JP2020535198A - てんかんの治療における、５−ｈｔ２ｂ受容体作動薬又はアンフェタミンと組合せたカンナビジオールの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、5-HT2B受容体の作動薬と組合せたカンナビジオール（CBD）の使用に関する。そのような組合せは、5-HT2B受容体の作動薬によって引き起こされる副作用に対して、保護を提供する。本発明はさらに、てんかんの治療における、アンフェタミン又はアンフェタミン誘導体と組合せたCBDの使用に関する。一実施形態では、CBDは、発作の有意な減少をもたらすために、アンフェタミン誘導体のフェンフルラミンと組合せて、使用される。好ましくは、使用されるCBDは、CBDが総抽出物(w/w)の98%より多く存在し、抽出物のその他の成分が特徴づけられるような、高度に精製されたカンナビスの抽出物の形態である。特に、カンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール（THC）は、0.15%(w/w)以下のレベルまで実質的に除去され、CBDのプロピル類似体であるカンナビジバリン（CBDV）は1%までの量で存在している。代替手段として、CBDは合成的に産生されたCBDであってもよい。使用において、5-HT2B受容体の作動薬、アンフェタミン、若しくはアンフェタミン誘導体と組合せたCBDは、アンフェタミン若しくはアンフェタミン誘導体と個別に、連続的に、若しくは同時に投与されるために処方されてもよく、又は当該組合せは、単回投与形態で供されてもよい。CBDが、個別に、連続的に、又は同時に投与されるために処方される場合、キットとして又は指示された方法で一つ若しくは複数の成分を投与するための説明書とともに提供されてもよい。

Description

本発明は、5-HT2B受容体の作動薬と組合せた、カンナビジオール（CBD）の使用に関する。そのような組合せは、5-HT2B受容体の作動薬による副作用に対して、保護を提供する。本発明はさらに、てんかんの治療における、アンフェタミン又はアンフェタミン誘導体と組合せたCBDの使用に関する。一実施形態では、CBDは、発作の有意な減少をもたらすために、アンフェタミン誘導体で5-HT2B受容体作動薬であるフェンフルラミンと組合せて、使用される。
好ましくは、使用されるCBDは、CBDが総抽出物(w/w)の98%より多く存在し、抽出物のその他の成分が特徴づけられるような、高度に精製されたカンナビスの抽出物の形態である。特に、カンナビノイドのテトラヒドロカンナビノール（THC）は、0.15%(w/w)以下のレベルまで実質的に除去され、CBDのプロピル類似体であるカンナビジバリン（CBDV）は1%までの量で存在している。代替手段として、CBDは合成的に産生されたCBDであってもよい。
5-HT2B受容体の作動薬と組合せたCBDの使用において、アンフェタミン又はアンフェタミン誘導体は、アンフェタミン若しくはアンフェタミン誘導体と個別に、連続的に、若しくは同時に投与されるために処方されてもよく、又は当該組合せは、単回投与形態で供されてもよい。CBDが、個別に、連続的に、又は同時に投与されるために処方される場合、キットとして又は指示された方法で一つ若しくは複数の成分を投与するための説明書とともに提供される。
てんかんは、世界中の人口のおよそ1%で発生し（Thurman et al., 2011）、そのうちの70%は入手可能な既存の抗てんかん薬（AED）で症状を十分に制御することができる。しかしながら、この患者群の30%は（Eadie et al., 2012）、入手可能なAEDでは発作の消失を得ることができず、そのため、難治性てんかん又は「治療抵抗性てんかん（TRE）」に患っていると呼ばれている。
難治性又は治療抵抗性てんかんは2009年に国際抗てんかん連盟（ILAE）によって、「持続的な発作の消失を達成するための、二つの、耐容され、適切に選択され、使用されたAED治療計画（単独療法又は併用のいずれとしても）の適切な試みの失敗」と定義された（Kwan et al., 2009）。
誕生して数年の間にてんかんを発症した個人は、しばしば治療が困難であり、そのため、しばしば治療抵抗性と呼ばれる。小児期に頻繁な発作を起こした子供は、認知、行動、及び運動遅延を起こし得る神経損傷がしばしば残る。
小児てんかんは、100,000人あたり約700人の有病率である、子供や若年成人において、比較的一般的な神経疾患である。これは、人口あたりのてんかん患者の成人の数の2倍である。
小児や若年成人が発作を呈した場合、通常、原因を調べるために調査が行われる。小児てんかんは、多くの異なった症候群及び遺伝子変異によって引き起こされ得り、そのためこれらの子供の診断にある程度の時間がかかることがある。
てんかんの主な症状は、繰り返される発作である。患者が患っているてんかんの種類又はてんかん症候群を確定するために、患者が経験している発作の種類の調査が行われる。臨床的観察及び脳波検査（EEG）テストが行われ、発作の種類が、下記に記載のILAE分類に従って、分類される。
ILAEによって提案された発作の種類の国際分類は1981年に採用され、修正された提案は2010年にILAEによって発表されたが、1981年の分類とまだ取り代えられてない。図1は、修正された専門用語のために2010年の提案から改編されたものであり、部分性の専門用語を焦点性に置き換える、提案された変更を含む。加えて、用語「単純部分発作」は用語「意識/反応性が減損していない焦点発作」に置き換えられ、用語「複雑部分発作」は用語「意識/反応性が減損した焦点発作」に置き換えられた。
