JP2020536632A - 移植可能なバイオリアクター、ならびにその作製方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)構造
いくつかの実施形態では、細胞チャンバー/パウチは、1つ以上のカテーテル管の本体または遠位端に取り付けられ、任意に、カテーテルを介した細胞パウチへの物質の注入、サンプリング、および/または循環を可能にするために、少なくとも1つの開放ポートにまたがる。細胞パウチの幾何学的形状に制限はない;例えば、細胞パウチは滑らかかつ円筒形であってもよく、複数の凹部と表面の起伏とで形作られてもよい。細胞パウチの最大直径は、それが配置される解剖学的構造を完全にまたがって閉塞しないようなものである。パウチの位置決めを支援するために、パウチのいずれかの端、パウチ内、または取り付けられたカテーテル上に、放射線不透過性マーカーを配置することができる。
いくつかの実施形態では、バイオリアクターエンクロージャの細胞パウチ壁は半透過性である。少なくとも2つの広範な可能な実施形態がある。第一の例示的な実施形態では、該壁は免疫保護バリアであり、したがって細胞に対しては不透過性であるが、(成長因子、タンパク質、脂質、エキソソーム、核物質、および細胞外小胞を含む)細胞セクレトームのコンポーネント、ならびに老廃物および栄養素に対しては透過性である。これらの条件を満たすことができる細孔サイズの具体的な範囲には、50nm〜5000nmの細孔直径が含まれる。
いくつかの実施形態によれば、細胞は、スタンドアロンまたは免疫保護構造内のいずれかで、バイオリアクターエンクロージャの細胞パウチ内に配置される。これらの免疫保護構造は文献に詳しく記載されており、ヒドロゲルミクロスフェア(例えば、キトサン、アルギン酸塩、コラーゲン、ゼラチン、アガロース、およびそれらの様々な誘導体に基づく)およびエンクロージャ、セルロースベースのエンクロージャ、ナノファイバーベースのマトリックス、または微細加工された細胞エンクロージャを含む。これらの免疫保護構造の特徴には、半透過性が含まれる;すなわち、それらは細胞に対して不透過性であるが、栄養素、老廃物、および細胞セクレトームのコンポーネントに対して透過性である。細胞パウチ中の免疫保護構造内に細胞を配置することは、細胞パウチ自体も免疫保護性である必要はないことを示唆する。
いくつかの実施形態によれば、バイオリアクターエンクロージャの細胞チャンバー/パウチは、広範囲の生体適合性の合成材料および非合成材料の1つまたはそれらの組み合わせから構成され得る。合成材料の例としては、特にポリ(エチレンテレフタレート)およびその誘導体を含むポリエステルおよびその誘導体のポリマーおよびコポリマー、ポリテトラフルオロエチレンおよびその誘導体を特に含むフルオロポリマー、ポリカーボネートおよびその誘導体、ポリ(エチレン−コ−酢酸ビニル)およびその誘導体、ポリ(n−ブチルメタクリレート)およびその誘導体、ポリ(スチレン−b−イソブチレン−b−スチレン)およびその誘導体、ポリカプロラクトンおよびその誘導体、ポリイミドおよびその誘導体、ポリウレタンおよびその誘導体、ポリスルホンおよびその誘導体、ポリアクリロニトリルおよびその誘導体、ポリメチルメタクリレートおよびその誘導体、ポリ(乳酸)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、シリコンが挙げられる。非ポリマー材料には、シリコンおよびその誘導体が含まれ得る。非合成材料の例には、セルロースベースの材料およびその誘導体、コラーゲンベースの材料およびその誘導体、ならびに細胞外マトリックスベースの材料およびその誘導体が含まれる。材料はもともと多孔質である(例えば、セルロースまたは延伸ポリテトラフルオロエチレン)ことも、(トラックエッチング、レーザーマイクロドリル、マイクロマシニング、フォトリソグラフィーエッチング、化学エッチングなどの)様々な製造方法で多孔質にすることもできる。
