〜0.2L/日であってよい。
少なくとも2用量投与されている。
、過去2カ月以内にベドリズマブを少なくとも1用量投与されている炎症性腸疾患(IB
D)患者から得た生体サンプル中のベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、その
患者におけるクリアランスが0.25L/日未満である場合に、ベドリズマブによる治療
を継続する患者を特定する工程を含む方法に関する。このクリアランスは、0.20L/
日未満または0.1〜0.2L/日であってよい。いくつかの実施形態では、患者は、過
去1カ月以内にベドリズマブを少なくとも1用量投与されている。いくつかの実施形態で
は、患者は、過去1カ月以内にベドリズマブを少なくとも2用量投与されている。
するために、本明細書に記載の要因を測定するのに用いるアッセイに関する。いくつかの
実施形態では、このアッセイは、循環抗α4β7抗体の薬物動態アッセイである。一実施
形態では、このアッセイは、例えば、患者が罹患しているIBDに反応するか、またはそ
のIBDの反応もしくは寛解を維持する能力を予測するために、患者から得た血清サンプ
ル中の抗α4β7抗体の高い陽性レベルまたは持続陽性レベル(少なくとも8μg/ml
、10μg/ml、12μg/ml、14μg/ml、17μg/ml、20μg/ml
、25μg/ml、30μg/ml、35μg/mlまたは40μg/mlなど)を測定
してよい。一実施形態では、抗α4β7抗体の血清中濃度は、サンドイッチELISAア
ッセイによって測定してよい。一実施形態では、抗α4β7抗体の血清中濃度は、抗体ブ
リッジングアッセイで測定してよい。
患者を特定するために、本明細書に記載の要因を測定する際に用いるアッセイは、例えば
循環リンパ球上のα4β7インテグリンに関する薬力学アッセイである。一実施形態では
、低レベルまたは最低限のレベルの遊離α4β7インテグリン(10%未満、7%未満、
5%未満または3%未満の遊離α4β7インテグリンなど)によって、抗α4β7抗体の
有効性を予測してよい。一実施形態では、遊離α4β7インテグリンは、α4β7インテ
グリンに結合しているMAdCAMの量によって測定してよい。別の実施形態では、遊離
α4β7インテグリンは、α4β7インテグリンに結合している抗α4β7抗体の量によ
って測定してよい。
患者を特定する目的で、本明細書に記載の要因を測定する際に使用するために、アッセイ
により、抗α4β7抗体に対する免疫応答を測定する。一実施形態では、抗α4β7抗体
に対する免疫応答が低いかまたは存在しないことによって、患者が罹患しているIBDに
反応するか、またはそのIBDの反応もしくは寛解を維持する能力を予測してよい。
g/g未満の便中カルプロテクチン濃度で、ベドリズマブのような抗α4β7抗体による
治療を継続してよい。ベドリズマブのような抗α4β7抗体に反応する可能性が高い患者
から得たサンプルでは、便中カルプロテクチン濃度は、1250μg/g未満、1000
μg/g未満、750μg/g未満、500μg/g未満、400μg/g未満、300
μg/g未満、250μg/g未満、200〜1200μg/g、350〜800μg/
g、300〜1000μg/g、<50μg/g、<100μg/g、<150μg/g
、<200μg/g、≦250〜499μg/gまたは500〜900μg/gであって
よい。
濃度の50%未満に低下している場合に、ベドリズマブのような抗α4β7抗体による治
療を継続できる。便中カルプロテクチンは、ベースライン、すなわち治療前の濃度の45
%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、10〜55%
、10〜30%、15〜35%、15〜45%または20〜40%に低下していることが
できる。
の用量の投与から4週間後の時点に、ベドリズマブの血清中濃度が少なくとも8μg/m
lであるIBDを有するヒト患者を選択することであって、ベドリズマブの2回目の用量
の投与の2週間前に、ベドリズマブの1回目の用量をその対象に投与してあることと、ベ
ドリズマブをIBDを有するヒト患者に投与し、それによって、IBDを有するヒト患者
を治療することを含む。一実施形態では、ベドリズマブの1回目の用量は、300mgを
含む。一実施形態では、ベドリズマブの2回目の用量は、300mgを含む。一実施形態
では、患者に、1回目及び2回目の用量を静脈内投与してある。いくつかの実施形態では
、患者は、TNFブロッカーに対して不十分な反応を示したか、TNFブロッカーに対す
る反応を喪失していたか、またはTNFブロッカーに不耐であった。
ズマブによる治療に対する反応性を判断するインビトロ法であって、その患者から得た血
液サンプルを抗ベドリズマブ抗体と接触させることによって、その血液サンプル中のベド
リズマブの濃度を測定することを含み、2回目の用量のベドリズマブを投与してから約4
週間後に、そのサンプルを採取し、ベドリズマブの2回目の用量の投与の2週間前に、ベ
ドリズマブの1回目の用量を対象に投与し、血液サンプル中のベドリズマブ濃度が少なく
とも8μg/mlであることによって、患者が、ベドリズマブによる治療に対する反応性
を持つことが示され、血液サンプル中の濃度が8μg/ml未満であることによって、患
者が、ベドリズマブによる治療に対する反応性を持たないことが示される。一実施形態で
は、この方法は、ベドリズマブを患者に投与することを更に含む。一実施形態では、ベド
リズマブの1回目の用量は、300mgを含む。一実施形態では、ベドリズマブの2回目
の用量は、300mgを含む。一実施形態では、患者に、1回目及び2回目の用量を静脈
内投与してある。いくつかの実施形態では、患者は、TNFブロッカーに対する反応が不
十分であったか、TNFブロッカーに対する反応を喪失していたか、またはTNFブロッ
カーに不耐であった。
る治療方法と、ベドリズマブのような抗体による治療を継続する患者の特定方法と、患者
におけるIBDの寛解状態の維持方法に関する。
その治療に反応するわけではなく、治療に完全には反応しない患者もいる。これらの疾患
の罹患率により、抗α4β7抗体療法に反応する患者と、反応しない患者を迅速に特定す
る必要がある。続いて、反応者に対しては、その療法を継続でき、非反応者に対しては、
代わりの療法を開始できる。本願は、抗α4β7抗体による治療中の早い段階に、患者の
抗α4β7抗体の血清中濃度及び/またはクリアランス速度を割り出し、それを用いて、
治療に反応しており、追加用量の抗α4β7抗体に反応し続ける患者と、非反応者とを特
定または選択できるという驚くべき発見に関する。
、中度〜重度の活動期潰瘍性大腸炎(UC)患者及びクローン病(CD)患者の治療に適
応されている。ベドリズマブは、ナタリズマブ及び腫瘍壊死因子−α(TNF−α)アン
タゴニストを含め、炎症性腸疾患(IBD)の治療用に現在市販されている他の生物学的
薬剤の作用機序とは異なる新しい腸管に選択的な作用機序を有する。ベドリズマブは、細
胞表面に発現するα4β7に結合することによって、メモリー腸ホーミングTリンパ球の
サブセットと、内皮細胞に発現する粘膜アドレシン細胞接着分子−1(MAdCAM−1
)との相互作用をブロックする。その結果、これらの細胞の炎症腸組織への遊走が阻害さ
れる。
告されている。抗薬剤抗体の存在、性別、体格、免疫抑制剤の併用、疾患のタイプ、アル
ブミン濃度及び全身性炎症の程度を含むいくつかの要因は、これらの抗体のクリアランス
の加速と関連付けられている。更に、薬剤投与量とは対照的に、これらの薬剤の多くで、
効能と暴露との一貫した関係が観察されており、薬剤のトラフ濃度が高いほど、効能が高
くなっている。薬剤クリアランスの差は、この観察の重要な説明であり得る。したがって
、治療用抗体におけるクリアランスの決定因子への理解を深めることにより、薬剤レジメ
ンを最適化し得る。
安全性及び忍容性を、0.2〜10mg/kgの投与範囲にわたり、健常なボランティア
で調べた(静脈内[IV]注入)(非公開データ)。ベドリズマブの血清中濃度は、ピー
ク濃度に到達後、約1〜10ng/mLに達するまで、概ね双指数関数的に低下した。そ
の後、濃度は、非線形的に低下したようであった。ベドリズマブの多回投与薬物動態と薬
力学を、CD患者では0.5mg/kg及び2mg/kgのIV注入後、UC患者では2
mg/kg、6mg/kg及び10mg/kgの注入後に調べた。ベドリズマブの薬物動
態は、UC患者においては、2〜10mg/kgの投与範囲でIV注入後、概ね線形であ
った。多回投与後、ベドリズマブの1回目の用量の投与後に、α4β7受容体の迅速かつ
ほぼ完全な飽和が達成された。
nicalTrials.gov番号NCT00783718)のUC患者、ならびにG
EMINI2試験(ClinicalTrials.gov番号NCT00783692
)及びGEMINI3試験(ClinicalTrials.gov番号NCT0122
4171)のCD患者で示された。誘導・維持療法でのUC患者及びCD患者におけるベ
ドリズマブの暴露と反応(効能)との関係は、他で示されてきている。
本明細書で使用する場合、抗体の「トラフ」血清中濃度とは、次の投与の直前の濃度を
指す。
合、完全Mayoスコアが2ポイント以下で、個別のサブスコアに、1ポイントを超える
ものがないことを指す。クローン病の「臨床的寛解」は、クローン病活動性指標(CDA
I)スコアが150ポイント以下であることを指す。「ハーベイ・ブラッドショウ指標」
(HBI)は、データ収集目的で、CDAIを簡易化したものである。この指標は、全体
的な健康状態、腹痛、1日当たりの液状便数、腹部腫瘤、ヘマトクリット、体重、下痢を
制御するための投薬及び合併症の存在を含む臨床パラメーターのみからなり、必要なのは
、1日分の日誌の記入のみである。寛解を測定する方法として、磁気共鳴エンテログラフ
ィ(MREn)が評価されている。
性大腸炎における内視鏡スコアを評価するための方法の例は、軟性S状結腸鏡検査である
。潰瘍性大腸炎における内視鏡スコアは、Mayoサブスコアであることができる。クロ
ーン病における内視鏡スコアを評価するための方法の例は、大腸内視鏡検査である。クロ
ーン病における内視鏡スコアは、クローン病単純内視鏡スコア(SES−CD)であるこ
とができる。SES−CDには、潰瘍のサイズ、潰瘍面の量、罹患面の量、消化管が狭窄
しているか、及び消化管の狭窄の程度などの指標を含めることができる。
スコアが3ポイント以上低下し、ベースラインから30%低下すること(または、受診時
に、完全Mayoスコアを付けなかった場合には、部分的Mayoスコアが2ポイント以
上低下し、ベースラインから25%以上低下すること)に、直腸出血サブスコアが1ポイ
ント以上(≧1)低下するか、または絶対直腸出血スコアが1ポイント以下(≦1)であ
ることを伴うことを指す。「臨床反応」とは、本明細書でクローン病の対象に関して用い
る場合、CDAIスコアがベースライン(0週目)から70ポイント以上低下することを
指す。「臨床反応」及び「反応」という単語は、例えば、いずれの形容詞も付されていな
い単独の状態では、本明細書においては同義的に用いる。
、スクリーニング時または最初の投与の直前)から低下した割合を指す。クローン病では
、内視鏡反応は、クローン病単純内視鏡スコア(SES−CD)によって評価できる。
メーター値を説明するものである。「ベースライン」とは、1回目の投与後まで変化がほ
とんど予測されず、1回目の投与後に得られる測定値を、このベースライン値と比較して
、投与による変化を示すことができるときに、最初の治療の同日、前日、前週、すなわち
、1回目の投与前の時点に得たサンプルの測定値を指すことができる。
いる場合、Mayo内視鏡サブスコアが1以下であることを指す。クローン病に関しては
、「瘻孔治癒」により、瘻孔が閉鎖するかまたは消失する。クローン病の別の観点では、
粘膜治癒とは、粘膜、例えば消化管の創傷の量または重症度の改善を指す。例えば、粘膜
治癒とは、消化管における1つまたは2つ以上の潰瘍の量、サイズまたは重症度の低下を
指すことができる。別の例では、粘膜治癒とは、壁厚、腸壁コントラストの増大、壁浮腫
、潰瘍及び腸周囲血管増生からなる群から選択した1つ以上のパラメーターの低下を指す
。このような粘膜治癒は、SES−CDスコアまたは磁気共鳴活動性指標(MaRIA)
スコアとして表すことができる。クローン病における完全粘膜治癒には、潰瘍がないこと
が含まれる。
、結腸及び回腸末端(例えば、回腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、S字結腸及び直腸
)の各セグメントの各種粘膜治癒パラメーターのスコアの和である。
ルチコステロイドをベースラインで用いた患者のうち、コルチコステロイドの使用を停止
したとともに、52週目に臨床的寛解状態にある患者を指す。
Q−5D)ビジュアルアナログスケール(VAS)」とは、本明細書で使用する場合、患
者において一般的健康関連クオリティ・オブ・ライフ(HRQOL)を測定する目的で用
いる有効な手段(ahrq.gov/rice/eq5dproj.htm、“U.S.
