JP2021020894A - 球体又は球状粒子形態のカンナビノイド含有組成物、その製造方法及び用途 - Google Patents

球体又は球状粒子形態のカンナビノイド含有組成物、その製造方法及び用途 Download PDF

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Abstract

【課題】少なくとも１つの単離カンナビノイドを含有する球体又は球状粒子形態の医薬組成物及び/又は製剤、それらの組成物及び/又は製剤の製造方法の提供。【解決手段】１）薬学的に許容されるポリマーコーティング、２）少なくとも１つの脂質成分、３）脂質-水界面、及び４）１つの核を含む医薬組成物であって、前記組成物は、カンナビノイド又はカンナビノイドの混合物を組込む、あるいは別の形で含む。【選択図】図１

Description

本発明は、一般的に本出願に記載する仕様も含めた、「CannSpheres(R)」とも称する球体又は球状粒子形態の医薬組成物及び/又は製剤、それらの組成物及び/又は製剤の製造方法、ならびにその治療用途に関する。前記の組成物とは、カンナビス種（即ち、あらゆるカンナビス種）の生又は前処理された植物性材料から得られた、少なくとも１つの単離カンナビノイドあるいは少なくとも２つの単離カンナビノイドの混合物、あるいは非常に特別な技術特性でカプセル形態に処方されるカンナビノイドを模倣する合成又は半合成化合物である。
カンナビス製剤技術は、依然として効率と有効性の面で重要な課題に直面している。カンナビス由来の製品の商業的需要に影響するカンナビス種に対する法的側面により、技術的な課題が依然として大きく残っている。カンナビノイドの医療目的の追求と用途による治療レベルの結果を見ると、この事実は顕著である。それは、カンナビスの嗜好とは異なり、衛生管理を遂行しなければならないからである。
また、カンナビノイドの医療用途は、当然のことながら、既知の化学及び生物工学的な他の治療薬と同様に、純度、用量、毒物学、副作用などについて、同レベルの注意の対象となる。しかし、医療グレードの製剤において、カンナビノイドを使用する上で非常にセンシティブな側面は、カンナビノイドが天然のものであることから、純度や投与量を標準化し、生の植物性物質にある潜在的な毒性又は精神活性成分を排除することが本質的に困難なことである。前述の課題は、カンナビノイドの自然作用を模倣する合成及び半合成成分にも該当する。
更に、医療グレードの治療に効果的であるためには、細胞膜の複雑な可変システムを介した治療薬の輸送が、許容されるバイオアベイラビリティで特定の作用部位にカンナビノイドを効果的に到達させるような高度な医薬製剤が必要であることが追加される。言うまでもなく、それは、バイオアベイラビリティにおいて効果的なだけでなく、患者への望ましくない副作用を回避するとともに、不正確及び／又は管理されていない工程指標に起因する、このような医薬組成物の工業規模での製造コスト増加の回避に有効でなければならない。
多層脂質小胞を活用するカンナビス化合物の供給システムを構築する試みは米国特許出願第US2018/0360757号明細書に記述される。同明細書では、制御された投与マトリックスを組込んだカンナビノイドの皮膚投与システムの提供を目的としている。そのため、カンナビス化合物が皮膚を通過する問題における非常に複雑な多層小胞の存在に基づいており、経口経路など、カンナビノイドの他の投与経路に不利になっている。また、そこで紹介される小胞の粒度は、リポソーム分野では大きな分子と区別されることを考慮することが重要である。
一方、カナダ政府の国防大臣による出願として公開された国際公開WO01/03668公報では、特に肺投与用に製剤化されたリポソームにカプセル化したカンナビノイドの製剤を分析するとともに、カンナビスの有効成分の投与量と投与について、他の投与経路の問題を示している。
また、ノバルティス社（Novartis AG）の国際公開WO2016/010840号公報では、脂質ストリームと核酸ストリームの組合せが特定の線速度であり、残留有機溶媒の特定濃度が特定分子を効率的にカプセル化できるという発見に基づいて、DNA又はRNA分子のカプセル化のために特定されるカプセル化技術を説明している（国際公開WO2016/010840号公報の段落[0023]及び請求項を参照）。
シルナセラピューティックス社（SIRNA THERAPEUTICS INC）の米国特許出願第US20080188675A1号明細書では、分子組成物から調製される血清安定剤を提供しており（例えば、siNA、アンチセンス、アプタマー、デコイ、リボザイム、2-5A、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、又は他の核酸分子などのポリヌクレオチドなど、生物学的に活性な分子を含む）、その中には生物学的に活性な分子が脂質二重層でカプセル化されて、分解から保護されている（例えば、組成物がラメラ構造の場合）。また、形成された配合粒子は、好ましくは中性、あるいは生理学的pHで負に帯電している。しかしながら、この出願では、他の薬物又は活性医薬成分の誘導体が、組成物にカプセル化できることを提示又は示唆してはいない。
キャンサー・リサーチ・キャンペーン・テクノロジー社（CANCER RESEARCH CAMPAIGN TECHNOLOGY LIMITED）による出願の国際公開WO200207/2068A2号公報では、カチオン性脂質画分（A）、及び非イオン性脂質画分で構成される脂質組成物を一般的に説明している。 そして、同公報の実施例では、特定の脂質及び脂質組成物、それから形成されるリポソームとリポプレックス、その合成及び調製方法、そのようなリポソーム及びリポプレックスを含む組成物及び医薬品、ならびに細胞提供手法、トランスフェクション、及びそのようなリポソーム及びリポプレックスを使用する医療分野に属するものである。
オハイ・エネルジェティクス・PBC社（OJAI ENERGETICS PBC）のカナダ特許出願第CA2970651A1号明細書では、複数のマイクロカプセルの組成物を説明しており、その中で、複数の個別マイクロカプセルは、（a）少なくとも１つのカンナビノイド化合物と（b）少なくとも約1マイクログラムの量で存在する少なくとも１つのテルペン化合物を含み、 前述のマイクロカプセルは、少なくとも１つのカンナビノイド化合物のシグモイド放出プロファイルを提供する特徴がある。
上記の明細書では、カンナビノイドに含まれる治療物質の放出が予測不可であり、使用するカプセル化材料の性質、そのような材料と治療物質の親水性/親油性、並びに製剤方法によって変化することが確認されている。また、カプセル化技術の特異性は、カプセル化される材料、選択された投与経路、投与量など、他の様々な要因によって変化する。
そのため、医療グレードの医薬品形態に単離カンナビノイドを特定して含む医薬製剤、及びその調製方法が必要となる。それは、治療、リハビリあるいは予防目的で投与するために、混合物の単離カンナビノイドの正確に計量された用量、及び所望する単離カンナビノイドあるいはその混合物のバイオアベイラビリティにおける効果的な引渡しを確保するためである。それによって、カンナビス種由来の不純物、及び複雑で不快な投与経路による副作用に対する患者の服薬コンプライアンスの障壁を排除できる。
米国特許出願第US2018/0360757号明細書 国際公開WO01/03668公報 国際公開WO2016/010840号公報 米国特許出願第US20080188675A1号明細書 国際公開WO200207/2068A2号公報 カナダ特許出願第CA2970651A1号明細書
本発明は、活性物質、特にカンナビノイド化合物又は少なくとも２つのカンナビノイド化合物の混合物を他の適切な方法でカプセル化、吸着、吸収又は組込みを行うことができるコロイド粒子として処方される新しい医薬組成物の提供を目的とする。それらは、症状の治療だけでなく、例えば、一方ではアスリートの筋肉痛の治療から、他方では癌の治療まで、広範な症状おける治療剤及び予防剤として、適切かつ効果的である。
本発明の医薬組成物は、ナノ球状タイプでの特別な形態とその組成物を構成する要素を通じたカンナビノイドの提供という点で、大きな長所があり、カンナビノイドのイオン性、純度、毒性と精神病学的な影響や副作用の抑制といった技術的課題を克服するものである。
各側面において本発明の組成物は、少なくとも次の要素において、もっとも一般的な説明がされる。
i）任意で、最外層に、他の有効な方法でシステムを吸収、吸着又は固定するFab（抗原結合フラグメント）による選択的標的分子で、カンナビノイド又はカンナビノイド混合物、又は他のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物である、それを組込む、又は別の方法で含むことができること、
ii）カンナビノイド又はカンナビノイド混合物を組込む、又は含むことができる薬学的に許容されるポリマーコーティング、
iii）カンナビノイド又はカンナビノイド混合物を組込む、あるいは別の形で含むことができる任意の単一又は複数の薄膜状の少なくとも１つの脂質成分、
iv）カンナビノイド又はカンナビノイド混合物を組込む、あるいは運ぶことができる内部脂質-水界面、及び
v）任意にカンナビノイド化合物を含有する核。
また、一連の溶媒、緩衝液及び水を前述の組成物の処方のためのアジュバントとして使用する。
