JP2021020889A

JP2021020889A - ミエリン形成を促進するための組成物

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Publication number: JP2021020889A
Application number: JP2020091695A
Authority: JP
Inventors: 皓晃阿相; Hiroaki Aso; 仁章村瀬; Hitoaki Murase
Original assignee: Glovia Co Ltd
Current assignee: Glovia Co Ltd
Priority date: 2019-07-26
Filing date: 2020-05-26
Publication date: 2021-02-18
Anticipated expiration: 2040-05-26
Also published as: TW202114705A; JP7298919B2

Abstract

【課題】ミエリン形成を促進するための組成物を提供する。【解決手段】本発明のミエリン形成を促進するための組成物は、第１の有効成分としての、グリセロホスホコリン（Ｇ）及びその薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、第２の有効成分としての、ヘスペリジン（Ｈ）、ナリルチン（Ｎ）、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、第３の有効成分としての、シンナミルエステル、シンナミルアルコール、シンナムアルデヒド（Ｃ）、ケイ皮酸（Ｃ）、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、を含む。これらの有効成分が相乗的に作用して、ミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰを顕著に増加させる。【選択図】図７

Description

本発明は、アルツハイマー病などのミエリン形成の障害を発症する疾患の治療及び／又は予防のために用いられる、ミエリン形成を促進するための組成物に関する。

超高齢化社会を迎えつつある現在、医療機関を受診する認知症患者の数は急激に増加しており、２０１５年の世界アルツハイマー報告によると、２０１５年に全世界で４，６８０万人の認知症患者が生存し、２０５０年までに１億３，１５０万人に増加すると予想されている。この数値は２０年ごとに約２倍になる数値であり、認知症が世界規模で危機をもたらす疾患であると警告されている。このため、認知症に対する効果的な治療法と予防法とを確立することが急務となっている。

認知症の原因の最も多くを占めるアルツハイマー病は、進行性の痴呆を主症状としているが、病理学的特徴として、老人斑、神経原線維変化が脳内に多数認められ、ニューロンの脱落による脳の萎縮も認められることから、従来は灰白質部位の神経細胞の変性や脱落がアルツハイマー病発症の原因と考えられてきた。すなわち、アミロイド前駆体タンパク質の代謝異常に伴う脳内アミロイドβタンパク質の凝集沈着（以下、アミロイドβタンパク質を「Ａβ」と表す。）によって老人班が形成されるが、このＡβの凝集沈着が引き金となって、神経原線維変化の形成、ニューロンの消失、ひいては認知機能の低下が引き起こされると考えられてきた。このような考え方は「アミロイドカスケード仮説」と言われる。この仮説に基づきＡβの発現量の低減を目的としたアルツハイマー病の治療法及び／又は予防法がこれまで広く検討されてきたが、この仮説に基づくアルツハイマー病の病状の正確な予測或いは生産的な治療法の開発が困難であったため、現在ではこの仮説はむしろ批判されている。そして、アミロイドカスケード仮説に代わるアルツハイマー病の病因の検討が行われており、脱髄などの種々な病因が提示されている（非特許文献１（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２０１７）１４３，４３２−４４４）参照）。

脱髄がアルツハイマー病発症の原因であるとする考え方は、「ミエリン仮説」と言われる。この仮説は、アルツハイマー病患者の脳において白質異常が認められ、特にミエリンの減少が著しく、初期ミエリン形成部位である脳梁膨大部や後期ミエリン形成部位である脳梁膝状部だけでなく、海馬ＣＡＩ下部領域でも白質異常が見られることに基づいている。

そして、このミエリン仮説に基づき、脱髄の回復を目的として、人参、当帰、芍薬、地黄、白朮、茯苓、桂皮、黄耆、陳皮、遠志、五味子及び甘草の１２種類の生薬の混合物から抽出された人参養栄湯を用いたアルツハイマー病の治療法及び／又は予防法が検討されてきた。非特許文献２（ＪｎｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ８５：９５４−９６６，２００７）には、リン酸化ミエリン塩基性タンパク質、特にリン酸化した分子質量２１．５ｋＤａのミエリン塩基性タンパク質（以下、ミエリン塩基性タンパク質を「ＭＢＰ」と表し、リン酸化ＭＢＰを「ｐ−ＭＢＰ」と表し、分子質量ＸｋＤａのＭＢＰを「ＸｋＤａＭＢＰ」と表し、リン酸化したＸｋＤａＭＢＰを「ｐ−ＸｋＤａＭＢＰ」と表す。）の量が、老化及び脱髄誘導薬であるカプリゾンの適用により誘発された脱髄の間に顕著に減少すること、及び、カプリゾン処理マウス及び老齢マウスにおける脱髄の回復が人参養栄湯の投与によって達成されたことが報告されている。また、非特許文献３（ＥｖｉｄＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＭｅｄ．２０１１．［ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｃａｍ／ｎｅｑ００１］）には、人参養栄湯を構成する上述の１２種類の生薬のうち、ウンシュウミカン由来の陳皮が老齢による脱髄状態を回復する主要な成分であること、及び、脱髄状態の回復が脱髄の抑制ではなく再ミエリン化によってもたらされることが報告されており、さらに、上記陳皮の主成分であるヘスペリジン及び／又はナリルチンの存在下でミエリンへと発展するオリゴデンドロサイト前駆細胞を培養すると、陳皮の存在下で培養したのと同じく、ｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの生成が亢進され、急速にオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖・分化が進行することが報告されている。

