JP2021072814A - 生物学的試料を動的に培養するための方法および装置 - Google Patents
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Abstract
Description
36号に基づく優先権を主張し、その明細書は、その全体があらゆる目的のため参照により本明細書に組み込まれる。
[0005]生殖補助技術(ART:Assisted Reproductive Technology)は、先進国において生殖補助の手段としてますます重要となっている。背景としては、1981年に米国に導入されたのち、およそ150,000のARTサイクルが米国で2010年中に実施され、47,090回の生児出生および61,564人の乳児がもたらされた。ARTの使用は、潜在需要と比較して依然として相対的にまれであるとはいえ、過去10年間で使用は大きく増加し、結果として今日では、毎年生まれる乳児のうち、米国ではおよそ1%、他国では2〜4%が、体外受精(IVF:In Vitro Fertilization)を使用して妊娠している。この点に関して、米国疾病管理予防センターの最近のインターネット記事(http://www.cdc.gov/art)をさらに参照されたい。
ターンであり、すなわち、細胞分裂が正常に適切な時点で生じることである。
1Pinborg A (2005). IVF/ICSI twin pregnancies: risks and prevention. Human Reproduction Update 11: 5-593
[0008]この問題に対する応答として、多くのIVFプログラムが、胚培養を第5日または第6日まで延長し、単一の胚盤胞を移植する。この実施法は、多胎妊娠のリスクをうまく減少させつつ、36歳未満の女性について、1移植胚当たりのより高い着床/妊娠率をもたらす。だが、多くの患者由来の受精卵が、培養下で胚盤胞を形成しない。さらに、よく研究されたマウス胚モデルは、4細胞から16細胞期の間にインビボで生じる速い卵割速度が、現存の培養条件下ではインビトロで再現されないことを示す。胚盤胞形成は、細胞分裂の数とは独立に、受精後所定の間隔で開始するので、インビボで発生したマウス胚は、胚盤胞期に、培養下で発生した胚の2倍を超える数の細胞を有する。状況がヒト胚についても同じであるなら、培養延長は、胎児を形成するのに利用可能な細胞が比較的少ない胚盤胞をもたらすと考えられ、これは、一部のIVFベビーについて報告されている低い出生時体重について、ありうる説明である。(Kiesslingら 1991)
[0009]IVF処置に必要な卵母細胞は、経膣超音波にガイドされた針吸引により回収される。1個から40個超の卵母細胞を回収できるが、10個から20個が典型的である。次に、卵母細胞を、ヒト卵管液をベースとする培養培地内に置き、37℃でインキュベートする。次に、通常は約100,000個から約200,000個の精子を、培地の小滴中の卵母細胞に添加するか、または単一の精子を、細胞質内注入法(ICSI:intracytoplasmic injection)を使用して卵母細胞に直接注入する。受精は、12から20時間後に、受精が生じたことを示す父系(精子由来)および母系(卵子由来)の前核の存在により実証できる。受精率は、0から100%の間で変化しうるが、平均約6〜70%の受精率が正常である。続いて、「最善」の形態等級を有する胚を移植のために選択する。
2Rienzi L, Vajta G, Ubaldi F (2011). Predictive value of oocyte morphology in human IVF: a systematic review of the literature. Human Reproduction Update 17: 34
-45.
[0012]受精胚が培養下になると、形態評価が重要な手順となる。常法の倒立顕微鏡検査を、所定のチェックポイントで、定期的にインビトロ培養中毎日または2日ごとに実施し、国際的に認められた基準を定量的特性評価のために適用するが、これらのパラメータの予測値に関していくつかの懸念がある(Cumminsら、19863;Emilianiら、20064)。
3Cummins JM, Breen TM, Harrison KL, et al. (1986). A formula for scoring human embryo growth rates in in-vitro fertilization: its value in predicting pregnancy and in comparison with visual estimates of embryo quality. Journal In Vitro Fertilization Embryo Transfer 3: 284-295.
4Emiliani S, Fasano G, Vandamme B, et al. (2006). Impact of the assessment of early cleavage in a single embryo transfer policy. Reproductive Biomedicine Online
13: 255-260.
[0013]高い着床能を有する胚を同定することを目的として、複数の異なるアプローチが開発されてきた。生存可能な胚を選択するための最も広く支持されている方略は、胚移植時の割球の数および、数少ない国際的に受け入れられた胚等級づけ基準のうちの1つに従って胚に与えられる等級として定義される胚の外観等級に頼るものである(Beuchatら 20085)。しかしながら、これらの形態的側面は、妊娠の成功をもたらすことが可能な最適な胚をはっきり認識することを可能にするほど十分には、胚生存能と相関しない。初期卵割胚の選択(Shoukirら 19976)、胚盤胞期までの培養(Gardnerら 19987)、前核(PN:pronuclear)期接合子のスコアリング(Ebnerら 20038)、胚のメタボロミクスプロファイルの解析および細胞生検後のその染色体構成の検査を含め、胚生存能推定の予測正確性を改善する複数の代替的方略が提案されてきた。
5Beuchat A, Thevenaz P, Unser M, et al. (2008). Quantitaivemorphometrical characterization of human pronuclear zygotes. Human Reproduction23: 1983-1992.
6Shoukir Y, Campana A, Farley T, et al. (1997). Early cleavage of in-vitro fertilized human embryos to the 2-cell stage: a novel indicator of embryo quality and
viability. Human Reproduction 12: 1531-1536.
7Gardner DK, Vella P, Lane M, et al. (1998). Culture and transfer of human blastocysts increases implantation rates and reduces the need for multiple embryo transfers. Fertlity and Sterility 69: 84-88.
8Ebner T, Moser M, Soomergruber M, et al. (2003). Selection based on morphological assessment of oocytes and embryos at different stages of preimplantation development: a review. Human Reproduction Update 9: 251-262.
[0014]上の方法により提示された改善にもかかわらず、それらは依然として本質的に主観的な測定であり、胚スコアリングの予測正確性をさらに洗練するアルゴリズムにより駆動される複数の自動化されたスコアリングシステムが考案されてきた。これらには、前核接合子スコアリングシステムが含まれる(Beuchatら 2008)。より近年は、微速度撮影画像化が、卵割時期(Arav 20089)、胚盤胞発生率(Cruzら 201110)、および、有糸分裂までの時間、細胞質分裂、透明帯の厚さ等の表現型測定値の組合せ(Wongら、201011)を推定するものを含む、いくつかのスコアリングアルゴリズム内に組み込まれてきた。使用される形態スコアリングシステムとは無関係に、微速度撮影画像化により可能となる胚スコアリングの予測正確性の本質的な増加がある(Montagら 201112)。
9Arav A (2008). Prediction of embryonic developmental competence by time-lapse observation and “shortest-half”analysis. Reproductive Biomedicine Online 17: 669-675.
10Cruz M, Gadea B, Garrido N, et al. (2011). Embryo quality, blastocyst and ongoing pregnancy rates in oocyte donation patients whose embryos were monitored by
time-lapse imaging. Journal of Assisted Reproduction and Genetics 28: 59-573.
11Wong CC, Loewke KE, Bossert NL, et al. (2010). Non-invasive imaging of human embryos before embryonic genome activation predicts development to the blastocyst
stage. Nature Biotechnology 28: 1115-1121.
12Montag M, Liebenthron J, Koster M (2011). Which morphological scoring system is relevant in human embryo development.