本発明のバイオリアクターエンクロージャの内面は、細胞の付着および機能を強化する分子でコーティングされ得る。具体例には、フィブロネクチン、ポリリジン、Arg−Gly−Asp配列を有するタンパク質、および任意の誘導体が含まれる。内面を表面修飾して、細胞の付着および機能を強化することもできる。このプロセスの具体例には、コロナ処理およびプラズマ処理が含まれる。バイオリアクターエンクロージャの外面は、血栓症および/または線維症を最小限に抑えるため、免疫原性を低下させるため、生体適合性を向上させるため、またはその他の物質の持続的送達性を向上させるために、コーティングまたは表面修飾され得る。コーティングまたは表面修飾の調整は、当業者によく知られている。具体例には、ヘパリン鎖またはポリエチレングリコール鎖の外部表面への付着、または外部表面のフルオロパッシベーション処理(fluoropassivation treatment)が含まれる。さらに、薬物送達デバイスを細胞チャンバー/パウチに取り付けて、内部微小環境または細胞パウチの外部への任意の薬物または薬剤の送達を可能にすることができる。そのようなデバイスは、例えば、薬物または生物活性剤を含有する、ヒドロゲル、ポリマーマトリックス、ビーズ、およびナノ粒子を含み得る。
バイオリアクターエンクロージャの物理的形状は、滑らかになるように設計され得るか、または物質移動のための表面積を最大化するために表面の起伏および凹部を組み込むように設計され得る。
治癒および/または再生の標的とされている損傷および臓器の種類に基づいて、任意の数の天然または遺伝的に改変された細胞型または幹細胞株がデバイスにおいて使用され得る。該細胞は、スタンドアロンで使用することも、または任意の数のタンパク質、成長因子、核酸、またはその他の分子もしくは小胞を含む培地に浸すこともできる。バイオリアクターの内容物の具体的かつ非網羅的な例を以下の段落で概説する。
細胞パウチの内部微小環境は、以下のコンポーネントの少なくとも1つ以上を含む:(a)1種類以上のパラクリン因子産生細胞;(b)非細胞支持構造;(c)1種類以上の支持細胞。細胞パウチの内部微小環境は、細胞培養培地を含むこともできる。これらのコンポーネントのすべては、パラクリン因子の産生量、放出動態、およびパラクリン因子の種類を制御するために、エンドユーザーによっていつでもカスタマイズされ得る。さらに、細胞の付着および増殖を強化する薬剤(例えば、ポリリジン、フィブロネクチン、またはArg−Gly−Asp配列を有するタンパク質)、血栓症を軽減する薬剤(例えば、ヘパリン、直接トロンビン阻害剤、または抗血小板薬)、炎症を軽減する薬剤(例えば、ステロイドを用いて)、感染を軽減する薬剤(例えば、抗生物質または抗ウイルス剤を用いて)、細胞増殖を調整する薬剤(例えば、成長要因を用いて)を含むように、または任意の薬物もしくは薬剤を内部微小環境中または細胞パウチの外部に送達することができるように、内部微小環境のすべてのコンポーネントを変更することができる。さらに、任意の薬物または薬剤の内部微小環境のみへの送達、または細胞パウチの外部への送達も同様に可能にするために、内部微小環境は薬物送達デバイスを含むことができる。そのようなデバイスは、例えば、薬物または生物活性剤を含む、ヒドロゲル、ポリマーマトリックス、ビーズ、およびナノ粒子を含み得る。
パラクリン因子産生細胞および非細胞支持構造は、細胞パウチ内に配置された1つ以上の支持細胞型によって支持され得、おそらくパラクリン因子産生細胞によってもたらされるより長い期間の利益を可能にする。これらの支持細胞はパラクリン因子も産生する可能性があるが、その主な目的は、一次パラクリン因子産生細胞を支持し、おそらく一次パラクリン因子産生細胞または外部ホストからのシグナルに応答して、非細胞支持構造を生成または調整することである。パラクリン因子産生細胞に対する支持細胞の比率に制限はない。支持細胞とパラクリン因子産生細胞の比率の例は、1:1〜1:20の範囲である。支持細胞型の例には、線維芽細胞、内皮細胞、内皮前駆細胞、幹細胞、人工多能性幹細胞、および骨髄間質細胞が含まれる(ただし、これらに限定されない)。任意の他の適切な細胞型を支持細胞として使用することができる。細胞型は、ヒトまたは非ヒト細胞、幹細胞、非幹細胞、遺伝子改変細胞、タグ付き細胞、表面修飾細胞、操作された細胞、および原核細胞または真核細胞であり得る。
エンドユーザーが製造時から使用時までのいつでも細胞パウチの内部環境をカスタマイズできるように、バイオリアクターは設計される。
(a)構造