Valuation of the EuroQol EQ−5D(商標)Health
States”、2012年8月8日にアクセス、Bastida et al.BM
C Gastroenterology 10:26−(2010)、Konig et
al.European Journal of Gastroenterology
&Hepatology 14:1205−1215(2002))である質問書を指し
、移動性、セルフケア、日常の活動、痛み/不快感及び不安感/抑うつという5つの項目
を含む。患者は、各項目について、現在抱えている健康問題のレベルを、「当てはまらな
い」、「どちらかというと当てはまる」または「非常に当てはまる」として選択し、それ
ぞれ1、2または3にスコア化する。個々のスコアから、複合的なEQ−5Dスコアを計
算して、全体的なHRQOLを評価できる。EQ−5Dビジュアルアナログスケール(V
AS)スコアは、20cmの視覚的な縦方向のスケールを用いて、全体的な健康状態を自
分で採点するものであり、スコア0を最低とし、考え得る最高の健康状態を100とする
。EQ−5DとEQ−5D VASは、多くの研究で、GI疾患患者においてHRQOL
を測定するための有効かつ信頼できる手段であることが示されている。EQ−5Dスコア
の≧0.3ポイントの低下は、患者のHRQOLの臨床的に有意義な改善を表す。EQ−
5D VASスコアの7ポイント以上の向上は、患者のHRQOLの臨床的に有意義な改
善を表す。
re」((IBDQ)質問書」(Irvine Journal of Pediatr
ic Gastroenterology&Nutrition 28:S23−27(
1999))は、成人の炎症性腸疾患患者、潰瘍性大腸炎患者またはクローン病患者のク
オリティ・オブ・ライフを評価するために使用するものであり、腸システム(10個の質
問)、情緒機能(12個の質問)、社会的機能(5個の質問)及び全身的機能(5個の質
問)という4つの分野のHRQOLに関する32個の質問を含む。患者は、過去2週間の
症状とクオリティ・オブ・ライフを思い出すことを求められ、7ポイントのリッカート尺
度で、各項目のランク付けを行う(スコアが高いほど、クオリティ・オブ・ライフクオリ
ティ・オブ・ライフが高いとみなす)。各項目のスコアを合計することによって、合計I
BDQスコアを算出し、この合計IBDQスコアは、32〜224の範囲である。170
超のIBDQ合計スコアは、寛解状態にある患者の健康関連クオリティ・オブ・ライフ(
HRQoL)の特徴である。
較的集中的な治療剤投与レジメンを実施する。その治療剤、例えば抗体は、その薬剤に対
して免疫寛容を誘導したり、または臨床反応を誘導して、疾患の症状を改善したりするな
どの特定の目的に適する有効量の薬剤を迅速に与える方法で投与する(参照により、本明
細書に援用される、WO2012/151247及びWO2012/151248を参照
されたい)。
ってもたらした反応を、安定レベルの治療剤、例えば抗体で継続させる方法で実施する。
維持レジメンは、症状の再燃または疾患、例えばIBDの再発を防ぐことができる(参照
により、本明細書に援用される、WO2012/151247及びWO2012/151
248を参照されたい)。維持レジメンは、患者に利便性(例えば、簡潔な投与レジメン
または受診頻度の低下)をもたらすことができる。
D、ITGA4)とβ7鎖(ITGB7)とのヘテロ二量体である。それぞれの鎖は、変
わりのインテグリン鎖とヘテロ二量体を形成して、α4β1またはαEβ7を形成できる
。ヒトα4及びβ7遺伝子(GenBank(National Center for
Biotechnology Information、メリーランド州ベセスダ)、
それぞれRefSeq受託番号NM_000885及びNM_000889)は、Bリン
パ球及びTリンパ球、特にメモリーCD4+リンパ球によって発現される。多くのインテ
グリンで典型的なように、α4β7は、休止状態または活性化状態のいずれでも存在でき
る。α4β7のリガンドとしては、血管細胞接着分子(VCAM)、フィブロネクチン及
び粘膜アドレシン(MAdCAM(例えばMAdCAM−1))が挙げられる。α4β7
インテグリンは、粘膜アドレシン細胞接着分子−1(MAdCAM−1)(腸間膜リンパ
節及びGI粘膜の内皮に発現する)との接着相互作用を通じて、リンパ球のGI粘膜及び
腸管関連リンパ組織(GALT)への輸送を仲介する。
ノクローナル抗体、免疫グロブリン、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全長抗体
、例えばそれぞれ異なる抗原またはエピトープに対する抗体から形成される多特異性抗体
(例えば、双特異性抗体)、ならびにヒト抗体、ヒト化抗体、及びヒト以外の種に由来す
る抗体を含む個別の抗原結合断片(dAbs、scFv、Fab、F(ab)’2、Fa
b’を含む)及び組み換え抗原結合体(モノボディ及びディアボディ)を網羅する。
集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、モノクロー
ナル抗体の生成中に発生し得る考え得る変異体(このような変異体は概して、少量で存在
する)を除き、同一であり、及び/または同じエピトープに結合する。異なる決定因子(
エピトープ)に対する様々な抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物とは対照的
に、各モノクローナル抗体は、抗原上の1つの決定因子に対するものである。「モノクロ
ーナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られたという、抗体の特徴を示
しており、モノクローナル抗体をいずれかの特定の方法によって生成する必要があるもの
として解釈すべきではない。例えば、本発明に従って用いるモノクローナル抗体は、Ko
hler et al.,Nature,256:495(1975)によって最初に説
明されたハイブリドーマ法によって作製しても、組み換えDNA法(例えば、米国特許第
4,816,567号を参照されたい)によって作製してもよい。「モノクローナル抗体
」は、例えばClackson et al.,Nature,352:624−628
(1991)及びMarks et al.,J.Mol.Biol.,222:581
−597(1991)に記載されている技法を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単
離してもよい。
領域を含む。例えば、ベドリズマブの抗原結合断片は、配列番号2のヒト化軽鎖配列の2
0〜131番目のアミノ酸残基を含む。このような抗原結合断片の例としては、当該技術
分野において知られているヒト化抗体のFab断片、Fab’断片、scFv及びF(a
b’)2断片が挙げられる。本発明のヒト化抗体の抗原結合断片は、酵素による切断また
は組み換え技法によって作製できる。例えば、パパインによる切断を用いてFab断片を
、またはペプシンによる切断を用いてF(ab’)2断片を生成できる。抗体は、天然の
終止部位の上流に1つ以上の終止コドンが組み込まれた抗体遺伝子を用いて、様々なトラ
ンケート型で作製できる。例えば、F(ab’)2断片の重鎖のCHIドメインとヒンジ
領域をコードするDNA配列を含むように、F(ab’)2断片の重鎖をコードする組み
換えコンストラクトを設計できる。一態様では、抗原結合断片は、α4β7インテグリン
が、そのリガンドの1つ以上(例えば、粘膜アドレシンMAdCAM(例えばMAdCA
M−1)、フィブロネクチン)に結合するのを阻害する。
明する目的で使用する。一態様では、FcRは、天然型配列のヒトFcRである。別の態
様では、FcRは、IgG抗体に結合するFcR(γ受容体)であり、FcγRI、Fc
γRII及びFcγRIIIというサブクラスの受容体を含む(これらの受容体の対立遺
伝子変異体及び選択的スプライシング体も含む)。FcγRII受容体には、FcγRI
IA(「活性化受容体」)とFcγRIIB(「阻害受容体」)が含まれ、これらは、主
にそれらの細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体FcγR
IIAは、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)をその細胞質ドメイン
に含む。阻害受容体FcγRIIBは、免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ(ITI
M)をその細胞質ドメインに含む。(M.Daeron,Annu.Rev.Immun
ol.15:203−234(1997)での考察を参照されたい。)FcRは、Rav
etch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457−92
(1991)、Capel et al.,Immunomethods 4:25−3
4(1994)及びde Haas et al.,J.Lab.Clin.Med.1
26:33−41(1995)で考察されている。今後同定されるものを含め、他のFc
Rも、本明細書における「FcR」という用語に含まれる。この用語には、母性IgGの
胎児への移行(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(19
76)及びKim et al.,J.Immunol.24:249(1994))と
、免疫グロブリンG(IgG)及びアルブミンの血清における存続の調節(Rath e
t al.,J.Clin.Immunol.33 Suppl 1:S9−17(20
13)によって考察)を担う胎児性受容体FcRnも含まれる。
抗原の結合を担うとともに、各鎖の「可変ドメイン」で見られるアミノ酸残基を指す。超
可変領域は概して、「相補性決定領域」、すなわち「CDR」のアミノ酸残基(例えば、
軽鎖可変ドメイン内の24〜34番目の残基(L1)、50〜56番目の残基(L2)及
び89〜97番目の残基(L3)と、重鎖可変ドメイン内の31〜35番目の残基(H1
)、50〜65番目の残基(H2)及び95〜102番目の残基(H3)、Kabat
et al.,Sequences of Proteins of Immunolo
gical Interest,5th Ed.Public Health Serv
ice,National Institutes of Health,Bether
sda, Md.(1991))及び/または「超可変ループ」の残基(例えば、軽鎖可
変ドメイン内の26〜32番目の残基(L1)、50〜52番目の残基(L2)及び91
〜96番目の残基(L3)と、重鎖可変ドメイン内の26〜32番目の残基(H1)、5
3〜55番目の残基(H2)及び96〜101番目の残基(H3)、Chothia a
nd Lesk J.Mol.Biol.196:901−917(1987))を含む
。「フレームワーク領域」、すなわち「FR」残基は、この段落で定義した超可変領域残
基以外の可変ドメイン残基である。超可変領域またはそのCDRは、一方の抗体鎖から別
の抗体鎖または別のタンパク質に移して、その得られる(複合)抗体または結合タンパク
質に、抗原結合特異性を付与することができる。
た抗体である。特定の実施形態では、抗体は、(1)ローリー法によって測定した場合に
、タンパク質の95重量%超、あるいは99重量%超まで、(2)スピニングカップ配列
決定装置の使用によって、少なくとも15残基のN末端もしくは内部アミノ酸配列を得る
のに十分な程度まで、または(3)SDS−PAGEによって、クマシーブルーもしくは
銀染色を用いて、還元条件もしくは非還元条件まで、均質になるまで精製される。単離抗
体には、組み換え細胞内のインサイチュー抗体が含まれる。その抗体の天然の環境の少な
くとも1つの成分が存在しないことになるからである。しかしながら、通常、単離抗体は
、少なくとも1つの精製工程によって調製される。
体には、すでに疾患に罹患している個体と、疾患またはその再発を予防すべき個体が含ま
れる。したがって、本発明における治療対象の患者は、疾患に罹患していると診断されて
いても、疾患に対する素因を有するかまたは疾患を罹患しやすくてもよい。「患者」及び
「対象」という用語は、本明細書では同義的に使用する。
一態様では、本発明は、対象におけるIBDの治療方法であって、本明細書に記載の抗
α4β7抗体を対象に、例えばヒトにおけるIBDを治療するのに有効な量で投与するこ
とを含む方法に関する。そのヒト患者または対象は、成人(例えば18歳以上)、思春期
または小児であってよい。IBDを罹患している対象のIBDを治療するために、本明細
書に記載されているように、抗α4β7抗体を含む医薬組成物を使用することができる。
特許第5,840,299号)、β7鎖上(例えば、FIB504もしくはヒト化誘導体
(例えば、Fongら、米国特許第7,528,236号))のエピトープ、またはα4
鎖とβ7鎖との会合によって形成されるコンビナトリアルエピトープに結合できる。一態
様では、この抗体は、α4β7複合体上のコンビナトリアルエピトープに結合するが、α
4鎖とβ7鎖が相互に会合していなければ、α4鎖またはβ7鎖上のエピトープに結合し
ない。α4インテグリンとβ7インテグリンとの会合は、例えば、両方の鎖に存在する残
基であって、併せてエピトープを構成する残基を近接させることによって、または一方の
鎖、例えば、α4インテグリン鎖またはβ7インテグリン鎖上に、適切なインテグリンパ
ートナーの非存在下またはインテグリン活性化の非存在下では、結合する抗体に接近でき
ないエピトープ結合部位を立体構造的に暴露することによって、コンビナトリアルエピト
ープを作ることができる。別の態様では、抗α4β7抗体は、α4インテグリン鎖とβ7
インテグリン鎖の両方に結合するので、α4β7インテグリン複合体に対して特異的であ
る。このような抗体は、α4β7に結合できるが、例えば、α4β1には結合できず、及
び/またはαEβ7には結合できない。別の態様では、抗α4β7抗体は、Act−1抗
体と同じまたは実質的に同じエピトープに結合する(Lazarovits,A.I.e
t al.,J.Immunol.,133(4):1857−1862(1984)、
Schweighoffer et al.,J.Immunol.,151(2):7
17−729,1993、Bednarczyk et al.,J.Biol.Che
m.,269(11):8348−8354,1994)。マウスAct−1モノクロー
ナル抗体を産生するマウスACT−1ハイブリドーマ細胞系は、ブダペスト条約に基づき
、2001年8月22日に、Millennium Pharmaceuticals,
Inc.,40 Landsdowne Street,Cambridge,Mass
.02139,U.S.A.,の代わりに、the American Type Cu
lture Collection,10801 University Boulev
ard,Manassas,Va.20110−2209,U.S.A.に、受託番号P
TA−3663で寄託された。別の態様では、抗α4β7抗体は、米国特許出願公開第2
010/0254975号に示されているCDRを用いたヒト抗体またはα4β7結合タ
ンパク質である。
例えば、MAdCAM(例えば、MAdCAM−1)、フィブロネクチン及び/または血
管アドレシン(VCAM))の1つ以上に結合するのを阻害する。霊長類MAdCAMが
、PCT公開第WO96/24673号(その教示の全体は、参照により、本明細書に援
用される)に記載されている。別の態様では、抗α4β7抗体は、VCAMの結合を阻害
することなく、α4β7のMAdCAM(例えばMAdCAM−1)及び/またはフィブ
ロネクチンへの結合を阻害する。
。ヒト化抗体の好適な調製方法は、当該技術分野において周知である。概して、ヒト化抗
α4β7抗体は、マウスAct−1抗体の3個の重鎖相補性決定領域(CDR1(配列番
号4)、CDR2(配列番号5)及びCDR3(配列番号6)のCDR)と、好適なヒト
重鎖フレームワーク領域とを含む重鎖を含むことになり、マウスAct−1抗体の3個の
軽鎖CDR(CDR1(配列番号7)、CDR2(配列番号8)及びCDR3(配列番号
9))と、好適なヒト軽鎖フレームワーク領域とを含む軽鎖も含むことになる。ヒト化A
ct−1抗体は、アミノ酸置換を含むかまたは含まない、コンセンサスフレームワーク領
域を含むいずれかの好適なヒトフレームワーク領域を含むことができる。例えば、フレー
ムワークアミノ酸の1つ以上を、別のアミノ酸(マウスAct−1抗体における対応する
位置のアミノ酸など)と置き換えることができる。ヒト定常領域またはその一部が存在す
る場合には、その領域は、対立遺伝子変異体を含め、ヒト抗体のκもしくはλ軽鎖及び/
またはγ(例えば、γ1、γ2、γ3、γ4)、μ、α(例えば、α1、α2)、δもし
くはε重鎖に由来することができる。エフェクター機能を調整する目的で、特定の定常領
域(例えばIgG1)、その変異体または一部を選択することができる。例えば、変異さ
せた定常領域(変異体)を融合タンパク質に導入して、Fc受容体への結合及び/または
補体を固定する能力を最小限にすることができる(例えば、Winter et al.