[0015]国際特許出願公開第WO2012/047678号(Auxogyn,Inc.)は、ヒト胚、卵母細胞、または多能性細胞の自動化された画像化および評価のためのシステムを提供し、自動化されたディッシュ検出およびウェル占有判定が記載されている。加えて、マルチウェル培養ディッシュおよび2モード画像化のための照明アセンブリが記載されている。これらのデバイスは、ヒトの不妊を治療するのに有用な胚および卵母細胞をインビトロで同定するか、またはその同定を容易にするのに使用される。国際公開第WO2012/047678号の装置(apparatus)は、画像化システムを保持する1つまたは複数の棚を有する標準的なインキュベーターを含む。画像化システムは、ローディングプラットフォームを有し、インキュベーターの内部に置かれて、それらのローディングプラットフォーム上にマウントされたディッシュ中で培養された1つまたは複数の胚を画像化する。換言すれば、複数の全体の画像化システムが、各画像化システムのマウントされたディッシュと関連づけられる1つまたは複数の胚のために、インキュベーターとともにインサイチューで配置される。
ia)中で発生することから利益を得るかどうかに関して、多くの研究がなされてきた。この研究は、生殖補助後の成功率の改善に大きく貢献してきた。
させるステップ、試料の座位とは離して培地成分を混合して組み合わせるステップ、液体を混合領域内に別個に分注し、試料の座位内に分注する前にステージングを可能にするステップ、NIRSを使用し、補充のために試料培地の検出を可能にするステップ、のうちの1つまたはそれらの組合せを含むこともまた好ましい。
[0030]別の一態様では、本発明は、試料の生存能を改善するためにフィードバック制御で作動する(operating)のに適合した生物学的試料培養システムを提供し、システムは、生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを測定するための環境パラメータ測定装置、環境パラメータ測定装置の少なくとも1つの出力に応答して、生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを操作するための環境パラメータ操作装置、生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを測定するための培地パラメータ測定装置、培地パラメータ測定装置の少なくとも1つの出力に応答して、生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを操作するための培地パラメータ操作装置、のうちの1つまたはそれらの組合せを含む。
[0032]別の一態様では、本発明は、所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するステップ、混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッド内に分注するステップ、少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータおよび培養培地パラメータのうちの1つまたはそれらの組合せを測定することにより、混合ステップについてのフィードバックを提供するステップ、を含む、生物学的試料培養システムにおける生物学的試料の培養を制御する方法を提供する。
[0034]また別の一態様では、本発明は、試料の生存能を改善するためにフィードバック制御で作動するのに適合した生物学的試料培養システムを提供し、システムは、所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するための混合装置、混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッド内に分注するための分注装置、少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータおよび培養培地パラメータのうちの1つまたはそれらの組合せを測定することにより、混合ステップについてのフィードバックを提供するためのフィードバック装置、を含む。
base media)に浸漬するための試料取扱い装置、所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するための混合装置、混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッド内に分注するための分注装置、所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて、少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータ
のうちの1つまたはそれらの組合せを適合させるための環境制御装置、を含む。
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含んでいてもよい。
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含んでいてもよい。
[0039]本明細書に記載の実施形態の第1の態様では、複数の試料のうちの少なくとも1つをインキュベートすることに適合した少なくとも1つの独立にアクセス可能なモジュールを含む、培養試料の自動評価のための装置が提供され、少なくとも1つのモジュールは、光源と、視野領域のスイープを可能にするようモジュールを貫通する視野軸(viewing axis)の周囲の運動に適合した、移動可能な光学検査手段と、に連動される。
独立にアクセス可能なモジュールの培養チャンバー内で、生物学的試料を実質的に楕円
形の配列に配置するステップ、
実質的に楕円形の配列の個別の試料を、モジュールを貫通する視野軸と垂直なX−Y平面内の光学検査手段を用いて画像化し、個別の試料の発生の微速度撮影記録または測定値を得るステップ、
を含む、培養試料を生存能について評価する方法が提供される。
[0045]本質的には、本発明の実施形態は、培養条件および培養中の試料特性を制御変数として測定することにより、フィードバック機構を試料培養環境に提供することが、生成できる生存可能な試料の割合を高めると考えられるという認識に由来する。さらに、制御条件を伴う培養試料のための安定環境を提供および維持でき、生存能の観察および培養試料の評価が、移動可能な検査手段を用いて、隣接または近接する試料の発生を妨害することなしに得られる。
[0050]胚は、2つの半数体配偶子細胞(たとえば未受精卵母細胞および精細胞)が結合し、二倍体全能細胞、たとえば受精卵を形成するときに形成される接合子と、直後の細胞分裂、すなわち、桑実胚すなわち16細胞期および胚盤胞期(分化栄養外胚葉および内部細胞塊を有する)に至るまでの胚分裂から得られる胚との、両方を指すために使用される。
[0052]接合子は、2つの半数体配偶子細胞(たとえば未受精卵母細胞および精細胞)が結合して二倍体全能細胞を形成するときに形成される単一細胞を指すために使用される。
[0055]有糸分裂または有糸分裂細胞周期は、細胞の染色体の複製ならびにそれら染色体および細胞質から2つの娘細胞への分裂をもたらす細胞内事象を指す。有糸分裂細胞周期は、間期および有糸分裂期の2つの相に分けられる。
[0057]第2卵割事象は、分裂の第2セット、すなわち、元の娘細胞から2つの孫娘細胞への分裂である。第2卵割の完了の際、胚は4つの細胞からなる。
[0060]第2細胞質分裂は、胚において観察される2回目の細胞分裂事象、すなわち、受精卵母細胞の娘細胞から孫娘細胞の第1のセットへの分裂である。
ならびに外部データ解析デバイスへの接続が可能である。
る。
胞培養ディッシュを培養期間中実質的に不動のまま保持できる、対象ホルダーを備える。図11を参照すると、好ましい実施形態では、培養ディッシュの正確な配置は、たとえば3つの配置ピンおよび移動可能なラッチの形態の、アラインメント手段またはアバットメント111を使用して達成される。他の実施形態では、対象ホルダーは、任意の数の配置ピンおよび/またはラッチ111を含みうる。対象ホルダーは、光が顕微鏡の対物レンズまで透過できる開口部または窓を有する。
[0072]本実施形態では、顕微鏡のための照明光源は、550nmの波長および可変強度の発光ダイオード(LED)により提供される。他の実施形態では、光源は異なる波長のものであってもよい。当業者により理解されると考えられるとおり、照明光源の波長および出力は、目的の培養試料、細胞または組織の光毒性のダメージまたはストレスを最小化するよう選択できる。照明関連のストレスをさらに最小化するために、照明光源は、好ましくは、培養プロセス中の観察または画像化の期間にだけ、スイッチをオンにされる。光学検査手段のセンサーによりキャプチャされた画像は、外部データ処理もしくはコンピュータシステムにより、または、装置と連動し、いくつかの実施形態では装置内にある画像処理手段により、処理および解析できる。
ー44により駆動されるモーターベルト48を含むモーターベルトアセンブリへと通じるスペーサーチューブ49とともに提供される。図4の回転レンズアセンブリは、画像化領域のスイープを提供する偏心運動を提供する。このように対物レンズを移動させつつ良好な画質を維持する能力は、低倍率対物レンズの使用に依存し、斜照明経路により補助される。好ましい一実施形態では、レンズ運動は、単純なステッピングモーターにより補助できる。
