JP2021065880A - 粒子分離装置及び分離方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]1の末端に流体導入口を備える2以上の分岐流路、及び当該分岐流路が合流して形成される流路を含み、少なくとも1の分岐流路の流体導入口から分離対象の粒子を含有する流体を導入される、粒子分離装置であって、
(1)合流して形成される流路の末端側の拡大開始点より下流側が拡大し、拡大された流路の末端に少なくとも1の回収口が備えられ、
(2)前記合流して形成される流路の2組の対向する壁面の内、前記流路内で形成される少なくとも2以上の流体の界面に対して垂直方向に対向する壁面間の距離が、水平方向に対向する壁面間の距離よりも長いことを特徴とする、前記粒子分離装置。
[2]前記分岐流路の少なくともいずれか一方に枝分かれ構造をもつことを特徴とする、前記記載の粒子分離装置。
[3]前記界面に対して垂直方向の対向する壁面間の距離が、水平方向の対向する壁面間の距離よりも3倍以上長いことを特徴とする、前記記載の粒子分離装置。
[4]前記合流して形成される流路の2組の対向する壁面の内、前記流路内で形成される少なくとも2以上の流体の界面に対して、平行方向に対向する壁面に接するように載置された1又は複数のピラー構造をもつことを特徴とする、前記記載の粒子分離装置。
[5]複数のピラー構造が載置される場合に、前記合流して形成される流路の2組の対向する壁面の内、前記流路内で形成される少なくとも2以上の流体の界面に対して、垂直方向に対向する壁面付近において、前記ピラー構造の間隔が相対的に狭くなっている、および/または1もしくは2のピラー構造が前記壁面からの突出構造であることを特徴とする、前記記載の粒子分離装置。
[6]前記合流して形成される流路が2以上の層で形成される多層構造体であって、前記流路内で形成される少なくとも2以上の流体の界面が、前記2以上の層に平行であることを特徴とする、前記記載の粒子分離装置。
[7]一方の流体導入口から分離対象の粒子が懸濁した流体を導入し、もう一方の導入口からは粒子を含まない流体を導入し、前記流体が合流した流路内において、前記粒子を前記流路の壁面に滑流させることで行う粒子分離方法であって、
前記流体が合流した流路内において、前記流体が合流して形成される界面方向に対して平行方向の各流体の長さが、前記流体が合流して形成される界面方向に対して垂直方向の各流体の長さに対して長いことを特徴とする、粒子分離方法。
従って、前述の3段積層マイクロチップにおいて形成される狭隘構造(狭隘部31)内における、各インレットから導入された流体で形成される界面は、各層の面に平行に形成されることになる。
また狭隘部31は、粒子の整列を達成する観点から、長さの下限が100nm以上であることが好ましく、1μm以上がさらに好ましく、長さの上限が10mm以下であることが好ましく、500μm以下がさらに好ましい。
なお、分離した粒子を「非対称ピンチドフローフラクショネーション(Asymmetric Pinched Flow Fractionation(AsPFF)(非特許文献4)の原理に基づいて、一方のアウトレットに多量の流体を流すことで分離能を調整させることもできる。より具体的には、流路の抵抗値を適切に設計し、また、狭隘部33の流路幅および粒子径の関係から、ある特定のサイズの粒子を、特定のアウトレットにのみ導入できる、という原理である。本発明にAsPFFの概念を適用する場合、例えば、32bのアウトレットへ多量の流体が流れるよう各流路の抵抗値を適切に設計してもよく、適宜アウトレットの数を増やしてもよい。
なお、分離対象の粒子を含まない流体100Nが流れる空間が1の分岐流路、分離対象の粒子を含む流体100Pが流れる空間が別の1の分岐流路であり、前述の2つの分岐流路が合流することで形成された流体100N、流体100Pとの界面が存在する空間で、前述の界面が存在する空間の何れかの面または辺で分離対象とする粒子が滑流する流路が狭隘部33となる。但し、前述の各分岐流路は、狭隘部よりも上流に存在する空間のことを指す。