図１は、本出願にある医薬組成物の球体の形態に関する略図である。 図２は、実施例２．ｃで得られた医薬組成物の走査型電子顕微鏡画像であり、組成物の粒度と均一な分布を示し、図ｂ）及びｃ）の矢印は、脂質二重層とリポソーム構造の形成を示している。 図３は、実施例２．ｃの医薬組成物で改善された分布を示す粒度分布グラフである。 図４は、医薬組成物の調製のために実施される工程の実施形態を表すフローチャートである。 図５は、使用される技術の例示的な配置を示すもので、医薬組成物を調製する工程の実施形態を示している。
本出願の組成物の球体又は球状の調製に関する実施例の概略図は、本出願の次項で詳細に説明される図１及び図２に示される。
また、最も一般的な説明では、これらのナノ球状組成物システムの調製工程が特定のものであることから、本出願で定められた特定条件下で、ほぼ100％のカプセル化という高い有効性、5％未満の完成品における単分散/分散値、粒度を制御する高い能力、完成品において、20％未満の多分散指数の均一で均質なロットを取得できる実証されたマイクロ流体技術の使用に基づいている。本項に言及する調製の概要は、図３及び図４に示される。
本出願の医薬組成物が細胞の複雑で交錯した細胞膜系を効果的に通過する能力を実証するために、イン・ビトロ試験を実施した。
また、治療薬としてのCBD及びTHC系の効果を判定することを目的として、本出願の医薬組成物の効能を評価するための２つの臨床試験が行われた。最初の臨床試験では、胃腸癌のさまざまな病期を患っている32人の患者に本出願の医薬組成物を投与したところ、化学療法のみの患者と比較して、少なくとも10％の腫瘍縮小という改善反応が見られた。 ２つ目の臨床試験では、過敏性腸症候群（IBS）の患者を対象に実施されたもので、50人の患者に本出願の医薬組成物系が投与され、炎症パターン、酸化ストレス、及びIBSの血漿シトシンレベルに有意な改善が見られた。
イン・ビトロ試験とイン・ビボ試験の結果は、本出願の球体又は球状の医薬組成物が単離カンナビノイド化合物、又は少なくともその２つの化合物の混合物を良好なバイオアベイラビリティ及び精神活性、又は望ましくない毒性作用なしで投与するために有効な媒体であることを示している。また、このような結果は、本出願の有効な完成品を取得でき、（当該技術で知られるように、完成品の性能を決定する）球体あるいは球状の医薬組成物の本出願に記載する調製工程が独特のものであることを示している。
（医薬組成物）
本出願の目的のために、本明細書で使用される「カンナビノイド」あるいは「カンナビノイドス」という用語は、合成又は人工的に生成された、又はカンナビスの植物材料のあらゆる種の任意部分から任意の手段で取得できる個別に、識別可能な化合物又は物質を意味する。これには、ハイブリッド種、遺伝子組換え種、カンナビノイドを含む可能性のある人工的又は自然に発生する他の植物の変種で、例えば、根、葉、葉状体、茎、花、つぼみ、結節などが含まれる。
また、本出願の適用範囲には、上記で定義したカンナビノイドが含まれ、これは、樹脂、花粉、果粒、種子、及びハイブリッド種、遺伝子組換え種を含むカンナビス植物材料のあらゆる種の他の産物又は前駆体、及び人工又は天然植物の他の変種から取得できる。
本出願の医薬組成物又は製剤には、次の群から選択される少なくとも1種及び／又は2種以上の組合わせのカンナビノイドを含むことができる。カンナビクロメン（CBC）、カンナビクロメン酸（CBCA）、カンナビクロバリン（CBCV）、カンナビクロバリン酸（CBCVA）、カンナビシクロル（CBL）、カンナビシクロ酸（CBLA）、カンナビシクロバリン（CBLV）を含むカンナビシクロル。カンナビジオール（CBD）、カンナビジオールモノメチルエーテル（CBDM）、カンナビジオール酸（CBDA）、カンナビジコール（CBD-C1）、カンナビジバリン（CBDV）、カンナビジバリン酸（CBDVA）を含むカンナビジオール。カンナビエルソ酸B（CBEA-B）、カンナビエルソイン（CBE）、カンナビエルソイン酸A（CBEA-A）を含むカンナビエルソイン。カンナビゲロール、カンナビゲロール（CBG）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（CBGM）、カンナビジェロール酸（CBGA）、カンナビジェロール酸モノメチルエーテル（CBGAM）、カンナビジェロバリン（CBGV）、カンナビジェロバリン酸（CBGVA）。カンナビノジオール（CBND）、カンナビノイドバリン（CBVD）、カンナビノール（CBN）、カンナビノールメチルエーテル（CBNM）、カンナビノールC2（CBN-C2）、カンナビノールC4（CBN-C4）、カンナビノール酸（CBNA）、カンナビノール（CBN-C1）、カンナビビリン（CBV）を含むカンナビノールとカンナビノジオール。次を含むカンナビトリオール：10-エトキシ-9-ヒドロキシ-デルタ-6a-テトラヒドロカンナビノール、8,9-ジヒドロキシ-デルタ-6a-テトラヒドロカンナビノール、カンナビトリオール（CBT）、カンナビトリオールバリン（CBTV）、次を含むデルタ-8-テトラヒドロカンナビノール。デルタ-8-テトラヒドロカンナビノール（Δ8-THC）、デルタ-8-テトラヒドロカンナビノール酸（Δ8-THCA）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール-C4（THC-C4）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール酸A（THCA-A）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール酸B（THCA-B）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール酸-C4（THCA-C4）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC-C1）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビオルコリン酸（THCA-C1）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビバリン（THCV）、デルタ-9-テトラヒドロカンナビバリン酸（THCVA）。10-オキソ-デルタ-6a-テトラヒドロカンナビノール（OTHC）、カンナビクロマノン（CBCF）、カンナビフラン（CBF）、カンナビグレンドール、カンナビリプソール（CBR）、カンビシトラン（CBT）、デヒドロカンナビフラン（DCBF）、デルタ-9-シス-テトラヒドロカンナビノール（シス-THC）、トリヒドロキシ-デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（triOH-THC）、3,4,5,6-テトラヒドロ-7-ヒドロキシ-アルファ-アルファ-2-トリメチル-9-n-プロピル-2,6-メタノ- 2H-1-ベンゾキソシン-5-メタノール（OH-iso-HHCV）、及びそれらの塩、鏡像異性体、異性体、アプタマー、遊離酸又は遊離塩基、及びそれらの塩、鏡像異性体、異性体、アプタマー、遊離酸、又は遊離塩基のあらゆる混合物。
少なくとも１つのカンナビノイド、又は少なくとも２つのカンナビノイドで可能な混合物の濃度は、最終医薬品の中で約0.00795 mMから約25mMの範囲で変動する。「約」という用語は、付随する値の+/-15％の範囲を意味する。
本出願で利用できるFab（抗原結合フラグメント）は、あらゆる抗原結合領域（Fab、 Fab’、F(ab’)2、Fv）で、ScFv、ds-Fv、ds-ScFvなどのFab、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Bis-scFv、ミニボディ、Fab2、Fab3などを含める、あるいは特定の抗原に対するCannSphereの活性的な機能を維持できる他のFabを含める。
本説明の医薬組成物の脂質分量は、少なくとも１つの末端カルボン酸基と炭素-炭素結合によって連結された飽和又は不飽和CH2基の直鎖、又は分岐短鎖から炭素-炭素結合によって少なくとも１つの末端カルボン酸基と結合した飽和、又は不飽和CH2基の任意の線状又は分岐した長鎖に及ぶ少なくとも１つの脂質を利用して構成する。これらの脂質は、それらの構造の炭素原子に結合して存在する、又は存在しない水素原子の量について、飽和、不飽和、又は部分的に飽和している。そして、本出願の技術は、前述のカテゴリーの脂質のカチオン性、中性、アニオン性、又は混合特性（両親媒性）で実施できる。