,GB2,209,757B、Morrison et al.,WO 89/0714
2、Morgan et al.,WO94/29351,Dec.22,1994を参
照されたい)。Act−1抗体のヒト化型は、PCT公開第WO98/06248号及び
WO07/61679(そのそれぞれの教示の全体は、参照により、本明細書に援用され
る)で説明された。
、ENTYVIO(商標)またはKYNTELES(商標)ともいう)は、ヒトリンパ球
インテグリンα4β7に対するヒト化免疫グロブリン(Ig)G1 mAbである。ベド
リズマブは、α4β7インテグリンに結合し、α4β7インテグリンがMAdCAM−1
に接着するのをアンタゴナイズし、その結果、腸ホーミング白血球のGI粘膜への遊走を
阻害する。ベドリズマブは、中度〜重度の活動期UCまたはCDの成人患者のうち、腫瘍
壊死因子(TNF)ブロッカーもしくは免疫調節剤との反応が不十分であったか、腫瘍壊
死因子(TNF)ブロッカーもしくは免疫調節剤に対する反応を喪失していたか、腫瘍壊
死因子(TNF)ブロッカーもしくは免疫調節剤に不耐であったか、コルチコステロイド
との反応が不十分であったか、コルチコステロイドに不耐であったか、またはコルチコス
テロイドへの依存性を示した患者に適応されるインテグリン受容体アンタゴニストである
。UCでは、ベドリズマブは、臨床反応を誘導及び維持し、臨床的寛解を誘導及び維持し
、粘膜の内視鏡的外観を改善し、及び/またはコルチコステロイド非投与下寛解を実現す
るためのものである。CDでは、ベドリズマブは、臨床反応をもたらし、臨床的寛解を実
現し、及び/またはコルチコステロイド非投与下寛解を実現するためのものである。いく
つかの実施形態では、コルチコステロイド非投与下寛解は、ベドリズマブによる治療の継
続中に、漸減レジメンを通じて実現する。
のアミノ酸を含む重鎖可変領域と、配列番号2の20〜131番目のアミノ酸または配列
番号3の21〜132番目のアミノ酸を含む軽鎖可変領域とを含む。所望される場合、好
適なヒト定常領域(複数可)が存在することができる。例えば、ヒト化抗α4β7抗体は
、配列番号1の20〜470番目のアミノ酸を含む重鎖と、配列番号3の21〜239番
目のアミノ酸を含む軽鎖とを含むことができる。別の例では、ヒト化抗α4β7抗体は、
配列番号1の20〜470番目のアミノ酸を含む重鎖と、配列番号2の20〜238番目
のアミノ酸を含む軽鎖とを含むことができる。ベドリズマブのヒト化軽鎖(例えば、Ch
emical Abstract Service(CAS、American Che
mical Society)登録番号943609−66−3)であって、2個のマウ
ス残基がヒト残基に置き換わっている軽鎖は、別のヒト化抗α4β7抗体LDP−02の
軽鎖よりもヒト化されている。加えて、LDP−02は、ベドリズマブにおいてはやや親
水性のヒドロキシル含有トレオニン114と、潜在的に内向きの疎水性バリン115残基
と置き換えられている若干疎水性の柔軟なアラニン114と親水性部位(アスパルテート
115)とを有する。
ク領域に対する変異(配列番号10の2番目の残基におけるイソロイシンのバリンへの変
異、配列番号10の4番目の残基におけるメチオニンのバリンへの変異、配列番号11の
24番目の残基におけるアラニンのグリシンへの変異、配列番号11の38番目の残基に
おけるアルギニンのリシンへの変異、配列番号11の40番目の残基におけるアラニンの
アルギニンへの変異、配列番号11の48番目の残基におけるメチオニンのイソロイシン
への変異、配列番号11の69番目の残基におけるイソロイシンのロイシンへの変異、配
列番号11の71番目の残基におけるアルギニンのバリンへの変異、配列番号11の73
番目の残基におけるトレオニンのイソロイシンへの変異、またはこれらのいずれかの組み
合わせ、重鎖CDRのマウスAct−1抗体のCDR(CDR1(配列番号4)、CDR
2(配列番号5)及びCDR3(配列番号6))との置換、ならびに軽鎖CDRのマウス
Act−1抗体の軽鎖CDR(CDR1(配列番号7)、CDR2(配列番号8)及びC
DR3(配列番号9))との置換など)であることができる。
ベドリズマブによる治療方法を提供する。この態様では、この方法は、患者の薬物動態要
因を割り出すことを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、抗体のクリアランスが
低い患者の治療を選択することを含む。この方法は、患者から得た生体サンプル、例えば
、血液、血清、血漿、便、腸液、唾液、炎症性滲出液中の抗α4β7抗体の濃度を1度、
例えば、その抗体を少なくとも1回事前投与してから少なくとも1週間後、2週間後、3
週間後、4週間後、5週間後または6週間後に測定することを含む。この測定は、クリア
ランスの尺度(「低い」状態は、様々な方法によって定義される)と、本明細書に記載の
、クリアランスの尺度を得る結果基準をもたらす。クリアランスの尺度は、サンプル中の
抗α4β7抗体の濃度の測定に起因してよく、単独で用いても、本明細書に記載されてい
るように、抗α4β7抗体が身体(例えば血液量)から排除される速度の計算で用いても
よい。この計算は、事前投与における抗α4β7抗体の量、患者の大きさ、血液量の大き
さ、抗α4β7抗体の事前投与日と、測定用のサンプルを得る日との間の日数、または薬
物動態モデル、例えば、本明細書に記載されているようなモデルからの知見に基づいてよ
い。いくつかの実施形態では、抗α4β7抗体の血清中濃度の測定は、クリアランスの指
標であってよい。クリアランスは、薬力学的要因、臨床的要因、炎症もしくはは免疫応答
要因のような他のパラメーターの影響を受けたり、または他のパラメーターによって更に
示されたりすることがあり、他のパラメーターの測定を抗α4β7抗体の測定と組み合わ
せて用いてよい。クリアランスの尺度は、単独で、または1つ以上の他のパラメーターの
測定と組み合わせて用いて、抗α4β7抗体による治療に対する反応を予測するか、抗α
4β7抗体治療に反応している患者を特定するか、抗α4β7抗体によって更なる治療を
行う患者を選択するか、または治療中における抗α4β7抗体の有効性をモニタリングし
てよい。例えばサンプル採取時点の患者における抗α4β7抗体の低いクリアランスまた
は十分な量によって、抗α4β7抗体の更なる投与が、IBDの治療効果をもたらすこと
が示される。いくつかの実施形態では、誘導の終了時に、低いクリアランスが示されるか
、測定されるか、または算出される方法は、反応または寛解を維持し、コルチコステロイ
ド非投与下寛解を実現し、粘膜の内視鏡的外観を改善するために、患者を更に治療するこ
とを更に含む。好ましくは、抗体のクリアランスが低い患者は、a)抗体、例えばベドリ
ズマブのクリアランス速度が、約0.25L/日未満、0.20L/日未満、0.1〜0
.2L/日、0.15L/日未満もしくは0.1.L/日未満であること、ならびに/ま
たはb)抗体、例えばベドリズマブの血清中濃度が、少なくとも8μg/ml、10μg
/ml、12μg/ml、14μg/ml、17μg/ml、20μg/ml、25μg
/ml、30μg/ml、35μg/ml、40μg/mlであるか、12〜25μg/
ml、15〜17μg/ml、17〜25μg/ml、12〜40μg/ml及び17〜
40μg mlの範囲であることによって特徴付けてよい。
ブによる治療方法は、2回目の用量のベドリズマブを摂取してから4週間後の時点に、I
BDを有するかまたはIBDに罹患している2人以上の患者のグループからIBDを有す
るヒト患者を選択する工程を含み、ベドリズマブの1回目の用量は、2回目の用量の投与
の2週間前に対象に投与し、血清中濃度が、少なくとも約8μg/ml、約10μg/m
l、約12μg/ml、約14μg/ml、約17μg/ml、約20μg/ml、約2
5μg/ml、約30μg/ml、約35μg/mlまたは約40μg/mlである。具
体的には、患者の血清中濃度は、約12〜25μg/ml、約15〜17μg/ml、約
17〜25μg/ml、約12〜40μg/mlまたは約17〜40μg/mlであって
よい。患者の血清中濃度、例えば血清中トラフ濃度は、17μg/ml超、25μg/m
l超または35μg/ml超であってよい。いくつかの実施形態では、患者は、血清中ベ
ドリズマブの測定のためのサンプル採取の約2週間前、約3週間前、約4週間前、約5週
間前または約6週間前に、ベドリズマブを事前摂取してある。このような患者を患者グル
ープから選択したら、その患者にベドリズマブを投与して、IBDを治療する。
ドリズマブによる治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ベドリズマブを用いる
方法は、IBD患者にベドリズマブを2用量投与する工程であって、1回目の用量を患者
に投与してから約2週間後に、2回目の用量を投与する工程と、少なくとも2週間、少な
くとも3週間、約4週間または5週間の期間を置く工程と、患者のベドリズマブの血清中
濃度を測定する工程と、患者の血清中濃度が、少なくとも約8μg/ml、約10μg/
ml、約12μg/ml、約14μg/ml、約17μg/ml、約20μg/ml、約
25μg/ml、約30μg/ml、約35μg/mlまたは約40μg/mlである場
合に、患者に、更なる用量のベドリズマブを1回以上投与する工程を含む。患者の血清中
濃度は、約12〜25μg/ml、約15〜17μg/ml、約17〜25μg/ml、
約12〜40μg/mlまたは約17〜40μg/mlであってもよい。患者の血清中濃
度、例えば血清中トラフ濃度は、17μg/ml超、25μg/ml超または35μg/
ml超であってよい。
与し、少なくとも約2週間、または任意に応じて、2〜5週間の期間を置いてから、患者
のベドリズマブの血清中濃度を測定し、患者の血清中濃度が、少なくとも約8μg/ml
、約10μg/ml、約12μg/ml、約14μg/ml、約17μg/ml、約20
μg/ml、約25μg/ml、約30μg/ml、約35μg/mlまたは約40μg
/mlである場合に、患者に、更なる用量のベドリズマブを1回以上投与してもよい。患
者の血清中濃度は、約12〜25μg/ml、約15〜17μg/ml、約17〜25μ
g/ml、約12〜40μg/mlまたは約17〜40μg/mlであってよい。患者の
血清中濃度、例えば血清中トラフ濃度は、17μg/ml超、25μg/ml超または3
5μg/ml超であってよい。
をしている患者)の特定方法を提供する。この方法は、過去4カ月以内(例えば、過去3
カ月以内、過去2カ月以内)にベドリズマブを少なくとも2用量摂取したIBD患者から
得た血清サンプル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、サンプルの血清中濃度が、
少なくとも約8μg/ml、約10μg/ml、約12μg/ml、約14μg/ml、
約17μg/ml、約20μg/ml、約25μg/ml、約30μg/ml、約35μ
g/mlまたは約40μg/mlである場合に、ベドリズマブによる治療を継続する患者
を特定する工程を含んでよい。患者の血清中濃度は、約12〜25μg/ml、約15〜
17μg/ml、約17〜25μg/ml、約12〜40μg/mlまたは約17〜40
μg/mlであってよい。患者の血清中濃度、例えば血清中トラフ濃度は、17μg/m
l超、25μg/ml超または35μg/ml超であってよい。いくつかの実施形態では
、患者は、血清中ベドリズマブの測定のためのサンプル採取の約4週間前に、ベドリズマ
ブの最後の事前用量、例えば2回目の用量を摂取してある。別の実施形態では、患者は、
血清中ベドリズマブの測定のためのサンプル採取の3〜8週間前に、最後の事前用量を摂
取してある。
は、過去1カ月または2カ月以内にベドリズマブを少なくとも1用量摂取したIBD患者
から得た血清サンプル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、サンプルの血清中濃度
が、少なくとも約8μg/ml、約10μg/ml、約12μg/ml、約14μg/m
l、約17μg/ml、約20μg/ml、約25μg/ml、約30μg/ml、約3
5μg/mlまたは約40μg/mlである場合に、ベドリズマブによる治療を継続する
患者を特定する工程を含んでよい。患者の血清中濃度は、約12〜25μg/ml、約1
5〜17μg/ml、約17〜25μg/ml、約12〜40μg/mlまたは約17〜
40μg/mlであってよい。患者の血清中濃度、例えば血清中トラフ濃度は、17μg
/ml超、25μg/ml超または35μg/ml超であってよい。いくつかの実施形態
では、患者は、血清中ベドリズマブの測定のためのサンプル採取の約2週間、約3週間、
約4週間、約5週間または約6週間前に、ベドリズマブの事前用量を摂取してある。
与してよく、少なくとも約2週間、または任意に応じて2〜5週間の期間を置いてから、
患者のベドリズマブの血清中濃度を測定し、患者の血清中濃度が、少なくとも約8μg/
ml、約10μg/ml、約12μg/ml、約14μg/ml、約17μg/ml、約
20μg/ml、約25μg/ml、約30μg/ml、約35μg/mlまたは約40
μg/mlである場合に、患者に、更なる用量のベドリズマブを1回以上投与する。患者
の血清中濃度は、約12〜25μg/ml、約15〜17μg/ml、約17〜25μg
/ml、約12〜40μg/mlまたは約17〜40μg/mlであってよい。患者の血
清中濃度、例えば血清中トラフ濃度は、17μg/ml超、25μg/ml超または35
μg/ml超であってよい。
方法によって投与してよい。いくつかの実施形態では、ベドリズマブは、50mg、10
0mg、180mg、300mgまたは600mgの用量で投与する。いくつかの実施形
態では、ベドリズマブは、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2
.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kgまたは5.0
mg/kgの用量で、108mg、216mg、160mgまたは165mgの用量で、
例えば皮下投与する。ベドリズマブは、1日1回、週に1回、月に1回または年に1回投
与してよい。ベドリズマブ投与レジメンには、初期、すなわち誘導期と、維持期があって
よい。誘導期は、多量を1回または2回以上、例えば2回、3回または4回投与すること
、または各投与間に長期間を置かずに(わずか1週間、2週間、3週間または4週間の投
与間隔などで)投与することであってよい。例えば、誘導レジメンでは、2回投与してよ
く、そのうちの1回が0日目(0週目)、もう1回が2週目(14日目)であってよい。
維持期、例えばIBDの寛解を維持するための維持期では、誘導期よりも少ない用量、ま
たは誘導期よりも長い間隔で投与してよい。いくつかの実施形態では、ベドリズマブを0
週目、2週目及び6週目に投与してから(誘導)、それ以降は、4週間おきまたは8週間
おきに投与する(維持)。他の療法に不応なIBD患者には、維持療法の開始前に、もっ
と長い誘導期間、例えば、8週間、10週間または12週間が必要となり得る。一実施形
態では、ベドリズマブを0週目、2週目及び6週目に静脈内投与してから、それ以降は、
8週間おきに静脈内投与する。いくつかの実施形態では、ベドリズマブを1回以上投与し
てから、少なくとも1カ月、少なくとも6カ月または少なくとも1年後に、再度ベドリズ
マブを1回以上投与する。いくつかの実施形態では、300mgのベドリズマブを0週目
、2週目及び6週目に静脈内注入によって投与してから、それ以降は、4週間の間隔また
は8週間の間隔で投与してよい。いくつかの実施形態では、300mgのベドリズマブを
0週目、2週目及び6週目に静脈内注入によって投与してから、2週間、3週間または4
週間の間隔で、108mgのベドリズマブを皮下投与してよい。抗α4β7インテグリン
抗体を用いる治療方法は、米国特許公開第2005/0095238号、WO20121
51248及びWO2012/151247に記載されている。
患者の特定方法は、臨床的尺度を含んでよい。臨床的尺度は、粘膜治癒であってよい。ベ
ースラインから低下した内視鏡スコア、例えば、ベースラインよりも25%低いか、35
%低いか、40%低いか、45%低いか、50%低いか、55%低いか、60%低いか、
65%低いかまたは75%低い内視鏡スコアによって、粘膜治癒を示してもよい。潰瘍性
大腸炎では、4未満、3未満、≦1または0〜2の内視鏡スコアが、治療を継続する患者
を特定する助けとなり得る。クローン病では、粘膜治癒をしている患者、すなわち、抗α
4β7抗体、例えばベドリズマブによる治療を継続する候補者は、内視鏡反応、内視鏡寛
解、MaRIAスコアの改善、潰瘍の軽減及び粘膜治癒パラメーター、例えばMREnパ
ラメーターの改善からなる群から選択した評価をされていてよい。一実施形態では、Ma
RIAスコアは、各セグメントの計算値の和であり、各セグメントについて計算される和
は、(1.56×壁厚(mm))+(0.02×相対的コントラスト上昇値(RCE)、
例えば静脈内投与後のガドリニウムとのコントラスト)+(5×浮腫)+(10×潰瘍)
)である。いくつかの実施形態では、内視鏡反応は、SES−CDスコアがベースライン
から約25%低下、約40%低下、約50%低下、約60%低下または約75%低下する
ことによって達成される。いくつかの実施形態では、内視鏡寛解は、≦6、≦5、≦4ま
たは≦3のSES−CDスコアによって達成される。いくつかの実施形態では、粘膜治癒
は、<14、<13、<12、<11、<10、<9、<8、<7、<6、<5または<
4のMaRIAスコアによって達成される。いくつかの実施形態では、潰瘍の軽減は、潰
瘍のサイズの縮小、潰瘍面の割合の低下、罹患面の割合の低下及び消化管の狭窄の軽減か
らなる群から選択する。いくつかの実施形態では、潰瘍のサイズは、直径2cm未満、直
径0.5〜2cm、直径0.1〜0.5cmまたは直径<0.2cmである。いくつかの
実施形態では、潰瘍面は、30%未満、10〜30%、10%未満または0である。いく
つかの実施形態では、罹患面は、75%未満、50%〜75%、50%未満、25%未満
または非罹患状態である。いくつかの実施形態では、壁厚は、ベースラインから約10%
、約15%、約20%、約25%、約30%、約20%〜40%または45%超減少して
いる。いくつかの実施形態では、腸壁コントラスト(RCE)は、ベースラインから約1
5%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約20%〜40%または4
0%超低下している。いくつかの実施形態では、壁浮腫は、ベースラインから約25%、
約40%、約50%、約60%、約70%、75%超または約70%〜90%軽減してい
る。いくつかの実施形態では、腸周囲血管増生は、ベースラインから約25%、約30%
、約40%、約50%、約60%、約50%〜70%、約75%または75%超減少して
いる。
、治療の開始から6週目、10週目、12週目、14週目、22週目または26週目にお
いて、≦4である。一実施形態では、ベドリズマブに対する反応性を持つクローン病患者
は、治療の開始から6週目、10週目、12週目、14週目、22週目または26週目に
おいて、内視鏡反応を有しているか、またはSES−CDが≧50%低下している。一実
施形態では、ベドリズマブに対する反応性を持つクローン病患者は、治療の開始から6週
目、10週目、12週目または14週目において、臨床的寛解をしているか、またはCD
AIスコアが≧70もしくは≧100ポイント低下している。一実施形態では、ベドリズ
マブに対する反応性を持つクローン病患者のMaRIAスコアは、全体において、または
各セグメントベースで、治療の開始から6週目には<15、10週目には<12、12週
目には<10または14週目<7である。一実施形態では、ベドリズマブに対する反応性
を持つクローン病患者には、治療の開始から14週目、22週目または26週目において
、潰瘍がない。一実施形態では、ベドリズマブに対する反応性を持つクローン病患者には
、治療の開始から14週目、22週目、26週目または30週目において、瘻孔がない。
ベドリズマブに対する反応性を持つ患者は、治療を継続してよく、例えば、ベドリズマブ
による維持レジメンを継続してよい。一実施形態では、維持レジメンは、2週間おきのベ
ドリズマブの投与を含む。一実施形態では、維持レジメンは、4週間おきのベドリズマブ
の投与を含む。一実施形態では、維持レジメンは、6週間おきのベドリズマブの投与を含
む。一実施形態では、維持レジメンは、8週間おきのベドリズマブの投与を含む。
者は、過去2カ月、過去3カ月または過去4カ月内に、ベドリズマブを少なくとも1用量
摂取してあってよい。この方法は、その患者から血清サンプルを得る工程と、そのサンプ
ル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、その濃度が、少なくとも約8μg/ml、
約10μg/ml、約12μg/ml、約14μg/ml、約17μg/ml、約20μ
g/ml、約25μg/ml、約30μg/ml、約35μg/mlまたは約40μg/
mlである場合、それ以降に、8週間おきにベドリズマブを投与する工程を含んでよい。
患者の血清中濃度は、約12〜25μg/ml、約15〜17μg/ml、約17〜25
μg/ml、約12〜40μg/mlまたは約17〜40μg/mlであってもよい。患
者の血清中濃度、例えば血清中トラフ濃度は、17μg/ml超、25μg/ml超また
は35μg/ml超であってもよい。いくつかの実施形態では、患者は、血清中ベドリズ
マブの測定のためのサンプル採取の約2週間、約3週間、約4週間、約5週間または約6
週間前に、ベドリズマブの事前用量を摂取してある。
リズマブを2用量供給する工程であって、その2回目の用量の投与が、1回目の約2週間
後である工程と、約4週間置く工程と、患者が深い寛解状態である場合に、患者のベドリ
ズマブによる治療を継続する工程を含む。深い寛解状態は、患者の内視鏡サブスコアを測
定することによって判断してよく、内視鏡サブスコアが0〜1であることとして定義する
。この方法は、患者が報告する転帰スコア(例えば、0〜1のサブスコア)を判断する工
程を更に含んでよい。患者が報告する転帰は、直腸出血サブスコア(例えば0)及び/あ
るいは排便頻度サブスコア(例えば、低下もしくは変化なし、または0もしくは1)を含
んでよい。
内(例えば、過去3カ月以内、過去2カ月以内)にベドリズマブを少なくとも2用量投与
したIBD患者から得た生体サンプル中のベドリズマブのクリアランスを測定する工程と
、その患者におけるクリアランスが、0.25L/日未満、0.20L/日未満または0
.1〜0.2L/日である場合に、ベドリズマブによる治療を継続する患者を特定する工
程を含む方法にも関する。この生体サンプルは、いずれかの生体サンプル、例えば、血清
、血漿、唾液、尿または便であってよい。任意に応じて、この方法は、抗α4β7抗体を
測定することを更に含んでよい。抗α4β7抗体、例えば抗ベドリズマブ抗体に対する免
疫応答が低いかまたは存在しないこと、例えば、≦50、≦125または≦575の力価
によって、ベドリズマブによる治療を継続する患者を更に特定してよい。
療を継続するかの判断方法は、アルブミン濃度を測定することを更に含んでよい。治療用
抗体による療法では、アルブミン濃度は、胎児性FcRに結合する能力のようなクリアラ
ンス活性の反映であることができる。血清中アルブミンレベルが低いケースでは、抗α4
β7抗体のクリアランスは、高いことができる。その結果、血清中アルブミンレベルの高
い患者は、抗α4β7抗体による治療に反応しないことがあり、または、抗α4β7抗体
による治療に反応するまで時間がかかることがある。約3.0g/dL超、約3.2g/
dL超、約4.0g/dL超、約4.7g/dL超、約5.0g/dL超、3.3〜5.