ここで、測定対象の粒子を含む流体(またはサンプル液)は、インレット30a、30b何れかから導入されることが好ましいが、図6及び図14に示す態様において、壁面34a/bのうち、壁面34aの方が平坦な面を持つ材料で形成される場合はインレット30aから、壁面34bの方が平坦な面を持つ材料で形成される場合はインレット30bから導入されることが好ましい。
本発明による連続分級方法の実施形態を備えた3段構造のマイクロチップ25の各段の微細構造は、一般的なフォトリソグラフィーとソフトリソグラフィー技術を用いて作製した。具体的な手順を以下の通り示す。
続いて、作製した鋳型へ、SILPOT184(東レ・ダウコーニング社)を用いて調製した未硬化のシロキサンモノマーと重合開始剤の混合物(重量比10:1)を流し込み、85℃で30分間加熱することで、流路の形状を転写されたポリジメチルシロキサン(PDMS)を作製した。硬化したPDMSを鋳型から慎重に剥がし、カッターで任意の大きさに成形後、パンチャーを用いて流路の入り口側ポート、アウトレットを形成した。剥離したそれぞれのPDMS同士を酸素プラズマ発生装置(メイワフォーシス社)で表面処理後、アライメント調整して各段のPDMS同士を貼り合わせることでマイクロチップ29を作製した。作製したマイクロチップの構造は図2、3に示した通りである。
実施例1
粒子の入っている流体100Pは18wt%スクロース、0.5wt%ツイーン80水溶液を用いて、直径3.2μmの蛍光ポリスチレン(Fluoro−Max;Thermo Scientific社製)を5μg/mLに、直径15μmの蛍光ポリスチレン−ジビニルベンゼン粒子(Fluoro−Max;Thermo Scientific社製)を200μg/mLにそれぞれ希釈し用いた。粒子の入っていない流体100Nは18wt%スクロース、0.5wt%ツイーン80水溶液を用いた。
流体100Nと流体100Pの流量をそれぞれ3000、150μL/minへ変更した点以外は実施例1と同様にして粒子の分離実験を行った。図5(b)に回収率を示したグラフを示す。15μm粒子の90%以上はアウトレット32aから、3.2μm粒子の90%以上はアウトレット32bからそれぞれ流出し、実施例1と比較して、総流量が3倍の条件でも高精度な分離を達成した。
流体100Nと流体100Pの流量をそれぞれ5000、250μL/minへ変更した点以外は実施例1と同様にして粒子の分離実験を行った。図5(c)に回収率を示したグラフを示す。15μm粒子の95%以上はアウトレット32aから、3.2μm粒子の90%以上はアウトレット32bからそれぞれ流出し、実施例1と比較して、総流量が5倍の条件でも高精度な分離を達成した。
実施例4
土手構造13の壁35a、bからの突出長が200μmのピラー突出構造61を壁面へ接続した点(図8参照)以外は実施例3と同様にして粒子の分離実験を行った。図9に回収率を示したグラフを示す。15μm粒子の97%以上はアウトレット32aから、3.2μm粒子の98%以上はアウトレット32bからそれぞれ流出し、実施例3と比較して、より高精度な分離を達成した。
実施例5
土手構造13の幅を1cmから3cmへ変更し、流体100Nと流体100Pの流量をそれぞれ10000、500μL/minへ変更した点以外は実施例1と同様にして粒子の分離実験を行った。図10(a)に回収率を示したグラフを示す。15μm粒子の88%以上はアウトレット32aから、3.2μm粒子の90%以上はアウトレット32bからそれぞれ流出し、実施例1と比較して、総流量が10倍の条件でも高精度な分離を達成した。
流体100Nと流体100Pの流量をそれぞれ16000、800μL/minへ変更した点以外は実施例5と同様にして粒子の分離実験を行った。図10(b)に回収率を示したグラフを示す。15μm粒子の90%以上はアウトレット32aから、3.2μm粒子の92%以上はアウトレット32bからそれぞれ流出し、実施例1と比較して、総流量が16倍の条件でも高精度な分離を達成した。
流体100Nと流体100Pの流量をそれぞれ20000、1000μL/minへ変更した点以外は実施例5と同様にして粒子の分離実験を行った。図10(c)に回収率を示したグラフを示す。15μm粒子の84%以上はアウトレット32aから、3.2μm粒子の90%以上はアウトレット32bからそれぞれ流出し、実施例1と比較して、総流量が20倍の条件でも高精度な分離を達成した。
実施例8
