JP2021031407A - Method of stabilizing hinokitiol and composition comprising stabilized hinokitiol - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒノキチオールの安定化方法および安定化されたヒノキチオールを含む組成物に関する。 The present invention relates to a method for stabilizing hinokitiol and a composition containing stabilized hinokitiol.
ヒノキチオールは、強い殺菌力を有し、歯槽膿漏に対する治療効果および予防効果、並びに口臭除去効果を有する（非特許文献１および特許文献１）。ヒノキチオールは、それ故に歯磨き剤に含有されうる。また、ヒノキチオールの優れた抗菌作用に着目して、ヘアトニック等の頭髪用化粧品にもヒノキチオールは含有されうる。しかしながら、ヒノキチオールは、必ずしも安定な化合物ではない。 Hinokitiol has a strong bactericidal activity, has a therapeutic effect and a preventive effect on periodontal disease, and has a halitosis removing effect (Non-Patent Document 1 and Patent Document 1). Hinokitiol can therefore be included in dentifrices. Further, paying attention to the excellent antibacterial action of hinokitiol, hinokitiol can be contained in hair cosmetics such as hair tonics. However, hinokitiol is not always a stable compound.
フルボ酸は、植物堆積層において天然に生じる有機物の一種である（非特許文献２）。フルボ酸は、アミノ酸や糖質、および金属と結合（キレート）することができ、フルボ酸を摂取することで有益な栄養素を体内に取り込ませたり、体内に蓄積された重金属を吸着して排出することを促進する働きを有する。フルボ酸はまた、抗酸化作用を有する。 Fulvic acid is a kind of organic matter naturally occurring in the plant sedimentary layer (Non-Patent Document 2). Fulvic acid can bind (chelate) to amino acids, sugars, and metals, and by ingesting fulvic acid, beneficial nutrients are taken into the body, and heavy metals accumulated in the body are adsorbed and excreted. It has the function of promoting things. Fulvic acid also has antioxidant properties.
本発明によれば、ヒノキチオールの安定化方法および安定化されたヒノキチオールを含む組成物が提供される。 According to the present invention, a method for stabilizing hinokitiol and a composition containing stabilized hinokitiol are provided.
本発明者らによれば、フルボ酸は、ヒノキチオールの安定性を増強させることができる。本発明はこの知見に基づくものである。 According to the present inventors, fulvic acid can enhance the stability of hinokitiol. The present invention is based on this finding.
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）ヒノキチオールとフルボ酸とを含む、組成物。
（２）動物用サプリメントである、上記（１）に記載の組成物。
（３）動物用口腔ケア製品である、上記（１）に記載の組成物。
（４）フルボ酸を含む、ヒノキチオールの安定性を増加させることに用いるための組成物。
（５）ヒノキチオールとフルボ酸とを混合することを含み、これにより、ヒノキチオールの安定性が増加する、方法。
（６）ヒノキチオールを含む製品の製造方法であって、ヒノキチオールとフルボ酸とを混合することを含む、方法。
That is, according to the present invention, the following invention is provided.
(1) A composition containing hinokitiol and fulvic acid.
(2) The composition according to (1) above, which is a supplement for animals.
(3) The composition according to (1) above, which is an oral care product for animals.
(4) A composition containing fulvic acid for use in increasing the stability of hinokitiol.
(5) A method comprising mixing hinokitiol with fulvic acid, which increases the stability of hinokitiol.
(6) A method for producing a product containing hinokitiol, which comprises mixing hinokitiol and fulvic acid.
本明細書では、「動物」とは、ヒトを含む意味で用いられる用語である。動物としては、哺乳動物、および鳥類が挙げられる。本明細書では、「非ヒト」とは、ヒトではないことを意味する。例えば、非ヒト動物は、ヒト以外の動物を意味し、非ヒト哺乳動物は、ヒト以外の哺乳動物を意味し、非ヒト霊長類は、ヒト以外の霊長類を意味する。本明細書では、動物は、哺乳動物であり得、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、モルモット、ラットおよびリス等のペット；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、およびヤギ等の家畜；サル、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、ボノボ、およびヒト等の霊長類を含む。 As used herein, the term "animal" is used to include humans. Animals include mammals and birds. As used herein, "non-human" means not human. For example, non-human animals mean non-human animals, non-human mammals mean non-human mammals, and non-human primates mean non-human primates. As used herein, the animal can be a mammal, eg, pets such as dogs, cats, rabbits, hamsters, guinea pigs, rats and squirrels; livestock such as cows, pigs, horses, sheep, and goats; monkeys, chimpanzees. , Orangutans, gorillas, bonobos, and primates such as humans.