さらに、本願の発明者らは、アルツハイマー病の病態モデルマウスを用いた検討を通じて、脱髄が進行した高齢マウスの脳では特にｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰが著しく減少しているが、非特許文献３に示されているヘスペリジン及び／又はナリルチンと、Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリン或いはα−ＧＰＣともいわれるグリセロホスホコリン（以下、グリセロホスホコリンを「α−ＧＰＣ」と表す。）と、を併用すると、これらの相乗効果により、ｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加し、この顕著な増加により、再ミエリン化が顕著に亢進されて脱髄が回復することを発見し、特許文献１（ＷＯ２０１８／１９０１４６Ａ１）において、第１の有効成分としての、グリセロホスホコリン及びその薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、第２の有効成分としての、ヘスペリジン、ナリルチン、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物とを含む、アルツハイマー病の治療及び／又は予防のための組成物を提案した。α−ＧＰＣは、脳および乳にみられる天然化合物であり、コリン代謝系においてミエリン形成担当細胞であるオリゴデンドロサイトの細胞膜上に存在するＥＮＰＰ６（コリン特異的ホスホジエステラーゼ）によってコリンに代謝され、生成したコリンがオリゴデンドロサイトの脂質合成に利用されてミエリン化が進行する（非特許文献４（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｐｏｒｔｓ｜６：２０９９５｜Ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ２０９９５）参照）。しかし、ヘスペリジン及び／又はナリルチンとα−ＧＰＣとの併用による相乗効果は非特許文献３，４からは予測されなかった。

ＷＯ２０１８／１９０１４６Ａ１特開２００６−２０６５８４号公報特開２０１０−１０６００１号公報特開２０１６−０７９１２５号公報特開２０１６−０８８８５１号公報

Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２０１７）１４３，４３２−４４４ＪｎｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ８５：９５４−９６６，２００７ＥｖｉｄＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＭｅｄ．２０１１．［ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｃａｍ／ｎｅｑ００１］Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｐｏｒｔｓ｜６：２０９９５｜Ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ２０９９５Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｊｕｌｙ２，２００３・２３（１３）：５９６３−５９７３Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｊｕｎｅ１，２００３・２３（１１）：４５４９−４５５９Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｊｕｎｅ１７，２００９・２９（２４）：７７４３−７７５２ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１８）６：１４４ＪＢｉｏｓｃｉＶｏｌ．４３，Ｎｏ．５，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１８，ｐｐ．１０５５−１０６８｜ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２０３８−０１８−９８１１−０

上述したように、特許文献１において提案された上記第１の有効成分と上記第２の有効成分との相乗効果により、アルツハイマー病の効果的な治療及び／又は予防が期待される。しかし、治療及び／又は予防の効果の迅速化は常に要請されている。

そこで、本願の発明者らは、ミエリン形成担当細胞としてのオリゴデンドロサイト及びこれと連結しているアストロサイトに着目した。アストロサイトは、栄養因子を放出してオリゴデンドロサイトのミエリン形成能を高めるとともに、再ミエリン形成時には脱髄により発生するデブリを取り除く機能を有し、再ミエリン化にとってはなくてはならない細胞であるが、この他、血液脳関門の形成、細胞外環境の恒常性維持、神経伝達物質の取り込み等、様々な役割を果たす細胞でもある。図１は、ニューロンの軸索の周囲にミエリンを巻きつけているオリゴデンドロサイト及びオリゴデンドロサイトと血管との間に介在しているアストロサイトを概念的に示した図である。この図から把握されるように、アストロサイト同士、オリゴデンドロサイト同士、及び、アストロサイトとオリゴデンドロサイトとは、ギャップ結合チャネル（図１では「ＧＪＣ」と表されている。）によって連結されている。このギャップ結合チャネルは、隣接する細胞間の直接的な細胞質内連絡を促進し、細胞シグナル伝達および代謝に関与する低分子量分子の移動を促進する役割を果たしており、隣接する細胞からそれぞれ提供されたコネキシン（図１では「Ｃｘ」と表されている）と呼ばれる６つのオリゴマータンパク質サブユニットからなるヘミチャネルの結合によって形成されている。アストロサイト同士のギャップ結合チャネルはコネキシン４３／コネキシン４３及びコネキシン３０／コネキシン３０によって構成されており、オリゴデンドロサイト同士のギャップ結合チャネルは、コネキシン４７／コネキシン４７及びコネキシン３２／コネキシン３２により構成されており、アストロサイトとオリゴデンドロサイトとのギャップ結合チャネルは、コネキシン４３／コネキシン４７及びコネキシン３０／コネキシン３２により構成されている。

そして、これらのコネキシンと脱髄との関係がこれまでに報告されている。非特許文献５（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｊｕｌｙ２，２００３・２３（１３）：５９６３−５９７３）は、オリゴデンドロサイトにおいて発現するコネキシン４７またはコネキシン３２のいずれかを欠くマウスは生存可能であるものの、両方のコネキシンを欠くダブルノックアウトマウスは、薄いか又は存在しないミエリン鞘、空胞化、軸索周囲襟の拡大、オリゴデンドロサイトの細胞死、および軸索の喪失を特徴とする中枢ミエリンの深刻な異常により、生後６週までに死亡することを報告した上で、ギャップ結合のコミュニケーションが正常なミエリン形成にとって極めて重要であると述べている。非特許文献６（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｊｕｎｅ１，２００３・２３（１１）：４５４９−４５５９）は、コネキシン４７欠損マウスにおける中枢神経系の白質の電子顕微鏡分析を実施した結果、神経線維、特に軸索がオリゴデンドロサイトと最初に接触してミエリン形成がスタートする視神経の部位における神経線維の顕著な空胞化が発見されたこと、及び、コネキシン３２／コネキシン４７のダブルノックアウトマウスが行動振戦を発症し、平均して生後５１日で死亡したことを報告している。

非特許文献７（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｊｕｎｅ１７，２００９・２９（２４）：７７４３−７７５２）は、アストロサイトにおいて発現するコネキシン４３及びコネキシン３０のダブルノックアウトマウスにおいて、空砲化したオリゴデンドロサイトおよび髄鞘内浮腫を含む白質域の広範な異変が現れていること、ＣＣ１陽性成熟オリゴデンドロサイトの数が少なくなっていること、及びＭＢＰが減少していることを報告した上で、アストロサイトのギャップ結合の喪失が機能的な欠落を有する白質病理へとつながりうると述べている。一方で、非特許文献８（ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１８）６：１４４）は、コネキシン４３の発現量の増加と臨床認知症尺度（ＣＤＲ）やミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）のスコア等によって把握される認知機能障害の重症度とが相関していることを示した上で、孤発性アルツハイマー病の発病の間に脳において進行するコネキシン４３の慢性的、長期的なアップレギュレーションにより増加した神経活動が神経細胞の摩耗及び最終的な死への引き金となるという作業仮説を提案している。