本出願の異なる場合に含めることができる少なくとも１つの脂肪酸、及び少なくとも２つの脂肪酸の混合物を構成する脂肪酸の限定的ではない例示的なリストは、次の通りである。酢酸2：0、アセトン2-OH、2-Me 3：0、アクリル酸2e-3：1、アジピン酸6：0二酸、アドレン酸7c10c13c16c-22：4、アゴナンド酸9a11t-18：2、アゴナンドル酸8-OH、9c11t-18：2、アジェン酸 3c5c7c9c11e-12:5、アルコルン酸 cis-14,15-ep11c-20:1、アレプラ酸/アレプラム酸 3-Cp 3:0、アレプレスト酸 5-Cp 5:0、アレプル酸9-Cp 9:0、アレプロール酸 1-Cp 1:0、アレプリル酸 7-Cp 7:0、アロイリト酸 9,10,16-TriOH 16:0、アロイチル酸 9,10,18-TriOH 18:0; アルバラド酸 6a17e-18:2、アルバラドン酸 8a17e-18:2、アンブレットール酸 16-OH, 7c-16:1、Anacyclic 2t4t8a10a-14:4、アンゲリカ酸 (2Z)-2-Me 4:1、アンテイソヘプタデカン酸 14Me 16:0、アンテイソノナデカン酸 16Me 18:0、アンテイソペンタデカン酸 12Me 14:0、アンテイソトリデカン酸 10Me 12:0、アラキジン酸 20:0、アラキドン酸 5c8c11c14c-20:4、アルゲノン酸 6-OH 6-Me, 9-オキソ-28:0、アスクレプ酸 11c-18:1、アタナカルブ酸 9-OH 9t16c12a14a-18:4、アウリコール酸 14-OH 11c17c-20:2、アベノレイン酸 15(R)-OH 9c12c-18:2、アキシラレン酸 (アキシラル酸) 11,13-diOH, 9c-24:1、アゼライン酸 9:0 二酸、 ベヘン酸 22:0、ベヘノール酸 13a-22:0、ビスホモコルンビン酸 7c11c14t-20:3、ビスホモピノレン酸 7c11c14c-20:3、ボレク酸 9a11a13c-18:3、 ボッセオペンタエン酸 5c8c10t12t14c-20:5、ブラッシジン酸13t-22:1 (エルカ酸のトランス型)、ブラシル酸 13:0 二酸、ブイオール酸 11-OH 16:0、ブトール酸 6-OH, 14:0、酪酸 4:0、カレ酸 3t9t12c-18:3、カレンド酸 (α)8t10t12c-18:3、カレンド酸 (β) 8t10t12t-18:3 (α-カレンド酸のトランス型)、カロソブルクス酸 3,7-di-Me,2c-8:1 二酸、カプリン酸 10:0、カプロン酸 6:0、カプロレイン酸 9c-10:1、カプリル酸 8:0、カルボセル酸 27:0、カスカリル酸 3,4-Mt-10:0、カタルプ酸 9t11t13c-18:3、セレブロン酸 2-OH 24:0、セロプラスチン酸 35:0、セロチン酸 26:0、セテライジン酸 11t-22:1、セトレイン酸 11c-22:1、チョールムーグラ酸 13-Cp 13:0、クリソバラン酸 4-オキソ 9c11t13t15c-18:4、シリエン酸 6,11c-18:2、シトラコン酸 (Z)-2-Me 4:1 二酸、シベト酸 8t-17:1 二酸、共役リノール酸（CLA）18:2 異性体、イワシ酸 4c8c12c15c19c-20:5c、コルネレ酸 9-オキサ-8t10t12c-18:3、コルネレン酸 9-オキサ-8t10t12c15c-18:4、コルンビン酸 5t9c12c-18:3、コニフェロン酸 5c9c12c15c-18:4、コンボルブリノール酸 3,12-diOH-16:0 又はコンボルブリノール酸 11-OH 15:0又はコンボルブリノール酸 11-OH 14:0、コリオール酸 13-OH 9c11t-18:2、コロナル酸 cis-9,10-ep 12c-18:1、クレペニン酸 (クレペニン酸) 9c12a-18:2、クロトン酸 2t-4:1、デヒドロクレペン酸 9c12a14c-18:3、デモスポング酸 C24-C34 5c9c-ジエン酸、デンドロトリフィド酸16-OH, 9c12a14a17e-18:4、デンドリフィエル酸 6-Me 2c4c-8:2、デンシポール酸 12(R)-OH 9c15c-18:2、デンチセト酸 5c-12:1、DHA 4c7c10c13c16c19c-22:6、ジクラミン6a9c12c15c-18:4、ジホモガンマリノレン酸 8c11c14c-20:3、ジホモリノール酸 11c14c-20:2、ジホモリノレン酸 11c14c17c-20:3、ジホモミード酸 7c10c13c-22:3、ジホモピノレン酸 7c11c14c-20:3、ジホモタキソレイン酸 7c11c-20:2、ジヒドロフルギド酸 9S,12S,13S-トリ-OH 10t-18:1、ジヒドロマルバル酸 8,9-P-18:0、ジヒドロマリング酸 9S,12R,13S-トリ-OH 10t-18:1、ジヒドロキシステアリン酸 9,10-diOH 18:0、α-ジモルフェコール酸 9-OH,10t12c-18:2、β-ジモルフェコール酸 9-OH,10t12t-18:2、DPA 7c10c13c16c19c-22:5、エライジン酸 9t-18:1 (エライドリノレン・オレイン酸のトランス異性体)、EPA 5c8c11c14c17c-20:5、エレオステアリン酸 (α) 9c11t13t-18:3、エレオステアリン酸 (β)9t11t13t-18:3、エナンチカ (エナント酸) 7:0、エフェドレン酸 5c11c-18:2、エキセトール酸 30:0 二酸、エラント酸 5c13c16c-22:3、エルカ酸 13c-22:1、D-エリトロン酸2R,3R,4トリ-OH 4:0、L-エリトロン酸 2S,3S,4 トリ-OH 4:0、エキソカルプ酸 9a11a13t-18:3、ファルネセン酸 3,7,11-トリ-Me 2,6,10-15:3、ホメント酸 2-Me 3,3-di-18:0 4:0 二酸、フコン酸 2,3,4,5-tetra-OH 6:0、フルギド酸 9R,12R,13R トリ-OH 10t,15c18:2、フマル酸 2t-4:1 二酸、フロカルプ酸 9,12-ep, 9t12t-18:2、ガデライジン酸 9t-20:1 (ガドレイン酸のトランス型)、ガドレイン酸 9c-20:1、ガイド酸 2t-16:1、ゲダ酸 34:0、ゲラン酸 3,7-di-Me 2t6e-8:2、ゲダ酸 34:0 GLA 6c9c12c-18:3、グルタミン酸 2-NH2 5:0 二酸、グルタル酸 5:0 二酸、グリコール酸 2-OH 2:0、ゴンド酸 11c-20:1、ゴンドレイン酸 9c-20:1、ゴルル酸 13-Cp 6c-13:1、ゴシュイ酸 5c8c-18:2、ヘレニノール酸 9-OH 10t12a-18:2、ヒラゴン酸 6c10c14c-16:3、ホモトルイル酸 PhCH2CH2COOH、ホルメル酸 15-Cp 15:1、ヒドノカルプス酸 11-Cp 11:0、ヒドロソルビン酸 3t-16:1 二酸、11-ヒドロキシセロメリシン酸 11-OH 33:0ヒドロキシネルボン酸 2-OH 15c-24:1、ヒエン酸 25:0、イプロール酸 3,11-diOH 14:0、イサン酸 9a11a17e-18:3、イサノール酸 8-OH 9a11a17e-18:3、イソアラキジン酸 18-Me 19:0 、イソ酪酸 2-Me 3:0、イソカプリン酸 8-Me 9:0、イソカプロン酸 4-Me 5:0 、イソセロチン酸 24-Me 25:0、イソクロトン酸 2c-4:1、イソゴルル酸 4c,2-Cp-18:2、イソヘプタデカン酸 15-Me-16:0、イソラウリン酸 10-Me-11:0、イソロイシン酸 2R-Me, 3R-OH 6:0、イソマルガリン酸 15-Me 16:0、イソモンタン酸 26-Me-27:0、 イソミコマイシン 3c5c7a9a11a-13:5、イソミリスチン酸 12-Me 13:0、イソノナデカン酸 17-Me 18:0、イソオクタデカン酸 i-18:0、16Me-17:0、イソオレイン酸 10c-18:0、イソパルミチン酸 14-Me 15:0、イソペンタデカン酸 13-Me 14:0、イソリシノール酸 9-OH,12c-18:1、イソステアリン酸 16-Me 17:0、イソトリデカン酸 11-Me 12:0、イソ吉草酸 3-Me 4:0、イキソル酸 8c10c12c14t-18:4、ジャカル酸 8c10t12c-18:3、ジャラピノール酸 11-OH 16:0、ジャパン酸 21:0 二酸、ジュニペル酸 16-OH 16:0、ジュニペリン酸 16-OH 16:0、ジュニペロン酸 5c11c14c17c-20:4、カムロレン酸 (α)18-OH 9c11t13t-18:3、カムロレン酸 (β)18-OH 9t11t13t-18:3、ケロール酸 4-OH 16:0、ケテレエロン酸 5c11c-20:2、ラベレン酸 5e,6e-18:2、ラッセル酸 32:0、ラクタリン酸 6-オキソ 18:0、ラエチサル酸8-OH, 9c12c-18:2、ラノセル酸 di-OH 30:0、ラメナレン酸 5c,6c-18:2、ラクトバシル酸 11,12-Mt 18:0、ラウリン酸 12:0、ラウロレイン酸 9c-12:1、レスクェロール酸 14-OH 11c-20:1、ロイシン酸 2-OH, 4-Me 5:0、レブリン酸 4-オキソ-5:0、リカン酸 (α) 4-オキソ 9c11t13t-18:3、リカン酸 (β)4-オキソ9t11t13t-18:3 (α-リカン酸のトランス型)、リグノセリン酸 24:0、リンデル酸 4c-12:1、リネライジン酸 9t12t-18:2、リノール酸 9c12c-18:2、リノレネライジン酸 9t12t15t-18:3、リノレン酸 9c12c15c-18:3、ルメク酸 21c-30:1、リヌス酸 9,10,12,13,15,16-hexaOH 18:0、リカオン酸 12-オキソ-18:0、リコポド酸11t-16:1、マレイン酸 2c-4:1 二酸、DL-リンゴ酸 2-OH 4:0 二酸、マロン酸 3:0 二酸、マルバル酸 8,9-P 8c-18:1、マリング酸 9S,12R,13S トリ-OH 10t,15c-18:2、マナオ酸/マノア酸 11-Cp 6c-11:0、マンゴルト酸 9t11t-18:2、マルガリン酸 17:0、マトリカリア酸 2t4a6a8t-10:4、Z-E-マトリカル酸 2c4a6a8t-10:4、ミード酸 5c8c11c-20:3、メガトム酸 (メガトモ酸) 3t5c-14:2、メサコン酸 (E)-2-Me-4:1 二酸、メリシン酸 30:0、ミクシュ酸10t12t-18:2、ミンクアルチン酸 17-OH-9a11a13a15a-18:4、モンタン酸 28:0、ミシノン酸 4-Me, 5-OH 2t-7:1、ミコセラン酸 2,4,6-トリ-Me 26:0、ミコール酸 RCHOHCH(R’)COOH、ミコリペン酸 