いくつかの実施形態によれば、本発明は、カテーテルを含むことができる。本発明のカテーテルは、1つの管、または代替的に、1つ以上の点で接合されている多数の管を含むことができる。各カテーテル管は、細胞、培地、およびその他の材料の注入、サンプリング、または循環のオプションを可能にする1つ以上のルーメンを有し得る。いくつかの実施形態では、カテーテル管の1つ以上は、1つ以上の追加ポートを備えることができ、これらのポートのいくつかは細胞パウチの内側ルーメンに開口し、他のポートは循環と直接連通して、血管内ラインとしてのその使用を可能にする。例えば、ルーメンの1つは、血管内配置および位置決めを容易にするために、「オーバーザワイヤー」またはモノレール「迅速交換」構成におけるガイドワイヤーの通過専用にすることができる。別のルーメンは、位置決めを助けるために、カテーテル管の遠位端に配置された、空気または流体で満たされた膨張可能なバルーンに接続され得る。カテーテルは1つ以上の外部ポートに取り付けられ、必要に応じて、細胞、培地、およびその他の材料の注入、サンプリング、および循環を可能にする。
(b)材料
カテーテルのハウジングは、任意の適切な生体適合性材料(例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリイミド、フルオロポリマー、ポリオレフィン、またはポリエーテルエーテルケトン)から製造され得る。カテーテルの外側は、細胞の付着および機能の強化に役立つ分子でコーティングされ得る。これらの分子のいくつかは、ポリ−L−リジン、フィブロネクチン、またはArg−Gly−Asp配列を有する他のタンパク質を含む。これは、最初にプラズマリアクター内で、または過マンガン酸カリウムなどの化学酸化剤でカテーテルの表面を酸化してから、該表面を適切な分子官能基と反応させることで達成することができる。カテーテルの外側を抗凝固剤(ヘパリンなど)でスプレーコーティングまたはディップコーティングして、移植中の血栓形成を最小限に抑えることもできる。カテーテルの外部はまた、線維症を最小限に抑えるため、または送達を促進するために、(例えば、フルオロパッシベーション(fluoropassivation)を使用して)表面修飾されてもよい。あるいは、カテーテルの一部(例えば、細胞パウチの内側に広がるカテーテルのセグメント)を改変して細胞接着を改善することができ、一方、カテーテルの別の部分(例えば、細胞パウチの外側のカテーテルのセグメント)を改変して、線維症、血栓症を減らし、送達を促進することができる。さらに、薬物送達デバイスをカテーテルに取り付けることができる。そのようなデバイスは、例えば、薬物または生物活性剤を含むヒドロゲル、ポリマーマトリックス、ビーズ、およびナノ粒子を含み得る。
小さなバルーン(直径約1cm)をカテーテルの先端の近くに配置することができ、該バルーンはガスまたは流体で満たされると、血管内配置をガイドするのを助けることができる。
カテーテル内の個々のルーメンを使用して、「オーバーザワイヤー」またはモノレール「迅速交換」構成でガイドワイヤーを通過させ、血管内配置をガイドすることができる。該デバイスはまた、細胞、細胞馴化培地(cell−conditioned media)、濃縮パラクリン因子、または有益な効果を有し得るかもしくは有すると決定された他の治療流体の注入、断続的なリサイクルまたは連続循環を可能にする。
一実施形態では、上述したバイオリアクターエンクロージャは、様々な他の二次デバイスに取り付けられ、該デバイスと共に移植され得る。バイオリアクターエンクロージャは、二次デバイスに取り付けるために、必要に応じて小型化され得る。心血管領域では、二次デバイスには、特に、ステント、バルーン、大動脈内バルーンポンプ、経皮的および外科的に移植された心室補助デバイス、経皮的および外科的に移植された人工弁および弁クリップまたはリング、血管内移植片、血栓フィルター、ペースメーカーまたは除細動器の表面またはリード、中隔欠損閉鎖器、心耳閉鎖装置、肺動脈カテーテル、静脈カテーテル、および動脈カテーテルが含まれるが、これらに限定されない。心血管領域外では、標的組織への直接的または間接的なアクセスを提供する任意のデバイスが、バイオリアクターエンクロージャを取り付けるための可能な候補である。
第1世代(G1)幹細胞移植可能なバイオリアクター(SCIB)のin vitroおよびin vivo試験