[0077]図10および図11は、改良された培養ディッシュデザインを示し、ユーザー把持領域101が、ラベル領域102とともに提供される。さらに、図11は、本発明の一実施形態が、信頼性の高い光学検査のために装置10内の培養ディッシュの正確な定位および再配置を提供できる、好ましい手段を示す。アラインメント手段111またはアバットメントは、図11に示す定位ピンにより提供され、ディッシュを繰り返し正確な位置に再配置できるよう保証する。チャンバーの支持床または壁内にある、またはそれらと連動した代替的アラインメント手段、たとえば戻り止め、切込みまたは他の同等の手段を、正確な再配置を提供するために使用できる。
ングを可能にする固有の楕円回転対物レンズを組み込む。
・個別同定およびグループ培養が可能であるべきである。
・妨害があるなかでウェル内の胚を維持するのに十分な深さ/形状。
・可能な固有の方向。
・正確(accurate and precise)な配置。
・培地を保持するための流体制御壁。
・油制御壁。
・オートフォーカスを補助するウェルの壁上のマーキング/ステップ。
・培地交換。
・「チャネル」を通じた培地の流量を増加させる特徴。
[0086]特に好ましい一実施形態では、本発明は、接合子、胚、卵母細胞、および多能性細胞の維持および画像化のためのモジュラーシステムとして利用される。したがって、それぞれが、細胞生存に好適な適切なガスおよび温度条件を維持する手段、チャンバー湿度を平衡化する手段、培養空間における使用が意図された顕微鏡ユニット、複数の視野の画像化を可能にする楕円駆動機構、画像キャプチャユニットおよびさらなる処理のために画像を送信する手段を含有するモジュールを含む装置が提供される。
[0088]さらに、好ましい一実施形態は、
細胞または組織を顕微鏡/インキュベーターモジュールの対象ホルダー上の培養容器内に置くステップ、
モジュールハウジング内に顕微鏡/インキュベーターモジュールを配置するステップ、
細胞または組織をインキュベーション期間中本質的に不動なまま保持するステップ、
培養容器内の個別の細胞または組織を、楕円駆動経路レンズシステムにより画像化するステップ
を含む、培養空間に配置された細胞または組織の画像をデータ処理手段に送信するための方法を提供する。
画像化を、とりわけ拡張等の特性に基づいて解凍胚の生存能を評価するために使用する。解凍胚のための評価のかかる新しい方法は、最善の胚の選択の改善をもたらしうる。
され、これが次に、この機器のセットにおいて培養されるすべての胚に適用される。このプロファイルは、概日リズム周期に基づいていてもよい。
マイズされる。このカスタマイズは、患者の測定および/または観察、たとえば体温に基づいていてもよい。
によっては何らかのアプリまたはロガーを使用して収集されるデータを使用してシステムにより自動で生成できる。
期間中に「オン・ザ・フライ」で生成および/または修正される。
[00104]微速度撮影画像は、並行して全チャンバーにわたってキャプチャでき、zスタ
ック内の画像間の時間の差を低減する。これは、たとえば配偶子合体を探すために、zスタックを横断するときに重要である。これはまた、複数のカメラが単一の接続を介してPCに接続することを可能にする機器内のUSBハブの使用により可能となる。パラレルキャプチャのためのカメラおよびチャンバーの好ましい数は6である。好ましい実施形態では、PCは、システム内に収納される。
・チャンバーごとの独立湿度制御
・チャンバーごとの独立ガス供給
・ガスが流れており、それゆえ障害がないことを決定するための気泡検出
・制御されたディッシュ定位
・扉ラッチロック
・CO2感知好ましくは、各チャンバーは、少なくとも1つの専用CO2センサーを有する。
・照明光源の正確な位置を保証する蓋配置ピン(lid locating pin)が提供され、チャンバーのステージの蓋配置ピンは、蓋および照明光源の正確な位置を保証するために使用される。
・6つまでのチャンバーを単一のシステムに統合するための機構として、USBハブを機器内に提供し、6つのカメラが単一の接続を介してPCに接続することを可能にしうると想定される。結果として、カメラを単一のシステムで同時に管理できる。
オフにして視野を調整することによる。
・プレイバック中のユーザー定義可能な焦点面、すなわち、焦点面はプレイバック全体について単一の位置にあってもよい。現在のシステムでは、Zスタックが断続的にしか利用可能でない、すなわち、zスタックが4画像ごとにしか収集されないことがありうる。解決策として、以前にキャプチャされたzスタックからの画像を、微速度撮影プレイバック中に複数の焦点面の視野を可能にするために使用することが好ましい。有利にはこれは、たとえ胚が移動するとしても、または、それが大きく成長するときでも、プレイバック中に常に胚に焦点が合っていることを保証しうる。それはまた、ユーザーが胚発生の全体を通じて胚の様々な部分を解析することを可能にする。「オン・ザ・フライ」で焦点を合わせる手段として、ユーザーは、プレイバック中に焦点面(focal play)をマニュアルで調整できる。
・zスタック画像キャプチャの統合による3D画像化を提供すること・したがって、Zスタック画像は照合および変換され、胚の3D画像を提供する。
、湿度および/またはガス供給のうちの1つまたはそれらの組合せを独立に制御することは、各患者について条件をカスタマイズする可能性を可能にする。また、1つのチャンバーが何らかの理由で失敗した場合でも、すべての他の患者の胚には影響が及ばない。
ターチャンバーのステージまたはその一部の移動/傾斜を提供することは、卵母細胞/胚のインビボ微小環境をシミュレートするステージ/培地の微小移動または傾斜を可能にする。したがって、インビボ微小環境を模倣することにより、胚培養能を高めることが可能でありうる。
きる。これは、この操作前に画像では見えない特徴を観察するために、ユーザーが胚と相互作用することを可能にする。
る機構を提供できる。胚培養能を高めることが、そのことにより、胚を音/音楽に曝露することにより可能となりうる。
に読み取れる(または光学的に読み取って変換できる)RFID、バーコード、または他の識別子をディッシュに埋め込むことが可能である。かかる識別子を使用することで、ディッシュが機器内に置かれるとき、ディッシュと関連づけられる全データにデータベースからアクセスできる。
連づけ、画像と関連づけられる患者の詳細の入力に関してヒューマンエラーを回避できる
。
の環境条件および/またはチャンバーもしくはアラーム条件の監視と関連する他のパラメータを表示するよう組み合わされた小さなディスプレイスクリーンを備える。かかる特徴の提供は、機器の現状を理解するためにユーザーが機器と相互作用する必要がなく、情報をホワイトボード等の外部に記す必要がないことを意味する。
スの外部に貯蔵されることに気づいた。好ましくは、グレードづけをラボのデータベースに直接エクスポートすることは、データのさらなる有効活用を可能にし、データへのアクセスを単純化し、データへの整合的なアクセス方法を保証する。
度、運動、音またはそれらの組合せを含む個別のチャンバーの環境は、培養期間を通じて変更される。たとえば、以下のプロファイルを利用できる。すなわち、
[00115]プロファイルは、所定の場所/クリニックのすべての患者についてユーザーが
前もって定義でき、汎用環境プロファイルが、所定の機器のセットについてユーザーにより設定され、これは次に、この機器のセットにおいて培養されるすべての胚に適用される。
母細胞および胚のインビボ微小環境をシミュレートしていてもよい。
[00117]プロファイルは個々の患者についてカスタマイズでき、環境プロファイルはユ
ーザーにより設定され、個々の患者についてカスタマイズされる。
てもよい。
[00119]プロファイルは、ドナーから得られるデータ(アプリ、ロガー、等)に補助さ
れ、ドナーに基づいていてもよく、カスタマイズされたプロファイルは患者の測定および/または観察に基づき、プロファイルはシステムにより自動生成される。
、測定、および/または観察に基づいていてもよく、環境プロファイルは、患者の胚の微速度撮影画像の自動解析に基づいて、培養期間中に「オン・ザ・フライ」で生成および/または修正される。
ることを本発明者は認識している。試料の安全もまた懸念される。この点に関して、たとえばQC、電子署名、証拠等の目的のため、発生学者の身分証明をシステムとの相互作用ごとに記録できる。好ましくは、各発生学者は、以下のうちの1つまたはそれらの組合せを使用する。すなわち、発生学者を同定するRFID、バーコード(または他の光学的に認識可能なID)、スキャナ上の指紋、スキャンされる網膜または入力されるPINであり、機器と彼らの全相互作用を記録する。有利には、各ディッシュに対して誰がどのような相互作用をいつ実施したかのオーディットが提供される。有益なことに、機器の各ユーザーについて、適切な相互作用のみが可能となる。
インキュベーターにアクセスする際に彼らの指紋のスキャンが生じうる。やはり、各発生学者は、以下のうちの1つまたはそれらの組合せを使用する。すなわち、彼らが使用を許
可された機器との相互作用を可能にするRFID、バーコード(または他の光学的に認識可能なID)、スキャナ上の指紋、スキャンされる網膜または入力されるPIN。
で、好ましい実施形態では、本発明者は、全マイクロウェルにわたって増強されたコントラストおよび均等照明のための集光レンズシステムを提供し、これは、全マイクロウェルにわたって増強されたコントラストおよび均等照明を提供するために使用される単純な集光レンズシステムにより提供できる。