さらに、非特許文献９（ＪＢｉｏｓｃｉＶｏｌ．４３，Ｎｏ．５，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１８，ｐｐ．１０５５−１０６８｜ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１２０３８−０１８−９８１１−０）は、レビューであるが、アストロサイトのコネキシン４３とその結合パートナーであるオリゴデンドロサイトのコネキシン４７が、中枢神経系のミエリン及びオリゴデンドロサイトの機能を維持するために非常に重要であることを示している。

したがって、再ミエリン化（脱髄の回復）を介したアルツハイマー病の迅速な治療のためには、アストロサイトに関しては、アルツハイマー病によりアップレギュレーションされたアストロサイトのコネキシン４３を減少させつつ、健全なミエリンが形成される量のコネキシン４３及びコネキシン３０の発現を確保し、オリゴデンドロサイトに関しては、健全なミエリンが形成される量のコネキシン４７及びコネキシン３２、特にコネキシン４７の発現を確保し、さらにアストロサイトのコネキシン４３とオリゴデンドロサイトのコネキシン４７とによる健全な連結を保つことによって両細胞間の情報交換を活発化させて、オリゴデンドロサイトの成熟・分化・生存ひいてはミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量を増加させることが要請される。

また、ミエリン形成の障害は、アルツハイマー病においてのみ認められるものではなく、アルツハイマー病以外の認知症や軽度認知機能障害に加えて、多発性硬化症及び亜急性硬化性全脳炎などの一旦形成されたミエリンが何らかの原因で破壊される脱髄疾患が知られており、この他、てんかんやダウン症、筋委縮性側索硬化症のような神経変性疾患、統合失調症のような精神疾患においても、ミエリン形成の障害の関与が指摘されている。ミエリン形成を迅速に促進する方法が発見されれば、アルツハイマー病の治療及び／又は予防に限定されず、上述したミエリン形成の障害を発症する疾患の治療及び／又は予防のためにも広く有効利用することができると期待される。

したがって、本発明の目的は、上述の要請に答えることができる、ミエリン形成を促進するための組成物を提供することである。

発明者らは、特許文献１において開示されている、第１の有効成分としてのグリセロホスホコリン及びその薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物及び第２の有効成分としてのヘスペリジン、ナリルチン、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物とを含む組成物から出発して、これらにさらに第３の有効成分として、シンナミルエステル、シンナミルアルコール、シンナムアルデヒド、ケイ皮酸、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物を併用すると、上述の要請に答えることができることを発見し、本発明を完成させた。シンナミルエステル、シンナミルアルコール及びシンナムアルデヒドは、体内でケイ皮酸に代謝されることがわかっている。

したがって、本発明は、
第１の有効成分としての、グリセロホスホコリン及びその薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、
第２の有効成分としての、ヘスペリジン、ナリルチン、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、
第３の有効成分としての、シンナミルエステル、シンナミルアルコール、シンナムアルデヒド、ケイ皮酸、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と
を含む、ミエリン形成を促進するための組成物に関する。

本発明では、主に第３の有効成分の作用により、アルツハイマー病の発症によってアップレギュレーションされたコネキシン４３の発現量が減少し、主に第１の有効成分と第２の有効成分との併用により、コネキシン３２の発現量が増加し、第１の有効成分と第２の有効成分と第３の有効成分との相乗効果により、コネキシン４７の発現量が顕著に増加するとともに、ミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加する。

第３の有効成分は、非特許文献２及び非特許文献３に示されている人参養栄湯の中にも、桂皮からもたらされて含まれている。しかし、これらの文献には、第３の有効成分として挙げられた化合物或いはこれを含む桂皮の作用に関する特別な記載が存在しない。また、第３の有効成分として挙げられた化合物或いはこれを含む桂皮を用いたアルツハイマー病の治療及び／又は予防に関連する先行文献は存在する。例えば、特許文献２（特開２００６−２０６５８４号公報）には桂皮及び／又はそのエキスによるＡβの凝集抑制作用及び凝集したＡβの分解作用が記載されており、特許文献３（特開２０１０−１０６００１号公報）にはケイ皮酸及びその誘導体によるペリオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤及びこの活性化剤によるアルツハイマー病の予防又は改善が記載されており、特許文献４（特開２０１６−０７９１２５号公報）にはシンナムアルデヒド等のβ−セクレターゼ阻害作用が記載されており、特許文献５（特開２０１６−０８８８５１号公報）には桂皮を含有するタウタンパク質リン酸化抑制用組成物及びこの組成物を用いたアルツハイマー病の治療が記載されている。しかし、これらの文献には、コネキシン或いはｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現に関する記載が存在しない。また、これらの文献には、第１の有効成分と第２の有効成分と第３の有効成分との併用が記載されていない。

上述したように、本発明の組成物によってミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加するため、本発明の組成物は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防に限定されず、上述したミエリン形成の障害を発症する疾患の治療及び／又は予防のために広く有効利用することができる。

本発明のミエリン形成を促進するための組成物は、好ましくは、成人一人当たりの一日当たりの投与量として、１０〜２００ｍｇの第１の有効成分と、３０〜３５０ｍｇの第２の有効成分と、０．６〜１５ｍｇの第３の有効成分とを含む。

本発明のミエリン形成を促進するための組成物では、第２の有効成分として、ヘスペリジンとナリルチンの両方を含むのが好ましい。また、本発明のミエリン形成を促進するための組成物では、第２の有効成分の少なくとも一部を、ウンシュウミカン由来の陳皮、該陳皮の抽出物、ジャバラ、ジャバラの抽出物、及びこれらの混合物のうちのいずれかの形態で含むのが好ましい。ウンシュウミカン由来の陳皮は、ヘスペリジンとナリルチンの両方を多く含み、両者を簡便に組成物中に含ませることができる。ジャバラは、ナリルチンを多く含みヘスペリジンをほとんど含まない点で特徴的な柑橘類であり、ナリルチンを簡便に組成物中に含ませることができる。さらに、本発明のミエリン形成を促進するための組成物では、第３の有効成分の少なくとも一部を、桂皮又は桂皮の抽出物の形態で含むのが好ましい。桂皮又は桂皮の抽出物は、特にシンナムアルデヒドを多く含み、シンナムアルデヒドを簡便に組成物中に含ませることができる。もちろん、第２の有効成分及び第３の有効成分として列記された化合物自体を用いて本発明のミエリン形成を促進するための組成物を得ても良い。