0g/dLの範囲、3.5〜5.0g/dLの範囲、3.8〜5.0g/dLの範囲また
は4.0〜5.0g/dLの範囲のアルブミン濃度によって、抗α4β7抗体、例えばベ
ドリズマブによる治療を継続する患者を更に特定してよい。アルブミン濃度の測定には、
患者の体重の測定を伴ってもよい。高体重、例えば、90kg超、100kg超、110
kg超または120kg超で、低アルブミンレベル、例えば、4.2g/dL未満、4.
0g/dL未満、3.5g/dL未満または3.2g/dL未満の患者は、抗α4β7抗
体のクリアランスが高いことがあるので、抗α4β7抗体による療法に反応しないことが
あるか、または、治療の継続には、より多い用量またはより高い頻度での抗α4β7抗体
の投与を必要とすることがある。
た血液の量は、当業者に知られているいずれかの適切な手段によって算出/推定/抽出し
てよい。例えば、クリアランスは、集団アプローチまたはベイズ法、例えば、完全ベイズ
マルコフ連鎖モンテカルロ(MCMC)法によって推定してよい。線形クリアランスの薬
物動態モデルを作成する方法の1つは、実施例に記載されている。血清中トラフ濃度、例
えば、新たな投与を行う前、例えば、1日前、2日前、3日前、4日前、または最大で1
週間前の抗α4β7抗体の血清中濃度、ピーク血清中濃度、1回以上のサンプル採取で測
定した平均血清中濃度または濃度時間曲線下面積などの抗α4β7抗体暴露測定基準をモ
デルに入力して、クリアランスを割り出す。
ら得た生体サンプル中のベドリズマブのクリアランスを測定する工程を含む方法は、過去
1カ月または2カ月以内にベドリズマブを少なくとも1用量投与した患者で行うことがで
き、その患者におけるクリアランスが、0.25L/日未満、0.20L/日未満、0.
1〜0.2L/日、0.15L/日未満または0.1.L/日未満である場合に、ベドリ
ズマブによる治療を継続する患者を特定する。生体サンプルは、いずれかの生体サンプル
、例えば、血清、血漿、唾液、尿または便であってよい。
えばベドリズマブによる治療は、約3未満、約2.5未満、約2未満、約0〜2または1
以下の内視鏡サブスコアで継続してよい。
鏡活性と相関する。典型的には、非罹患対象の便中カルプロテクチンレベルは、50μg
/g未満となる。50μg/g超であるが、150μg/g未満の便中カルプロテクチン
レベルは、粘膜炎症の可能性のサインであり得、150μg/g超の便中カルプロテクチ
ンレベルは通常、活動性炎症のサインである。本明細書に記載されている方法は、便中カ
ルプロテクチン濃度を測定することを更に含んでよい。便中カルプロテクチンのレベルが
高いほど、再発リスクが高くなる。ベドリズマブによる治療は、1500μg/g未満、
1250μg/g未満、1000μg/g未満、750μg/g未満、500μg/g未
満、400μg/g未満、300μg/g未満、250μg/g未満、200〜1200
μg/g、350〜800μg/g、300〜1000μg/g、<50μg/g、<1
00μg/g、<150μg/g、<200μg/g、≦250〜499μg/gまたは
500〜900μg/gの便中カルプロテクチン濃度で継続してよい。あるいは、便中カ
ルプロテクチンは、ベースライン、すなわち治療前の濃度の約50%未満、45%未満、
40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、10〜55%、10〜
30%、15〜35%、15〜45%または20〜40%まで低下していてもよい。便サ
ンプルにおける便中カルプロテクチンは、PHICALテストキット(Calpro、ノ
ルウェー、リサケル)を用いて測定することができる。
抗α4β7抗体、例えばベドリズマブの血清中濃度は、当業者に知られているいずれか
の適切な手段によって測定してよい。一態様では、ベドリズマブの血清中濃度は、サンド
イッチ酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)アッセイによって測定する。別の態様で
は、薬力学アッセイの使用の際に、MAdCAM−1−Fcのα4β7発現末梢血液細胞
への結合が、血液中の抗α4β7抗体、例えばベドリズマブによって阻害されることを、
抗α4β7抗体、例えばベドリズマブによるα4β7飽和の程度の尺度として用いる。
きる。マイクロタイタープレート、容器、またはビーズなどの固定化相を、抗α4β7抗
体に特異的に結合する試薬でコーティングする。患者のサンプル、例えば血清(抗α4β
7抗体を含むこともあれば、含まないこともある)と、固定化した試薬を接触させる。イ
ンキュベートと洗浄を行った後、コーティング試薬と複合化した抗α4β7抗体を、その
捕獲抗体に結合する試薬と接触させ、例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)な
どの標識を用いて検出してよい。この結合試薬は、抗α4β7抗体のFc部分に結合する
抗ヒト抗体、例えば、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であってよい。3,3’
,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)のようなHRP基質の添加により、例え
ば分光光度計によって測定できる着色のようなシグナルの蓄積を可能にできる。
域または1つ以上のCDR(重鎖CDR3(配列番号6)など)を含む一部分に特異的に
結合する抗イディオタイプ抗体である。このアッセイで用いる抗イディオタイプ抗α4β
7抗体は、抗α4β7抗体のα4β7インテグリン結合部分に対して特異的であることが
でき、すなわち、その結合部分に結合できるが、抗α4β7抗体のFc部分に対しては特
異的ではなく、すなわち、そのFc部分には結合しない。このアッセイで用いる抗イディ
オタイプ抗α4β7抗体は、抗α4β7抗体の重鎖及び/または軽鎖の可変領域、例えば
、配列番号1の20〜140番目のアミノ酸、配列番号2の20〜131番目のアミノ酸
及び配列番号3の21〜132番目のアミノ酸からなる群から選択した領域に対して特異
的であることができ、すなわち、その領域に結合できる。このアッセイで用いる抗イディ
オタイプ抗α4β7抗体は、抗α4β7抗体の抗原結合断片に対して特異的であることが
でき、すなわち、その抗原結合断片に結合できる。抗イディオタイプ抗体は、抗α4β7
抗体またはそのα4β7インテグリン結合部分(1つ以上のCDRを含む抗体断片など)
を用いて、免疫プロセスから単離でき、組み換え法によって単離または生成されたものと
して使用できる。いくつかの実施形態では、抗イディオタイプ抗α4β7抗体は、重鎖C
DR3(配列番号6)を含む免疫原に対して生起される。別の実施形態では、抗イディオ
タイプ抗α4β7抗体は、抗α4β7抗体の重鎖及び/または軽鎖の可変領域、例えば、
配列番号1の20〜140番目のアミノ酸、配列番号2の20〜131番目のアミノ酸及
び配列番号3の21〜132番目のアミノ酸からなる群から選択した領域を含む免疫原に
対して生起される。いくつかの実施形態では、抗イディオタイプ抗体は、モノクローナル
抗体である。いくつかの実施形態では、抗イディオタイプ抗体のscFv断片をアッセイ
で用いる。別の実施形態では、完全な抗イディオタイプ抗体をアッセイで用いる。
タンパク質、例えば、抗α4β7抗体、またはそのα4β7インテグリン結合部分もしく
はこの部分を含む融合タンパク質で、好適な動物(例えば、マウス、ラット、ウサギまた
はヒツジ)を免疫することは、注射用に調製した免疫原によって、反応を誘導する形で、
例えば、アジュバント、例えば、完全フロイントアジュバントを用いて行うことができる
。他の好適なアジュバントとしては、TITERMAX GOLD(登録商標)アジュバ
ント(CYTRX Corporation、カリフォルニア州ロサンゼルス)とミョウ
バンが挙げられる。重鎖のCDR(CDR3など)を含む断片のような小ペプチド免疫原
を、それよりも大きい分子(キーホールリンペットヘモシアニンなど)に結合できる。マ
ウスに対して、数多くの部位、例えば、腹膜(i.p.)、尾根部もしくはフットパッド
、または組み合わせた部位、例えば、i.p.と尾根部で、数多くの形式の注射、例えば
、皮下注射、静脈内注射または筋内注射を行うことができる。ブースター注射は、同じま
たは異なる免疫原を含むことができ、更に、アジュバント、例えば不完全フロイントアジ
ュバントを含むことができる。概して、モノクローナル抗体が望ましい場合、不死化細胞
系(例えば、SP2/0、P3X63Ag8.653などの骨髄腫細胞系またはヘテロミ
エローマ)に由来する好適な細胞を抗体産生細胞と融合することによって、ハイブリドー
マを作製する。抗体産生細胞は、対象の抗原で免疫した動物の末梢血液、または好ましく
は、脾臓もしくはリンパ節から得ることができる。抗体を産生する細胞は、好適な方法、
例えば、ヒト抗体産生細胞とヘテロミエローマの融合、すなわちトリオーマ、またはエプ
スタインバーウイルスへの感染による、活性化ヒトB細胞の不死化を用いて作製できる。
(例えば、米国特許第6,197,582号(Trakht)、Niedbala et
al.,Hybridoma,17:299−304(1998)、Zanella
et al.,J Immunol Methods,156:205−215(199
2)、Gustafsson et al.,Hum Antibodies Hybr
idomas,2:26−32(1991)を参照されたい。)融合または不死化した抗
体産生細胞(ハイブリドーマ)は、選択培養条件を用いて単離でき、限界希釈によってク
ローニングできる。所望の特異性を持つ抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ(例えば
、ELISA(例えば、マイクロタイターウェルに固定化した免疫原を用いるもの)を用
いて同定できる。
において、各鎖をコードする核酸配列を発現させることによって作製してよい。様々な宿
主−発現ベクター系を用いて、本発明の抗体分子を発現させてよい。このような宿主−発
現系は、対象のコード配列を生成させてから精製できるビヒクルを表しているが、適切な
ヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクションすると、抗α4β7抗体
をインサイチューで発現できる細胞も表している。このようなものとしては、抗体コード
配列を含む組み換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNAまたはコスミドDNA
発現ベクターで形質転換した細菌(例えば、E.coli、B.subtilis)のよ
うな微生物、抗体コード配列を含む組み換え酵母発現ベクターで形質転換した酵母(例え
ば、Saccharomyces、Pichia)、抗体コード配列を含む組み換えウイ
ルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)に感染させた昆虫細胞系、組み換えウイ
ルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス(CaMV)、タバコモザイ
クウイルス(TMV))で感染させたか、もしくは抗体コード配列を含む組み換えプラス
ミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)で形質転換した植物細胞系、または哺乳動
物細胞のゲノムに由来するプロモーター(例えば、メタロチオネインプロモーター)もし
くは哺乳動物ウイルスに由来するプロモーター(例えば、アデノウイルス後期プロモータ
ー、ワクシニアウイルス7.5Kプロモーター)を含む組み換え発現コンストラクトを有
する哺乳動物細胞系(例えば、COS細胞、CHO細胞、BHK細胞、293細胞、3T
3細胞、NS0細胞)が挙げられるが、これらに限らない。例えば、ヒトサイトメガロウ
イルスに由来する主要前初期遺伝子プロモーターエレメントのようなベクターと併せた、
チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)のような哺乳動物細胞が、抗体に有効な発現
系である(Foecking et al.,Gene 45:101(1986)、C
ockett et al.,Bio/Technology 8:2(1990))。
に選択できる。例えば、抗体分子の医薬組成物の生成のために、このようなタンパク質を
大量に産生させるときには、精製しやすい高レベルの融合タンパク質産物の発現を駆動す
るベクターが望ましいことがある。このようなベクターとしては、融合タンパク質が産生
されるように、lac Zコード領域とインフレームで、抗体コード配列を個別にベクタ
ーにライゲーションできるE.coli発現ベクターpUR278(Ruther et
al.,EMBO J.2:1791(1983))、pINベクター(Inouye
&Inouye,Nucleic Acids Res.13:3101−3109(1
985)、Van Heeke & Schuster,J.Biol.Chem.24
:5503−5509(1989))などが挙げられるが、これらに限らない。pGEX
ベクターを用いて、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)との融合タンパク質
として、外来ポリペプチドを発現させてもよい。概して、このような融合タンパク質は、
溶解性があり、マトリックスグルタチオン−アガロースビーズへ吸着及び結合させてから
、遊離グルタチオンの存在下で溶離することによって、溶解細胞から容易に精製できる。
pGEXベクターは、トロンビンまたはXa因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計
されており、クローン化標的遺伝子産物をGST部分から放出できるようになっている。
昆虫系では、Autographa californica核多角体病ウイルス(Ac
NPV)をベクターとして用いて、外来遺伝子を発現させる。このウイルスは、Spod
optera frugiperda細胞で増殖する。抗体コード配列は、ウイルスの非
必須領域(例えば、ポリヘドリン遺伝子)に個別にクローニングして、AcNPVプロモ
ーター(例えば、ポリヘドリンプロモーター)の制御下に置いてよい。
α4β7インテグリン結合断片、またはMAdCAMのα4β7−インテグリン結合断片
を含む融合タンパク質であって、免疫グロブリンG定常ドメインのような、MAdCAM
以外のタンパク質と融合しているタンパク質など)である。MAdCAM試薬と融合タン
パク質の例は、PCT公開WO9624673及び米国特許第7,803,904号(そ
れらの教示の全体は、参照により、本明細書に援用される)に記載されている。
ヒト抗抗α4β7抗体活性(HAHA)は、抗薬剤抗体(ADA)、すなわち、抗α4
β7抗体に特異的な抗体(抗ベドリズマブ抗体)を検出及び/または測定することによっ
て割り出すことができる。例えば、スクリーニング及び力価測定アッセイ、確認アッセイ
、ならびに中和アッセイを用いる数多くの選択肢がある。まず、例えば1:5及び1:5
0の希釈度のスクリーニングサンプルにおいて、血清サンプルを測定できる。陽性サンプ
ルを特異性に関して確認し、力価測定をし、抗α4β7抗体、例えばベドリズマブ活性を
中和する能力に関して調べることができる。
ングELISAを利用できる。固定化した抗α4β7抗体は、試験サンプル中のADAを
捕獲し、ビオチンにコンジュゲートした抗α4β7抗体に、そのADAを結合させ、西洋
わさびペルオキシダーゼ(HRP)−標識ストレプトアビジンによってタグ付けしてから
、TMBなどの酵素基質で検出する。例えば、Spectramaxなどのマイクロプレ
ートリーダーと、SOFTMAX Pro3.1.2などの解析ソフトウェアで測定した
場合の陽性着色によって、サンプルにおけるADAの存在が示される。このアッセイのカ
ットポイントは、例えば、ビオチン−アビジン−HRPベースのブリッジングアッセイで
は、正常なヒト血清サンプルをネガティブコントロールとして用いることによって定める
ことができる。10個のネガティブコントロール血清の平均吸光値をネガティブコントロ
ールの標準偏差の1.65倍に加えて、カットポイントを定めることができる。すなわち
、カットポイントは、約5%の偽陽性率を可能にできる。1μg/mLのベドリズマブの
存在下では、低い力価反応は干渉されて、検出不可能になり得るが、1μg/mL超のベ
ドリズマブ濃度では、高レベルの免疫原性が検出可能である。例えば、標準的なアッセイ
感度は、0.5μg/mlのベドリズマブの存在下においては、0.44ng/mlであ
ることができるが、アッセイの感度は、180ng/mlであることができる。これらの