録されたレビュー/グレードづけの結果を使用して、QCトレーニングパッケージを自動生成でき、それゆえ、トレーニングを生成するのに要する労力は軽減される。さらに、十分なQCトレーニングがないことが多い。胚の事象/タイプに関するユーザーにより定義できるQC画像ライブラリーの自動生成は、クリニックの全発生学者が定期的なQCおよびトレーニングの目的で注意喚起されて記入する、Eメール/内部サイトを自動生成できる。
しい実施形態では、安全なネットワーク相互作用を使用して患者のための遠隔監視が提供され、患者は許可された胚を遠隔地で見ることができ、その結果、患者は自身の胚の発生を見ることができる。好ましい一実施形態では、バックアップヒーター手段が各PCBのために提供され、2つのヒーター回路が利用され、その結果、一方が故障した場合には他方が引き継ぐ。PCB回路は、ヒーターのうちの一方が故障した場合でも、環境温度の制御を継続することが可能な、ビルトインの冗長性を有する。これは、ソフトウェアを介して自動制御され、胚環境が損なわれないよう保証する。
8に示すとおり、ディッシュは、予備取扱いウェル94を伴ってデザインされ、培地調製を可能にする。図9Aに示すとおり、ディッシュは、流体制御障壁91、ディボット9に隣接するチャネル93を有し、培養培地の除去および交換を容易にしつつ胚がディッシュに残るようデザインされる。したがって、培養期間中に胚を新しいディッシュに移動する必要がなく、それゆえ、それらの発生に対する妨害を最小化する。デザインは、培地のキャリーオーバーを最小化する一方で、胚が「乾ききる」ことのないよう保証する。
するよう、モジュラーソフトウェアを形成でき、機会があるときにいつでも(すなわち、モジュール作動停止中に)スケジュールできる。
ャの最適化により、すべての微速度撮影をzスタックに収めることを可能にする。こうして、Zスタックは、微速度撮影の任意のフレームで見ることができ、任意のzスタックでビデオプレイバックでき、zスタックプロファイルを使用してビデオプレイバックできる。
出すことができない。顕著な量の相違(連続画像間の相違)は、微速度撮影フレーム間の相違を経時的にグラフ化することにより確立される。これは、レビュー時間を短縮させる。
度撮影画像に必要なストレージ空間を低減するために、時間的および空間的(画像内およびzスタック間)圧縮のうちの1つまたはそれらの組合せを使用する。
より提供できる。これは、水が尽きて低湿度環境をもたらさないよう保証する。
[00132]培養ディッシュの正確な配置は、たとえば3つの配置ピンおよび移動可能なラ
ッチの形態の、アラインメント手段またはアバットメント111を使用して達成される。
より操作され、インキュベーションチャンバーを外部環境から密封し、前記チャンバーへの独立したアクセスを可能にする蓋を有する。このようにして、個別のチャンバーを外部環境から完全に密封し、外部からの影響が最小化され、ガス濃度が安定したレベルに維持されるよう保証する。
表されるのかが不明確でありうる。好ましい実施形態における解決策は、GUIと合致する物理的配列であり、これはエラーを最小化する。これは、大型ディスプレイ上にミラーリングされるチャンバーレイアウト順序により達成される。ディッシュの円形の胚レイアウトが、大型ディスプレイ上に円形配列で表示され、これは、誤った項目を選択する可能性を低減する。
図14から図18に示し、同様の符号は図1から図11の実施形態の同様の特徴を参照する。
、生物学的または培養試料の培養および連続監視のためのモジュラーシステムであり、接合子、胚、卵母細胞、および多能性細胞の培養および画像化に特に好適な、生物学的試料用装置10を含む。
操作および制御できる複数のインキュベーターモジュール20を含み、それぞれ、温度監視および制御、ガス監視および制御、顕微鏡観察および画像キャプチャ、微速度撮影画像処理ならびに外部データ解析デバイスへの接続が可能である。
ッチ32により操作され、図示するとおりインキュベーションチャンバー36を外部環境から密封し、前記チャンバー36への独立したアクセスを可能にする蓋33を有する。図3の運動機構42(好ましくはZスタックおよび焦点Y軸移動制御である)は示されていない。
dカメラが最適な焦点のための正確な距離に配置されるよう保証するため、スペーサーチューブが必要である。
管を通じて水性溶液を含有するバイアル内にガスを直接供給することにより達成されることを示す。図4aの図と同様の図18は、水性溶液を伴うバイアル53を含有するモジュール20のその部分を示す。湿ったガスは、バイアル53内の水性溶液を通じて、インキュベーションチャンバーまたは個別の培養チャンバー52内へと上昇する。一実施形態で
は、水性溶液は、水のみからなる。代替的実施形態では、水性溶液は、水を添加剤、たとえばグリセロールとともに含んでいてもよい。光学センサー54が、管の端部またはバイアル53のいずれかに取り付けられ、ガス遮断がないことを保証するよう気泡の存在を検出する。光学センサー54が、管の端部またはバイアル53のいずれかに取り付けられ、気泡の存在を検出する。
わち、
・患者の混同、画像の混同がないよう保証するために、デバイスが患者の詳細を自動的にプログラムにより読み取ることを可能にするRFID、バーコード、またはOCRを含む培養ディッシュを用いて、胚および患者の安全性を改善すること。これは、ユーザーが患者の詳細を打ち込む必要がないこの読取り方法により達成される。
[00142]図19は、本発明の好ましい一実施形態による、例示的な制御された入力、出
力および制御可能なシステム特性または変数を示す。
培地成分の基本的な培地操作を示し、培地成分は次に、ステージングおよび混合領域に個別に移されて組み合わされ、次に培養ディッシュ内に分注される。図20はまた、NIRS(すなわち、近赤外線分光−光学分光)について、隣接するウェル内かまたは同じウェル内で感知可能であるかのいずれかの2つの位置の選択肢を示す。
図21では、環境操作の好ましい形態を示し、これは、様々なセンサーに補助されて制御下で使用されるチャンバーおよび要素、たとえばヒーター要素、水チャンバー、およびガス容器に接続された、様々な環境パラメータセンサーを示す。
体成分は、回転バルブを通じて選択され、次に、ステージングおよび混合位置内にマイクロドーズするためにシリンジポンプが使用される。粉末成分は、閉じられた回転バルブを通じて選択され、これは、所定の量の選択された成分を混合領域内に堆積させる。次に、液体および粉末培地成分を混合し、次に、シリンジポンプを用いて所定の制御により培養ディッシュ内に分注する。
ローチャートである。
[00147]図24は、流体成分のワークフロー進行および培養ディッシュ内へのそれらの
分注を示すフローチャートである。
分注を示すフローチャートである。
[00149]胚生存能改善に関して、本発明の実施形態は、以下に役立ちうる。すなわち、
・個別に制御(温度、湿度、およびガス)された各患者チャンバーを有すること
・微速度撮影画像からのフィードバックが、インキュベーター内に直接フィードバックされ、温度、湿度およびガス濃度レベルを変更することにより、発生に最善の環境をカスタマイズする
・胚発生をさらに改善するための音、振動の使用、すなわち、概日リズムの利用/刺激
・胚にとって最善の条件をカスタマイズするための微速度撮影画像化からのフィードバック。(音、振動、温度、湿度およびガス)
・胚評価を改善するために明視野と暗視野の両方を組み合わせる能力。
。すなわち、
・各患者のための個別の環境およびカメラを有すること、
・インキュベーション中に患者試料を静止させること、
・ディッシュ内にありながら培養培地の除去および交換を容易にする手法により培地交換を改良すること。これは、ひいては、機器内への自動培養培地交換を可能にする。
することが認められてきた。胚形態の微速度撮影画像化中、それがうまくいかない段階、時点、たとえば、胞胚形成の8細胞分裂、断片化、または卵割速度段階のいずれかを定義する可能性がある。個別の胚チャンバー環境条件を変更する能力は、胚形態速度の再活性化および/または増強を可能にする。再活性化および増強は、胚の描写を、不良な胚に分類されるものから着床可能な胚に変化させる。再活性化および増強は、形態プロセスの異常、すなわち、卵割が速すぎる、遅すぎる胚の卵割速度および胚盤胞期の細胞サイズの異常を修正する。形態を通じて監視される胚は、染色体異常を伴って胚盤胞期まで発生可能であり、染色体が正常と分類されるものもまた、一定の割合で胚盤胞期および着床に到達できない。(Magli、2007)
[00152]同定される条件には、患者の年齢、民族、表現型、遺伝および血液情報、胚の
個別の環境、胚の培地、培地の流動、胚の周囲の概日リズム周期が含まれるが、これらに限定されない。
齢、民族および表現型を含む詳細は、個別の胚の環境、胚の培地、培地の流動、および、これに限定されないが、胚の概日リズム周期の条件の増強を可能にする。
む。環境の使用の一例は、実時間画像評価および記録の使用を通じた、遅い胚形態変化または卵割が速すぎる胚の検出に関し、胚の形態および着床生存能を安定化および増強するよう、環境の検出および変更を可能にする複数の環境センサーがある。
出および調整機能を可能にする。温度は、チャンバー環境の温度を維持する前述のPCB加熱要素を介して制御される。温度センサーから加熱要素へのフィードバックシステムは、チャンバーの温度の正確な調整機能を可能にする。
能を可能にし、チャンバー環境内へのガス入力の温度および湿度を変更することにより胚の周囲の湿度の個別の操作を可能にする。