in vitroでのPF放出を評価するために、SCIBに増加する数のヒト間葉系幹細胞(MSC、105、106、および5×106)をロードし、通常の培養条件(37℃、5%CO2)で7日間、別々のフラスコ中の培養培地中に浸した。培養培地は、20%ウシ胎児血清(FBS;Hyclone、ローガン、ユタ州)、L−グルタミン(350μg/mL;Mediatech、マナサス、バージニア州)、およびペニシリン/ストレプトマイシン(50iU/mL/50μg/mL、Mediatech、マナサス、バージニア州)を補充したAlpha−MEM(Mediatech、マナサス、バージニア州)からなっていた。SCIB外の培地のサンプルを1、3、および7日目に収集し、残渣をペレット化するために遠心分離してから、−80℃で瞬間凍結した。この条件培地(CM)における血管内皮成長因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、肝細胞成長因子(HGF)、およびインターロイキン−8(IL−8)の濃度を、マルチプレックスELISA(Quansys、ローガン、ユタ州)を用いて評価した。培地のみをロードした(即ち、細胞なし)SCIBをコントロールとして使用した。MSCは7日間の培養にわたって高い生存率を示し(75.4±11.6%、n=6)、ELISAで評価したところ、関連するPFを産生した(図2)。低酸素チャンバーに配置されたSCIB内のMSCは、VEGFを含む血管新生PFの放出を増加させ、収容された細胞がSCIBの外部の条件に基づいてそのPFの放出を変更する能力が確認された。G1−SCIBのMSC容量を決定するために、段階的な用量のMSCを幹細胞チャンバーパウチ内で7日間培養し、PF産生を評価した;G1−SCIBのPF産生は、2500万細胞の細胞用量でピークに達し、この用量がG1−SCIBの最大容量として採用された。
In vivoでのデバイスの生体適合性を確認するために、SCIBをヨークシャーブタ(20〜30kg)の右内頸静脈に外科的切開により挿入し、透視下でSVCと右心房との接合部まで進めた。所定の位置に配置されると、SCIBの近位端が固定され、創傷が閉じられた。106個のヒトMSCをロードしたG1−SCIBがブタの上大静脈に移植され(図3A)、異種MSCの使用にもかかわらず、免疫反応または輸血反応の証拠はなかった。1週間後に、G1−SCIBを外植し、培地に戻した。外植されたG1−SCIBから回収されたMSCは、継続的な増殖、その後の7日間にわたるVEGFなどの代表的なPFの継続的な放出(図3B)、および正常な形態(図3C)を示した。
SCIBベースの治療が心筋梗塞(M)後の有害な心臓リモデリングを変更したかどうかを決定するために、90分の左前下行動脈閉塞によって誘発された前部MIの3日後に、2500万個のブタMSCを含むG1−SCIBと、培地のみを含むG1−SCIB(プラセボ)とを、ブタの上大静脈(SVC)に配置した(各群でn=8)。バイオリアクターの移植前の左心室(LV)機能、チャンバーサイズ、および傷跡を評価するために、MIの3日後のSCIBの挿入直前に、ベースライン心臓MRIを全身3.0TのMRスキャナーを使用して取得した。ラジオ周波数スポイルドグラディエント・リコールドエコー(radiofrequency spoiled gradient recalled echo、SPGR)パルスシーケンスを使用して、シネ画像を取得した(繰り返し時間、TR=4.3msec、エコー時間、TE=2.1msec;フリップα=12°;面内分解能1.3×1.3mm、30フェーズ/心臓サイクル)。0.2mmol/kgのMagnevist(Bayer、ウェイン、ニュージャージー州)の末梢注入後に、インバージョンリカバリー準備T1強調グラジエントエコーシーケンス(inversion recovery−prepared T1 weighted gradient echo sequence)を用いて、遅延ガドリニウム造影(LGE)画像を取得した(TR=5.3;TE=2.6;1 R−R;フリップα=20°;面内分解能1.4×1.5mm)。ベースから頂点までの短軸画像は6mmのスライス厚で取得され、シネ画像およびLGE画像のギャップはなかった。同一のイメージングパラメーターを使用した4週目の心臓MRIは、G1−SCIBが配置されている間、プラセボのブタと比較して、細胞処理ブタでは有害な左心室心臓リモデリングが著しく低下し(ブラインド分析による)、収縮末期容積(ESV、2.1±4.1mL/11.4±2.9mL、細胞/プラセボ、p=0.036)と拡張末期容積(EDV、0.3±4.3mL/10.4±3.8mL、細胞/プラセボ、p=0.059)はわずかに増加することを明らかにした(図4)。左心室駆出率はプラセボのブタで減少したが(−5.8±1.7%、p=0.03)、細胞処理ブタでは減少しなかった(−2.3±2.9%、p=0.33)。遅延ガドリニウム造影心臓MRIで評価したところ、両方の群で全傷跡サイズに変化があった(図5)。傷跡サイズはさらに、コアの高密度の傷跡(core dense scar)と不均一な灰色の傷跡(heterogeneous gray scar)とに区分された。