2,4,6-トリ-Me-2t-24:1、ミコマイシン 3t5c7e8e10a12a-13:6、ミリステライジン酸 9t-14:1 (ミリストレイン酸のトランス型) ミリスチン酸 14:0、ミリストレイン酸 9c-14:1、ネモチン酸 4-OH, 5e6e8a10a-11:4、ネロール酸 3,7-ジ-Me 2c6e-8:2、ネルボン酸 15c-24:1、ニシン酸 24:6, all-cis-6,9,12,15,18,21、ノルリノール酸 8c11c-17:2、ノルリノレン酸 8c11c14c-17:3 リビアタ オブツシル酸 4c-14:1、オレイン酸 9c-18:1、オンコブ酸 15-Cp 8c-15:1、シュウ酸 2:0 二酸、パルミテライジン酸 9t-16:1 (ペトロセリン酸のトランス型)、パルミチン酸 16:0、パルミトレイン酸 9c-16:1、パリナル酸 (α) 9c11t13t15c-18:4、パリナリウム ラウリヌム パリナル酸 (β)9t11t13t15t-18:4 (a-パリナル酸のトランス型)、パウリン酸 13c-20:1、ペラルゴン酸 9:0、パルミトバクセン酸 11c-16:1、ペトロセライジン酸 6t-18:1 (ペトロセリン酸のトランス型)、ペトロセリン酸 6c-18:1、フェロゲン酸 22:O 二酸、フェロン酸 22-OH 22:0、フロム酸 7e,8e-20:2、フチオ酸 3,13,19-トリ-Me 23:0、フィセテル酸 5c-14:1、フィタン酸 3,7,11,15-tetra-Me 16:0、フィテン酸 3,7,11,15-tetra-Me 2e-16:1、ピメリン酸 7:0 二酸、ピノレン酸 5c9c12c-18:3、ピバル酸 2,2-di-Me 3:0、ポドカルプ酸 5c11c14c-20:3、プリスタン酸 2,6,10,14-tetra-Me 15:0、プロピオ酸 (プロピン酸) 2a-3:0、プソイドエレオステアリン酸 10t12t14t-18:3、プシルル酸 33:0、プニカ酸 9c11t13c-18:3、ピルル酸 8a10t-17:2、ロジン酸 3,7-di-Me,6e-8:1、リシネライジン酸 12-OH 9t-18:1 (リシノール酸のトランス型)、リシネン酸 9c,11c-18:2 リシノール酸 12-OH 9c-18:1、ロシル酸 10-OH 18:0、ロウガン酸 16:3(n-3)、ルメン酸 9c11t-18:2、サビン酸 12-OH 12:0、サピエン酸 6c-16:1、サルシン酸 12Me-14:0、サチブ酸 (サンチビン酸) 9,10,12,13- tetraOH18:0、スコリオドン酸 24:5、セバシン酸 10:0 二酸、セバレ酸 5c,8c-18:2、シブ酸 26:5、ソルビン酸 2t4t-6:2 二酸、ステアリン酸 18:0、ステアリドン酸 6c9c12c15c-18:4、ステアロール酸 9a-18:1、ステルクル酸 9,10-P 9c-18:1、ステルクリン酸 9,10-Mt 9c17a-18:2、スチリング酸 2c4t-10:2、スベリン酸 8:0 二酸、コハク酸 4:0 二酸、タリル酸 6a-18:1、酒石酸 2,3- diOH 4:0 二酸、タキソレイン酸 5c9c-18:2、タリクトル酸 5t-18:1、タスプ酸 16:0 二酸、(+/-) トレオン酸2,3,4 トリ-OH 4:0、D-トレオン酸2R,3S,4 トリ-OH 4:0、L-トレオン酸 2S,3R,4 トリ-OH 4:0、トレオニン 2-NH2, 3-OH 4:0、チンニン 26:6 (n-3)、 チグリン酸 (2E)-2-Me 4:1、トラウマチン酸 2t-20:1 二酸、ツズ酸 4c-14:1、ツズ酸 4c-14:1、ツベルクロステアリン酸 10-Me 18:0、ウンデシレン酸 10e-11:1、ウルソール酸 30-OH-30:0、ウスチル酸 15,16-diOH 16:0、ウスチル酸B 2,15,16-triOH 16:0、吉草酸 5:0、バルプロ酸 2-プロピル 5:0; 9,10,12,13- tetraOH-22:0、ベルノール酸 cis-12,13-ep, 9c-18:1、ウィエロン酸 4,7-ep, 8-オキソ, 2t9a11c-14:5、キシメン酸 17c-26:1、キシメニン酸 9a11t-18:2、キシメニノール酸 8-OH, 9a11t-18:2、キシオネニン酸 8a10c-18:2、及びあらゆる異性体、塩、遊離塩、誘導酸及びその誘導体の塩基。
また、脂質は、以下の群に属するいずれかの個別のリン脂質から選択されるリン脂質化合物でもよい。ホスファチジルコリン ホスファチジン酸、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、PEG リン脂質 (mPEG-リン脂質、ポリグリセリン-リン脂質、機能化リン脂質、末端活性化リン脂質)、次を含むが、それに限定されないホスファチジン酸（ホスファチデート）（PA）、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン) (PE)、ホスファチジルコリン (レシチン)(PC)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトールリン酸 (PIP)、ホスファチジルイノシトール二リン酸 (PIP2)、ホスファチジルイノシトール三リン酸(PIP3)、及びあらゆるアプタマー、異性体、塩、遊離塩、遊離塩基、遊離酸、誘導酸及びそれらの誘導塩基。本出願の組成物を構成するために利用するリン脂質は、PEG化していても、していなくともよい。
本出願の組成物の様々な実施例において、少なくとも１つの脂質が存在しうる濃度は、脂質、脂肪酸又はその誘導体について、約0.0007959mMから約200mMの範囲である。リン脂質又はその誘導体の場合は、約0.00954077mMから約2,28977850mMである。
また、医薬組成物は、コレステロール((3β)-コレスタ-5-en-3-ol又は、 (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-ジメチル-17-[(2R)-6-メチルヘプタン-2-イル]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-ol)、及び膜の透過性を低下させて球構造を一層硬化させ、血液などの生物学的液体の存在下での安定性を改善するために、塩又は結晶の形で、コレステロール分子誘導体を含むことができる。これらのコレステロール、又はコレステロールのタイプ、又はコレステロール誘導体の分子又はトリグリセリド分子は、次の群から選択できる。22(S)-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、5α-コレスタ-7-en-3β-ol、5α-コレスタン-3β-ol、5α-コレスタン-3-ona (アモルフ又はクリスタリン)、5-α-コレスタン、5β-コレスタン-3α-ol、5-コレステン-3β-ol-7-ona, 7β-ヒドロキシコレステロール、カンペステロール、コレスタ-3,5-ジエン、コレスタノール、コレステロール 5α,6α-エポキシド、コレステロール 5β,6β-エポキシド、コレステロール-PEG 600、酢酸コレステリル、アラキドン酸コレステリル、ベヘン酸コレステリル、エルカ酸コレステリル、リノール酸コレステリル、コレステリル リノレライダート、n-吉草酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、コレステリル パルミテライダート、ペラルゴン酸コレステリル、コレステリル フェニルアセタート、コレステリル (ピレン-1-イル)ヘキサノアート、コレステリル ステアラート、ガノデル酸 A、グリココール酸水和物、ラノステロール、コレステリル硫酸ナトリウム、チオコレステロール、及びあらゆる異性体、塩、遊離塩、誘導酸及びそれらの誘導塩基。
そして、モノ、バイ、又はトリグリセリド分子、あるいは次の群から選択される脂肪酸に結合した１つ、２つ又は３つのヒドロキシル分子を含む、又は含まない、１つ、２つ、又は３つの脂肪酸分子に結合したグリセロールからなるトリエステル型分子核である分子とする。