ピラー構造19の長さを150μm、幅75μm、深さ70μm、ピラー突出構造の壁面からの突出長を555μmへ変更し、粒子の入っている流体100Pは18wt%スクロース、0.5wt%ツイーン80水溶液を用いて、直径15μmの蛍光ポリスチレン(Fluoro−Max;Thermo Scientific社製)を5μg/mLに、直径50μmの蛍光ポリスチレン−ジビニルベンゼン粒子(Fluoro−Max;Thermo Scientific社製)を200μg/mLにそれぞれ希釈し、流体100Nと流体100Pの流量をそれぞれ5000、250μL/minへ変更した点以外は実施例1と同様にして粒子の分離実験を行った。図11(a)に回収率を示したグラフを示す。50μm粒子の96%以上はアウトレット32aから、15μm粒子の94%以上はアウトレット32bからそれぞれ流出し、実施例1と比較して、3倍程度直径が大きい粒子においても高精度な分離を達成した。
流体100Nと流体100Pの流量をそれぞれ8000、400μL/minへ変更した点以外は実施例1と同様にして粒子の分離実験を行った。図11(b)に回収率を示したグラフを示す。50μm粒子の97%以上はアウトレット32aから、15μm粒子の92%以上はアウトレット32bからそれぞれ流出し、実施例8と比較して、総流量が1.6倍の条件でも高精度な分離を達成した。
実施例10
アウトレット32aへL字型の金属パイプを介して外径3mm、内径2mmのシリコンチューブ200mmを接続し、シリコンチューブ末端から10mmをジャッキへテープで固定し、前記ジャッキの高さを調節することでシリコンチューブの位置エネルギーを利用したアウトレット32a、bの流体流出比の調整を行い(図12)、粒子の入っている流体100Pは18wt%スクロース、0.5wt%ツイーン80水溶液を用いて、直径3.2μmの蛍光ポリスチレン(Fluoro−Max;Thermo Scientific社製)を20μg/mLに、直径9.9μmの蛍光ポリスチレン−ジビニルベンゼン粒子(Fluoro−Max;Thermo Scientific社製)を300μg/mLにそれぞれ希釈し、流体100Nと流体100Pの流量をそれぞれ2000、100μL/minへ変更した点以外は実施例1と同様にして粒子の分離実験を行った(図13、表1)。なお、ジャッキ高さは、デバイスの底面が実験台に接している面(図2(a)のz軸原点側)を基準(0cm)とし、調整した。
検証の結果、回収口1への流体が流れる割合(回収口1流出率)が8.4%の時に、粒子の分離性能が最も良く(ジャッキ高さ2cm)、以上から流出率を調整することによって高精度な分離が可能になることを見出した。
実施例11
製造実施例に記載の方法で図6に示したマイクロチップを作製した。より詳細な構造を図14に記載する。各構造は、貫通構造18、20はともに長さ300μm、幅1cm、深さ360μmとし、枝分かれ構造12、14は幅100μm、深さ40μmの流路が2つに枝分かれする構造をそれぞれ5回繰り返し、最終的に32本の流路に分岐する構造とし、枝分かれ構造25、26は幅100μm、深さ160μmの流路が2つに枝分かれする構造をそれぞれ4回繰り返し、最終的に16本の流路に分岐する構造とした。さらに、ピラー構造19は長さ100μm、幅50μm、深さ20μm、ピラー間の壁面の距離75μm、ピラー突出構造は50μmとした。
図15に回収率を示したグラフを示す。10.2μm粒子の99%以上はアウトレット32bから、2.2μm粒子の88%以上はアウトレット32aからそれぞれ流出し、粒子分離が可能であることを確認した。
枝分かれ構造12、14の深さを20μm、枝分かれ構造25、26の深さを80μm、貫通構造18、20はともに長さ530μm、幅1cm、深さ360μmとし、ピラー構造19の長さを700μm、幅20μm、深さ5μm、ピラー間の壁面の距離40μm、ピラー突出構造は175μmとした点以外は実施例11と同様のマイクロチップを用い、粒子の入っている流体100Pは、直径0.5μmの蛍光ポリスチレン粒子(Polyscience社製)を2×10^9個/mLに、直径2μmの蛍光ポリスチレン粒子(Polyscience社製)を1×10^8個/mLになるよう、それぞれ粒子の入っていない流体100Nで希釈することで調製し、流体100N、100Pをそれぞれ1500、50μL/minの流量で送液し、回収した粒子濃度の算出は国際出願番号PCT/JP2018/004900記載の方法で行った点以外は実施例11と同様にして粒子の分離実験を行った。図16に回収率を示したグラフを示す。2μm粒子の97%以上はアウトレット32bから、0.5μm粒子の91%以上はアウトレット32aからそれぞれ流出し、実施例11と比較して、より小粒径の粒子においても、高精度な分離を達成した。