理由から、血清サンプルは、抗α4β7抗体の最後の用量の投与から4週間後超、8週間
後超、12週間後超または16週間後超に採取できる。事前投与とサンプル採取との間の
期間が長くなるほど、血清中薬剤レベルは典型的に、干渉レベル未満になり得る。
ンコーティング容器に固定したビオチン標識抗α4β7抗体、ブリッジの固定化側用のビ
ーズまたはマイクロタイタープレート、及びブリッジの逆側用の重金属(ルテニウム、オ
スミウムまたはレニウムなど)標識(例えば、スルホタグを介した標識)抗α4β7抗体
を使用する。ブリッジ複合体は、段階的添加と、溶解の間または溶解時の洗浄によって、
プレート上に構築でき、そのブリッジの両側を希釈血清サンプルと接触させてから、プレ
ートに移す。この方法を用いるアッセイの一例の感度は、3.90ng/mlの抗抗α4
β7抗体である。電気化学発光(ECL)によって、例えば、Meso Scale D
iscovery Sector Imager 6000(メリーランド州ロックビル
)で、重金属標識ブリッジ複合体、例えば、ルテニウム標識複合体を検出すると、HRP
法よりも感度が高くなり得、及び/または血清中の抗α4β7抗体の量に対する寛容性が
高くなり得る。したがって、血清中薬剤レベルが低下した後の遅延サンプルを待つ必要性
がなくなる。いくつかの実施形態では、酸、例えば、酢酸または低pHグリシンで血清サ
ンプルを前処理して、患者由来の抗抗α4β7抗体から抗α4β7抗体を放出してから、
ブリッジング抗α4β7抗体と接触させると、血清中の薬剤からの干渉を軽減できる。例
えば、血清に5μg/mlのベドリズマブが存在する際には、標準的なアッセイ感度は、
3.90ng/mlであり得るが、このアッセイの感度は、10ng/mlであり得る。
イは、標準的な希釈係数(1:5、1:25、1:50及び/または1:125など)に
よって血清を希釈することと、酢酸で処理することと、ビオチン標識ベドリズマブとルテ
ニウム標識ベドリズマブとの間に、血清由来抗ベドリズマブ抗体とのブリッジを形成させ
るのに十分な時間、酸を中和するための高pH試薬(高濃度トリスバッファーなど)と、
ビオチン標識ベドリズマブと、ルテニウム標識ベドリズマブと含むアッセイ組成物と、酸
で処理した希釈サンプルとを合わせることと、その複合体をストレプトアビジンコーティ
ングプレートに移すことと、プレートを洗浄して、抗体ブリッジによって複合体化された
ルテニウムのみが存在するようにすることを含む。結合したルテニウム標識複合体の検出
と、マイクロプレートリーダーでの電気化学発光によるサンプルの測定は、トリプロピル
アミンなどのリード液を加え、電圧を印加して、抗体ブリッジを介してプレートに複合体
化されたルテニウム標識を刺激することによって行うことができる。
かめる確認アッセイで、サンプルを更に試験できる。確認された陽性サンプルは、HAH
Aが抗α4β7抗体、例えばベドリズマブの細胞への結合を中和する能力に関して更に評
価できる。免疫血清が標識ベドリズマブのα4β7インテグリン発現細胞系RPMI88
66への結合を阻害する能力をフローサイトメトリーによって割り出すように、競合的フ
ローサイトメトリーベースのアッセイを設計した。
性HAHAサンプルがある)、一過性陽性(少なくとも1つの陽性HAHAサンプルがあ
り、連続的な陽性HAHAサンプルはない)及び持続性陽性(少なくとも2個以上の連続
的な陽性HAHAサンプルがある)という免疫原性状態の分類を示すことができる。陰性
患者は、抗α4β7抗体に反応する可能性が高く、その抗体による治療を継続できる。持
続性陽性患者は、抗α4β7抗体のクリアランスが高い可能性が高く、抗α4β7抗体治
療に反応しないことがある。陽性患者は、抗α4β7抗体のクリアランスが高いことがあ
り、抗α4β7抗体に反応しないことがある。陽性患者は、抗α4β7抗体の追加の投与
から2週間後、3週間後、4週間後、5週間後または6週間後に、追加の血清サンプルを
採取して、持続性陽性なのか、一過性陽性なのか割り出すことができる。一過性陽性患者
は、抗α4β7抗体による治療に反応する可能性が高く、これらの患者の治療は、継続す
ることができる。
125、≧625及び≧3125(高い)が含まれる。陽性サンプルにおける力価の高い
患者は、抗α4β7抗体のクリアランスが高いことがあり、抗α4β7抗体による治療に
反応しないことがある。陽性サンプルにおける力価の低い患者は、抗α4β7抗体による
治療に反応することがある。
かしながら、実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。全ての
引用文献及び引用特許は、参照により、本明細書に援用される。
この実施例では、UC患者及びCD患者におけるベドリズマブ療法の包括的な集団薬物
動態解析及び薬力学解析を報告する。我々の目的は、(1)最長で52週間、ベドリズマ
ブ300mgを繰り返しIV注入した患者におけるベドリズマブの薬物動態を特徴付け、
(2)患者におけるベドリズマブのクリアランスの臨床上関連する決定因子を特定し、(
3)MAdCAM−1を薬力学的評価項目として用いて、患者におけるベドリズマブの薬
物動態と薬力学との関係を説明することであった。
試験設計とサンプル採取
健常なボランティアにおける第1相試験、活動期UC患者における第2相試験(NCT
01177228)、中度〜重度の活動期UC患者における第3相試験(GEMINI1
[NCT00783718])、ならびに中度〜重度の活動期CD患者における第2相試
験及び第3相試験(GEMINI2[NCT00783692]及びGEMINI3 [
NCT01224171])という5つの無作為化プラセボ対照臨床試験から得たベドリ
ズマブの血清中濃度を用いて、解析を行った(表S1)。第2相試験と第3相試験の試験
設計と臨床データは、すでに報告されている。全ての試験プロトコールと同意書は、試験
現場で、企業内治験審査委員会または倫理委員会から承認を得たとともに、医薬品臨床試
験の実施基準及びDeclaration of Helinskiの原則に従って、試
験を行った。全ての患者が、試験への参加前に、書面によるインフォームドコンセントを
提出した。
の血液サンプル採取時点の詳細は、表S1に示されている。第1相試験と第2相試験では
、薬物動態及び薬力学用の広域サンプリングを用いたのに対し、第3相試験では、スパー
スサンプリングを使用した。GEMINI3では、薬力学用サンプルは採取しなかった。
1:100の希釈度における検出下限が0.00125μg/mLで、サンドイッチ酵
素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて、ベドリズマブの血清中濃度を割り出し
た。アッセイの正確性は、変動係数(CV)が10.1%、サンプル内精度が1.8%〜
3.0%のCV範囲、サンプル間精度が4.0%〜16.0%のCV範囲であった。
dCAM−1−Fc結合干渉フローサイトメトリーアッセイを行った。この薬力学アッセ
イでは、MAdCAM−1−Fcのα4β7発現末梢血液細胞への結合が、血液中のベド
リズマブによって阻害されることを、ベドリズマブによるα4β7の飽和の程度の尺度と
して用いる[1]。Millennium Pharmaceuticals,Inc.
(通称Takeda Pharmaceuticals International,
Co.)によって開発されたアッセイでは、サンプル内の全体的なばらつきが6%のCV
であり、同一対象におけるばらつきが20%のCVであったことが示された。
)を用いて、抗薬剤抗体(ADA)、すなわち、抗α4β7抗体に特異的な抗体(抗ベド
リズマブ抗体)の存在を割り出した。プレートを抗α4β7抗体でコーティングする。固
定化した抗α4β7抗体が、試験サンプル中のADAを捕獲する。洗浄後、結合した複合
体が、ビオチンにコンジュゲートした抗α4β7抗体を捕獲し、再度洗浄後、HRP標識
ストレプトアビジンを捕獲する。TMB基質とともにインキュベートすると、陽性着色に
よって、サンプル中のADAの存在が示される。陽性とスクリーニングされた全てのサン
プルを更に希釈して、標準的な技法を用いて、最終的なADA力価を割り出した。両方の
スクリーニング希釈液が陰性であった場合には、サンプルを陰性とみなした。いずれかの
診察時に、その抗体が検出されたら、患者をADAに対して陽性として分類し、検出され
なかった場合には、陰性として分類した。
投与、共変量及び薬物動態−薬力学データをマージし、R,Version 2.10
.1以上(www.r-project.org)を用いて、集団解析のためにフォーマットした。欠落し
ていたベドリズマブ血清中濃度測定値、または付随の観察時点、投与時点、投与量もしく
は投与間隔が不明か欠落していたいずれの値も、解析から除外した。MAdCAM−1測
定値も同様に処理した。定量限界(BLQ)未満として報告された全てのベドリズマブサ
ンプル(n=3189)は、集団薬物動態モデルの作成中には評価しなかった。BLQの
観察物の半分超(n=1722)は、1回目のベドリズマブの投与の前に得たサンプルで
あった。
、血清中アルブミン、便中カルプロテクチン、体重、疾患活動性(クローン病活動性指標
[CDAI]、完全Mayoスコア、部分的Mayoスコア)、Mayo内視鏡サブスコ
ア、年齢、性別、ADAの状態(陽性または陰性)、事前のTNF−αアンタゴニスト療
法の状態(ナイーブまたは不適格)、肥満度指数(BMI)、血清中グロブリン、診断(
CDまたはUC)、リンパ球数及び併用療法の使用(メトトレキサート、アザチオプリン
、メルカプトプリンまたはアミノサリシレート)であった。併用療法の開始日及び終了日
をデータセットに投入して、併用治療の時間依存的効果を評価した。データが欠落した共
変量は、残りの利用可能なデータ(例えば、残りの値の中央値)に基づき、様々な補完方
法を用いて補完した。集団薬物動態データセットに存在する共変量には、10%超の値が
欠落しているものはなかった。
非線形混合効果モデリングアプローチ(NONMEM 7,Version 7.2、
ICON Development Solutions、米国メリーランド州エリコッ
トシティー)を用いて、反復測度に対する集団薬物動態解析を行った[13]。η−ε間
相互作用を考慮した条件付一次近似(FOCEI)法と、広域サンプリングした第1相及
び第2相データを用いて、ベイズ集団薬物動態モデルを作成した。続いて、ベースモデル
から得られた結果を、フル共変量モデルにおいて、GEMINI1、2及び3から得られ
る第3相疎データに適合させた集団薬物動態モデルパラメーターのサブセットに選択的に
通知する事前情報として用いた。完全ベイズマルコフ連鎖モンテカルロ(MCMC)法を
用いて、フル共変量モデルを第3相データに適合させた。推定の不確実性の尺度としての
95%ベイズ確信区間(CDI)とともに、全てのパラメーター推定値を報告した。
ターを含む集団パラメーターを推定した。フルブロック共分散行列とともに、線形クリア
ランス(CLL)、中央コンパートメント分布容積(Vc)及び最大消失速度(Vmax
)の指数関数的分散モデルを用いて、個人間変量効果分布をモデル化した一方で、残差変
量効果は、比例モデルによって記述した。
を集団薬物動態解析で実施した[14]。まず、探索的グラフィック、科学的重要性及び
機械的妥当性に基づき、事前定義した共変量パラメーターの関係を特定した。続いて、予
測因子における相関または共線性を回避するように、注意して、フル共変量モデルを構築
し、相関係数が約0.35超の共変量を潜在的予測因子としては同時に含めなかった。フ
ルモデルの構築は、対象の共変量効果の定量化をサポートするために、試験設計と共変量
データの的確性を評価することによっても導いた。
デルの推定精度(95%ベイズCDI)の指標に基づいていた。薬物動態のばらつきの解
釈のためのコンテクストを提供する効能関連の臨床評価項目の暴露−反応関係がない中で
は、典型的な集団値の±25%超という共変量効果サイズを臨床的に有意義な変化として
提示した。
めた。生理学的関係が推測によって分からないこれらのケースでは、対数領域において加
法モデルを用いて、連続共変量の効果をモデル化した一方で、カテゴリー共変量の効果を
同様に記述した。
mi)とp個の個別のカテゴリー共変量カテゴリーの関数として記述されており、θn
は、共変量が基準共変量値と等しい(covmi=refm)個体の典型的な対数変換薬
物動態パラメーター値を記述する推定パラメーターであり、θ(m+n)及びθ(p+m
+n)は、共変量とパラメーターとの関係の程度を記述する推定パラメーターである。
た。この方法は、事後予測チェックと似ているが、パラメーターの不確実性は、個人間及
び残差分散に対して無視可能であると仮定する。分位点−分位点プロットを用いて、オリ
ジナルデータセットの500個のモンテカルロシミュレーション複製データを、観察した
ベドリズマブデータセットにおける同じ暴露測定基準の分布と比較した。
非線形混合効果モデリングアプローチ(NONMEM、Version7.2)を用い
て、反復測度に対する集団薬物動態−薬力学解析を行った。逐次的アプローチを用いて薬
物動態−薬力学データをモデル化し、その際、集団薬物動態モデルから得た個々の予測ベ
ドリズマブ血清中濃度を用いて、薬力学反応を駆動した。薬力学評価は、高レベルのα4
β7インテグリン(CD4+CD45ROhigh)を発現するリンパ球によるMAdC
AM−1の結合の割合に基づいていた。直接効果シグモイドEmaxモデルを選択して、
ベドリズマブがMAdCAM−1のα4β7への結合に対して及ぼす効果について、暴露
と反応との関係を特徴付けた。形式的な共変量モデリングまたはモデル評価は行わなかっ
た。
薬物動態解析集団
試験集団は、評価可能なベドリズマブ血清サンプル18427個を提供した2554人
の個体(第1相試験の87人の健常なボランティア、第2相試験の46人の患者(UC)
、ならびに第3相のGEMINI1試験の891人の患者(UC)、GEMINI2試験
の1115人の患者(CD)、及びGEMINI3試験の415人試験の患者の(CD)
を含む)から構成されていた。
析集団は、年齢範囲が18〜78歳、ベースライン体重の範囲が28〜170kgの12
90人の男性と1264人の女性から構成されていた。合わせて1530人の個体がCD
、937人がUC、87人が健常なボランティアであった。
フ濃度−時間の中央値(四分位範囲)プロファイルが図1に示されている。
ベイス薬物動態モデル
平行な線形消失と非線形消失を有する2コンパートメントモデルによって、ベドリズマ
ブ薬物動態を記述した。2コンパートメントモデルにより、1コンパートメントモデルよ
りも適合度基準が有意に向上した。平行な線形消失と非線形消失のモデルの方が線形モデ
ルよりも向上したからである。ベドリズマブの集団薬物動態モデルが、図2に図式的に示
されている。
体重とBMI、性別と体重、CRPとアルブミン、CRPと便中カルプロテクチン、C
RPとグロブリン、アルブミンとグロブリン、完全Mayoスコアと部分的Mayoスコ
ア、Mayo内視鏡サブスコアと完全Mayoスコア、及びMayo内視鏡サブスコアと
部分的Mayoスコアという共変量間に、強い相関関係が確認された。したがって、性別
、CRP、完全Mayoスコア、Mayo内視鏡サブスコア、グロブリン及びBMIをフ
ル共変量モデルから除外した。以下で説明するように、集団薬物動態モデルが決定したら
、探索的ポストホック形式で、性別、CRP及び内視鏡サブスコアがベドリズマブの薬物
動態に及ぼす効果を独立して評価した。
重70kgの相対成長モデルを用いて記述した。アルブミン、便中カルプロテクチン、部
分的Mayoスコア、年齢及びCDAIスコアという他の連続共変量は、基準値(典型的
には、データの観察中央値に近い値)によって正規化された関数として、モデルに組み込
んだ。事前のTNF−αアンタゴニスト療法の状態、ADAの状態、併用療法の使用及び
IBDの診断というカテゴリー共変量は、各効果のオンオフスイッチとして機能する別個
の二値(0,1)共変量を持つ関数としてモデルに組み込んだ。時間依存的共変量は、体
重、アルブミン、便中カルプロテクチン及び併用療法の使用であった。UC患者とCD患
者に関する別個のCLLパラメーターをモデル化することによって、IBDの診断が線形
クリアランス(CLL)に及ぼす効果を調べ、IBDの診断が中央コンパートメント分布
容積(Vc)に及ぼす効果は、IBDをVcの予測因子として共変量モデルに含めること
によって評価した。
最終的な集団薬物動態モデルから得た典型的な薬物動態パラメーター及び分散パラメー
ター推定値、ならびに95%CDIが、基準共変量値(表2の脚注に列挙されている)に
関して、表2に示されている。
患者において、CLLが同じであったことが示された。線形消失期のベドリズマブの半減
期は、典型的な基準患者において25.5日であり、個々の推定値は、14.6〜36.