ーにおける専用のCO2およびO2センサーは、環境ガスの監視およびフィードバック検出を、調整機能とともに可能にする。ガスは、環境の変動の増加について個別に制御可能である。所定のプロファイルまたはユーザー入力値間で変化する能力を可能にする、個別のガス容量を利用可能である。操作可能なガスには、酸素、二酸化炭素、および窒素が含
まれる。これらのガスのそれぞれについて、個別の容器を提供できる。専用のガス送達システムを、各ガスについて利用可能である。ガスは、混合チャンバー内に、次に、胚を含有する培養ディッシュの周囲の環境チャンバーに放出されるガスの量を監視する、バルブシステムを通じて制御される。
な特定の安定的な圧力に変更される。
[00159]環境プロファイルは、前述の変更可能な環境条件の変動値からなる、様々な環
境プリセット条件を含む。ガス、温度、湿度および圧力のプリセット構成は、試料形態のフィードバックに応じて選択可能である。自動環境変更の選択は、環境の迅速な変更を可能にする。胚の除去なしにチャンバーの環境を変更する能力により、光の増加およびラボの三次的環境への胚の曝露による有害作用の低減が可能になる。
という用語は、培地の組成物の配合の変更および改変の動作(複数可)を指すと解されるべきである。
とを可能にし、胚の周囲の培地が胚の除去または喪失なしに変更されるよう、胚のための特別にデザインされた培養ディッシュを有することが所望されるので、本出願人により販売されるGAVI(商標)自動ガラス化ポッドを使用することが好ましい。培地交換の制御は、胚の喪失なしの自動培地移行を可能にするGAVI(商標)製品において達成された。GAVI(商標)製品の必要とされるよりコンパクトな送達システムが、培地の移行を可能にすると考えられる。各患者の胚のための単離システムゆえに、専用の配管が提供され、よりコンパクトなシステムを可能にし、これは、図5から図11のうちの任意の1つまたは複数に示す培養ディッシュデザインにより補助される。好ましくは、培養ディッシュ内に4つのウェルを有するメインのディッシュが提供される。これらのウェルのうちの1つは、胚を含有および配置する16個のマイクロウェルを保持する。これらの胚を通じて同じ培地を可能にする能力は、培地の移行および培地成分の感知を可能にする。
患者の詳細とともに同定される。これは、胚を浸漬させている培地のタイプをトラッキングする能力を創出する。患者の情報は、培地内の成分の要件にとって決定的に重要でありうる。載置されている培地成分、たとえばバッファー、水、アミノ酸、塩/イオン、糖(グルコースおよびラクトース)、脂質、タンパク質、ステロイドおよび薬物など、とともに、ビタミン、抗生物質、HEPES、および表面活性剤を、現在胚を浸漬させている基礎培地を操作および補完するために使用できる。これは、基礎培地を補完する単一の成分、または、約20から約80の異なるタイプを含む複数の成分を交換する基礎培地のより顕著な交換でありうる。
培地中に浸漬させることを提供する。システム内に入ると、載置されている成分は、患者の詳細から得られた情報を有する胚のために特に調整された固有の培地を創出可能である。機器内への包括基礎培地を伴う胚の挿入および患者の詳細および病歴の知識を用いた最適化可能性の検出、以前の培地組合せの成功および不成功のデータからのアルゴリズムに基づく自動プロセスは、載置されている培地成分からの投薬による培地の補完を可能にする。図22を特に参照すると、これは、胚に固有の培地を送達する、載置された状態での混合およびステージングを可能にする個別の容器内の様々な成分により可能である。これは、より広範な患者および彼らの個別の医療プロファイルの特定の需要に対応する能力を可能にする。
個別の成分が、各成分に最適な貯蔵条件を可能にする別々の個別の容器内に貯蔵されることにより、劇的に延長可能である。対照的に、一緒に添加される成分は、時間経過とともに相互作用して、より早く劣化する可能性がより高い。また、載置されている流体成分ではなく粉末成分の使用と同様に、液体形態に対して載置時に水和可能な粉末形態の顕著な有効期間の利点がある。粉末形態はまた、液体形態よりも安定的であり、環境条件、たとえば光、温度、および蒸発の影響を受けにくい。
地を改変する能力を与える、実時間フィードバックループを提供可能である。培地のすべての成分を別々の容器内に有する機能は、培地の濃度および/または溶液を必要に応じて改変する能力を可能にする。
在普及し検証されている実験室の配合から創出可能である。これは、培地の生成およびカスタマイズを完全に載置されたまま可能にし、必要に応じてさらなるカスタマイズを可能にする。
/培地プロファイルにおける重要事項である。これは、個別の機器チャンバーゆえに、機器において複数のチャンバーおよび複数の培地構成を可能にする。これはたとえば、タンパク質欠乏症の患者にとって有益であり、アミノ酸の量を増加させるよう培地を改変でき、患者に欠陥があったとしても、発生の成功可能性を高めるよう胚を増強することを可能にする。
胚が発生を継続するのに必要なのはどの成分かを示す、初期培地対照との比較を可能にする。前述の胚が置かれた/ディッシュデザインは、培地内に含有されるものを決定するため、感知のための少量の培地または交換のための全培地の除去を可能にする。培養ディッシュ上の局所感知領域/隣接ウェルへの流体吸引は、消費された培地中の成分の非侵襲的感知を可能にすると考えられる。さらに、有益なことに、残りの培地成分がインサイチューで感知され、胚の成長および発生の限定的な中断を可能にする。これは、消費された培地の成分を知る能力と組み合わせて、実時間画像微速度撮影システムの両方において胚の監視を可能にし、環境および胚成長条件のさらなる指標を可能にする。
胚のためのすべての栄養を含有するので、胚が培地上で栄養を摂取していない場合、培地が栄養を含有せず、培地の変更が必要なことがありうる。栄養は、培地内の成分のいくつかの態様の一例でしかない。培地成分の検出の際、さらなる胚発生を可能にするため、載置されている培地成分容器、混合および送達システムを通じて、培地中のバランスまたは欠乏を修正するよう改変が可能である。
タボロミクスの検出能力により、胚の形態とメタボロミクスとの間を並列し、妊娠に成功する培地中に見出されると予測されるものの既知の対照、特定の成分をさらに添加する培地改変におけるメタボロミクスの検出と比較して、選択および着床のより高い可能性を創出可能である。メタボロミクスは、混合領域において一緒に混合し、患者の要件に特に適合した培地溶液に添加することが可能な成分を機器に載置して維持できる。
検出を可能にする。成分を決定する光学分光機器、たとえばNIRSの能力は、胚発生を増進するためにメタボロミクス培地成分が適用および利用可能な要件を決定する能力を可能にすると考えられる。成功した胚に対する、良好な着床および良好な妊娠と考えられる、既知の培地成分と比較される。光学分光は、メタボロミクスプロファイリングを伴う形態画像化の実時間フィードバックとともに利用可能である。分光法の機器は、培地のメタボロミクスを検出する他の方法と比較して使用が容易であり、比較的安価である。機器は、経時的にきわめて安定しており、操作が単純で保守が容易である。他の分光検出法とは異なり、試験期間のための検出時間は、1秒未満から数分以内の範囲である。これは、組成を決定するための胚培地のサンプリングを可能にし、必要な補充物の分注により胚発生を増進することを可能にする。感知源、検出器および他の必要な成分の配置は、胚とともにインサイチューであるか、または、胚の周囲の吸引を通じて培地の一部が除去される二次感知領域上であるかのいずれかである。図20は、これをよく示す。
可能であり、培地組成を補完するよう適用される。機器/システムの対話型ユーザーインターフェースから培地組成を個別に管理および制御する適切なユーザーの能力により、ユーザーは、培地、培地成分の容量および送達時間の選択を制御する能力を有する。
きる。この点に関して追加の一例は、グルコース欠乏症患者であり、これは、患者のプロファイルの改変を必要とすると考えられ、所望の培地成分および濃度へと培地の実時間改変および操作を可能にする。これは、胚発生を制御するためにユーザーの十分な柔軟性を可能にする。
可能にする。胚を害することなしに胚の周囲の培地および流体を除去および補充する制御された能力を可能にする培養ディッシュデザインは、理想的な解決策だと考えられる。図5から図11のうちの任意の1つに示すディッシュで十分である。好ましい実施形態では、ディッシュにおける胚の座位から吸引される制御された廃棄物のために、ディッシュ/システムにおいて隔離された場所が提供される。吸引された培地は、機器上で混合される新しく分注される培地と交換できる。好ましくは、使用される培養ディッシュは、ディッシュ上の1つのウェルに胚のための座位を創出するマイクロウェルを有する。培地の除去および培地の補充は、別々のマイクロウェル内の胚の位置が制御されることによりもたらすことが可能である。マイクロウェルを含有するウェルのランディングエリア上からの吸引および分注は、培地の交換をもたらすことを可能にする。
は、それらに対するさらなる個別の制御を提供する。たとえば、冷蔵、有効期間および慎重な輸送方法に関して特別な要件を有する複数の成分がありえ、これらのそれぞれが成分にコストを加える。したがって、個別の容器の提供は、すべての成分の有効期間を延長しうる能力を創出し、成分全体をより低コストにする。