酢酸 2:0、アセトン 2-OH、2-Me 3:0、アクリル酸 2e-3:1、アジピン酸 6:0 二酸、アドレン酸 7c10c13c16c-22:4、アゴナンド酸 9a11t-18:2、アゴナンドル酸 8-OH, 9c11t-18:2、アジェン酸 3c5c7c9c11e-12:5、アルコルン酸 cis-14,15-ep 11c-20:1、アレプラ酸/アレプラム酸 3-Cp 3:0、アレプレスト酸 5-Cp 5:0、アレプル酸 9-Cp 9:0、アレプロール酸 1-Cp 1:0、アレプリル酸 7-Cp 7:0、アロイリト酸 9,10,16-triOH 16:0、アロイチル酸 9,10,18-triOH 18:0、アルバラド酸 6a17e-18:2、アルバラドン酸 8a17e-18:2、アンブレットール酸 16-OH, 7c-16:1、Anacyclic 2t4t8a10a-14:4、アンゲリカ酸(2Z)-2-Me 4:1、アンテイソヘプタデカン酸 14Me 16:0、アンテイソノナデカン酸 16Me 18:0、アンテイソペンタデカン酸 12Me 14:0、アンテイソトリデカン酸 10Me 12:0、アラキジン酸 20:0、アラキドン酸 5c8c11c14c-20:4、アルゲノン酸 6-OH 6-Me, 9-オキソ-28:0、アスクレプ酸 11c-18:1、アタナカルブ酸 9-OH 9t16c12a14a-18:4、アウリコール酸 14-OH 11c17c-20:2、アベノレイン酸 15(R)-OH 9c12c-18:2、アキシラレン酸 (アキシラル酸) 11,13-diOH, 9c-24:1、アゼライン酸 9:0 二酸、ベヘン酸 22:0、ベヘノール酸 13a-22:0、ビスホモコルンビン酸 7c11c14t-20:3、ビスホモピノレン酸 7c11c14c-20:3、ボレク酸 9a11a13c-18:3、ボッセオペンタエン酸 5c8c10t12t14c-20:5、ブラッシジン酸 13t-22:1 (エルカ酸のトランス型)、ブラシル酸 13:0 二酸、ブイオール酸 11-OH 16:0、ブトール酸 6-OH, 14:0、酪酸 4:0、カレ酸 3t9t12c-18:3、カレンド酸 (α) 8t10t12c-18:3、カレンド酸 (β) 8t10t12t-18:3 (α-カレンド酸のトランス型)、カロソブルクス酸 3,7-di-Me,2c-8:1 二酸、カプリン酸 10:0、カプロン酸 6:0、カプロレイン酸 9c-10:1、カプリル酸 8:0、カルボセル酸 27:0、カスカリル酸 3,4-Mt-10:0、カタルプ酸 9t11t13c-18:3、セレブロン酸 2-OH 24:0、セロプラスチン酸 35:0、セロチン酸 26:0、セテライジン酸 11t-22:1、セトレイン酸 11c-22:1、チョールムーグラ酸 13-Cp 13:0、クリソバラン酸 4-オキソ9c11t13t15c-18:4、シリエン酸 6,11c-18:2、シトラコン酸 (Z)-2-Me 4:1 二酸、シベト酸 8t-17:1 二酸、共役リノール酸（CLA）18:2 異性体、イワシ酸4c8c12c15c19c-20:5c、コルネレ酸 9-オキサ-8t10t12c-18:3、コルネレン酸 9-オキサ-8t10t12c15c-18:4、コルンビン酸 5t9c12c-18:3、コニフェロン酸 5c9c12c15c-18:4、コンボルブリノール酸 3,12-diOH-16:0、又はコンボルブリノール酸 11-OH 15:0、あるいはコンボルブリノール酸 11-OH 14:0、コリオール酸 13-OH 9c11t-18:2、コロナル酸 cis-9,10-ep 12c-18:1、クレペニン酸 (クレペニン酸) 9c12a-18:2、クロトン酸 2t-4:1、デヒドロクレペン酸 9c12a14c-18:3、デモスポング酸 C24-C34 5c9c-ジエン酸、デンドロトリフィド酸 16-OH, 9c12a14a17e-18:4、デンドリフィエル酸 6-Me 2c4c-8:2、デンシポール酸 12(R)-OH 9c15c-18:2、デンチセト酸 5c-12:1、DHA 4c7c10c13c16c19c-22:6、ジクラミン 6a9c12c15c-18:4、ジホモガンマリノレン酸 8c11c14c-20:3、ジホモリノール酸 11c14c-20:2、ジホモリノレン酸 11c14c17c-20:3、ジホモミード酸7c10c13c-22:3、ジホモピノレン酸 7c11c14c-20:3、ジホモタキソレイン酸 7c11c-20:2、ジヒドロフルギド酸 9S,12S,13S-トリ-OH 10t-18:1、ジヒドロマルバル酸 8,9-P-18:0、ジヒドロマリング酸 9S,12R,13S-トリ-OH 10t-18:1、ジヒドロキシステアリン酸 9,10-diOH 18:0、α-ジモルフェコール酸 9-OH,10t12c-18:2、β-ジモルフェコール酸 9-OH,10t12t-18:2、DPA 7c10c13c16c19c-22:5、エライジン酸 9t-18:1 (エライドリノレン酸・オレインのトランス異性体)、EPA 5c8c11c14c17c-20:5、エレオステアリン酸(α)9c11t13t-18:3、エレオステアリン酸(β)9t11t13t-18:3、エナンチカ (エナント酸) 7:0、エフェドレン酸 5c11c-18:2、エキセトール酸 30:0 二酸、エラント酸 5c13c16c-22:3、エルカ酸 13c-22:1、D-エリトロン酸2R,3R,4 トリ-OH 4:0、L-エリトロン酸 2S,3S,4 トリ-OH 4:0、エキソカルプ酸 9a11a13t-18:3、ファルネセン酸 3,7,11-トリ-Me 2,6,10-15:3、ホメント酸 2-Me 3,3-di-18:0 4:0 二酸、フコン酸 2,3,4,5-tetraOH 6:0、フルギド酸 9R,12R,13R トリ-OH 10t,15c18:2、フマル酸 2t-4:1 二酸、フロカルプ酸 9,12-ep, 9t12t-18:2、ガデライジン酸 9t-20:1 (ガドレイン酸のトランス型)、ガドレイン酸 9c-20:1、ガイド酸 2t-16:1、ゲダ酸 34:0、ゲラン酸 3,7-di-Me 2t6e-8:2、ゲダ酸 34:0, GLA 6c9c12c-18:3、グルタミン酸 2-NH2 5:0 二酸、グルタル酸 5:0 二酸、グリコール酸 2-OH 2:0、ゴンド酸 11c-20:1、 ゴンドレイン酸 9c-20:1、ゴルル酸 13-Cp 6c-13:1、ゴシュイ酸 5c8c-18:2、ヘレニノール酸 9-OH 10t12a-18:2、ヒラゴン酸 6c10c14c-16:3、ホモトルイル酸PhCH2CH2COOH、ホルメル酸 15-Cp 15:1、ヒドノカルプス酸 11-Cp 11:0、ヒドロソルビン酸 3t-16:1 二酸、11-ヒドロキシセロメリシン酸 11-OH 33:0 ヒドロキシネルボン酸 2-OH 15c-24:1、ヒエン酸 25:0、イプロール酸 3,11-diOH 14:0、イサン酸 9a11a17e-18:3、イサノール酸 8-OH 9a11a17e-18:3、イソアラキジン酸 18-Me 19:0、イソ酪酸 2-Me 3:0、イソカプリン酸 8-Me 9:0、イソカプロン酸 4-Me 5:0、イソセロチン酸 24-Me 25:0、イソクロトン酸 2c-4:1、イソゴルル酸 4c,2-Cp-18:2、イソヘプタデカン酸 15-Me-16:0、イソラウリン酸 10-Me-11:0、イソロイシン酸 2R-Me, 3R-OH 6:0、イソマルガリン酸 15-Me 16:0、イソモンタン酸 26-Me-27:0、イソミコマイシン 3c5c7a9a11a-13:5、イソミリスチン酸 12-Me 13:0、イソノナデカン酸 17-Me 18:0、イソオクタデカン酸 i-18:0、16Me-17:0、イソオレイン酸 10c-18:0、イソパルミチン酸 14-Me 15:0、イソペンタデカン酸 13-Me 14:0、イソリシノール酸 9-OH,12c-18:1、イソステアリン酸 16-Me 17:0、イソトリデカン酸 11-Me 12:0、イソ吉草酸 3-Me 4:0、イキソル酸 8c10c12c14t-18:4、ジャカル酸 8c10t12c-18:3、ジャラピノール酸 11-OH 16:0、ジャパン酸 21:0 二酸、ジュニペル酸 16-OH 16:0、ジュニペリン酸 16-OH 16:0、ジュニペロン酸 5c11c14c17c-20:4、カムロレン酸(α)18-OH 9c11t13t-18:3、カムロレン酸(β)18-OH 9t11t13t-18:3、ケロール酸 4-OH 16:0、ケテレエロン酸 5c11c-20:2、ラベレン酸 5e,6e-18:2、ラッセル酸 32:0、ラクタリン酸 6-オキソ 18:0、ラエチサル酸8-OH, 9c12c-18:2、ラノセル酸 di-OH 30:0、ラメナレン酸 5c,6c-18:2、ラクトバシル酸 11,12-Mt 18:0、ラウリン酸 12:0、ラウロレイン酸 9c-12:1、レスクェロール酸 14-OH 11c-20:1、ロイシン酸 2-OH, 4-Me 5:0、レブリン酸 4-オキソ-5:0、 リカン酸(α)4-オキソ 9c11t13t-18:3、リカン酸(β)4-オキソ 9t11t13t-18:3 (α-リカン酸のトランス型)、リグノセリン酸 24:0、リンデル酸 4c-12:1、リネライジン酸 9t12t-18:2、リノール酸 9c12c-18:2、リノレネライジン酸 9t12t15t-18:3、リノレン酸 9c12c15c-18:3、ルメク酸 21c-30:1、リヌス酸 9,10,12,13,15,16- hexaOH 18:0 リカオン酸 12-オキソ-18:0、リコポド酸 11t-16:1、マレイン酸 2c-4:1 二酸、DL-リンゴ酸2-OH 4:0 二酸、マロン酸 3:0 二酸、マルバル酸8,9-P 8c-18:1、マリング酸 9S,12R,13S トリ-OH 10t,15c-18:2、マナオ酸/マノア酸 11-Cp 6c-11:0、マンゴルト酸9t11t-18:2、マルガリン酸 17:0、マトリカリア酸 2t4a6a8t-10:4、Z-E-マトリカル酸 2c4a6a8t-10:4、ミード酸 5c8c11c-20:3、メガトム酸 (メガトモ酸) 3t5c-14:2、メサコン酸 (E)-2-Me-4:1 二酸、メリシン酸 30:0、ミクシュ酸 10t12t-18:2、ミンクアルチン酸 17-OH-9a11a13a15a-18:4、モンタン酸 28:0、ミシノン酸 4-Me, 5-OH 2t-7:1、ミコセラン酸 2,4,6-トリ-Me 26:0、ミコール酸 RCHOHCH(R’)COOH、ミコリペン酸 2,4,6-トリ-Me-2t-24:1、ミコマイシン 3t5c7e8e10a12a-13:6、ミリステライジン酸 9t-14:1 (ミリストレイン酸のトランス型) ミリスチン酸 14:0、ミリストレイン酸 9c-14:1、ネモチン酸 4-OH, 5e6e8a10a-11:4、ネロール酸 3,7-di-Me 