本明細書では、「処置」とは、治療的処置および予防的処置が含まれる意味で用いられる。本明細書では、治療とは、疾患もしくは状態の悪化の抑制、疾患もしくは状態の悪化の遅延、疾患もしくは状態の改善、または疾患もしくは状態の治癒を含む意味で用いられ得る。本明細書では、予防とは、疾患もしくは状態の発症の抑制、または疾患もしくは状態の発症の遅延を含む意味で用いられ得る。 As used herein, "treatment" is used to include therapeutic and prophylactic treatment. As used herein, treatment may be used to include suppressing the exacerbation of a disease or condition, delaying the exacerbation of a disease or condition, ameliorating a disease or condition, or curing a disease or condition. As used herein, prophylaxis can be used to include suppressing the onset of a disease or condition, or delaying the onset of a disease or condition.
ヒノキチオールは、シダーやヒバに含まれる不飽和７員環化合物であり、IUPAC名では２−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−オンである。樹木香を有する無色または淡黄色の結晶形態を有し得、アルコールに可溶性を示す。ヒノキチオールは、香料として用いられる他、抗菌剤の有効成分、育毛剤の成分、および口臭予防剤の成分として用いられ得る。このようにヒノキチオールは様々な応用が期待されているが、一般的にヒノキチオールは組成物中で安定ではなく、時間経過と共にその存在量が減少することが知られており、その活用性を限定的なものとし得る。 Hinokitiol is an unsaturated 7-membered ring compound contained in cedar and hiba, and is 2-hydroxy-4-isopropylcyclohepta-2,4,6-triene-1-one in the IUPAC name. It may have a colorless or pale yellow crystalline form with a scent of trees and is soluble in alcohol. In addition to being used as a fragrance, hinokitiol can be used as an active ingredient of an antibacterial agent, a component of a hair restorer, and a component of a halitosis preventive agent. As described above, hinokitiol is expected to have various applications, but it is generally known that hinokitiol is not stable in the composition and its abundance decreases with the passage of time, which limits its utilization. It can be.
フルボ酸は、果実類、シダおよび藻類などの植物堆積層の完熟土に含まれる天然有機物の一種であり、海藻、藻類、魚介類、および植物などの有機物が自然環境下で分解と縮重合を繰り返しながら生じた腐植物質（Humic substance）とよばれる有機物である。フルボ酸は、国際腐植物質学会（IHSS）により定められた抽出法を基に、酸およびアルカリによる抽出と、pH2以下とした抽出液を疎水性樹脂によって精製することによって得ることができる。より具体的には、海洋性完熟土にHClを加えてｐＨ１〜２に調整し、例えば、乾燥土1ｇに対して10ｍLの0.1M HCl溶液中で室温で1時間振とうする。静置後、遠心分離またはデカンテーションによって上清1と残渣土壌とに分離する。残渣土壌にNaOHを加えてｐＨを7とし、窒素雰囲気下、乾燥土1ｇに対して10ｍLの0.1M NaOH溶液中で4時間振とうする。上清を回収してHClを添加してｐHを1に調整する。12〜16時間静置し、遠心分離して上清2を取得する。上清1と上清2とを混合し、疎水性の樹脂カラムでフルボ酸を抽出する。抽出は、NaOH溶液を用いることができる。得られた溶出画分を必要に応じて陽イオン交換樹脂カラムを通過させ、通過画分を得ることができる。この通過画分に精製されたフルボ酸が含まれる。フルボ酸は、凍結乾燥してフルボ酸粉末とすることもできる。フルボ酸は、例えば、13C-NMRスペクトルにより特定することができる。フルボ酸の純度は、乾燥フルボ酸の含量と、これを強熱減量法処理して得られる灰分量を用いて算出することができる。フルボ酸は、抗酸化作用を有し得る。 Fulvic acid is a type of natural organic matter contained in the ripe soil of plant sedimentary layers such as fruits, ferns and algae, and organic matter such as seaweeds, algae, seafood and plants decomposes and shrinks in the natural environment. It is an organic substance called humic substance that is generated repeatedly. Fulvic acid can be obtained by extraction with an acid and an alkali and purification of an extract having a pH of 2 or less with a hydrophobic resin based on the extraction method specified by the International Society of Humus and Plant (IHSS). More specifically, HCl is added to the ripe marine soil to adjust the pH to 1-2, and the soil is shaken at room temperature for 1 hour in 10 mL of a 0.1 M HCl solution per 1 g of dry soil, for example. After standing, it is separated into supernatant 1 and residual soil by centrifugation or decantation. Add NaOH to the residual soil to adjust the pH to 7, and shake in 10 mL of 0.1 M NaOH solution per 1 g of dry soil for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The