混合は、バルブ、ポンプおよび多岐管システムにより制御され、ユーザーによるプロファイルまたは個別の成分の所定の選択が、個別の成分のバルブを開くトリガーとなり、特定の量/容量を隔離された容器から成分がステージングされる混合ステーションへと注入/吸入することを可能にする。次に、他の成分を必要に応じてステージング/混合領域内に分注する。比容積および/または量は、分注機構により制御される。次に成分を必要に応じて混合領域内で水和する。撹拌運動で混合し、成分を適切に組み合わせる。次に、組み
合わされた混合成分/溶液をチャンバーおよび選択された培養ディッシュ内に分注する。
蔵する。液体形態成分は、保管してマイクロドーズポンプを使用してそれらの容器から吸入可能である。粉末成分は、水和を要し、変数は、バッファー、水、アミノ酸、塩、糖、およびタンパク質を含んでいてもよい。
ぼすかどうかを決定するよう再評価するために使用する。フィードバックループは、ユーザーがコマンドを通じて培地混合領域を操作可能なよう、実時間で継続可能である。主目的は、胚がさらに発生することを可能にするよう培地を改良することである。
ていなくてもよい。むしろ、成分の組合せは、培養ディッシュ上にすでに配置されうるのであり、胚を置くのと同時に生じる水和だけを要する。これは、前述のとおり基礎培養物の有効期間の延長を可能にする基礎培養物でありうる。
能なことが理解されると考えられる。本出願は、本発明の原理に一般に従う本発明の任意の変形形態、使用または適応形態を包含することが意図されており、本開示からのかかる逸脱を、本発明が関連する技術分野内で既知または慣習的プラクティスの範囲内のものとして、また、本明細書に前述の本質的特徴に適用できるものとして含む。
施できるので、特に指定しない限り、上述の実施形態が本発明を限定するものでなく、むしろ添付の特許請求の範囲に定義する本発明の趣旨および範囲内にあるものとして広く解されるべきであることが理解されるべきである。説明された実施形態は、すべての点において例示的でしかなく、限定的でないと考えられるべきである。
よび範囲内に含まれることが意図されている。したがって、特定の実施形態は、本発明の原理が実施される多くの仕方を例示するものと理解されるべきである。以下の特許請求の範囲において、ミーンズ・プラス・ファンクション・クローズは、定義された機能を実行する構造を包含し、構造的均等物のみならず、均等な構造をも包含することが意図されている。たとえば、釘とネジは、釘が木製部分を合わせて固定するのに円柱面を用い、一方でネジが木製部分を合わせて固定するのにらせん面を用いる点で構造的等価物でないかもしれないとはいえ、木製部分を締結する環境では、釘とネジは均等な構造である。
用される場合、文脈が別の解釈を要するのでない限り、コミュニケーションシステムにおいて使用できるコミュニケーションデバイスが記載されているということに留意すべきであり、任意の特定のコミュニケーションデバイスタイプに本発明を限定すると解すべきでない。したがって、コミュニケーションデバイスには、セキュアであってもなくてもよいブリッジ、ルーター、ブリッジルーター(ルーター)、スイッチ、ノード、または他のコミュニケーションデバイスが含まれるが、これに限定されない。さらに、当業者により理解されると考えられるとおり、他のソフトウェアパッケージまたはアプリを、クラウドベースシステムを含める可能な実施とともに利用できる。
る場合、それは、本発明を任意の特定の論理フローまたは論理実行に限定するものと解さ
れるべきでないことにもまた留意すべきである。記載の論理は、結果全体を変化させることまたはさもなければ本発明の真の範囲を逸脱することなしに異なる論理ブロック(たとえばプログラム、モジュール、関数、またはサブルーチン)に区分できる。多くの場合、結果全体を変化させることまたはさもなければ本発明の真の範囲を逸脱することなしに、論理要素を追加、修正、削除、異なる順序で実施、または異なる論理構造(たとえば、論理回路、ルーピング・プリミティブ(looping primitives)、条件付き論理、および他の論理構造)を使用して実行できる。
イクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ、または汎用コンピュータ、これについては、任意の市販のプロセッサを、単一のプロセッサ、システムのシリアルまたはパラレルセットのプロセッサのいずれかとして本発明の実施形態を実行するために使用でき、かかるものとして、市販のプロセッサの例には、Merced(商標)、Pentium(商標)、Pentium II(商標)、Xeon(商標)、Celeron(商標)、Pentium Pro(商標)、Efficeon(商標)、Athlon(商標)、AMD(商標)等が含まれるが、これらに限定されない)とともに使用するためのコンピュータプログラム論理、プログラム可能論理デバイスとともに使用するためのプログラム可能論理(たとえば、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ(FPGA)、または他のPLD)、個別のコンポーネント、集積回路(たとえば、特定用途向け集積回路(ASIC))、またはそれらの任意の組合せを含む任意の他の手段を含む多くの異なる形態で実施できる。本発明の例示的一実施形態では、主にユーザーとサーバーとの間のコミュニケーションのすべてが、コンピュータ実行可能形態に変換され、かかるものとしてコンピュータ可読媒体に保存され、オペレーティングシステムの制御下でマイクロプロセッサにより実行される、コンピュータプログラム指令のセットとして実行される。
理は、ソースコード形態、コンピュータ実行可能形態、および様々な中間形態(たとえば、アセンブラ、コンパイラ、リンカー、またはロケータにより生成される形態)を含む様々な形態で実施できる。ソースコードは、様々なプログラミング言語(たとえば、オブジェクトコード、アセンブリ言語、または高水準言語、たとえばFortran、C、C++、JAVA(商標)、またはHTML)のうちの任意のものにおいて実行される一連のコンピュータプログラム指令を含んでいてもよい。さらに、本発明の実施形態を実行するために使用できる何百もの利用可能なコンピュータ言語があり、比較的一般的なものには、様々なオペレーティングシステムまたは操作環境での使用のための、Ada、Algol、APL、awk、Basic、C、C++、Conol、Delphi、Eiffel、Euphoria、Forth、Fortran、HTML、Icon、Java(商標)、Javascript、Lisp、Logo、Mathematica、MatLab、Miranda、Modula−2、Oberon、Pascal、Perl、PL/I、Prolog、Python、Rexx、SAS、Scheme、sed、Simula、Smalltalk、Snobol、SQL、Visual Basic、Visual C++、Linux(商標)およびXML、QT、Pythonがある。ソースコードは、様々なデータ構造およびコミュニケーションメッセージを定義および使用できる。ソースコードは、コンピュータ実行可能形態(たとえば、インタープリタを介する)であってもよく、ソースコードは、コンピュータ実行可能形態に変換(たとえば、トランスレータ、アセンブラ、またはコンパイラ)されてもよい。
ピュータ実行可能形態、または中間形態)で恒久的または一時的に有形のストレージ媒体、たとえば半導体メモリデバイス(たとえばRAM、ROM、PROM、EEPROM、またはフラッシュ−プログラム可能RAM)、磁気メモリデバイス(たとえばディスケッ
トまたは固定ディスク)、光学メモリデバイス(たとえばCD−ROMまたはDVD−ROM)、PCカード(たとえばPCMCIAカード)、または他のメモリデバイスに固定できる。コンピュータプログラムは、様々なコミュニケーション技術、たとえば、これらに限定されないが、アナログ技術、デジタル技術、光学技術、無線技術(たとえばBluetooth(商標))、ネットワーキング技術、およびインターネットワーキング技術のうちの任意のものを使用してコンピュータに送信可能な信号で、任意の形態で固定できる。コンピュータプログラムは、添付の印刷または電子文書(たとえば、市販ソフトウェア)を伴う着脱可能なストレージ媒体として任意の形態で配布でき、コンピュータシステム(たとえばシステムROMまたは固定ディスク上)にプレロードでき、または、コミュニケーションシステム(たとえば、インターネットまたはワールド・ワイド・ウェブ)を通じてサーバーまたは電子掲示板から配布できる。
ラム可能論理回路との使用のためのプログラム可能論理を含む)を、従来のマニュアル法を使用してデザインでき、または、様々なツール、たとえばコンピュータ支援設計(CAD)、ハードウェア記述言語(たとえばVHDLまたはAHDL)、またはPLDプログラミング言語(たとえばPALASM、ABEL、またはCUPL)を使用してデザイン、キャプチャ、シミュレート、もしくは電子的に記録できる。ハードウェア論理はまた、本発明の実施形態を実行するためのディスプレイスクリーン内に組み込むことができ、このスクリーンは、セグメントディスプレイスクリーン、アナログディスプレイスクリーン、デジタルディスプレイスクリーン、CRT、LEDスクリーン、プラズマスクリーン、液晶ダイオードスクリーン等であってもよい。