2c6e-8:2、ネルボン酸 15c-24:1、ニシン酸 24:6, all-cis-6,9,12,15,18,21、ノルリノール酸8c11c-17:2、ノルリノレン酸 8c11c14c-17:3 リビアタ オブツシル酸 4c-14:1、オレイン酸 9c-18:1、オンコブ酸 15-Cp 8c-15:1、シュウ酸 2:0 二酸、パルミテライジン酸 9t-16:1(ペトロセリン酸のトランス型)、パルミチン酸 16:0、パルミトレイン酸 9c-16:1、パリナル酸 (α) 9c11t13t15c-18:4、パリナリウム ラウリヌム パリナル酸(β)9t11t13t15t-18:4 (a-パリナル酸のトランス型)、パウリン酸 13c-20:1、ペラルゴン酸 9:0、パルミトバクセン酸 11c-16:1、ペトロセライジン酸 6t-18:1 (ペトロセリン酸のトランス型)、ペトロセリン酸 6c-18:1、フェロゲン酸 22:O 二酸、フェロン酸 22-OH 22:0、フロム酸 7e,8e-20:2、フチオ酸 3,13,19-トリ-Me 23:0、フィセテル酸 5c-14:1、フィタン酸 3,7,11,15-tetra-Me 16:0、フィテン酸 3,7,11,15-tetra-Me 2e-16:1、ピメリン酸 7:0 二酸、ピノレン酸 5c9c12c-18:3、ピバル酸 2,2-di-Me 3:0、ポドカルプ酸 5c11c14c-20:3、プリスタン酸 2,6,10,14-tetra-Me 15:0、プロピオ酸 (プロピン酸) 2a-3:0、プソイドエレオステアリン酸 10t12t14t-18:3、プシルル酸 33:0、プニカ酸 9c11t13c-18:3、ピルル酸 8a10t-17:2、ロジン酸 3,7-di-Me,6e-8:1、リシネライジン酸 12-OH 9t-18:1 (リシノール酸のトランス型)、リシネン酸 9c,11c-18:2 リシノール酸 12-OH 9c-18:1、ロシル酸 10-OH 18:0、ロウガン酸 16:3(n-3)、ルメン酸 9c11t-18:2、サビン酸 12-OH 12:0、サピエン酸 6c-16:1、サルシン酸 12Me-14:0、サチブ酸 (サンチビン酸) 9,10,12,13-tetraOH 18:0、スコリオドン酸 24:5、セバシン酸 10:0 二酸、セバレ酸 5c,8c-18:2、シブ酸 26:5、ソルビン酸 2t4t-6:2 二酸、ステアリン酸 18:0、ステアリドン酸 6c9c12c15c-18:4、ステアロール酸 9a-18:1、ステルクル酸 9,10-P 9c-18:1、ステルクリン酸 9,10-Mt 9c17a-18:2、スチリング酸 2c4t-10:2、スベリン酸 8:0 二酸、コハク酸 4:0 二酸、タリル酸 6a-18:1、酒石酸 2,3- diOH 4:0 二酸、タキソレイン酸5c9c-18:2、タリクトル酸 5t-18:1、タスプ酸16:0 二酸、(+/-) トレオン酸 2,3,4 トリ-OH 4:0、D-トレオン酸2R,3S,4 トリ-OH 4:0、L-トレオン酸 2S,3R,4 トリ-OH 4:0、トレオニン 2-NH2, 3-OH 4:0、チンニン 26:6 (n-3)、チグリン酸 (2E)-2-Me 4:1、トラウマチン酸 2t-20:1 二酸、ツド酸 4c-14:1、ツズ酸 4c-14:1、ツベルクロステアリン酸 10-Me 18:0、ウンデシレン酸 10e-11:1、ウルソール酸 30-OH-30:0、ウスチル酸 15,16- diOH 16:0、ウスチル酸B 2,15,16- triOH 16:0、吉草酸 5:0、バルプロ酸 2-プロピル 5:0、9,10,12,13- tetraOH-22:0; ベルノール酸 cis-12,13-ep, 9c-18:1、ウィエロン酸 4,7-ep, 8-オキソ, 2t9a11c-14:5、キシメン酸 17c-26:1、キシメニン酸 9a11t-18:2、キシメニノール酸 8-OH, 9a11t-18:2、キシオネニン酸 8a10c-18:2、及びあらゆる異性体、塩、遊離塩、誘導酸及び誘導体の塩基もまた本出願の組成物の形成に利用できる。
少なくとも１つのコレステロール分子、又はその誘導体、及び/又はモノ、ジもしくはトリグリセリド分子が本開示の組成物中に存在しうる濃度は、約0.00193949 mMから約30mMの範囲である。
利用されるリン脂質の酸化を低減するために、α-トコフェロールなどの酸化保護分子も本出願の医薬組成物に追加できる。これらの酸化防止剤は、トコフェロール、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロールの１つの分子、及びアプタマー、異性体、塩、遊離塩、遊離塩基、遊離酸、誘導酸、及びそれらの誘導塩基から選択できる。また、本出願には、限定されない形で、硫黄化合物、アントシアニン、カロチン（α、β、δ）、カテキン、銅化合物、クリプトキサンチン、フラボノイド、インドール化合物、イソフラボノイド、リグナン、ルテイン、 リコピン、マンガン化合物、BHT及びBHAを含むポリフェノール、セレン、ビタミン（A、C、D、E）、亜鉛化合物などの他の種類の酸化防止剤が含まれる。
本出願の組成物において、少なくとも１つの酸化保護分子、又はその誘導体のいずれかが存在しうる濃度は、約0.00158663mMから約1,14237360mMの範囲で、好ましくは約1mMから約500mM、約1mMから約10mMであると一層好ましい。
本出願の組成物において、水は溶媒及び配合媒体として利用される。本出願において「水」とは、蒸留、精製、濾過、非イオン性、酸性、アルカリ性、硬質（D2O）及びあらゆる種類の水を包含し、本出願の組成と工程の条件に適合させる。組成物を調製し、その一部となるために使用される水の量は、>0％から<100%の範囲で変動する。
調製中又は得られる生成物自体における特定のph値を確保することを目的として、生理食塩水及び非生理食塩水の緩衝液も本出願の組成物の調製に利用できる。緩衝液は、単一の緩衝液として、又はそれらの少なくとも２つの混合液として使用できる。それには、次を含むが、それらに限定されない形で、リン酸生理食塩水緩衝液、酢酸ナトリウム/酢酸、Na2HPO4/クエン酸、フタル酸水素カリウム/水酸化ナトリウム、フタル酸水素二ナトリウム/オルトリン酸二水素ナトリウム、フタル酸水素二カリウム/オルトリン酸二水素カリウム、オルトリン酸二水素カリウム/水酸化ナトリウムが挙げられる。
調製中のあらゆる段階又は完成品におけるこれらの生理食塩水及び/又は非生理食塩水の緩衝液の濃度は、約0.1mMから約10mMの範囲で変動する。
本出願の組成物の調製において有機溶媒も利用され、それらは次の群から選択できる。酢酸、アセトン、アセトニトリル、アセチル アセトン、2-アミノエタノール、アニリン、アニソール、ベンゼン、ベンゾニトリル、ベンジルアルコール、1-ブタノール、2-ブタノール、i-ブタノール、2-ブタノン、t-ブチルアルコール、二硫化炭素、炭素四塩化物、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、フタル酸ジ-n-ブチル、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルアミン、ジエチレングリコール、ジグリム、ジメトキシエタン (グライム)、N,N-ジメチルアニリン、ジメチルホルムアミド (DMF)、フタル酸ジメチル、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジオキサン、エタノール、エーテル、酢酸エチル、アセト酢酸エチル、安息香酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、 1-ヘプタノール、ヘキサン、1-ヘキサノール、メタノール、酢酸メチル、メチル t-ブチルエーテル (MTBE)、塩化メチレン、1-オクタノール、ペンタン、1-ペンタノール、 2-ペンタノール、3-ペンタノール、2-ペンタノン、3-ペンタノン、1-プロパノール、 2-プロパノール、ピリジン、テトラヒドロフラン (THF)、トルエン、p-キシレン。
濃縮物では使用される有機溶媒が除去されることから、前述の溶媒は、医薬組成物において約0.001％から95％v/v又はw/wで利用でき、これは、調整システムの脂質流量における球体の調整段階で使用される濃度の上限である。