supernatant is collected and HCl is added to adjust the pH to 1. Let stand for 12 to 16 hours and centrifuge to obtain supernatant 2. Mix supernatant 1 and supernatant 2 and extract fulvic acid on a hydrophobic resin column. A NaOH solution can be used for extraction. The obtained eluted fraction can be passed through a cation exchange resin column as needed to obtain a passing fraction. This passing fraction contains purified fulvic acid. Fulvic acid can also be freeze-dried to obtain fulvic acid powder. Fulvic acid can be identified, for example, by the 13 C-NMR spectrum. The purity of fulvic acid can be calculated using the content of dry fulvic acid and the amount of ash obtained by treating it with the ignition loss method. Fulvic acid can have antioxidant properties.
本発明によれば、フルボ酸は、４０℃かつ７５％RHの条件下（医薬品の安定性に関する加速試験の条件下）においてヒノキチオールを顕著に安定化させることができる。したがって、本発明によれば、フルボ酸を用いてヒノキチオールを安定化させる方法、および安定化されたヒノキチオールとフルボ酸を含む組成物が提供される。本発明の組成物は、ヒノキチオールの安定性を増強するに十分な量のフルボ酸を含む。本発明の組成物は、薬学的に有効量のフルボ酸を含み得る。 According to the present invention, fulvic acid can significantly stabilize hinokitiol under the conditions of 40 ° C. and 75% RH (accelerated test conditions for drug stability). Therefore, according to the present invention, there is provided a method for stabilizing hinokitiol with fulvic acid, and a composition containing the stabilized hinokitiol and fulvic acid. The compositions of the present invention contain an amount of fulvic acid sufficient to enhance the stability of hinokitiol. The compositions of the present invention may contain pharmaceutically effective amounts of fulvic acid.
本発明によれば、ヒノキチオールとフルボ酸とを含む、組成物が提供される。本発明のある態様では、本発明の組成物は、ヒノキチオールを安定化させるに十分な量のフルボ酸を含み得る。本発明のある態様では、本発明の組成物は、フルボ酸は、抗酸化作用を発揮させるに十分な量のフルボ酸を含み得る。本発明の組成物は、殺菌のための有効量のヒノキチオールを含み得る。組成物は、ヒノキチオールとフルボ酸とに加えて、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでいてもよい。薬学的に許容可能な賦形剤としては、溶剤、基剤、希釈剤、増量剤、充填剤、および補形剤；溶解補助剤、可溶化剤、緩衝剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、ゲル化剤、硬化剤、吸収剤、粘着剤、弾性剤、可塑剤、徐放化剤、および噴射剤；抗酸化剤、保存剤、保湿剤、遮光剤、帯電防止剤、芳香剤、着香剤、着色剤、および緩和剤が挙げられる。ある態様では、本発明の組成物は、抗菌剤、抗生物質、および抗炎症剤をさらに含んでいてもよい。 According to the present invention, a composition containing hinokitiol and fulvic acid is provided. In certain aspects of the invention, the compositions of the invention may contain a sufficient amount of fulvic acid to stabilize hinokitiol. In certain aspects of the invention, the compositions of the invention may contain fulvic acid in an amount sufficient to exert an antioxidant effect. The compositions of the present invention may contain an effective amount of hinokitiol for sterilization. The composition may further comprise a pharmaceutically acceptable excipient in addition to hinokitiol and fulvic acid. Pharmaceutically acceptable excipients include solvents, bases, diluents, bulking agents, fillers, and shapers; solubilizers, solubilizers, buffers, isotonic agents, emulsifiers, suspensions. Turbidants, dispersants, thickeners, gelling agents, hardeners, absorbents, adhesives, elastics, plasticizers, sustained release agents, and propellants; antioxidants, preservatives, moisturizers, shading Examples include agents, antistatics, fragrances, flavoring agents, colorants, and palliatives. In some embodiments, the compositions of the invention may further comprise an antibacterial agent, an antibiotic, and an anti-inflammatory agent.