0日の範囲であった(第5及び第95パーセンタイル)。分散パラメーター推定値は、中
程度〜高程度の未解明の個人間ばらつきを示していた。CLLの典型的な値は、UC患者
では0.159L/日、CD患者では0.155L/日であった。UC患者及びCD患者
におけるCLLの個々の推定値は、図3に示されているように、広範囲に分布していた。
比例残差分散推定値(このモデルにおける未解明の変量残差のばらつき)は、比較的小さ
かった。個人間分散と相関関係の推定値が、表S2に示されており、個人間変量効果の標
準偏差及び縮減推定値が、表S3に示されている。
診断プロットによって、このフル共変量薬物動態モデルが、観察データと整合していたこ
とと、系統的バイアスがあまり見られなかったことが示された。様々な共変量値を持つ基
準個体におけるCLLの相対的変化が、図5に示されている。共変量がCLLに及ぼす効
果の点推定値及び95%CDIが、表S4に示されている。
義されたことを示している。アルブミン及び体重の効果のみが、代表的範囲の極値におい
て、臨床的に有意義である可能性があった(25%超の効果サイズ)。アルブミンレベル
が4.7g/dLの患者の典型的なCLL値は、基準患者(アルブミン、4g/dL)の
約0.8倍、アルブミンレベルが3.2g/dLの患者は、約1.3倍であった(図5)
。40kgの患者の典型的なCLL値は、基準患者(体重70kg)の約0.8倍であっ
た。体重範囲のもう一方の限界値では、120kgの患者のCLLは、基準患者よりも1
.2倍高かった(図5)。血清中アルブミン濃度が4.0g/dLの120kgの患者は
、臨床的有意性について予め定めた基準よりも高いクリアランスを有する可能性が19%
であった。共変量値及びカテゴリーの代表的範囲にわたり評価したところ、便中カルプロ
テクチン、CDAIスコア、部分的Mayoスコア、年齢、事前のTNF−αアンタゴニ
スト療法の状態、ADAの状態及び併用療法の使用がベドリズマブCLLに及ぼす効果は
、臨床上関連するものではないとされた。共変量効果サイズが、典型的な基準値から±2
5%未満であったからである(表S4)。加えて、これらの共変量効果の95%CDIは
通常狭く、無効果値を含んでいた。
散は、最推定した)によって、最終的な集団薬物動態モデルを再度実施し、性別がCLL
及びVcに及ぼすあらゆる残りの効果を定量化した。この解析の結果により、ベドリズマ
ブ薬物動態の他の予測因子に関して調節した後、女性患者では、男性患者と比べて、典型
的なCLL値が約10%低くなり、Vcが約6%低くなることが示唆されている。しかし
ながら、これらの効果は、臨床上関連するものではないとされた。共変量効果サイズが、
典型的な基準値(男性患者)から±25%未満であったからである。性別効果を加えるこ
とによって、CLLでは約4.2%、Vcでは6.0%の未解明の個人間ばらつきが説明
された。
の効果も推定した。結果によって、ベドリズマブ薬物動態の他の予測因子に関して調節し
た後、CRPがCLLに及ぼす効果が、臨床上関連しないことが示唆された。0.46〜
93mg/dLのベースラインCRP値の範囲にわたって評価した(第2.5及び第97
.5パーセンタイルを観察した)ところ、共変量効果サイズが、典型的な基準値(CRP
、11mg/dL)から、±25%未満であったからである。CRP効果を加えることに
よって、CLLにおける<1%の未解明の個人間ばらつきが説明された。
における内視鏡サブスコアによってプロットすることによって、Mayo内視鏡サブスコ
アの効果を図によって評価した(図6)。この解析から、6週目(誘導治療の終了時)に
は、内視鏡サブスコアが3の患者は、内視鏡サブスコアが0の患者よりもCLLが平均で
25%高かった。
予測チェック方法と、事後確率分布から抽出した95%ベイズCDIによって、最終的
な集団薬物動態モデル及びパラメーター推定値を評価した。予測チェックの基本前提は、
観察データセットから抽出したモデル及びパラメーターによって、元の観察データと同等
のシミュレートデータを作成しなければならないことである。予測チェックプロットによ
って、観察データとシミュレートデータは、全体的によく一致していることが示された(
図10、11及び12)。95%ベイズCDI(表2、S2及びS4)を評価することに
よって、パラメーター推定値の精度を評価した。全体的に、構造的薬物動態モデルパラメ
ーター、共変量効果及び分散パラメーターは、精度が良好であると推定された。
ベドリズマブ集団薬物動態−薬力学データセットは、合計2442個の評価可能なMA
dCAM−1観察記録を提供した593人の個体から構成されていた。この解析集団は、
297人のUC患者と296人のCD患者(第2相試験、ならびにGEMINI1及び2
由来)から構成されていた。
受容体)の対数変換値をモデル化した。GEMINI1及び2のUC患者及びCD患者に
おける観察MAdCAM−1測定値(遊離α4β7受容体の割合)と観察ベドリズマブ血
清中濃度をプロットしたものが、図7に示されている。GEMINI1及び2のUC患者
及びCD患者において、治療レジメンごとに、観察MAdCAM−1測定値と時間をプロ
ットしたものが、図8に示されている。遊離α4β7受容体の割合は、1回目の投与後、
直ちに低下し、ベドリズマブ300mgの反復IV注入中、維持された。
直接効果シグモイドEmaxモデルを構造モデルとして選択して、以下のように、ベド
リズマブの薬物動態と薬力学との関係を記述した。
最大効果であり、Concは、ベドリズマブの血清中濃度であり、EC50は、最大効果
の半値におけるベドリズマブの血清中濃度であり、γは、ヒル係数、すなわち傾き係数で
ある。
におけるベドリズマブの血清中濃度(EC50)及びヒル係数、すなわち傾き係数(γ)
に関して、モデルをパラメーター化した。構造パラメーター推定値は、表3に示されてお
り、十分な精度で推定した。プラセボ効果をモデル化しようと試みたが、推定された効果
は、ごくわずかであった。明らかな効果がないことは、プラセボで治療した患者における
観察MAdCAM−1データと整合していた。
ータの妥当な記述が得られたが、モデル中、いくつかの欠陥が見られた。分散パラメータ
ー推定値は、中程度〜高程度の未解明の個人間及び残差ばらつきを示しており、推定値は
、E0では、CVが41.8%、Emaxでは0.551(SDロジスティック分布)、
指数関数的残留誤差分散(σ2 exp)では、CVが78.3%であった(表3)。
出願人は、健常なボランティア、UC患者及びCD患者にIV投与後に、同一の設計及
びサンプル採取スケジュールによる臨床試験で集めたデータを用いて、ベドリズマブの集
団薬物動態モデルを作成した。これらの設計の特徴により、UC患者とCD患者のベドリ
ズマブの体内動態及び薬物動態的ばらつきの直接比較が可能になった。これらの2つの疾
患の間では、ベドリズマブの推定半減期に差がなく、その推定半減期は、25.5日(1
4.6〜36.0日の範囲[第5パーセンタイルと第95パーセンタイル])であり、こ
れは、ヒトIgG1(25日)に典型的なものであるとともに、IgG1タイプA2のモ
ノクローナル抗体に典型的なものである。この半減期は実質的に、現在の生物学的なIB
D治療剤の値よりも長い。臨床家は、薬剤への暴露を最小限にするのが望ましい状況にお
いて、ベドリズマブの比較的長い半減期を認識しているはずである。これに関連する例と
しては、治療中に腸管感染症を発現する患者、妊娠して、妊娠第三期に薬剤を摂取する女
性が挙げられる。
る平行なクリアランスからなる2コンパートメント薬物動態モデルをベースモデルとして
選択した。非線形消失は、ミカエリスメンテン型消失によって最も良く説明された。生理
学的には、非線形経路は、受容体媒介エンドサイトーシスのような飽和可能な標的媒介機
構によるクリアランスによると考えられている。これに対して、線形経路は、Fc媒介消
失のように、治療濃度においては飽和不可能である成分を表している。平行な消失は、体
内動態が標的への結合の影響を受け、このケースでは、α4β7インテグリンが循環Tリ
ンパ球に影響を及ぼすモノクローナル抗体に典型的なものである。エファリズマブ、トシ
リズマブ及びセツキシマブにおいて、同様の効果が報告されている。これに対して、TN
F−αアンタゴニストの消失は、線形消失プロセスによって最も良く説明される。IV投
与後、UCまたは強直性脊椎炎患者におけるインフリキシマブの消失、及び関節リウマチ
患者におけるゴリムマブの消失は、線形消失を有する2コンパートメントモデルに従う。
TNF−αは、可溶形態と膜結合形態の両方で存在し、IBD患者において、異常に高濃
度で、血清及び腸粘膜に存在する。炎症組織におけるTNF−αの局在化により、薬剤の
血漿から標的部位への再分布が遅いために、標的の飽和が迅速に行われるのが難しくなる
ことがある。したがって、治療濃度で標的の飽和を得るのが困難なことがある。更に、異
なるコンパートメントにおけるTNF−α濃度のばらつきにより、薬剤が再分配され、T
NF−αアンタゴニストの薬物動態及び薬物動態と効能/安全性との関係に影響が及ぶ可
能性がある。消失経路におけるこれらの違いの臨床上の意義は、現在のところ理解されて
いない。
ている。抗体のクリアランスがIBDのタイプの影響を受け得ることを報告している執筆
者もいるが、UC患者及びCD患者におけるベドリズマブの薬物動態では、明らかな差は
観察されなかった。最終的な薬物動態モデルから得られた結果によって、血清中アルブミ
ン濃度が4g/dLである40歳の70kgの患者におけるベドリズマブCLLは、UC
患者では0.159L/日、CD患者では0.155L/日であったことが示された。
DAIスコア、部分的Mayoスコア、併用療法の使用、AVAの状態及び事前のTNF
−αアンタゴニスト療法の状態)がベドリズマブCLLに及ぼす瀬在的効果を評価した。
極値のアルブミンと体重は、薬剤クリアランスに重要な効果を及ぼした。具体的には、ア
ルブミン濃度が低下し、体重が増加すると、クリアランスが上昇した。70kgの患者で
は、3.2g/dL未満のアルブミン濃度が、ベドリズマブのクリアランスの上昇と関連
付けられ、この上昇は、臨床的有意性について予め定めた基準を上回っていた。集団薬物
動態解析において、低いアルブミン濃度と他のモノクローナル抗体との同様の関連性が報
告されている。この相互作用の機序は、完全には理解されていないが、腸、腎臓近位尿細
管及び上気道の血管内皮、単球、マクロファージ、樹状細胞、肝細胞及び上皮細胞を含め
、全身における多種多様な細胞と組織で発現するFc受容体(FcRn)は、IgGとア
ルブミンの分子をタンパク質分解からサルベージして、中心循環系にリサイクルすること
によって、IgGとアルブミンのホメオスタシスを促す。FcRnの発現及び/または活
性が低下すると、治療用抗体及びアルブミンを含むIgGのサルベージ効率の低下により
、アルブミン濃度が低下し、最終結果は、抗体のクリアランスの上昇と、このケースでは
、血清中ベドリズマブ濃度の低下であると仮定されている。しかしながら、この仮説は、
証明されていない。別の説明は、IBD患者における消化管の炎症により、非従来経路の
消失が生じ得る。具体的には、重症の大腸炎という設定では、患者は、大量のタンパク質
が管腔から失われるタンパク質漏出性結腸疾患を発現し得る。したがって、アルブミンは
、この経路を介する内因性IgG及びモノクローナル抗体の喪失のサロゲートマーカーと
して機能し得る。この仮説の裏付けは、インフリキシマブで治療した重症の大腸炎患者に
おける観察(便中で、そのモノクローナル抗体が高濃度で確認された)に由来する。逆に
、これらの患者では、血清中薬剤濃度は低かった。治療の成功は、この現象の解決と関連
付けられた。便中ベドリズマブ濃度は、GEMINI試験中測定されず、出願人は、この
仮説を評価できなかった。
正に相関していた。血清中アルブミン濃度が4.0g/dLである120kgの患者は、
臨床的有意性について予め定めた基準よりも高いクリアランスを有する可能性が19%で
あった。体格の指標は、治療用モノクローナル抗体の薬物動態に影響を及ぼす共変量のう
ち、最も一般的に認められるものである。体重がベドリズマブの薬物動態に及ぼす影響は
、他の治療用モノクローナル抗体の集団解析において報告されているものと整合している
。
ンよりも小さかった。炎症の強度は、他のモノクローナル抗体において、高い薬剤クリア
ランスの予測因子として確認されている。出願人の解析においては、Mayo内視鏡サブ
スコアが低いUC患者の平均クリアランスは、内視鏡サブスコアが高い患者よりも低かっ
た。しかしながら、これらの結果は、慎重に解釈しなければならない。粘膜治癒をしてい
るUC患者及びCD患者では、TNF−αアンタゴニストのトラフレベルが高くなること
が報告されており、この関係は偶然ではなく、薬剤漏出性腸疾患と、粘膜治癒と、アルブ
ミン濃度との関連性を反映するに過ぎない可能性が高くなるからである。
報告されている。既存の最終的な集団薬物動態モデルに存在する他の共変量(アルブミン
など)の効果を考慮後、ポストホック探索的解析によって、ベドリズマブのクリアランス
における未解明のランダムなばらつきの予測因子として、CRPの効果を推定した。これ
らの結果によって、CRPがCLLに及ぼす効果は、臨床上関連せず、ベドリズマブのC
LLの1%未満の未解明の個人間のばらつきを説明したことが示唆されている。これに対
して、高いCRP濃度は、抗TNF−αモノクローナル抗体のクリアランスの向上と強い
関連がある。したがって、アルブミンとCRPは強く相関していたので、アルブミンを組
み込むことによって、CRPがベドリズマブCLLに及ぼすいずれかの潜在的な効果は、
既に考慮されていた。
。今回の解析では、ADAの存在が、ベドリズマブのクリアランスを12%だけ上昇させ
ると推定された。この小さい影響は、GEMINI試験で観察されたADAの発現の低さ
によると思われる。しかしながら、これらの研究でADAに対して持続性陽性を示した少
数の患者では、ベドリズマブトラフ濃度は、定量限界を下回った。モノクローナル抗体に
対する患者の感作が、治療失敗の重大な原因であり、この点においては、ベドリズマブも
例外ではないと出願人は考えている。
態、年齢(18〜78歳)及び併用薬の使用という共変量がベドリズマブの薬物動態に及
ぼす臨床的に有意義な影響は示されなかった。事前のTNF−αアンタゴニスト療法の使
用との関連性の欠如は、ベドリズマブで治療したUC患者とCD患者において、臨床的寛
解または反応の可能性が高いことと関連していた。総合すると、これらの観察によって、
事前のTNF−αアンタゴニスト療法の使用がベドリズマブの効能に及ぼす影響は、ベド
リズマブCLLに対するいずれの効果とも関係がないことが示唆されている。
の低下と関連付けられるIBD患者及び関節リウマチ患者の両方において、チオプリン及
びメトトレキサートがベドリズマブの薬物動態に影響を及ぼさないのは、TNF−αアン
タゴニストとは異なる。代謝拮抗剤が生物学的薬剤の濃度を上昇させる機序は、あまり理
解されていないが、Fcγの発現の調節が、考え得る説明である。例えば、メトトレキサ
ートは、単球上のFcγ受容体とその他のFc−受容体サブタイプをダウンレギュレート
することが知られている。更に、ADAの惹起を防ぐと、免疫媒介性の薬剤クリアランス
を低下させることによって、薬剤暴露が増大する。併用薬がベドリズマブCLLに及ぼす
効果がない理由は、現在のところ理解されていない。感度解析を行って、Populat
ion Pharmacokinetic Therapeutic Protein−
Drug Interaction(PK TPDI)Working Groupによ
って推奨されているように、ベドリズマブの集団薬物動態データセットにおける併用薬使
用の比率が、薬剤相互作用のないことを検出するのに少なくとも80%の指数を得るのに
十分であったか確かめた。この解析によって、少なくとも80%の指数を確保するための
サンプルサイズ要件をデータセットが満たしていたことが明らかになったとともに、ベド
リズマブCLLが、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはアミノ
サリシレートの併用の影響を受けなかったことが確認された。
飽和が維持されたことから、受容体の飽和が、臨床効果のために必要ではあるが十分では
ないのではないかという疑問が生じた。集団薬物動態−薬力学モデルから得たEC50推