コア範囲は、ハイパーエンハンスド領域内の最大SIの50%よりも大きいSIを有する全ピクセルを含んでいた。微小血管閉塞の領域は、コアの一部として含まれた。灰色ゾーンの範囲は、正常な心筋におけるピークSIよりも大きいが、ハイパーエンハンスド領域内の最大SIの50%未満であるSIを有する全ピクセルを含んでいた。不均一な傷跡の塊(mass)の構成要素(すなわち、「灰色の」塊および高密度の「コア」の塊)がそのように分析された場合、SCIBベースの細胞療法を受けた動物は、プラセボを受けた動物には存在しなかった高密度のコア傷跡の大幅な減少とともに、不均一な灰色の傷跡の大幅な増加を示した。動物から除去されたG1−SCIBは培地に入れられ、MSCを有するG1−SCIBはPFを放出し続けた(7日で787±257pg/mLのVEGF)。重要なのは、すべての動物が研究期間中生き残ったことである;致死性不整脈、デバイス血栓症、または肺塞栓症を示唆する晩期死亡または予期せぬ死亡はなかった。
SCIBを移植したすべてのブタが全ての試験を生き延びた。同種異系のブタMSCの使用にもかかわらず、免疫反応を示唆する発熱または白血球増加の証拠はなかった。ブタはSCIBの除去後4週間観察され、無症状のままであった。剖検では、腫瘍性作用の証拠は見られなかった。興味深いことに、細胞治療群では心膜炎なかったのに対し、プラセボ群のブタの50%に心膜炎があり、細胞治療群ではMI後の炎症反応の低下が示唆された。
G1−SCIB内で増殖したMSCは生存可能であり、関連するPFを自由に放出する;G1−SCIBは安全で耐容性が高く、ブタの上大静脈に配置された場合、収容された細胞に対して最大4週間の免疫保護をもたらす;同種異系MSCを使用したSCIBベースの細胞療法は、ブタにおいて、MI後4週間、有害なリモデリングを有利に低減させた。
強化されたパラクリン因子透過性と内部ヒドロゲルマトリックスとを備えた第2世代(G2)幹細胞移植可能なバイオリアクター(SCIB)のin vitroおよびin vivo試験
Claims (30)
- a)内面および外面を有する密閉空間を規定する1つ以上のエンクロージャであって、前記1つ以上のエンクロージャは折り畳み可能であるか、拡張可能であるか、折り畳み可能かつ拡張可能であるか、または折り畳み可能でも拡張可能でもなく、前記1つ以上のエンクロージャは、前記密閉空間における細胞の封じ込めをもたらし、前記細胞の流出を防ぐとともに、免疫学的バリアも提供することができるように半透過性であり、前記1つ以上のエンクロージャは、前記エンクロージャからのパラクリン因子の流出を可能にすることができる、1つ以上のエンクロージャ;および
b)前記1つ以上のエンクロージャ内の細胞培養マトリックス内の細胞であって、パラクリン因子を産生することができる、細胞
を備える、移植可能なバイオリアクター。 - a)内面および外面を有する密閉空間を規定する1つ以上のエンクロージャであって、前記1つ以上のエンクロージャは折り畳み可能であるか、拡張可能であるか、折り畳み可能かつ拡張可能であるか、または折り畳み可能でも拡張可能でもなく、前記1つ以上のエンクロージャは、少なくとも第1および第2の透過性材料層の間に、接触してまたは隣接して配置された少なくとも1つの半透過性材料層を含み、前記第1の透過性材料層は前記エンクロージャの外側に面する表面上にあり、前記第2の透過性材料層は前記エンクロージャの内側に面する表面上にあり、前記1つ以上のエンクロージャは、前記密閉空間における細胞の封じ込めをもたらし、前記細胞の流出を防ぐとともに、免疫学的バリアも提供することができるように半透過性であり、前記1つ以上のエンクロージャは、前記パウチからのパラクリン因子の流出を可能にすることができる、1つ以上のエンクロージャ;および
b)前記1つ以上のエンクロージャ内の細胞培養マトリックス内の細胞であって、パラクリン因子を産生することができる、細胞
を備える、移植可能なバイオリアクター。 - a)内面および外面を有する密閉空間を規定する1つ以上のエンクロージャであって、前記エンクロージャは折り畳み可能であるか、拡張可能であるか、折り畳み可能かつ拡張可能であるか、または折り畳み可能でも拡張可能でもなく、前記1つ以上のエンクロージャは、細胞培養マトリックス内の少なくとも1つの細胞層に接触または隣接する少なくとも1つの半透過性材料層を含み、前記第1の透過性材料層は前記1つ以上のエンクロージャの外側に面する表面上にあり、前記細胞層は前記1つ以上のエンクロージャの内側に面する表面上にあって、巻くか折り畳むことができ、前記1つ以上のエンクロージャは、前記密閉空間における細胞の封じ込めをもたらし、前記細胞の流出を防ぐとともに、免疫学的バリアも提供することができるように半透過性であり、前記1つ以上のエンクロージャは、前記エンクロージャからのパラクリン因子の流出を可能にすることができる、1つ以上のエンクロージャ;および