ある態様では、本発明の組成物は、ヒノキチオール、およびフルボ酸に加えて、増粘剤（例えば、グリセリン）、緩衝剤、および溶媒（例えば、水）からなる群から選択される１以上を含んでいてもよい。抗菌剤、抗生物質、および／または抗炎症剤としては、例えば、ウイキョウ蜂蜜、スイカズラエキス、およびグリチルリチン酸ジカリウムが挙げられ、本発明の組成物に用いられ得る。 In some embodiments, the composition of the invention comprises, in addition to hinokitiol, and fulvic acid, one or more selected from the group consisting of thickeners (eg, glycerin), buffers, and solvents (eg, water). You may be. Antibacterial agents, antibiotics, and / or anti-inflammatory agents include, for example, fennel honey, honeysuckle extract, and dipotassium glycyrrhizinate, which can be used in the compositions of the present invention.
本発明の組成物は、例えば、静脈投与、経皮投与、経口投与、経腸投与、および腹腔内投与などの投与形態に適した剤形にすることができる。 The composition of the present invention can be in a dosage form suitable for administration forms such as intravenous administration, transdermal administration, oral administration, enteral administration, and intraperitoneal administration.
本発明の組成物は、パーソナルケア組成物であり得る。パーソナルケア組成物としては、例えば、スキンケア、制汗剤、脱臭剤、美容品、化粧品、およびヘアケア製品が挙げられる。パーソナルケア組成物としては、以下の用途：保湿剤、コンディショナー、老化防止剤、美白剤、日焼け止め剤、制汗剤、ひげそり用組成物、ひげそり後用組成物、口腔ケア製品（例えば、練歯磨、液状歯磨、潤製歯磨、顆粒状歯磨等の歯磨類、口腔用パスタ、マウスウォッシュ、口腔用トローチ、口臭予防剤、歯槽膿漏予防剤、歯槽膿漏治療剤、歯磨き粉、およびガム）、育毛剤、ファンデーション、リップスティック、口紅、整髪料、シャンプー、洗浄剤、および潤滑剤に用いられるものが挙げられる。パーソナルケア組成物は、パーソナルケア製品に用いられ得る。パーソナルケア製品としては、下着、おむつ、ティッシュ、拭き取り布、マスク、パッチ等が挙げられる。ある態様では、パーソナルケア組成物は、ガムの形態であり得る。 The composition of the present invention can be a personal care composition. Personal care compositions include, for example, skin care, antiperspirants, deodorants, cosmetological products, cosmetics, and hair care products. Personal care compositions include the following uses: moisturizers, conditioners, anti-aging agents, whitening agents, sunscreens, antiperspirants, shaving compositions, post-shaving compositions, oral care products (eg toothpastes) , Liquid toothpaste, hydrated toothpaste, toothpaste such as granular toothpaste, oral pasta, mouthwash, oral troche, halitosis preventive, alveolar pyorrhea preventive, alveolar pyorrhea therapeutic agent, toothpaste, and gum) Examples include those used in agents, foundations, lipsticks, lipsticks, dentifrices, shampoos, cleansers, and lubricants. Personal care compositions can be used in personal care products. Personal care products include underwear, diapers, tissues, wipes, masks, patches and the like. In some embodiments, the personal care composition can be in the form of a gum.
本発明の組成物は、サプリメントであり得る。本発明の組成物は、例えば、経口投与の投与形態に適した剤形にすることができる。本発明の組成物は、アミノ酸、タンパク質、糖質、脂質、ミネラル、およびビタミンからなる群から選択される栄養素を更に含んでいてもよい。 The compositions of the present invention can be supplements. The composition of the present invention can be in a dosage form suitable for, for example, a form of oral administration. The compositions of the present invention may further contain nutrients selected from the group consisting of amino acids, proteins, sugars, lipids, minerals, and vitamins.