本発明のミエリン形成を促進するための組成物を製剤化する場合には、第１の有効成分、第２の有効成分、及び第３の有効成分の全てを含む配合剤の形態であっても良く、第１の有効成分、第２の有効成分及び第３の有効成分のうちのいずれか一つ或いは２つを含む複数の剤から成るキットの形態であっても良い。配合剤及びキットを構成する各剤には、本発明の効果に悪影響を及ぼさない限りにおいて、第１の有効成分、第２の有効成分、及び第３の有効成分以外の成分が含まれていても良い。キットの形態である場合には、投与される順番に制限はなく、いずれの剤が先に投与されても良い。

本発明のミエリン形成を促進するための組成物は、経口及び非経口のいずれの形態でも投与することができ、医薬品、医薬部外品、健康食品（サプリメントを含む。）等の形態で投与することができる。本発明のミエリン形成を促進するための組成物は、有害な副作用が懸念されないため継続的に投与することができ、簡便さの点から健康食品として経口投与されるのが好ましい。

本発明のミエリン形成を促進するための組成物によると、第１の有効成分と第２の有効成分と第３の有効成分との相乗効果により、健全なミエリンが形成される量のコネキシン４３、コネキシン３０、コネキシン４７、コネキシン３２の発現が確保され、アストロサイトのコネキシン４３とオリゴデンドロサイトのコネキシン４７とによる健全な連結が確保され、オリゴデンドロサイトの成熟・分化・生存ひいてはミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加する。したがってミエリン形成が迅速に進行する。

ニューロンの軸索の周囲にミエリンを巻いているオリゴデンドロサイト及びオリゴデンドロサイトと血管との間に介在しているアストロサイトを概念的に示した図である。アルツハイマー病の病態モデルマウスに、α−ＧＰＣとヘスペリジンとナリルチンとを含む組成物（ＧＨＮ）、シンナムアルデヒドとケイ皮酸とを含む桂皮（Ｃ）、及び両者（ＧＨＮ＋Ｃ）を投与したときの、脳におけるコネキシン３０の存在量を調査した結果を示した図である。アルツハイマー病の病態モデルマウスに、α−ＧＰＣとヘスペリジンとナリルチンとを含む組成物（ＧＨＮ）、シンナムアルデヒドとケイ皮酸とを含む桂皮（Ｃ）、及び両者（ＧＨＮ＋Ｃ）を投与したときの、脳におけるコネキシン４３の存在量を調査した結果を示した図である。アルツハイマー病の病態モデルマウスに、α−ＧＰＣとヘスペリジンとナリルチンとを含む組成物（ＧＨＮ）、シンナムアルデヒドとケイ皮酸とを含む桂皮（Ｃ）、及び両者（ＧＨＮ＋Ｃ）を投与したときの、脳におけるコネキシン３２の存在量を調査した結果を示した図である。アルツハイマー病の病態モデルマウスに、α−ＧＰＣとヘスペリジンとナリルチンとを含む組成物（ＧＨＮ）、シンナムアルデヒドとケイ皮酸とを含む桂皮（Ｃ）、及び両者（ＧＨＮ＋Ｃ）を投与したときの、脳におけるコネキシン４７の存在量を調査した結果を示した図である。アルツハイマー病の病態モデルマウスに、α−ＧＰＣとヘスペリジンとナリルチンとを含む組成物（ＧＨＮ）、シンナムアルデヒドとケイ皮酸とを含む桂皮（Ｃ）、及び両者（ＧＨＮ＋Ｃ）を投与したときの、脳におけるｐ−ＭＢＰの発現をイムノブロッティングにより検出した結果を示した図である。アルツハイマー病の病態モデルマウスに、α−ＧＰＣとヘスペリジンとナリルチンとを含む組成物（ＧＨＮ）、シンナムアルデヒドとケイ皮酸とを含む桂皮（Ｃ）、及び両者（ＧＨＮ＋Ｃ）を投与したときの、脳におけるｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの存在量を調査した結果を示した図である。ダウン症発症者に対して本発明の組成物を投与したときの社会性に対する退行症状の変化を評価した結果を示す図である。ダウン症発症者に対して本発明の組成物を投与したときの認知機能の変化を評価した結果を示す図である。

本発明のミエリン形成を促進するための組成物は、
第１の有効成分としての、グリセロホスホコリン及びその薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、
第２の有効成分としての、ヘスペリジン、ナリルチン、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、
第３の有効成分としての、シンナミルエステル、シンナミルアルコール、シンナムアルデヒド、ケイ皮酸、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と
を含む。主に第３の有効成分の作用により、アルツハイマー病の発症によってアップレギュレーションされたコネキシン４３の発現量が減少し、主に第１の有効成分と第２の有効成分との併用により、コネキシン３２の発現量が増加し、第１の有効成分と第２の有効成分と第３の有効成分との相乗効果により、コネキシン４７の発現量が顕著に増加するとともにオリゴデンドロサイトの成熟・分化・生存ひいてはミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加する。また、このミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量の顕著な増加のため、本発明の組成物は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防に限定されず、ミエリン形成の障害を発症する疾患の治療及び／又は予防のために広く有効利用することができる