b)前記エンクロージャ内の細胞培養マトリックス内の細胞であって、パラクリン因子を産生することができる、細胞
を備える、移植可能なバイオリアクター。 - 前記エンクロージャは生物学的材料および/または合成材料からなる、請求項1〜3のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記生物学的材料は酢酸セルロースである、請求項4に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記合成材料は、ポリスルホン、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、それらのコポリマー、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリメチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレンおよびそれらの誘導体、ポリカーボネートおよびその誘導体、ポリ(エチレン−コ−酢酸ビニル)およびその誘導体、ポリ(n−ブチルメタクリレート)およびその誘導体、ポリ(スチレン−b−イソブチレン−b−スチレン)およびその誘導体、ポリカプロラクトンおよびその誘導体、ポリイミドおよびその誘導体、ポリウレタンおよびその誘導体、ポリ(乳酸)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ならびにシリコンからなる群から選択される、請求項4に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記エンクロージャは、直径が約50nm〜5,000nmの細孔を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記エンクロージャは、100,000細孔/cm2〜100,000,000細孔/cm2の細孔密度を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記細胞は幹細胞である、請求項1〜8のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記幹細胞は、胚性幹細胞、間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞および内皮幹細胞からなる群から選択される、請求項9に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記細胞培養マトリックスは、細胞培養培地、マイクロビーズ、ヒドロゲル(例えば、ヒアルロナンベース、PEGベース、またはコラーゲンベースのヒドロゲル)、ポリマーマトリックス、組織工学スキャフォールド、ナノファイバー(例えば、PLGAベースのナノファイバー)、および生物学的細胞外マトリックスからなる群から選択される1つ以上の組成物を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記マイクロビーズはポリスチレンベースのマイクロビーズである、請求項11に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記マイクロビーズは細胞接着を強化する薬剤でコーティングされている、請求項12に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記マイクロビーズはフィブロネクチンでコーティングされている、請求項13に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記細胞培養マトリックスは、ポリマーマトリックスおよび/またはマトリックスゲルを含む、請求項11に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記ポリマーマトリックスは、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、キトサン、デキストラン、コラーゲンおよび自己組織化オリゴペプチドからなる群から選択される、請求項15に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記マトリックスゲルは架橋ヒドロゲルである、請求項15に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記架橋ヒドロゲルは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル/アミンコンジュゲート、イソシアネート/アミンコンジュゲート、エポキシ/アミンコンジュゲート、イソチオシアネート/アミンコンジュゲート、およびアルコール/グルタメートからなる群から選択される、請求項17に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記細胞培養マトリックスはナノファイバーの三次元ネットワークを含む、請求項11に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記ナノファイバーの三次元ネットワークは、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、非生分解性材料(ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリスルホンを含むがこれらに限定されない)、および生物学的材料(セルロース、コラーゲン、脂質、核酸、タンパク質を含むがこれらに限定されない)、およびそれらの組合せからなる、請求項19に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記エンクロージャの外部表面は、細胞接着または血栓形成を妨げる薬剤でコーティングされている、請求項1〜3のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記パウチの内部表面は、細胞接着を強化する薬剤でコーティングされている、請求項1〜3のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記バイオリアクターエンクロージャはワイヤーに取り付けられているか、カテーテルに取り付けられているか、または別の移植可能な医療デバイスの一部として取り付けられている、請求項1〜3のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記医療デバイスは、ステント、バルーン、大動脈内バルーンポンプ、心室補助デバイス、人工弁、人工弁クリップ、人工弁リング、血栓フィルター、ペースメーカー、除細動器、ペースメーカーまたは除細動器ワイヤー、中隔欠損閉鎖器、心耳装置、肺動脈カテーテル、静脈カテーテルまたは動脈カテーテルである、請求項23に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記細胞は幹細胞および支持細胞を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記幹細胞は間葉系幹細胞であり、かつ前記支持細胞が線維芽細胞である、請求項25に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記エンクロージャは、前記パウチによって規定される封じ込め空間が空にされること、充填されること、または再充填されことのうち少なくとも1つを可能にするためにアクセス可能に構成されたポートを規定する、請求項1〜3のいずれかに記載の移植可能なバイオリアクター。
- 遠位端および近位端を有するカテーテルをさらに備え、前記カテーテルの前記遠位端は前記ポートを介して前記パウチに取り付けられ、
前記カテーテルの前記近位端が使用中に患者の体の外部に延びるように適合される一方で、前記カテーテルの前記遠位端が移植可能であるように、前記カテーテルは少なくとも部分的に移植可能である、請求項27に記載の移植可能なバイオリアクター。 - 前記エンクロージャはポリエチレンテレフタレートを含む、請求項6に記載の移植可能なバイオリアクター。
- 前記細胞培養マトリックスはフィブロネクチンでコーティングされたポリスチレンマイクロビーズを含み、前記幹細胞は間葉系幹細胞であり、前記バイオリアクターエンクロージャはワイヤーに取り付けられている、請求項28に記載の移植可能なバイオリアクター。
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