本発明の組成物は、例えば、ゲル、エマルション、クリーム、液体、ペースト、ローション、リポソームクリーム等の形態（例えば、皮膚科学的組成物）であり得る。ある態様では、組成物は、軟膏であり得る。経皮投与の場合には、賦形剤としては、皮膚科学的に許容可能な賦形剤を用いることができ、これに適した剤形を用いることができる。経粘膜投与の場合には、賦形剤としては、粘膜適用上許容可能な賦形剤を用いることができ、これに適した剤形を用いることができる。 The compositions of the present invention can be in the form of, for example, gels, emulsions, creams, liquids, pastes, lotions, liposome creams and the like (eg, dermatological compositions). In some embodiments, the composition can be an ointment. In the case of transdermal administration, as the excipient, a dermatologically acceptable excipient can be used, and a dosage form suitable for this can be used. In the case of transmucosal administration, as the excipient, an excipient acceptable for mucosal application can be used, and a dosage form suitable for this can be used.
本発明によれば、ヒノキチオールの安定性を増強させることに用いるための、フルボ酸を含む組成物が提供される。本発明によればまた、ヒノキチオールを安定化させることに用いるための、フルボ酸を含む組成物が提供される。フルボ酸は、特に、４０℃かつ７５％RHの条件下（医薬品の安定性に関する加速試験の条件下）におけるヒノキチオールの安定性を顕著に増強させることができる。 According to the present invention, there is provided a composition containing fulvic acid for use in enhancing the stability of hinokitiol. The present invention also provides a composition containing fulvic acid for use in stabilizing hinokitiol. Fulvic acid can significantly enhance the stability of hinokitiol, especially under conditions of 40 ° C. and 75% RH (accelerated testing conditions for drug stability).
本発明によれば、ヒノキチオールとフルボ酸とを接触させることを含む方法が提供される。当該方法によれば、ヒノキチオールは、フルボ酸により安定化され得る。したがって、本発明によれば、ヒノキチオールを安定化する方法、またはヒノキチオールの安定性を増強させる方法であって、ヒノキチオールとフルボ酸とを接触させることを含む方法が提供される。 According to the present invention, there is provided a method comprising contacting hinokitiol with fulvic acid. According to this method, hinokitiol can be stabilized by fulvic acid. Therefore, according to the present invention, there is provided a method for stabilizing hinokitiol, or a method for enhancing the stability of hinokitiol, which comprises contacting hinokitiol with fulvic acid.
本発明によれば、ヒノキチオールを含む製品の製造方法であって、ヒノキチオールとフルボ酸とを混合することを含む方法が提供される。ヒノキチオールを含む製品は、例えば、上記の本発明の組成物として説明したものが挙げられる。本発明の上記製造方法は、製品を製造した後で、製品を保管することを含んでもよい。 According to the present invention, there is provided a method for producing a product containing hinokitiol, which comprises mixing hinokitiol and fulvic acid. Examples of the product containing hinokitiol include those described as the composition of the present invention described above. The manufacturing method of the present invention may include storing the product after manufacturing the product.
本発明によれば、ヒノキチオールの投与が必要な動物（例えば、非ヒト動物）を処置する方法であって、ヒノキチオールとフルボ酸とを含む組成物を当該動物に投与することを含む、方法が提供される。 According to the present invention, there is provided a method for treating an animal requiring administration of hinokitiol (for example, a non-human animal), which comprises administering a composition containing hinokitiol and fulvic acid to the animal. Will be done.
実施例１：ヒノキチオールとフルボ酸を含む組成物
本実施例では、フルボ酸によるヒノキチオールの安定化効果を調べた。
Example 1: Composition containing hinokitiol and fulvic acid In this example, the stabilizing effect of hinokitiol by fulvic acid was investigated.
フルボ酸は、シンフォニー社から購入した（フルボ酸ペット）。ヒノキチオールは、キセイテック社から購入した。 Fulvic acid was purchased from Symphony (Fulvic Acid Pet). Hinokitiol was purchased from Kiseitec.