第１の有効成分であるα−ＧＰＣは、例えば大豆の搾油・精製により得られるホスファチジルコリンをリパーゼにより加水分解することにより合成することができるが、市販のものを入手することもできる。α−ＧＰＣは、薬理的に許容された塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、炭酸塩の形態で使用されても良く、溶媒和物の形態で使用されても良い。第２の有効成分であるヘスペリジン及びナリルチンも、市販のものを入手することができ、薬理的に許容された塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、炭酸塩の形態で使用されても良く、溶媒和物の形態で使用されても良く、さらには水溶性を向上させるために糖転移体の形態で使用されても良い。糖転移体は体内でヘスペリジン或いはナリルチンに加水分解される。また、第２の有効成分のために、ヘスペリジンとナリルチンの両方を多く含むウンシュウミカン由来の陳皮或いは該陳皮に熱水抽出等の抽出処理を施して得た抽出物を使用することもできる。熱水抽出液を乾燥したものが乾燥エキスとして市販されているため、乾燥エキスを使用するのが簡便である。さらに、第２の有効成分のために、ナリルチンを多く含みヘスペリジンをほとんど含まないジャバラ或いはジャバラに熱水抽出等の抽出処理を施して得た抽出物を使用することもできる。ウンシュウミカン及びジャバラ以外の柑橘類の乾燥物或いはその抽出物も第２の有効成分のために利用することができる。第３の有効成分であるシンナミルエステル、シンナミルアルコール、シンナムアルデヒド及びケイ皮酸も、市販のものを入手することができ、薬理的に許容された塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、炭酸塩の形態で使用されても良く、溶媒和物の形態で使用されても良い。また、第３の有効成分のために、桂皮又は桂皮に熱水抽出等の抽出処理を施して得た抽出物を使用することもできる。

本発明のミエリン形成を促進するための組成物では、第１の有効成分と第２の有効成分と第３の有効成分とが所望量で組み合わせられるが、これらは経口及び非経口のいずれの形態でも投与することができ、医薬品、医薬部外品、健康食品（サプリメントを含む。）等の形態で投与することができる。本発明のミエリン形成を促進するための組成物は、有害な副作用を有さないため、継続的に投与することができ、簡便さの点からサプリメントとして経口投与されるのが好ましい。

製剤化する場合には、第１の有効成分、第２の有効成分、及び第３の有効成分の全てを含む配合剤の形態であっても良く、第１の有効成分、第２の有効成分及び第３の有効成分のうちのいずれか一つ或いは２つを含む複数の剤から成るキットの形態であっても良い。キットの形態である場合には、投与される順番に制限はなく、いずれの剤が先に投与されても良く、各剤が連続的に投与されても良く時間を空けて投与されても良い。

配合剤の場合も、キットを構成する各剤の場合も、使用目的に応じて、カプセル剤、チュアブル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口投与用製剤、又は、注射剤、点滴剤、坐剤等の非経口投与用製剤の形態に製剤化することができる。キットの形態の場合には、各剤の剤型は同一であっても異なっていてもよい。

これらの製剤の製造において、第１の有効成分と第２の有効成分と第３の有効成分とが、通常、使用目的に応じて選択される薬理的に許容される賦形剤、即ち、デキストリン、ラクトース等の固体賦形剤、水、塩水、グリセリン等の液体賦形剤と混合され、所定形状に剤型化される。これらの製剤には、本発明の効果に悪影響を与えない限り、他の成分、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン類、鉄、亜鉛等のミネラル類、イチョウ葉エキス、ドコサヘキサエン酸等の機能性成分の他、結合剤、増粘剤、潤滑剤、香料、甘味料、緩衝剤、保存剤、抗菌剤等の慣用の添加物が含まれていても良い。

さらに、本発明のミエリン形成を促進するための組成物は、ミネラルウェーター、清涼飲料水等の飲料、チーズ、ヨーグルト等の乳製品、ゼリー、ビスケット、キャンディー等の菓子類等の、各種飲食品に配合することもできる。

本発明のミエリン形成を促進するための組成物の投与量は、ミエリン形成の障害を発症する疾患の罹患者の症状、年齢、体重等や、投与形態、投与回数、他剤の併用等に応じて適宜決定することができるが、成人一人当たりの一日当たりの投与量として、一般的には、第１の有効成分が１０〜２００ｍｇ、第２の有効成分が３０〜３５０ｍｇの範囲、第３の有効成分が０．６〜１５ｍｇで組み合わせられるのが好ましい。第２の有効成分としてヘスペリジンとナリルチンとの両方が用いられる場合には、成人一人当たりの一日当たりの投与量として、ヘスペリジンが２０〜３００ｍｇ、ナリルチンが４〜５０ｍｇの範囲で組み合わせられるのが好ましい。第３の有効成分としてのシンナミルエステル、シンナミルアルコール、シンナムアルデヒド、ケイ皮酸のうち、シンナミルエステル、シンナミルアルコール及びシンナムアルデヒドは、体内でケイ皮酸に代謝されるため、シンナミルエステル、シンナミルアルコール、シンナムアルデヒド、ケイ皮酸のうちの２種以上が第３の有効成分として用いられる場合でも、成人一人当たりの一日当たりの投与量として、合計で０．６〜１５ｍｇであれば良い。本発明では、このような少量の投与でも十分な改善効果が期待され、また有害な副作用が回避される。

本発明の組成物は、オリゴデンドロサイトの成熟・分化・生存ひいてはミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加するため、迅速に再ミエリン化（脱髄の回復）を介したアルツハイマー病の治療及び／又は予防の効果を得ることができる。また、ミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加するため、本発明の組成物をミエリン形成の障害を発症する疾患の治療及び／又は予防のために広く有効利用することができる。このような疾患の例としては、アルツハイマー病以外の認知症や軽度認知機能障害の他、多発性硬化症、視神経脊髄炎及び急性散在性脳脊髄炎などの炎症性脱髄疾患、進行性多巣性白質脳症、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症及び亜急性硬化性全脳炎などのウィルス性脱髄疾患、浸透圧性脱髄症候群、亜急性脊髄連合変性症及び中毒性白質脳症などの中毒性脱髄疾患、動脈硬化症及び慢性高血圧症のような血管性疾患などの一旦形成されたミエリンが何らかの原因で破壊される脱髄疾患、てんかんやダウン症、筋委縮性側索硬化症のような神経変性疾患、さらには、統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、自閉症、注意欠如多動性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害及び薬物依存症などの精神疾患、が挙げられる。

本発明を以下の実施例を用いて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されない。

（１）アルツハイマー病の病態モデルマウスを用いた検討
（Ａ）動物・飼育環境
以下の実験においてアルツハイマー病の病態モデルマウスとして使用したヒトのスウェーデン変位型ＡＰＰ（ＡＰＰ_{Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ}）遺伝子を導入した遺伝子改変マウスＴｇ２５７６は、米国のＴｈｅＪａｃｋｓｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙから入手した。入手したＴｇ２５７６マウスを、室温２５±１℃、相対湿度５５±１％の飼育施設で、１２時間／１２時間の明暗の照明サイクル（７：００点灯、１９：００消灯）の環境下で飼育した。なお、この動物実験は、実験動物の適正な使用及び管理を定めたＮＩＨガイドラインに基づき作成された慶應義塾大学動物実験ガイドラインに則り、同大学内動物実験施設で行った。