場合によって、本出願の医薬組成物には、アニオン性でもよい乳化剤又は界面活性剤を含むことができる。それには、石鹸及び他のカルボン酸塩、スルホン化及び硫酸化生成物、硫酸塩、スルホン酸塩、非イオン性のエトキシル化アルコール、及びアルキルフェノール、脂肪酸エステル、含窒素非イオン性界面活性剤、カチオン性の線状アルキルアミン及びアルキルアンモニウム、第二の親水性の窒素性界面活性剤、又は両性の性質のものを含める。また、シリコン界面活性剤、フッ素化界面活性剤、高分子界面活性剤又は界面活性剤ポリマー及び会合ポリマーも含まれる。このカテゴリーには、先述の脂質分子も含まれており、乳化剤/界面活性剤として機能する。本出願の界面活性剤としては、限定されることなく、次の群から選択できる。ポリソルベート（TweenTM）とその誘導体、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）とその誘導体、ラウリルジメチルアミンオキシドとその誘導体、臭化セチルトリメチルアンモニウム（CTAB）とその誘導体、ポリエトキシル化アルコールとその誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンと誘導体、オクトキシノールとその誘導体、N、N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシドとその誘導体、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（HTAB）とその誘導体、ポリオキシル10ラウリルエーテルとその誘導体、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）とその誘導体、ポリオキシルヒマシ油とその誘導体、ノニルフェノールエトキシレートとその誘導体、シクロデキストリンとその誘導体、レシチンとその誘導体、塩化メチルベンゼトニウムとその誘導体、ソルビタンモノラウレート（ドデカン酸[2-[（2R,3R,4S）-3,4-ジヒドロキシ-2-テトラヒドロフラニル]-2-ヒドロキシエチル]エステル）及び[2-[（2R,3S,4R）-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル]オクタデカノエートを含む誘導体、 [2-[（2R,3S,4R）-4-ヒドロキシ-3-オクタデカノイルオキシ-オキソラン-2-イル]-2-オクタデカノイルオキシエチル]オクタデカノエート、de[2-[（2R、3S、4R）-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル]ドデカノエート、（[2-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル）-2-ヒドロキシエチル]-（E-オクタデク-9-エノエート、[（2R）-2-[（3R,4S）-4-ヒドロキシ-3-[（Z）-オクタデカ-9-エノイル] オキシオキソラン-2-イル]-2-[（Z）-オクタデカ-9-エノイル] オキシエチル]（Z）-オクタデカ-9-エン酸、[2-[（2R,3S,4R）-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル] -2-ヒドロキシエチル]ヘキサデカノエート、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート、2- [2-[3,4-bis（2-メトキシエトキシ）オキソラン-2-イル]-2-（2-メトキシエトキシ）エトキシ]ヘキサデカン酸エチル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、及びそれらの異性体、塩、遊離塩、誘導酸及び誘導塩基。
本出願での「球体」又は「球状」組成物とは、それらの大きさに応じた種類の異なるリポソーム粒子を含めることを意図する。それは、小単層球（SUS）が約40 nmから約≦100 nm、大単層球（LUS）が約100 nmから約≦500 nm、多重層球（MLS）が約1 mm（1000 nmを超える）を超える大きさ、又は前述の大きさの組合せを示す。ここで使用する名称は、単なる例示であり、粒度による最終的な分類ではない。当分野の専門家は、「小」、「大」、「球体」という用語が相対的なものであり、技術背景や所望の用途により異なることを理解している。
場合によって、球体粒度は、皮膚、眼科又は舌下の投与において約100 nm以下であり、経口投与では、約150 nmから450 nmの大きさを使用できる。ここでも使用されている名称は、単なる例示であり、その用途による粒子の最終的な分類ではない。当技術の専門家は、組成物の大きさにもかかわらず、投与経路の事例による名称に関係なく、治療、予防及び（又は）アジュバント効果が得られることを理解できる。
完成品としての医薬組成物は、凍結乾燥粉末の形態、又は水分含有量が0から2％未満の粉末状の形態でもよい。
本出願にある医薬組成物のpH値は、約4.0から約9.0の範囲で変動する。また、組成物は、約6.5のpH値の場合もある。
（医薬組成物の調製工程）
本出願の球体及び/又は球状の医薬組成物の形成において、マイクロ流体技術を使用でき、単層及び多層の球体の両方を取得できる。本出願の組成物（CannSpheres(R)）を調製するために、本明細書に記載される工程の実施例のフローチャートを図4に示す。
工程は、原材料の正確な計量、つまり単離カンナビノイド化合物、又は少なくとも２つのカンナビノイド化合物の混合物の計量から始まり、続いて当該の原料を用いた脂質相と水相の調製を行う。
本出願の組成物を調製する工程において、水相は次のように構成される場合がある。
１）少なくとも１つの緩衝液又は少なくとも２つの緩衝液の混合物を含む緩衝系
２）水
本出願の組成物を調製する工程において、脂質相は、次のように構成される場合がある。
１）単離カンナビノイド、又は少なくとも２つの単離カンナビノイドの混合物
２）脂質
３）酸化防止剤
４）二次的な補助脂質
５）有機溶剤
本出願の組成物を調製する工程において、水相は、次のように構成される場合がある。
１）少なくとも１つの緩衝液又は少なくとも２つの緩衝液の混合物を含む緩衝系
２）水
３）界面活性剤
４）乳化したカンナビノイド化合物。
本出願の組成物を調製する工程の追加実施例において、脂質相は、次のように構成される。
１）任意に単離カンナビノイド、又は少なくとも２つの単離カンナビノイドの混合物
２）脂質
３）酸化防止剤
４）二次的な補助脂質
５）有機溶剤。
これらの２相は、その後、流量、温度、pH値、フロー半径などの重要な指標を利用して、本出願の球体を形成するために処理される。例えば、脂質相の流量は約0.01ml/分から15.0ml/分、水相の流量は約0.5 ml/分から15.0 ml/分の範囲で変動することから、総流量は約0.6ml/分から15.0 ml/分となる。流量は1から20 ml/分で変化し、工程全体の温度は約0から約70℃の範囲で変化する。工程の各段階のpH値は、約4.0から約9.0である。図5は、上記の方法を実行するために使用されるマイクロ流体技術を表したもので、工程における特定段階で、脂質相の流量、水相の流量、温度、pH値を変化させることにより、組成物の調製の様々な事例を実現できる。
工程の別段階には、既に球状の医薬組成物の濃度が含まれており、カンナビノイド分量、球体の形態、粒度、Zポテンシャル、粘度が決定される。記載された工程の実施例の１つの最終段階は、残りの有機溶媒の蒸発であり、そこでは、約2％未満の溶媒残留レベルを確保するための識別がされる。
もう１つは、凍結乾燥の最終段階で、水分含有量が0から2％未満の凍結乾燥粉末又は粉末に類似する形態を取得できる。
本出願の方法における操作値を次に示す。
脂質流量値：
0.01から15.0 ml/分、0.1から10.0 ml/分、又は0.3から9.0 ml/分
水相の流量値：
0.5から15.0 ml/分、1.0から12.0 ml/分、又は3.0から10.0 ml/分
総流量：0.6から15.0 ml/分 | フロー半径：1から20 ml/分
工程温度：0から70℃
例えば、本出願の工程の4つの実施例は、次の値を有することができる。
従って、本出願の組成物を調製する工程では、カンナビノイド化合物の適切なバイオアベイラビリティを確保するために適切な大きさの粒子を確保できる。また、単離カンナビノイド化合物、あるいは少なくともその２つの混合物の正確な分量を取得するために重要な指標では、非常に特定の数値が選択される。本出願の個々の組成物の様々な大きさや工程のカプセル化率を保証する有効性は、医薬品が球内及び/又は組成物を含む完成品でのカンナビノイドの用量として、カンナビノイドの所望かつ特定の用量の含有を確実なものとする。
また、カプセル化あるいは本明細書に記載されるシステムのカンナビノイド有効量の不確実性に関連する技術の典型的な欠陥が、本出願の工程で回避される。それは、流量、半径、温度の臨界値の使用によって、単離カンナビノイド又は混合物のカプセル化ほぼ100％の比率、変動係数が少なくとも5％未満の粒度分布であることが発見されたことから、治療効果や前述の長所を提供する特定粒度の選択と活用を可能にする。
次の実施例は、本出願に記載される事例の限定されない例示である。しかしながら、当分野の専門家は、前述で提供された全ての技術情報に基づいて、実際に本出願の請求範囲に含まれる事例の残りを理解及び構築できる。
指標の適用範囲で行われた調製を次の表１に示す。
評価した指標：異なる濃度のリン脂質と緩衝液を含むカラムフロー（AとB）を組合せた。その結果、分散した単一粒子の異なる粒度と分布が得られ、少なくとも１つのカンナビノイド化合物をカプセル化するために利用される指標の有効性が確認された。
医薬組成物の個別ケースの代表的な事例（本出願の工程で調製）
（実施例２．ａ）
（実施例２．ｂ）
（実施例２．ｃ）
実施例２．ｃの調製工程は以下の通りである。
１．当該成分で脂質相と水相を調製
２．リポソームの調製は、8から12ml/分の総流量（TFR）、8から50の流量範囲（FRR）、温度25℃で、5チャネルのマイクロ流体力学的集束（MHF）チップを使用するマイクロ流体技術で行う。工程全体のpH値は約7とする。
３．残りの懸濁液は、流量の条件に応じて、CBDが0.5から2.5mg/mlの濃度、粒度319.8nm、多分散指数13.5％で取得できる。特性評価は、動的光散乱とゼータ電位を使用し、粒度分布を決定することで行われる。濃度はHPLCで判定する。
４．任意に、懸濁液を凍結乾燥して、凍結保護剤を加え、4℃で1時間、次に-20℃で1時間、最後に-80℃で3時間の冷却曲線で凍結する。凍結後に-50℃、圧力0.142mBarで24時間の条件で、サンプルを凍結乾燥機（LABCONCO FreeZone1）に入れる。