定値は、0.093μg/mLであったことから、約1μg/mLのベドリズマブ血清中
濃度で完全飽和に達することが示唆された。暴露−効能結果によって、誘導時の17μg
/mL未満(UC患者)及び15μg/mL未満(CD患者)のベドリズマブ濃度が、プ
ラセボと同様の効能と関連付けられることが示された。この矛盾は、MAdCAM−1ア
ッセイで、循環T−細胞においてα4β7飽和が測定されることによって説明されると思
われ、または薬剤作用の発現が遅いことによると思われる。MAdCAM−1アッセイは
、用量を考慮しておらず、用量選択には使用すべきではない。更に、組織コンパートメン
トにおける細胞間相互作用に対する効果と区別して、末梢血液におけるα4β7受容体ブ
ロックの相対的な薬力学的寄与を評価するための試験が、研究の優先である。
を特徴付ける集団モデルの作成は成功した。モデリング結果によって、ベドリズマブの典
型的な薬物動態は、UC患者及びCD患者で同様であったことが示唆された。アルブミン
と体重が、ベドリズマブのクリアランスの重要な予測因子として確認されたが、これらの
共変量の効果は、極値において臨床的に有意義とみなされたにすぎなかった。驚くべきこ
とに、免疫抑制剤の同時投与には、ベドリズマブの薬物動態に対して、臨床上関連する影
響がなかった。しかしながら、この所見は、TNF−αアンタゴニストにおける免疫原性
の阻止と、薬剤濃度の低下との十分に確立された関係とは対照的である。この解析は、U
C患者及びCD患者でベドリズマブによる固定投与を用いることを裏付けた。
好中球細胞質タンパク質のカルプロテクチンの便中レベルは、炎症性腸疾患における炎
症の内視鏡重症度と相関しており、<50μg/gは、非罹患集団に典型的な値であり、
>50〜<150μg/gは、粘膜炎症の可能性があり、>150μg/gは、活動性炎
症であり、高レベルは、再発リスクの向上と関連する。ここでの目的は、中度〜重度の活
動期UCの患者において、VDZによる誘導治療が、便中カルプロテクチンレベルを低下
させるか判断することである。
、カルプロテクチンレベルに対する反応または寛解について調べた。便サンプルは、0週
目と6週目に採取した。PhiCalのカルプロテクチンキット(アッセイ感度:9ng
/mlの希釈サンプル)を用いて、fCalレベルを測定した。
合が、図14に示されている。P値は、ウイルコクソンの順位和検定(両側)から、対数
変換データに基づいて得たものである。ベースラインと6週目のカルプロテクチン値の両
方がある患者のみが、この解析に含まれている。VDZで治療した患者では、fCalの
幾何平均が69%低下し、PBOで治療した患者では、32%低下したことが観察された
(P=0.0011)。
g、VDZで治療した患者では、2552μg/gであった。
するVDZ誘導療法は、6週目のfCalレベル(粘膜炎症のマーカー)をPBOよりも
有意に低下させた。反応と寛解の割合は、ベースラインfCal濃度にかかわらず、VD
Zの方が高かった。
深い寛解(内視鏡転帰と患者が報告する転帰の組み合わせ)は、潰瘍性大腸炎(UC)
患者に対する、新たに発生しつつある治療目標である。しかしながら、現在のところ、U
C患者の深い寛解の評価については、標準化された定義は存在しない。6週目及び52週
目における深い寛解の評価項目の統計的に有意かつ臨床的に有意義な改善は、GEMIN
I1集団で、内視鏡Mayoサブスコアと患者が報告する転帰との様々な組み合わせを用
いて、既に報告した。この実施例では、出願人は、GEMINI1から得たデータのポス
トホック解析を用いて、VDZによる深い寛解が、UC患者における臨床転帰と健康関連
クオリティ・オブ・ライフ(HRQoL)の予測因子であるかを調べる。
臨床及びHRQoLの評価項目を評価した。
・臨床的寛解:完全Mayoスコアが≦2ポイントであり、>1ポイントの個別サブス
コアがないこと
・粘膜治癒:Mayo内視鏡サブスコアが≦1であること
・コルチコステロイド(CS)非投与下寛解:ベースラインにおいて、経口CSを用い
ていたが、CSを停止した患者が、52週目に臨床的寛解状態であること
European Quality of Life−5 Dimension(EQ
−5D)ビジュアルアナログスケール(VAS):≧7ポイントの上昇は、臨床的に有意
義な改善を表す
Inflammatory Bowel Disease Questionnair
e(IBDQ)合計スコア:>170のスコアは、寛解状態の患者のHRQoLの特徴を
示している。52週目における観察症例を用いて、臨床評価項目を解析し、HRQoL評
価項目では、最終観察繰越法を用いて、欠測患者を考慮した。
いは、両方の定義を用いたところ、6週目(維持ベースライン)において、治療グループ
にわたって同程度であった。52週目では、いずれの定義によっても、深い寛解状態であ
ったVDZ治療患者は、PBO治療患者のほぼ3倍であった。
た患者(定義1または2)の方が、深い寛解でなかった患者よりも高く、その差は、VD
Z Q4Wで最も大きかった。6週目において深い寛解状態であった患者は、VDZによ
る維持治療の方が、PBOによる治療よりも、臨床転帰が改善された(図15A〜15F
及び16A〜16F)。定義1においては、PBOによる維持治療後の臨床的寛解は、6
週目において深い寛解状態であった患者と、深い寛解でなかった患者において同程度であ
った。概して、52週目に、HRQoLの臨床的に有意義な改善が報告された割合は、6
週目において深い寛解状態であった(定義1または2)患者の方が、深い寛解でなかった
患者よりも多かった。IBDQ及びEQ−5D VASは、深い寛解状態であった患者で
あって、PBOで治療した患者と比べて、深い寛解状態であった患者であって、VDZで
治療した患者の方が改善した。6週目において深い寛解状態でなかった患者においても、
PBOに無作為に選ばれた患者よりも、VDZによる維持治療を行った患者の方が、臨床
転帰とHRQoLの結果が改善した割合が高かった。
患者よりも、52週目において深い寛解状態であった割合が高く、厳格でない方の定義2
を用いた場合には、深い寛解状態と分類された患者が多かった。いずれの定義を用いた場
合も、6週目において深い寛解状態であった患者の方が、6週目において深い寛解でなか
った患者と比べて、52週目において臨床及びHRQoLの評価項目の大半を満たした割
合が高かった。VDZで治療した患者の方が、PBOで治療した患者よりも、転帰が改善
した。52週目における深い寛解の実現は、治療グループにかかわらず、52週目におけ
る臨床転帰とHRQoLの結果の改善と一致した。これらの結果によって、更なる試験で
の深い寛解モニタリングを用いて、患者の転帰を予測できることが示唆されている。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
炎症性腸疾患(IBD)患者の治療方法であって、
a)患者におけるベドリズマブの濃度を測定する工程であって、少なくとも2週間前に、前記患者に、ベドリズマブの誘導期投与レジメンを実施してある工程と、
b)工程a)におけるベドリズマブの測定によって、低いクリアランスが示される前記患者を選択する工程と、
c)前記選択した患者にベドリズマブを投与し、それによってIBDを治療する工程と、
を含む前記方法。
[2]
前記ベドリズマブの濃度が、血清中濃度である、上記[1]に記載の方法。
[3]
前記血清中濃度が、血清中トラフ濃度である、上記[2]に記載の方法。
[4]
前記血清中濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、前記患者を選択する、上記[3]に記載の方法。
[5]
前記濃度測定値を用いて、クリアランス速度を計算する、上記[1]に記載の方法。
[6]
前記クリアランス速度が0.25L/日未満である場合に、前記患者を選択する、上記[5]に記載の方法。
[7]
IBD患者の治療方法であって、
a)前記IBD患者にベドリズマブを2用量投与する工程であって、前記患者に1回目の用量を投与した約2週間後に、2回目の用量を投与する工程と、
b)前記患者を選択する工程であって、前記2回目の用量の投与から少なくとも2週間後に割り出した場合に、前記患者の血清中濃度が少なくとも8μg/mlである工程と、
c)前記選択した患者にベドリズマブを投与し、それによって、前記IBD患者を治療する工程と、
を含む前記方法。
[8]
IBD患者の治療方法であって、
a)前記IBD患者にベドリズマブを2用量投与する工程であって、前記患者に1回目の用量を投与してから約2週間後に、2回目の用量を投与する工程と、
b)約4週間の期間を置く工程と、
c)前記患者のベドリズマブの血清中濃度を測定する工程と、
d)前記患者の血清中濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、前記患者に、更なる用量のベドリズマブを1回以上投与する工程と、
を含む前記方法。
[9]
前記患者の血清中濃度が、12〜25μg/ml、15〜17μg/ml、17〜25μg/ml、12〜40μg/ml及び17〜40μg/mlからなる群から選択されている、上記[3]または[8]に記載の方法。
[10]
前記ベドリズマブの血清中濃度をサンドイッチELISAアッセイによって測定する、上記[2]、[3]、[7]または[8]のいずれかに記載の方法。
[11]
前記患者が粘膜治癒をしている、上記[1]に記載の方法。
[12]
内視鏡サブスコアを測定することを更に含み、3未満の内視鏡サブスコアで、ベドリズマブを継続する、上記[1]、[7]または[8]のいずれかに記載の方法。
[13]
2.5未満の内視鏡サブスコアで、ベドリズマブを継続する、上記[12]に記載の方法。
[14]
2未満の内視鏡サブスコアで、ベドリズマブを継続する、上記[12]に記載の方法。
[15]
SES−CDを測定することを更に含み、SES−CDスコア≦6で、ベドリズマブを継続する、上記[1]、[7]または[8]のいずれかに記載の方法。
[16]
前記SES−CDスコアが≦4である、上記[15]に記載の方法。
[17]
MaRIAを測定することを更に含み、MaRIAスコア<12で、ベドリズマブを継続する、上記[1]、[7]または[8]のいずれかに記載の方法。
[18]
前記MaRIAスコアが<7である、上記[17]に記載の方法。
[19]
便中カルプロテクチン濃度を測定することを更に含む、上記[1]、[7]または[8]のいずれかに記載の方法。
[20]
<1500μg/gの便中カルプロテクチン濃度で、ベドリズマブを継続する、上記[19]に記載の方法。
[21]
前記便中カルプロテクチンが、治療前の濃度の<50%に低下している場合に、ベドリズマブを継続する、上記[19]に記載の方法。
[22]
IBD患者の治療方法であって、
a)前記IBD患者にベドリズマブを2用量投与する工程であって、前記患者に1回目の用量を投与してから約2週間後に、2回目の用量を投与する工程と、
b)前記患者を選択する工程であって、前記2回目の用量の投与から少なくとも2週間後に割り出した場合に、前記患者の便中カルプロテクチン濃度が<1500μg/gである工程と、
c)前記選択した患者にベドリズマブを投与し、それによって、前記IBD患者を治療する工程と、
を含む前記方法。
[23]
前記便中カルプロテクチンが、前記ベースラインの<50%に低下している場合に、ベドリズマブを継続する、上記[22]に記載の方法。
[24]
ベドリズマブによる治療を継続する患者の特定方法であって、
a)過去4カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量摂取してあるIBD患者から得た血清サンプル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、
b)前記サンプル中の前記血清中濃度が、少なくとも8μg/mlである場合に、ベドリズマブによる治療を継続する前記患者を特定する工程と、
を含む前記方法。
[25]
前記患者が、過去3カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量摂取してある、上記[24]に記載の方法。
[26]
前記患者が、過去2カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量摂取してある、上記[24]に記載の方法。
[27]
SES−CDを測定することを更に含み、SES−CDスコア≦6で、ベドリズマブを継続する、上記[24]に記載の方法。
[28]
MaRIAを測定することを更に含み、MaRIAスコア<12で、ベドリズマブを継続する、上記[24]に記載の方法。
[29]
前記ベドリズマブの血清中濃度をサンドイッチELISAアッセイによって測定する、上記[24]に記載の方法。
[30]
前記患者が粘膜治癒をしている、上記[24]に記載の方法。
[31]
前記患者の内視鏡サブスコアが3未満である、上記[24]に記載の方法。
[32]
前記患者の内視鏡サブスコアが2未満である、上記[24]に記載の方法。
[33]
前記患者の内視鏡サブスコアが0〜2である、上記[24]に記載の方法。
[34]
ベドリズマブによる治療を継続する患者の特定方法であって、
a)過去2カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも1用量摂取してあるIBD患者から得た血清サンプル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、
b)前記サンプル中の前記血清中濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、ベドリズマブによる治療を継続する前記患者を特定する工程と、
を含む前記方法。
[35]
前記患者が、過去1カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも1用量摂取してある、上記[34]に記載の方法。
[36]
患者における炎症性腸疾患の寛解維持方法であって、前記患者が、過去2カ月内に、ベドリズマブを少なくとも1用量摂取してあり、
a)血清サンプルを前記患者から得ることと、
b)前記サンプル中のベドリズマブの濃度を測定することと、
c)前記濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、それ以降、8週間おきにベドリズマブを投与することと、
を含む前記方法。
[37]
前記患者の内視鏡サブスコアを測定することと、
前記患者が深い寛解状態である場合に、前記患者をベドリズマブで治療するのを継続することと、
を更に含む、上記[34]に記載の方法。
[38]
前記内視鏡サブスコアが0〜1である場合に、前記患者が深い寛解状態であると判断し、ベドリズマブの摂取を継続させる、上記[37]に記載の方法。
[39]
患者が報告する転帰スコアを割り出すことを更に含み、深い寛解状態の判断に、前記内視鏡サブスコアと、前記患者が報告する転帰スコアの両方が0〜1であることが含まれる、上記[37]に記載の方法。
[40]
患者が報告する転帰が、直腸出血サブスコアを含む、上記[39]に記載の方法。
[41]
患者が報告する転帰が、排便頻度サブスコアを含む、上記[39]に記載の方法。
[42]
便中カルプロテクチン濃度を測定することを更に含む、上記[37]に記載の方法。
[43]
<1500μg/gの便中カルプロテクチン濃度で、ベドリズマブを継続する、上記[42]に記載の方法。
[44]
前記便中カルプロテクチンが、治療前の濃度の<50%に低下している場合に、ベドリズマブを継続する、上記[42]に記載の方法。
[45]
ベドリズマブによる治療を継続する患者の特定方法であって、
a)過去4カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量投与してあるIBD患者から得た生体サンプル中のベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、
b)前記患者における前記クリアランスが0.25L/日未満である場合に、ベドリズマブによる治療を継続する前記患者を特定する工程と、
を含む前記方法。
[46]
抗ベドリズマブ抗体を測定することを更に含む、上記[45]に記載の方法。
[47]
≦125の抗ベドリズマブ抗体力価によって、ベドリズマブによる治療を継続する前記患者を更に特定する、上記[46]に記載の方法。