（Ｂ）α−ＧＰＣ／ヘスペリジン・ナリルチン／シンナムアルデヒド・ケイ皮酸の投与
１５月齢のＴｇ２５７６マウス（平均体重３０ｇ）を４つの群に分け、それぞれの群に以下の練り餌さを与えて１か月間飼育した。なお、以下に示す練り餌さの量はマウス一匹に対して一日に与えた量であり、各マウスが１日で食べきっていることを確認した。
対照：５．２６ｇの飼料の練り餌さ。
ＧＨＮ投与：０．８３３ｍｇのα−ＧＰＣ（Ｇ）と、合計で１．４５８ｍｇのヘスペリジン（Ｈ）とナリルチン（Ｎ）とを還元麦芽糖水飴、でんぷん等の慣用の添加物と混合した組成物の２０ｍｇを５．２６ｇの飼料に混ぜた練り餌さ。
Ｃ投与：桂皮粉末（シンナムアルデヒドを１．３質量％、ケイ皮酸を０．０２５質量％含有）の５ｍｇ（シンナムアルデヒドとケイ皮酸とを合計で０．０６６２５ｍｇ）を５．２６ｇの飼料に混ぜた練り餌さ。
ＧＨＮ＋Ｃ投与：０．８３３ｍｇのα−ＧＰＣ（Ｇ）と、合計で１．４５８ｍｇのヘスペリジン（Ｈ）とナリルチン（Ｎ）とを還元麦芽糖水飴、でんぷん等の慣用の添加物と混合した組成物の２０ｍｇと、桂皮粉末（シンナムアルデヒドを１．３質量％、ケイ皮酸を０．０２５質量％含有）の５ｍｇ（シンナムアルデヒドとケイ皮酸とを合計で０．０６６２５ｍｇ）とを５．２６ｇの飼料に混ぜた練り餌さ。

この投与実験におけるα−ＧＰＣの量、ヘスペリジンとナリルチンとの合計量、及びシンナムアルデヒドとケイ皮酸との合計量を、ヒトとマウスの間の種差を換算する係数「１０」（“Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４，１０８−１２０”参照）を用いてヒト５０ｋｇ成人の投与量に換算すると、α−ＧＰＣが１３８．８ｍｇ／ｄａｙ、ヘスペリジンとナリルチンとの合計量が２４３ｍｇ／ｄａｙ、及びシンナムアルデヒドとケイ皮酸との合計量が１１．０ｍｇ／ｄａｙの投与量になる。

（Ｃ）細胞溶解バッファーによる脳の可溶化
１か月の飼育後に、対照マウス、ＧＨＮ投与マウス、Ｃ投与マウス、及びＧＨＮ＋Ｃ投与マウスを、イソフルラン（和光純薬工業株式会社）を用いた吸引麻酔下で安楽死させ、直ちに開頭した後、全脳を摘出した。摘出した脳の１／２の重さを測定し、脳重量１ｇにつき、氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を１０ｍＬ添加し、さらに、１００ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル（メルク株式会社）の１００倍希釈液に１０容量％のＲＩＰＡバッファー（２０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ナカライテスク株式会社）、１５０ｍＭのＮａＣｌ（シグマアルドリッチジャパン合同会社）、１％のポリ（オキシエチレン）オクチルフェニルエーテル（商品名Ｔｘ−１００；シグマアルドリッチジャパン合同会社）、１％のデオキシコール酸ナトリウム（シグマアルドリッチジャパン合同会社）、０．１％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（シグマアルドリッチジャパン合同会社））を添加した液を１０ｍＬ添加した後、ホモジナイザーを用いて脳を可溶化した。得られた脳ホモジネート懸濁液を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに回収し、４℃、２００００×Ｇの条件で２０分間遠心分離した。遠心分離後、上澄み液を可溶性画分、沈渣を不溶性画分として分離し、−８０℃で保存した。

（Ｄ）電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）
上記（Ｃ）工程にて得られた可溶性画分をＬａｅｍｍｌｉサンプルバッファー（メルクミリポア社：６２.５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、２５％グリセロール、２％ＳＤＳ、０．０１％ブロモフェノールブルー含有）で４倍に希釈し、１００℃の恒温槽中に１０分間放置して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ用サンプルを得た。

ＳＤＳ−ＰＡＧＥは４〜２０％グラジエントゲル（テフコ株式会社）を使用して行った。ゲル板を電気泳動装置にセットし、泳動バッファー（２５ｍＭのＴｒｉｓ（ナカライテスク株式会社）、１９２ｍＭのグリシン（シグマアルドリッチジャパン合同会社）、０．１％のＳＤＳ（シグマアルドリッチジャパン合同会社）、ｐＨ８．３）を導入した後、上記ＳＤＳ−ＰＡＧＥ用サンプルの２５μＬをゲル板ウェルに導入し、室温にて５ｍＡの条件下で約３０分間泳動し、さらに２５ｍＡの条件下で約９０分間泳動した。

（Ｅ）イムノブロッティング
ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜（商品名；ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−ｐ：孔径０．４５μｍ：メルクミリポア社）を転写液（３１ｍＭＴｒｉｓ（ナカライテスク株式会社）、０．２４Ｍグリシン（シグマアルドリッチジャパン合同会社）、２０％メタノール（和光純薬工業株式会社））中に導入して１５分間振とうし、回収したＰＶＤＦ膜と上記（Ｄ）工程にて得られた電気泳動後のゲルとを接触させ、室温にて２０ｍＡ／ｃｍ^２の条件下で電流を流し、タンパク質をＰＶＤＦ膜に転写した。転写後のＰＶＤＦ膜に、１０倍希釈した１０ｘトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）（０．５ＭＴｒｉｓ（ｐＨ８．１）（ナカライテスク株式会社）、１．５ＭＮａＣｌ（シグマアルドリッチジャパン合同会社）、１Ｎ塩酸（和光純薬工業株式会社））に５％のスキムミルク（株式会社Ｄｅｆｃｏ）を溶解させたブロッキングバッファーを用いて、１時間室温にてブロッキング処理を施した。