11 インレット30aの一部
12 枝分かれ構造
13 土手構造
14 枝分かれ構造
15 アウトレット32aの一部
16 2段目流路基板
17 インレット30aの一部
18 貫通構造
19 ピラー構造
20 貫通構造
21 アウトレット32aの一部
22 3段目流路基板
23 インレット30aの一部
24 インレット30bの一部
25 枝分かれ構造
26 枝分かれ構造
27 アウトレット32bの一部
28 アウトレット32aの一部
29 3段積層マイクロチップ
30a、30b インレット
31 狭隘部
32a アウトレット(回収口2)
32b アウトレット(回収口1)
33 図4(b)の部分
34a、b 界面に対して平行方向に対向する壁
35a、b 界面に対して垂直方向に対向する壁
50 狭隘部のz軸方向の流路幅
51 狭隘部のy軸方向の流路幅
60 領域A
61 ピラー突出構造
62 突出長
100N 粒子を含まない流体
100P 粒子を含む流体
200a、200b 拡大角度
300a、300b 粒子
400a、400b 粒子300aと粒子300bの運動ベクトル
Claims (7)
- 1の末端に流体導入口を備える2以上の分岐流路、及び当該分岐流路が合流して形成される流路を含み、少なくとも1の分岐流路の流体導入口から分離対象の粒子を含有する流体を導入される、粒子分離装置であって、
(1)合流して形成される流路の末端側の拡大開始点より下流側が拡大し、拡大された流路の末端に少なくとも1の回収口が備えられ、
(2)前記合流して形成される流路の2組の対向する壁面の内、前記流路内で形成される少なくとも2以上の流体の界面に対して垂直方向に対向する壁面間の距離が、平行方向に対向する壁面間の距離よりも長いことを特徴とする、前記粒子分離装置。 - 前記分岐流路の少なくともいずれか一方に枝分かれ構造をもつことを特徴とする、請求項1記載の粒子分離装置。
- 前記界面に対して垂直方向の対向する壁面間の距離が、水平方向の対向する壁面間の距離よりも3倍以上長いことを特徴とする、請求項1又は2記載の粒子分離装置。
- 前記合流して形成される流路の2組の対向する壁面の内、前記流路内で形成される少なくとも2以上の流体の界面に対して、平行方向に対向する壁面に接するように載置された1又は複数のピラー構造をもつことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の粒子分離装置。
- 複数のピラー構造が載置される場合に、前記合流して形成される流路の2組の対向する壁面の内、前記流路内で形成される少なくとも2以上の流体の界面に対して、垂直方向に対向する壁面付近において、前記ピラー構造の間隔が相対的に狭くなっている、および/または1もしくは2のピラー構造が前記壁面からの突出構造であることを特徴とする、請求項4記載の粒子分離装置。
- 前記合流して形成される流路が2以上の層で形成される多層構造体であって、前記流路内で形成される少なくとも2以上の流体の界面が、前記2以上の層に平行であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載の粒子分離装置。
- 一方の流体導入口から分離対象の粒子が懸濁した流体を導入し、もう一方の導入口からは粒子を含まない流体を導入し、前記流体が合流した流路内において、前記粒子を前記流路の壁面に滑流させることで行う粒子分離方法であって、
前記流体が合流した流路内において、前記流体が合流して形成される界面方向に対して平行方向の各流体の長さが、前記流体が合流して形成される界面方向に対して垂直方向の各流体の長さに対して長いことを特徴とする、粒子分離方法。
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