[48]
アルブミン濃度を測定することを更に含む、上記[45]に記載の方法。
[49]
アルブミン濃度>3.2g/dLによって、ベドリズマブによる治療を継続する前記患者を更に特定する、上記[48]に記載の方法。
[50]
便中カルプロテクチン濃度を測定することを更に含む、上記[45]に記載の方法。
[51]
<1500μg/gの便中カルプロテクチン濃度で、ベドリズマブを継続する、上記[50]に記載の方法。
[52]
前記便中カルプロテクチンが、治療前の濃度の<50%に低下している場合に、ベドリズマブを継続する、上記[50]に記載の方法。
[53]
炎症性腸疾患(IBD)のヒト患者の治療方法であって、
a)ベドリズマブの2回目の用量の投与から4週間後の時点に、ベドリズマブの血清中濃度が少なくとも8μg/mlであるIBDを有するヒト患者を選択する工程であって、ベドリズマブの前記2回目の用量の投与の2週間前に、前記対象にベドリズマブの1回目の用量を投与してある工程と、
b)前記IBDを有するヒト患者に、ベドリズマブを投与し、それによって、前記IBDを有するヒト患者を治療する工程と、
を含む前記方法。
[54]
炎症性腸疾患(IBD)のヒト患者の、ベドリズマブによる治療に対する反応性のインビトロ判断方法であって、前記患者から得た血液サンプルを抗ベドリズマブ抗体と接触させることによって、前記血液サンプル中のベドリズマブ濃度を測定することを含み、
ベドリズマブの2回目の用量の投与から約4週間後に、前記サンプルを採取し、
ベドリズマブの前記2回目の用量の投与の2週間前に、前記対象にベドリズマブの1回目の用量を投与してあり、
前記血液サンプル中のベドリズマブ濃度が少なくとも8μg/mlであることによって、前記患者が、ベドリズマブによる治療に対する反応性を持つことが示され、前記血液サンプル中の濃度が8μg/ml未満であることによって、前記患者が、ベドリズマブによる治療に対する反応性を持たないことが示される、前記方法。
[55]
ベドリズマブの前記1回目の用量に、300mgのベドリズマブが含まれる、上記[53]または[54]に記載の方法。
[56]
ベドリズマブの前記2回目の用量に、300mgのベドリズマブが含まれる、上記[53]または[54]に記載の方法。
[57]
前記患者が、前記1回目の用量と前記2回目の用量を静脈内摂取している、上記[53]〜[56]のいずれかに記載の方法。
[58]
ベドリズマブを前記患者に投与することを更に含む、上記[54]に記載の方法。
[59]
前記患者のTNFブロッカーに対する反応が不十分であったか、前記患者がTNFブロッカーに対する反応を喪失していたか、または前記患者がTNFブロッカーに不耐であった、上記[53]〜[58]のいずれかに記載の方法。
[60]
炎症性腸疾患(IBD)患者のコルチコステロイド非投与下寛解の実現方法であって、前記患者が、コルチコステロイドに依存していたとともに、前記方法が、
a)ベドリズマブの2回目の用量の投与から4週間後の時点に、ベドリズマブのクリアランスが低いIBDを有するヒト患者を選択することであって、ベドリズマブの前記2回目の用量の投与の2週間前に、ベドリズマブの1回目の用量を前記対象に投与してあることと、
b)ベドリズマブを前記IBDを有するヒト患者に投与することと、
c)コルチコステロイドが投与されなくなるまで、漸減レジメンによって、コルチコステロイドの量を減らすことと、
を含み、
それによって、前記IBD患者において、コルチコステロイド非投与下寛解を実現する、前記方法。
Claims (60)
- 炎症性腸疾患(IBD)患者の治療方法であって、
a)患者におけるベドリズマブの濃度を測定する工程であって、少なくとも2週間前に
、前記患者に、ベドリズマブの誘導期投与レジメンを実施してある工程と、
b)工程a)におけるベドリズマブの測定によって、低いクリアランスが示される前記
患者を選択する工程と、
c)前記選択した患者にベドリズマブを投与し、それによってIBDを治療する工程と
、
を含む前記方法。 - 前記ベドリズマブの濃度が、血清中濃度である、請求項1に記載の方法。
- 前記血清中濃度が、血清中トラフ濃度である、請求項2に記載の方法。
- 前記血清中濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、前記患者を選択する、請求項
3に記載の方法。 - 前記濃度測定値を用いて、クリアランス速度を計算する、請求項1に記載の方法。
- 前記クリアランス速度が0.25L/日未満である場合に、前記患者を選択する、請求
項5に記載の方法。 - IBD患者の治療方法であって、
a)前記IBD患者にベドリズマブを2用量投与する工程であって、前記患者に1回目
の用量を投与した約2週間後に、2回目の用量を投与する工程と、
b)前記患者を選択する工程であって、前記2回目の用量の投与から少なくとも2週間
後に割り出した場合に、前記患者の血清中濃度が少なくとも8μg/mlである工程と、
c)前記選択した患者にベドリズマブを投与し、それによって、前記IBD患者を治療
する工程と、
を含む前記方法。 - IBD患者の治療方法であって、
a)前記IBD患者にベドリズマブを2用量投与する工程であって、前記患者に1回目
の用量を投与してから約2週間後に、2回目の用量を投与する工程と、
b)約4週間の期間を置く工程と、
c)前記患者のベドリズマブの血清中濃度を測定する工程と、
d)前記患者の血清中濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、前記患者に、更な
る用量のベドリズマブを1回以上投与する工程と、
を含む前記方法。 - 前記患者の血清中濃度が、12〜25μg/ml、15〜17μg/ml、17〜25
μg/ml、12〜40μg/ml及び17〜40μg/mlからなる群から選択されて
いる、請求項3または8に記載の方法。 - 前記ベドリズマブの血清中濃度をサンドイッチELISAアッセイによって測定する、
請求項2、3、7または8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記患者が粘膜治癒をしている、請求項1に記載の方法。
- 内視鏡サブスコアを測定することを更に含み、3未満の内視鏡サブスコアで、ベドリズ
マブを継続する、請求項1、7または8のいずれか一項に記載の方法。 - 2.5未満の内視鏡サブスコアで、ベドリズマブを継続する、請求項12に記載の方法
。 - 2未満の内視鏡サブスコアで、ベドリズマブを継続する、請求項12に記載の方法。
- SES−CDを測定することを更に含み、SES−CDスコア≦6で、ベドリズマブを
継続する、請求項1、7または8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記SES−CDスコアが≦4である、請求項15に記載の方法。
- MaRIAを測定することを更に含み、MaRIAスコア<12で、ベドリズマブを継
続する、請求項1、7または8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記MaRIAスコアが<7である、請求項17に記載の方法。
- 便中カルプロテクチン濃度を測定することを更に含む、請求項1、7または8のいずれ
か一項に記載の方法。 - <1500μg/gの便中カルプロテクチン濃度で、ベドリズマブを継続する、請求項
19に記載の方法。 - 前記便中カルプロテクチンが、治療前の濃度の<50%に低下している場合に、ベドリ
ズマブを継続する、請求項19に記載の方法。 - IBD患者の治療方法であって、
a)前記IBD患者にベドリズマブを2用量投与する工程であって、前記患者に1回目
の用量を投与してから約2週間後に、2回目の用量を投与する工程と、
b)前記患者を選択する工程であって、前記2回目の用量の投与から少なくとも2週間
後に割り出した場合に、前記患者の便中カルプロテクチン濃度が<1500μg/gであ
る工程と、
c)前記選択した患者にベドリズマブを投与し、それによって、前記IBD患者を治療
する工程と、
を含む前記方法。 - 前記便中カルプロテクチンが、前記ベースラインの<50%に低下している場合に、ベ
ドリズマブを継続する、請求項22に記載の方法。 - ベドリズマブによる治療を継続する患者の特定方法であって、
a)過去4カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量摂取してあるIBD患者から
得た血清サンプル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、
b)前記サンプル中の前記血清中濃度が、少なくとも8μg/mlである場合に、ベド
リズマブによる治療を継続する前記患者を特定する工程と、
を含む前記方法。 - 前記患者が、過去3カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量摂取してある、請求
項24に記載の方法。 - 前記患者が、過去2カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量摂取してある、請求
項24に記載の方法。 - SES−CDを測定することを更に含み、SES−CDスコア≦6で、ベドリズマブを
継続する、請求項24に記載の方法。 - MaRIAを測定することを更に含み、MaRIAスコア<12で、ベドリズマブを継
続する、請求項24に記載の方法。 - 前記ベドリズマブの血清中濃度をサンドイッチELISAアッセイによって測定する、
請求項24に記載の方法。 - 前記患者が粘膜治癒をしている、請求項24に記載の方法。
- 前記患者の内視鏡サブスコアが3未満である、請求項24に記載の方法。
- 前記患者の内視鏡サブスコアが2未満である、請求項24に記載の方法。
- 前記患者の内視鏡サブスコアが0〜2である、請求項24に記載の方法。
- ベドリズマブによる治療を継続する患者の特定方法であって、
a)過去2カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも1用量摂取してあるIBD患者から
得た血清サンプル中のベドリズマブの濃度を測定する工程と、
b)前記サンプル中の前記血清中濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、ベドリ
ズマブによる治療を継続する前記患者を特定する工程と、
を含む前記方法。 - 前記患者が、過去1カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも1用量摂取してある、請求
項34に記載の方法。 - 患者における炎症性腸疾患の寛解維持方法であって、前記患者が、過去2カ月内に、ベ
ドリズマブを少なくとも1用量摂取してあり、
a)血清サンプルを前記患者から得ることと、
b)前記サンプル中のベドリズマブの濃度を測定することと、
c)前記濃度が少なくとも8μg/mlである場合に、それ以降、8週間おきにベドリ
ズマブを投与することと、
を含む前記方法。 - 前記患者の内視鏡サブスコアを測定することと、
前記患者が深い寛解状態である場合に、前記患者をベドリズマブで治療するのを継続す
ることと、
を更に含む、請求項34に記載の方法。 - 前記内視鏡サブスコアが0〜1である場合に、前記患者が深い寛解状態であると判断し
、ベドリズマブの摂取を継続させる、請求項37に記載の方法。 - 患者が報告する転帰スコアを割り出すことを更に含み、深い寛解状態の判断に、前記内
視鏡サブスコアと、前記患者が報告する転帰スコアの両方が0〜1であることが含まれる
、請求項37に記載の方法。 - 患者が報告する転帰が、直腸出血サブスコアを含む、請求項39に記載の方法。
- 患者が報告する転帰が、排便頻度サブスコアを含む、請求項39に記載の方法。
- 便中カルプロテクチン濃度を測定することを更に含む、請求項37に記載の方法。
- <1500μg/gの便中カルプロテクチン濃度で、ベドリズマブを継続する、請求項
42に記載の方法。 - 前記便中カルプロテクチンが、治療前の濃度の<50%に低下している場合に、ベドリ
ズマブを継続する、請求項42に記載の方法。 - ベドリズマブによる治療を継続する患者の特定方法であって、
a)過去4カ月以内に、ベドリズマブを少なくとも2用量投与してあるIBD患者から
得た生体サンプル中のベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、
b)前記患者における前記クリアランスが0.25L/日未満である場合に、ベドリズ
マブによる治療を継続する前記患者を特定する工程と、
を含む前記方法。 - 抗ベドリズマブ抗体を測定することを更に含む、請求項45に記載の方法。
- ≦125の抗ベドリズマブ抗体力価によって、ベドリズマブによる治療を継続する前記
患者を更に特定する、請求項46に記載の方法。 - アルブミン濃度を測定することを更に含む、請求項45に記載の方法。
- アルブミン濃度>3.2g/dLによって、ベドリズマブによる治療を継続する前記患
者を更に特定する、請求項48に記載の方法。 - 便中カルプロテクチン濃度を測定することを更に含む、請求項45に記載の方法。
- <1500μg/gの便中カルプロテクチン濃度で、ベドリズマブを継続する、請求項
50に記載の方法。 - 前記便中カルプロテクチンが、治療前の濃度の<50%に低下している場合に、ベドリ
ズマブを継続する、請求項50に記載の方法。 - 炎症性腸疾患(IBD)のヒト患者の治療方法であって、
a)ベドリズマブの2回目の用量の投与から4週間後の時点に、ベドリズマブの血清中
濃度が少なくとも8μg/mlであるIBDを有するヒト患者を選択する工程であって、
ベドリズマブの前記2回目の用量の投与の2週間前に、前記対象にベドリズマブの1回目
の用量を投与してある工程と、
b)前記IBDを有するヒト患者に、ベドリズマブを投与し、それによって、前記IB
Dを有するヒト患者を治療する工程と、
を含む前記方法。 - 炎症性腸疾患(IBD)のヒト患者の、ベドリズマブによる治療に対する反応性のイン
ビトロ判断方法であって、前記患者から得た血液サンプルを抗ベドリズマブ抗体と接触さ
せることによって、前記血液サンプル中のベドリズマブ濃度を測定することを含み、
ベドリズマブの2回目の用量の投与から約4週間後に、前記サンプルを採取し、
ベドリズマブの前記2回目の用量の投与の2週間前に、前記対象にベドリズマブの1回
目の用量を投与してあり、
前記血液サンプル中のベドリズマブ濃度が少なくとも8μg/mlであることによって
、前記患者が、ベドリズマブによる治療に対する反応性を持つことが示され、前記血液サ
ンプル中の濃度が8μg/ml未満であることによって、前記患者が、ベドリズマブによ
る治療に対する反応性を持たないことが示される、前記方法。 - ベドリズマブの前記1回目の用量に、300mgのベドリズマブが含まれる、請求項5
3または54に記載の方法。 - ベドリズマブの前記2回目の用量に、300mgのベドリズマブが含まれる、請求項5
3または54に記載の方法。 - 前記患者が、前記1回目の用量と前記2回目の用量を静脈内摂取している、請求項53
〜56のいずれか一項に記載の方法。 - ベドリズマブを前記患者に投与することを更に含む、請求項54に記載の方法。
- 前記患者のTNFブロッカーに対する反応が不十分であったか、前記患者がTNFブロ
ッカーに対する反応を喪失していたか、または前記患者がTNFブロッカーに不耐であっ
た、請求項53〜58のいずれか一項に記載の方法。 - 炎症性腸疾患(IBD)患者のコルチコステロイド非投与下寛解の実現方法であって、
前記患者が、コルチコステロイドに依存していたとともに、前記方法が、
a)ベドリズマブの2回目の用量の投与から4週間後の時点に、ベドリズマブのクリア
ランスが低いIBDを有するヒト患者を選択することであって、ベドリズマブの前記2回
目の用量の投与の2週間前に、ベドリズマブの1回目の用量を前記対象に投与してあるこ
とと、
b)ベドリズマブを前記IBDを有するヒト患者に投与することと、
c)コルチコステロイドが投与されなくなるまで、漸減レジメンによって、コルチコス
テロイドの量を減らすことと、
を含み、
それによって、前記IBD患者において、コルチコステロイド非投与下寛解を実現する
、前記方法。
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