ブロッキング処理後のＰＶＤＦ膜に、一次抗体として、内部標準のグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）に対するマウスモノクロナール抗体（プロテインテック株式会社、１／１０００希釈）と共に、抗ｐ−ＭＢＰモノクロナール抗体ＰＣ１２（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社、１／５００希釈）、ＰｕｒｉｆｉｅｄＭｏｕｓｅＡｎｔｉ−Ｃｏｎｎｅｘｉｎ−４３（ＢＤＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ３０ＰｏｌｙｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、Ｃｏｎｎｅｘｉｎ４７ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、及びＣｏｎｎｅｘｉｎ３２ＰｏｌｙｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用して、４℃で一晩、一次抗体反応を施した。各抗体の希釈には上記ブロッキングバッファーを使用した。一次抗体反応後のＰＶＤＦ膜を、１０倍希釈した１０ｘＴＢＳに１％のスキムミルクを溶解させたブロッキングバッファーを用いて１０分間ずつ３回洗浄した。続いてブロッキングバッファーで８００〜１０００倍に希釈したＡｌｋａｌｉｎｅＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄＡｆｆｉｎｉｐｕｒｅＧｏａｔＡｎｔｉ−ＭｏｕｓｅＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を用いて、室温にて２時間二次抗体反応を行い、１０倍希釈した１０ｘＴＢＳに１％のスキムミルクを溶解させたブロッキングバッファーを用いて１０分間ずつ３回洗浄した後、アルカリホスファターゼ反応による抗原の検出を行った。アルカリホスファターゼ反応は、アルカリホスファターゼの基質としての５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリルホスフェート（和光純薬工業株式会社）と、発色剤としてのニトロブルーテトラゾリウム（和光純薬工業株式会社）と、緩衝液（０．１ＭＴｒｉｓ（ナカライテスク株式会社）、０．１ＭＮａＣｌ（シグマアルドリッチジャパン合同会社）、０．０５ＭＭｇＣｌ_２（シグマアルドリッチジャパン合同会社））とを用いて、遮光下３０分〜１時間反応させることにより行った。また、抗原の検出結果は、３回の独立した実験における平均値±標準誤差で評価した。

（Ｆ）実験結果
図２は、内部標準のＧＡＰＤＨにて正規化されたコネキシン３０の存在量を、対照マウスの脳における存在量を１とした存在量比の形式で示した図である。図２から把握されるように、コネキシン３０の発現量は、ＧＨＮ投与及びＣ投与によってそれぞれ増加したものの、顕著な発現量の増加は認められなかった。また、ＧＨＮ＋Ｃ投与によるコネキシン３０発現の増加量は、ＧＨＮ投与による増加分にＣ投与による増加分を加算した量にほぼ相当し、加算効果が認められた。

図３は、内部標準のＧＡＰＤＨにて正規化されたコネキシン４３の存在量を、対照マウスの脳における存在量を１とした存在量比の形式で示した図である。図３から把握されるように、コネキシン４３の発現量は、ＧＨＮ投与によって対照の発現量の０．８６倍に減少した。これに対し、Ｃ投与によるコネキシン４３の発現量の減少は極めて大きく、対照の発現量の０．４１倍にも及んだ。アルツハイマー病の発症によりコネキシン４３のアップレギュレーションが報告されている（非特許文献８参照。）ため、コネキシン４３の発現量の減少はアルツハイマー病の治療及び／又は予防にとって好ましい。ＧＨＮ＋Ｃ投与によるコネキシン４３の発現量は０．６２倍であり、Ｃ単独の投与には及ばなかったものの、ＧＨＮに加えてＣを併用することにより、ＧＨＮ投与による発現量よりもさらに減少した発現量が得られた。

図４は、内部標準のＧＡＰＤＨにて正規化されたコネキシン３２の存在量を、対照マウスの脳における存在量を１とした存在量比の形式で示した図である。図４から把握されるように、コネキシン３２の発現量は、ＧＨＮ投与によって顕著に増加するものの、Ｃ投与による発現量の増加はわずかであった。また、ＧＨＮ＋Ｃ投与によるコネキシン３２の発現の増加量は、ＧＨＮ投与による増加分にＣ投与による増加分を加算した量にほぼ相当し、加算効果が認められた。コネキシン３２はオリゴデンドロサイトに発現する（図１参照）。ＧＨＮ投与によるコネキシン３２の増加は、特許文献１の組成物によるオリゴデンドロサイトの成熟・分化の亢進と一致している。

図５は、内部標準のＧＡＰＤＨにて正規化されたコネキシン４７の存在量を、対照マウスの脳における存在量を１とした存在量比の形式で示した図である。図５から把握されるように、コネキシン４７の発現量は、ＧＨＮ投与によって対照の発現量の１．１８倍に増加し、Ｃ投与によって対照の発現量の１．１０倍に増加した。コネキシン４７はオリゴデンドロサイトに発現する（図１参照）。ＧＨＮ投与によるコネキシン４７の増加は、特許文献１の組成物によるオリゴデンドロサイトの成熟・分化の亢進と一致している。そして、意外にも、ＧＨＮに加えてＣを使用することにより、コネキシン４７の発現量が対照の１．５２倍にも増加した。この増加量は、ＧＨＮ投与による増加分にＣ投与による増加分を加算した量よりも顕著に大きく、ＧＨＮとＣとの相乗効果が認められた。アストロサイトのコネキシン４３とその結合パートナーであるオリゴデンドロサイトのコネキシン４７が、中枢神経系のミエリン及びオリゴデンドロサイトの機能を維持するために非常に重要であることが報告されている（非特許文献９参照。）ことから、この相乗効果は再ミエリン化を介したアルツハイマー病の治療及び／又は予防にとって極めて好ましい。