リポソーム懸濁液の凍結乾燥
工程管理に重要な指標を特定するために試験を実施し、定められている品質属性を満たす凍結乾燥物の取得を有利にするため、凍結保護剤の適切な濃度を評価した。
使用したシステムは、脂質溶液中における濃度70mg/mlのホスファチジルコリン（FC）と濃度3.0 mg/mlのホスファチジルコリン-PEG（FC-PEG）を使用して調製した。連続相として、リン酸緩衝液pH 6.5 10mMを使用した。
システムの準備ができたら、凍結保護剤（マンニトール）の効果を1、3、5％w/vの濃度で評価し、前述成分の必要分量を得られた懸濁液に溶解した。これは、完全に溶解するまで一定の磁気攪拌で行った。また、システムは凍結保護剤を添加せずに評価された。次に、各懸濁液5mlを20mlバイアルに入れ、２つずつ用意した。
凍結段階は、２つの条件が評価された。
最初の事例では、サンプルを−80℃の超低温フリーザーに3時間置いて直接凍結した。
2つ目の事例では、最初にサンプルを4℃で1時間冷却し、その後-20℃で1時間、最後に-80℃で3時間凍結する凍結曲線を使用した。
凍結工程後、サンプルを次の指標で凍結乾燥機に入れた。
・コンデンサー温度：-50℃
・圧力：0.142バー
・時間：24時間
表２は、凍結防止剤の評価のための実験マトリックスを示す。
凍結乾燥時間が経過したら、サンプルを4℃で保護し、使用まで遮光した。
凍結及び凍結乾燥後のシステムの安定性を評価するため、取得したサンプルを5 mMの10 mM pH 6.5リン酸緩衝液で再懸濁し、均質な懸濁液を確保するまで攪拌した。粒子分析装置Litesizerで粒度分布と多分散性指数を分析した。
インビトロでのバイオアベイラビリティ及び細胞毒性試験
実現の可能性と細胞毒性は、代謝活性細胞に存在するNAPHとコエンザイムQの反応でホルマザン生成物に還元されるXTT（塩化テトラゾリウム）比色還元アッセイで評価した。この試験では、XTT試薬を事前処理（2x104細胞/ウェル）した細胞で4時間インキュベートし、ホルマザン産物を可視分光光度計Epochの吸光度で定量する。
球体の細胞取込みによるバイオアベイラビリティを定量化するため、腸細胞の培養物[Hs1.Int（ATCC(R)CRL-7820TM）]を使用して、CBDの細胞内を定量した。ATCCの推奨である80％に従い、完全なダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）で、ウシ胎児血清（FBS）5％を37℃/CO25％で培養した。
細胞をウェルあたり1x105細胞（0.5ml）の密度で、３つの培地（予熱後10％のFBSを補充したDMEM、Sigma-Aldrich、イギリス）で、24ウェルプレートに移し、CBDの球体濃度を増加、均質化し、24時間インキュベートした。次に、ウェルの内容物を遠心分離（1000 G-15分）し、上清を回収、細胞に結合していないリポソームCBDを取得、有機相抽出（DCM）を行い、分析する（HPLC、UV-Vis ）。濃度を把握するため、標準CBD曲線と比較し、追加濃度に対する取込み率％（間接法）を算出する。
セルボタンを1mlのPBSで洗浄した後、0.5 mlのグリシン-HCl（50 mM、pH 2.8）で2回インキュベートする。上清には、結合あるいは細胞膜に付着したCBDリポソームの画分が含まれる。有機相抽出（DCM）を行った後、濃度と膜結合率（％）を取得するために、CBD標準曲線と比較して分析（HPLC、UV-Vis）する。
細胞濃縮物を1mlのPBSで洗浄し、細胞質の内部を回収するため、0.5mlのNaOH 1.0 M（細胞溶解）で2回洗浄する。サンプルを200gで5分間遠心分離して細胞破片を除去し、上清を有機相抽出（DCM）する。次に、濃度を取得するために、標準CBD曲線と比較して、分析（HPLC、UV-Vis）を行い、細胞取込み率％を算出する（直接法）。検出では、質量分析（TQD MS/MS）も行われた。
（実施例４−１）胃腸癌に対する治療薬としてのCBD及びTHCの球系の活用
胃腸癌のさまざまな病期を患っている32人の患者に本出願の医薬組成物を投与したところ、化学療法のみの患者と比較して、少なくとも10％の腫瘍縮小という改善反応が見られた。
過敏性腸症候群に対する治療薬としてのCBD及びTHC球系の活用
50人の患者に本出願の医薬組成物系を投与したところ、IBの炎症パターン、酸化ストレス、及び血漿シトシンレベルに有意な改善が見られた。

Claims (20)

  1. 以下のように理解されるカンナビノイド含有の医薬組成物：
    １）薬学的に許容されるポリマーコーティング
    ２）少なくとも１つの脂質成分
    ３）脂質-水界面、及び
    ４）１つの核
    前記組成物は、カンナビノイド又はカンナビノイドの混合物を組込む、あるいは別の形で含む。
  2. 最外層に選択的標的分子を吸収、吸着又は固定するFab（抗原結合断片）と理解される請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  3. 選択的標的化分子が、カンナビノイド、カンナビノイド混合物、又は他のカンナビノイド受容体アゴニスト化合物を組込む、あるいは別の形で運ぶ請求項２に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  4. 薬学的に許容されるポリマーコーティングが、カンナビノイド又はカンナビノイド混合物を組込む、あるいは別の形で含む請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  5. 少なくとも１つの脂質成分が単一又は複数の膜の形態である請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  6. 単一又は複数の膜がカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を組込む、あるいは別の形で含まれる請求項５に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  7. 水性脂質界面がカンナビノイド又はカンナビノイド混合物を組込む、あるいは別の方法で運ぶ請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  8. 核がカンナビノイド化合物又はカンナビノイド化合物の混合物を含む、請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  9. 少なくとも１つの脂質成分が単一膜の形態である、請求項５に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  10. 水界面がカンナビノイド、少なくとも１つの溶媒、少なくとも１つの緩衝液及び水と理解される請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  11. 少なくとも１つの酸化防止剤を含む請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  12. 以下の工程を含む、請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物の製造方法：
    a）組成物の水相を調製する工程。
    b）組成物の脂質相を調製する工程。
    c）マイクロ流体技術を通じて、流量、温度、pH値、及びフロー半径の重要な指標を活用して、a）項とb）項のステップから得られた相を処理する工程。
  13. 脂質相の流量が約0.01ml/分から15.0ml/分で変動し、水相の流量が約0.5ml/分から15.0ml/分で変動、総流量は約0.6 ml/分から15.0 ml/分で変動、フロー半径は1から20 ml/分で変動、工程全体の温度は約0から約70℃で変動、工程の各段階のpH値は、約4.0から約9.0まで変化する請求項１２に記載の方法。
  14. カンナビノイド含有の医薬組成物を凍結乾燥することを含む請求項１２に記載の方法。
  15. カンナビノイド含有の医薬組成物を必要とする対象におけるエンドカンナビノイド経路が関与する疾患の治療、予防又は補助を行うために使用するための、請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  16. 疾患を意味するエンドカンナビノイドの経路が、アスリートの筋肉痛、癌、及び過敏な腸疾患よりなる群から選択される請求項１５に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  17. カンナビノイド含有の医薬組成物が、皮膚、眼、舌下、及び経口よりなる群から選択される経路に入るのに適切な医薬形式に適用される請求項１５に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物。
  18. カンナビノイド含有の医薬組成物を必要とする対象におけるエンドカンナビノイド経路が関与する疾患の治療、予防又は補助を行うために使用する薬剤ための、請求項１に記載のカンナビノイド含有の医薬組成物の用途。
  19. 疾患を意味するエンドカンナビノイドの経路が、アスリートの筋肉痛、癌、及び過敏な腸疾患よりなる群から選択される請求項１８に記載の用途。
  20. 薬剤が、皮膚、眼、舌下、及び経口よりなる群から選択される経路に入るのに適用される請求項１８に記載の用途。
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