ば半導体メモリデバイス(たとえばRAM、ROM、PROM、EEPROM、またはフラッシュ−プログラム可能RAM)、磁気メモリデバイス(たとえばディスケットまたは固定ディスク)、光学メモリデバイス(たとえばCD−ROMまたはDVD−ROM)、または他のメモリデバイスに固定できる。プログラム可能論理は、様々なコミュニケーション技術、たとえば、これらに限定されないが、アナログ技術、デジタル技術、光学技術、無線技術(たとえばBluetooth(商標))、ネットワーキング技術、およびインターネットワーキング技術のうちの任意のものを使用してコンピュータに送信可能な信号で固定できる。プログラム可能論理は、添付の印刷または電子文書(たとえば、市販ソフトウェア)を伴う着脱可能なストレージ媒体として配布でき、コンピュータシステム(たとえばシステムROMまたは固定ディスク上)にプレロードでき、または、コミュニケーションシステム(たとえば、インターネットまたはワールド・ワイド・ウェブ)を通じてサーバーまたは電子掲示板から配布できる。
includes/including)」は、本明細書において使用されるとき、述べられた特徴、整数、ステップまたは構成要素の存在を特定するものと解されるが、1つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、構成要素またはそれらのグループの存在または追加を排除しない。したがって、文脈が別の解釈を要するのでない限り、本明細書および特許請求の範囲を通じて、「含む(comprise)」、「含む(comprising)」、「含む(includes)」、「含む(including)」等の用語は、排他的または網羅的な意味とは反対の包括的な意味で、すなわち、「を含むが、これらに限定しない」の意味で解すべきである。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
生物学的試料の生存能を改善するために生物学的試料培養システムにおいてフィードバックを提供する方法であって、フィードバックが、
生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを測定および操作するステップ、ならびに、
生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを測定および操作するステップ、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む方法。
[態様2]
生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを測定および操作するステップが、
温度およびガス組成を変化させることにより、培養システムにおける生物学的試料のチャンバー環境を改変するステップ、
個別のガス容器を提供し、チャンバーガス操作を可能にするステップ、
熱ストレスを適用して試料発生を改善するステップ、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様1に記載の方法。
[態様3]
生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを測定および操作するステップが、
培養システムの培養ディッシュについて、載置されている成分を混合することにより培地を操作するステップ、
吸引および/または分注を介して生物学的試料周辺の培地を変化させるステップ、
培地の組成を感知し、リアルタイムフィードバックを可能にするステップ、
培地および環境のpHレベルを感知するステップ、
培地pHレベルを変化させるステップ、
試料の座位とは離して培地成分を混合して組み合わせるステップ、
液体を混合領域内に別個に分注し、試料の座位内に分注する前にステージングを可能にするステップ、
NIRSを使用し、補充のために試料培地の検出を可能にするステップ、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様1または2に記載の方法。
[態様4]
培地パラメータが、液体または粉末形態のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様1から3のいずれか一項に記載の方法。
[態様5]
培地パラメータが、
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様4に記載の方法。
[態様6]
環境パラメータが、
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様1から5のいずれか一項に記載の方法。
[態様7]
生物学的試料が、
胚、
幹細胞、
卵母細胞、
精子、
のうちの少なくとも1つを含む、態様1から6のいずれか一項に記載の方法。
[態様8]
試料の生存能を改善するためにフィードバック制御で作動するのに適合した生物学的試料培養システムであって、
生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを測定するための環境パラメータ測定装置、
環境パラメータ測定装置の少なくとも1つの出力に応答して、生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを操作するための環境パラメータ操作装置、
生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを測定するための培地パラメータ測定装置、
培地パラメータ測定装置の少なくとも1つの出力に応答して、生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを操作するための培地パラメータ操作装置、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含むシステム。
[態様9]
培地パラメータが、液体または粉末形態のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様8に記載のシステム。
[態様10]
培地パラメータが、
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様9に記載のシステム。
[態様11]
環境パラメータが、
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様8から10のいずれか一項に記載のシステム。
[態様12]
培地パラメータ測定装置が、光学分光デバイスを含む、態様8から11のいずれか一項に記載のシステム。
[態様13]
培地パラメータ測定装置が、NIRSを含む、態様12に記載のシステム。
[態様14]
生物学的試料培養システムにおける生物学的試料の培養を制御する方法であって、
所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するステップ、
混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッド内に分注するステップ、
少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータおよび培養培地パラメータのうちの1つまたはそれらの組合せを測定することにより、混合ステップについてのフィードバックを提供するステップ、
を含む方法。
[態様15]
培地成分が、液体または粉末形態のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様14に記載の方法。
[態様16]
培地成分が、
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様14または15に記載の方法。
[態様17]
環境パラメータが、
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様14、15または16に記載の方法。
[態様18]
少なくとも1つの生物学的試料が、
胚、
幹細胞、
卵母細胞、
精子、
のうちの少なくとも1つを含む、態様14から17のいずれか一項に記載の方法。
[態様19]
試料の生存能を改善するためにフィードバック制御で作動するのに適合した生物学的試料培養システムであって、
所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するための混合装置、
混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッド内に分注するための分注装置、
少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータおよび培養培地パラメータのうちの1つまたはそれらの組合せを測定することにより、混合ステップについてのフィードバックを提供するためのフィードバック装置、
を含むシステム。
[態様20]
試料の生存能を改善するためにインタラクティブ制御に適合した生物学的試料培養システムであって、
少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッドを、包括基礎培地に浸漬するための試料取扱い装置、
所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するための混合装置、
混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッド内に分注するための分注装置、
所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて、少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータのうちの1つまたはそれらの組合せを適合させるための環境制御装置、
を含むシステム。
[態様21]