ヒノキチオールの定量法
ヒノキチオールを200mgを量り取り、メタノールに溶解させて100ｍLのヒノキチオール含有メタノール溶液を得た。得られたメタノール溶液を10倍に希釈し、標準溶液とした。得られた標準溶液1.0mL、2.0mL、または3.0mLに対して1％硫酸銅水溶液1ｍLを加え、メタノール溶液を更に加えて、それぞれ20ｍLの検量線用標準液を得た。
測定試料は、ヒノキチオール含量で0.4mg相当量を含む試料に対して1％硫酸銅水溶液1ｍLを加え、メタノール溶液を更に加えて20mLの測定用試料とした。
ヒノキチオールの定量条件は以下の通りであった：
機 種：高速液体クロマトグラフLC-20AD（株式会社島津製作所）
検出器：フォトダイオードアレイ紫外可視検出器SPD-M20A（株式会社島津製作所）
カラム：Cosmosil 5C18-MS（ナカライテスク）
移動相：0.2%硫酸銅水溶液：メタノール（1：1）※
測定波長：325nm
流量：1.0mL/分
注入量：10μL
※移動相は、使用前に0.2μｍのフィルターでろ過された。
Quantification Method of Hinokitiol 200 mg of hinokitiol was weighed and dissolved in methanol to obtain 100 mL of a hinokitiol-containing methanol solution. The obtained methanol solution was diluted 10-fold to prepare a standard solution. To 1.0 mL, 2.0 mL, or 3.0 mL of the obtained standard solution, 1 mL of a 1% copper sulfate aqueous solution was added, and a methanol solution was further added to obtain 20 mL of a standard solution for a calibration curve.
As the measurement sample, 1 mL of a 1% copper sulfate aqueous solution was added to a sample containing 0.4 mg of hinokithiol content, and a methanol solution was further added to prepare a 20 mL measurement sample.
The quantification conditions for hinokitiol were as follows:
Model: High Performance Liquid Chromatograph LC-20AD (Shimadzu Corporation)
Detector: Photodiode Array UV-Visible Detector SPD-M20A (Shimadzu Corporation)
Column: Cosmosil 5C18-MS (Nacalai Tesque)
Mobile phase: 0.2% copper sulfate aqueous solution: Methanol (1: 1) *
Measurement wavelength: 325nm
Flow rate: 1.0 mL / min Injection volume: 10 μL
* The mobile phase was filtered with a 0.2 μm filter before use.
測定試料の調製方法
測定試料は、ヒノキチオール（1.2g）を含む測定試料溶液をフルボ酸（最終濃度：0.1%、0.5%、または1%）の存在下または非存在下で調製した。測定試料溶液は、動物用サプリメントを模擬したウイキョウ蜂蜜（200ｇ）、およびグリセリン（200ｇ）を含む0.1Mクエン酸緩衝液（pH5.0）とした。より具体的には、0.1Mクエン酸緩衝液（pH5.0）に希釈した30重量％のウイキョウ蜂蜜溶液を孔径1μｍのフィルターを用いて加圧濾過し、30重量％のウイキョウ蜂蜜溶液を得た。これにヒノキチオール（1.2g）を添加し、52℃の水浴中で攪拌溶解させた。これにフルボ酸（最終濃度：0.1%、0.5%、または1%）を添加し、混合攪拌し、さらにグリセリン（200ｇ）を添加して混合攪拌した。その後、0.1Mクエン酸緩衝液（pH5.0）を添加して1000ｇの試料とした。
得られた試料をスプレー容器に密封し、40℃、相対湿度75％（75％RH）の環境下で、0時間（初期）、2週間、1ヶ月、および2ヶ月保管して、それぞれを測定試料として上記指定期間経過時に上記の通りに含有ヒノキチオールを定量した。
また、別の実験として、得られた試料をスプレー容器に密封し、周囲環境下にて0時間（初期）、2週間、1ヶ月、および2ヶ月保管して、それぞれを測定試料として上記指定期間経過時に上記の通りに含有ヒノキチオールを定量した。
Method for preparing the measurement sample The measurement sample was prepared by preparing a measurement sample solution containing hinokitiol (1.2 g) in the presence or absence of fulvic acid (final concentration: 0.1%, 0.5%, or 1%). The measurement sample solution was 0.1 M citrate buffer (pH 5.0) containing fennel honey (200 g) simulating an animal supplement and glycerin (200 g). More specifically, a 30 wt% fennel honey solution diluted in 0.1 M citrate buffer (pH 5.0) was pressure-filtered using a filter having a pore size of 1 μm to obtain a 30 wt% fennel honey solution. .. Hinokitiol (1.2 g) was added thereto, and the mixture was stirred and dissolved in a water bath at 52 ° C. Fulvic acid (final concentration: 0.1%, 0.5%, or 1%) was added thereto, and the mixture was mixed and stirred, and glycerin (200 g) was further added and mixed and stirred. Then, 0.1 M citrate buffer (pH 5.0) was added to prepare a 1000 g sample.