図６は、アルカリホスファターゼ反応によりｐ−ＭＢＰを検出したＰＶＤＦ膜の画像を示している。Ｔｇ２５７６マウスは、分子質量が２１．５ｋＤａ、１８．５ｋＤａ、１７ｋＤａ、及び１４ｋＤａの４種のＭＢＰアイソフォームを有している。図６から把握されるように、ｐ−１８．５ｋＤａＭＢＰ、ｐ−１７ｋＤａＭＢＰ及びｐ−１４ｋＤａＭＢＰのアイソフォームの発現量については、ＧＨＮ投与、Ｃ投与、及びＧＨＮ＋Ｃ投与のいずれにおいても対照における発現量と差がないのに対して、ｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量のみが投与の種類に応じて大きく変化している。そして、脱髄が進行すると特にｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰが減少すること、及び、ｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量の増加により再ミエリン化が進行することが報告されている（特許文献１参照。）。したがって、再ミエリン化を進行させるｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量の増加に着目する必要がある。

図７は、内部標準のＧＡＰＤＨにて正規化されたｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの存在量を、対照マウスの脳における存在量を１とした存在量比の形式で示した図である。図７から把握されるように、ｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量は、Ｃ投与によっては対照の発現量の１．０７倍に過ぎないが、ＧＨＮ投与によって明瞭に増加し、対照の発現量の１．２８倍に達した。その上、ＧＨＮに加えてＣを使用することにより、ｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量は対照の１．６１倍にも増加した。この増加量は、ＧＨＮ投与による増加分にＣ投与による増加分を加算した量よりも顕著に大きく、ＧＨＮとＣとの相乗効果が認められた。この相乗効果は、再ミエリン化を介したアルツハイマー病の治療及び／又は予防にとって極めて好ましい。

以上の結果より、第１の有効成分としてのα−ＧＰＣ、第２の有効成分としてのヘスペリジン及びナリルチン、及び第３の有効成分としてのシンナムアルデヒド及びケイ皮酸、を組み合わせたアルツハイマー病の治療及び／又は予防のための組成物によると、主にシンナムアルデヒド及びケイ皮酸の作用により、アルツハイマー病の発症によってアップレギュレーションされたコネキシン４３の発現量が減少し、主にα−ＧＰＣとヘスペリジン・ナリルチンとの併用により、コネキシン３２の発現量が増加し、α−ＧＰＣとヘスペリジン・ナリルチンとシンナムアルデヒド・ケイ皮酸との相乗効果により、コネキシン４７の発現量が顕著に増加するとともに、オリゴデンドロサイトの成熟・分化・生存ひいてはミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加することがわかった。したがって、本発明の組成物はアルツハイマー病の治療及び／又は予防のために極めて有効である。

（２）ダウン症発症者への適用
ダウン症のモデルマウスを用いたダウン症の発症過程の遺伝子発現研究によって、オリゴデンドロサイトとミエリンの異常が報告されている（２０１６Ｍａｒ１６；８９（６）：１２０８−１２２２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｎ．２０１６．０１．０４２）。一方、本発明の組成物によりミエリン形成のカギを握るｐ−２１．５ｋＤａＭＢＰの発現量が顕著に増加するため、本発明の組成物がダウン症の改善のために有効であると期待される。そのため、退行症状を有し器質的合併症を有していない成人のダウン症発症者７名に対して、一日当たり、α−ＧＰＣを４０ｍｇ、ヘスペリジンとナリルチンとを合計で７０ｍｇ、及び、ケイ皮酸とシンナムアルデヒドを合計で０．６ｍｇの量で含む桂皮エキスパウダーを含む組成物を６か月間服用させ、社会性に対する退行症状と認知機能の評価とを行った。

社会性に対する退行症状は、黒木良和らにより開発された以下の社会性に対する退行症状チェックリストを用いて評価した。各項目にそれぞれ該当すれば１点ずつ加えていき、６点以上になれば明らかに退行、４〜５点であれば退行度が高く、３点以下では退行無し、と評価することができる。一方、認知機能の評価は、イギリスのカウラーらにより開発されたダウン症者のための認知機能評価尺度（ＣＳ−ＤＳ）のスコアを用いて行った。この評価では、得点が高いほど認知機能が改善していると評価することができる。図８及び図９にダウン症発症者７名（Ａ〜Ｇで表示）についての評価結果を示す。

社会性に対する退行症状の評価では、１例の悪化（スコア上昇）を除いて６例において改善が認められた。また、認知機能の評価では、３例が改善、３例が不変、１例が悪化という結果であった。これらの結果から、本発明の組成物の服用によるダウン症の退行症状の改善が期待される。

本発明により、ミエリン形成の障害を発症する疾患の治療又は予防が可能になる。

Claims

第１の有効成分としての、グリセロホスホコリン及びその薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、
第２の有効成分としての、ヘスペリジン、ナリルチン、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と、
第３の有効成分としての、シンナミルエステル、シンナミルアルコール、シンナムアルデヒド、ケイ皮酸、及びこれらの薬理的に許容された塩から成る群から選択された少なくとも一種の化合物と
を含む、ミエリン形成を促進するための組成物。
アルツハイマー病の治療及び／又は予防のための組成物である、請求項１に記載のミエリン形成を促進するための組成物。
成人一人当たりの一日当たりの投与量として、１０〜２００ｍｇの第１の有効成分と、３０〜３５０ｍｇの第２の有効成分と、０．６〜１５ｍｇの第３の有効成分とを含む、請求項１又は２に記載のミエリン形成を促進するための組成物。
第２の有効成分としてヘスペリジンとナリルチンとを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のミエリン形成を促進するための組成物。
第２の有効成分の少なくとも一部を、ウンシュウミカン由来の陳皮、該陳皮の抽出物、ジャバラ、ジャバラの抽出物、及びこれらの混合物のうちのいずれかの形態で含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のミエリン形成を促進するための組成物。
第３の有効成分の少なくとも一部を、桂皮又は桂皮の抽出物の形態で含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のミエリン形成を促進するための組成物。
第１の有効成分、第２の有効成分、及び第３の有効成分の全てを含む配合剤として製剤化される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のミエリン形成を促進するための組成物。
第１の有効成分、第２の有効成分及び第３の有効成分のうちのいずれか一つ或いは２つを含む複数の剤から成るキットとして製剤化される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のミエリン形成を促進するための組成物。
健康食品として投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のミエリン形成を促進するための組成物。