培地成分が、液体または粉末形態のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様19または20に記載のシステム。
[態様22]
培地成分が、
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様21に記載のシステム。
[態様23]
環境パラメータが、
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、態様19から22のいずれか一項に記載のシステム。
[態様24]
フィードバック装置が、光学分光デバイスを含む、態様19または21から23のいずれか一項に記載のシステム。
[態様25]
フィードバック装置が、NIRSを含む、態様24に記載のシステム。
[態様26]
本明細書に開示の方法またはプロトコル。
[態様27]
本明細書に開示の装置、システムおよび/またはデバイス。
Claims (27)
- 生物学的試料の生存能を改善するために生物学的試料培養システムにおいてフィードバックを提供する方法であって、フィードバックが、
生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを測定および操作するステップ、ならびに、
生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを測定および操作するステップ、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む方法。 - 生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを測定および操作するステップが、
温度およびガス組成を変化させることにより、培養システムにおける生物学的試料のチャンバー環境を改変するステップ、
個別のガス容器を提供し、チャンバーガス操作を可能にするステップ、
熱ストレスを適用して試料発生を改善するステップ、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項1に記載の方法。 - 生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを測定および操作するステップが、
培養システムの培養ディッシュについて、載置されている成分を混合することにより培地を操作するステップ、
吸引および/または分注を介して生物学的試料周辺の培地を変化させるステップ、
培地の組成を感知し、リアルタイムフィードバックを可能にするステップ、
培地および環境のpHレベルを感知するステップ、
培地pHレベルを変化させるステップ、
試料の座位とは離して培地成分を混合して組み合わせるステップ、
液体を混合領域内に別個に分注し、試料の座位内に分注する前にステージングを可能にするステップ、
NIRSを使用し、補充のために試料培地の検出を可能にするステップ、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項1または2に記載の方法。 - 培地パラメータが、液体または粉末形態のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 培地パラメータが、
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項4に記載の方法。 - 環境パラメータが、
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法
。 - 生物学的試料が、
胚、
幹細胞、
卵母細胞、
精子、
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。 - 試料の生存能を改善するためにフィードバック制御で作動するのに適合した生物学的試料培養システムであって、
生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを測定するための環境パラメータ測定装置、
環境パラメータ測定装置の少なくとも1つの出力に応答して、生物学的試料培養システムと連動した環境パラメータを操作するための環境パラメータ操作装置、
生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを測定するための培地パラメータ測定装置、
培地パラメータ測定装置の少なくとも1つの出力に応答して、生物学的試料培養システムと連動した培養培地パラメータを操作するための培地パラメータ操作装置、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含むシステム。 - 培地パラメータが、液体または粉末形態のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項8に記載のシステム。
- 培地パラメータが、
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項9に記載のシステム。 - 環境パラメータが、
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項8から10のいずれか一項に記載のシステム。 - 培地パラメータ測定装置が、光学分光デバイスを含む、請求項8から11のいずれか一項に記載のシステム。
- 培地パラメータ測定装置が、NIRSを含む、請求項12に記載のシステム。
- 生物学的試料培養システムにおける生物学的試料の培養を制御する方法であって、
所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するステップ、
混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培
養ポッド内に分注するステップ、
少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータおよび培養培地パラメータのうちの1つまたはそれらの組合せを測定することにより、混合ステップについてのフィードバックを提供するステップ、
を含む方法。 - 培地成分が、液体または粉末形態のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項14に記載の方法。
- 培地成分が、
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項14または15に記載の方法。 - 環境パラメータが、
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項14、15または16に記載の方法。 - 少なくとも1つの生物学的試料が、
胚、
幹細胞、
卵母細胞、
精子、
のうちの少なくとも1つを含む、請求項14から17のいずれか一項に記載の方法。 - 試料の生存能を改善するためにフィードバック制御で作動するのに適合した生物学的試料培養システムであって、
所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するための混合装置、
混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッド内に分注するための分注装置、
少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータおよび培養培地パラメータのうちの1つまたはそれらの組合せを測定することにより、混合ステップについてのフィードバックを提供するためのフィードバック装置、
を含むシステム。 - 試料の生存能を改善するためにインタラクティブ制御に適合した生物学的試料培養システムであって、
少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培養ポッドを、包括基礎培地に浸漬するための試料取扱い装置、
所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて個別の培養培地成分を混合するための混合装置、
混合された培地成分を、少なくとも1つの生物学的試料を含有する事前に選択された培
養ポッド内に分注するための分注装置、
所定のユーザー選択または所定のユーザープロファイルのうちの1つに応じて、少なくとも1つの生物学的試料の環境パラメータのうちの1つまたはそれらの組合せを適合させるための環境制御装置、
を含むシステム。 - 培地成分が、液体または粉末形態のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項19または20に記載のシステム。
- 培地成分が、
バッファー、
水、
アミノ酸、
塩、
糖、
タンパク質、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項21に記載のシステム。 - 環境パラメータが、
温度、
湿度、
ガス組成、
pHレベル、
のうちの1つまたはそれらの組合せを含む、請求項19から22のいずれか一項に記載のシステム。 - フィードバック装置が、光学分光デバイスを含む、請求項19または21から23のいずれか一項に記載のシステム。
- フィードバック装置が、NIRSを含む、請求項24に記載のシステム。
- 本明細書に開示の方法またはプロトコル。
- 本明細書に開示の装置、システムおよび/またはデバイス。
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