The obtained sample is sealed in a spray container and stored in an environment of 40 ° C. and 75% relative humidity (75% RH) for 0 hours (initial), 2 weeks, 1 month, and 2 months, and each is measured. As a sample, the contained hinokitiol was quantified as described above after the lapse of the above designated period.
As another experiment, the obtained sample is sealed in a spray container and stored in an ambient environment for 0 hours (initial), 2 weeks, 1 month, and 2 months, and each is used as a measurement sample for the above specified period. During the course, the contained hinokitiol was quantified as described above.
結果
結果は、下記表１に示される通りであった。初期値は測定値としては、約0.11gであった。表内の数値は、初期量に対する残存割合（％）である。
表１に示される通り、ヒノキチオールは、周囲環境下では２ヶ月の保管によっても安定であるが、40℃、75％RHの条件下では、フルボ酸非存在下では、ヒノキチオールの残存量が顕著に低下した（初期量の約６０％であった）。これに対して、40℃、75％RHの条件下であってもフルボ酸存在下では、保管後のヒノキチオールの残存量が顕著に増加した（初期量の約９０％以上）。また、フルボ酸に変えて０．２％γシクロデキストリン（γCD）を添加した群では、保管後のヒノキチオールの残存量の増加は限定的であった。 As shown in Table 1, hinokitiol is stable even after storage for 2 months in the surrounding environment, but under the conditions of 40 ° C. and 75% RH, the residual amount of hinokitiol is remarkable in the absence of fulvic acid. Decreased (about 60% of the initial dose). On the other hand, even under the conditions of 40 ° C. and 75% RH, the residual amount of hinokitiol after storage increased remarkably in the presence of fulvic acid (about 90% or more of the initial amount). In addition, in the group to which 0.2% γ-cyclodextrin (γCD) was added instead of fulvic acid, the increase in the residual amount of hinokitiol after storage was limited.
40℃、75％RHは、医薬品製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成績において採用される加速試験の温度条件および湿度条件に対応する。本発明によれば、この加速試験の温度条件および湿度条件下において、フルボ酸が不安定なヒノキチオールを顕著に安定化することを示すものである。 40 ° C, 75% RH corresponds to the temperature and humidity conditions of the accelerated test adopted in the stability test results that should be attached when applying for approval of manufacturing (import) of pharmaceutical products. According to the present invention, it is shown that fulvic acid significantly stabilizes unstable hinokitiol under the temperature and humidity conditions of this accelerated test.
製造例１：ヒノキチオール組成物の更なる製造例
ペット（例えば、イヌ）のサプリを製造した。組成は以下の表２の通りであった。
Production Example 1: Further Production Example of Hinokitiol Composition A pet (eg, dog) supplement was produced. The composition was as shown in Table 2 below.
ここで、ウイキョウ蜂蜜は、抗菌、消炎、および組織への浸透性の向上効果で知られている。スイカズラエキスは、消炎、収斂、および抗菌作用で知られている。グリチルリチン酸ジカリウムは、殺菌、および消炎作用で知られている。グリセリンは、増粘剤として知られている。緩衝液は、溶液のｐHを一定範囲に保つために用いられ得る。 Here, fennel honey is known for its antibacterial, anti-inflammatory, and tissue-penetrating effects. Honeysuckle extract is known for its anti-inflammatory, convergent, and antibacterial properties. Dipotassium glycyrrhizinate is known for its bactericidal and anti-inflammatory properties. Glycerin is known as a thickener. The buffer can be used to keep the pH of the solution within a certain range.
サプリメント１は、口腔内サプリとして用いられ得る。サプリメント２は、口腔内サプリとして用いられ得る。サプリメント３は、挫創の処置のために用いられる挫創サプリとして用いられ得る。 Supplement 1 can be used as an oral supplement. Supplement 2 can be used as an oral supplement. Supplement 3 can be used as a contusion supplement used for the treatment of contusions.
Claims (6)
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| JP2019149902A JP2021031407A (en) | 2019-08-19 | 2019-08-19 | Method of stabilizing hinokitiol and composition comprising stabilized hinokitiol |
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