発作が両側性に分散されたネットワーク内で生じ、急速に当該ネットワークを巻き込む、全般発作は、強直間代（大発作）発作、欠神（小発作）発作、間代発作、強直発作、脱力発作、及びミオクロニー発作の六つのサブタイプに分けられる。
発作が片脳半球だけに限定されたネットワーク内で生じる、焦点（部分）発作も、サブカテゴリーに分けられる。ここで、発作は、前兆、運動、自律神経、及び意識/反応性を含む、発作の一つ又は複数の特徴に従って特徴付けられる。発作が局在てんかんとして始まり、急速に進展して両側のネットワーク内に分散した場合、このてんかんは両側痙攣発作として知られるものであり、当該用語は二次性全般発作（焦点発作から進展した全般発作であり、もはや局在性を残していない全般発作）を置き換えるために提案された用語である。
てんかん症候群は、しばしば多くの異なった発作の種類を呈し、患者が患っている発作の種類を同定することは、標準のAEDの多くが治療することを目的とされており、又はある特定の発作の種類/サブタイプに対してしか効果的でないので、重要である。
そのような小児てんかんの一つが、ドラベ症候群である。ドラベ症候群の発病は、ほとんどの場合、それまで健康で、発達的に正常の乳児において、間代及び強直間代発作を伴って、誕生して1年の間に起きる（Dravet, 2011）。症状は、約5か月齢でピークに達する。長引く焦点認知障害発作及び短い欠神発作のようなその他の発作は、1から4歳の間に発症する。
ドラベ症候群の診断においては、焦点発作と全般発作の両方が必須であると考えられているが、ドラベ症候群の患者は、非定型欠神発作、ミオクロニー欠神発作、脱力発作、及び非痙攣性てんかん重積状態をも経験することもある。
発作は進展して、頻繁に起こり、治療抵抗性を示すようになる。つまり、発作は治療にあまり反応しない。発作はまた、長引く傾向を示し、5分より長く続く。長引いた発作は、てんかん重積状態をもたらすこともあり、当該てんかん重積状態は、30分より長く続く発作又は続々とまとまって起きる発作である。
感染症、突然のはっきりとしない理由、しばしば容赦ない神経減少のため、予後は悪く、約14%の子供が発作の最中に亡くなる。患者は知的障害及び終生続く発作を発症する。知的障害は、50%の患者で重度、中度と軽度の知的障害がそれぞれ患者の25%を占め、ばらつきがある。
特異的にドラベ症候群の治療に適用される、FDA承認治療は今のところない。標準の治療は通常、以下の抗痙攣薬の組合せ：クロバザム、クロナゼパム、レベチラセタム、トピラマート、及びバルプロ酸を伴う。
スチリペントールは、クロバザム及びバルプロ酸と組合せて、ドラベ症候群の治療のためにヨーロッパで承認されている。アメリカでは、スチリペントールは2008年にドラベ症候群の治療のためのオーファン指定を認められたが、しかしながら、当該薬はFDAの承認はされなかった。
てんかん治療のために使用される、有望なナトリウムチャネル遮断薬は、実際は、ドラベ症候群の患者においては、発作の頻度を増加させる。最も一般的なものは、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、及びルフィナミドである。
管理には、ケトン食、並びに身体的及び迷走神経刺激が含まれることもある。抗痙攣薬に加えて、ドラベ症候群の多くの患者が、抗精神病薬、興奮剤、及び不眠症治療の薬で、治療されている。
作用メカニズムによって定義される一般的なAEDを、以下の表に記載する。
セロトニン受容体としても知られる5-HT2受容体は、5-HT2A受容体、5-HT2B受容体、及び5-HT2C受容体の三つの異なるサブタイプを有する。三つ全ての受容体のサブタイプに親和性を持つ化合物もあれば、一つ又は二つのサブタイプにのみ親和性をもつものもある。これらの受容体は、セロトニン、ドーパミン、及びノルエピネフリンを含むモノアミン神経伝達物質によって、刺激される。5-HT2受容体の受容体活性化作用は、肥満、精神疾患、性機能障害、及び尿失禁を含む多くの病気に治療的に有益であるので、5-HT2受容体の作動薬は、医薬品の一般的なターゲットである。
しかしながら、これらの受容体の活性化は、深刻で、潜在的に命にかかわる副作用と関係する。5-HT2A受容体の活性化は幻覚を誘導することがあり、5-HT2B受容体の活性化は心臓弁膜症及び肺高血圧症に関係していると示されている。
知られている5-HT2受容体の作動薬は多くあり、それらのうちいくつかは医薬品として開発された。抗うつ剤としての治療用途があるアゴメラチンがあるが、この化合物は5-HT2C受容体の作動薬である。高血圧症及び注意欠陥多動性障害（ADHD）を治療するために使用される交感神経遮断薬である、グアンファシンは、5-HT2B受容体の作動薬である。パーキンソン病の治療に使用される、エルゴリンをベースとしたドーパミン受容体作動薬である、ペルゴリドは、5-HT2B受容体に作動薬特性がある。フェンフルラミン及びノルフェンフルラミンは、5-HT2A受容体、5-HT2B受容体、及び5-HT2C受容体の有効な作動薬であるアンフェタミン誘導体である。
アンフェタミン誘導体のフェンフルラミンは、肥満を治療するために使用される食欲低下薬として1973年に認可された。当該薬は、当該薬を使用した男性の12%、及び女性の20%に影響を与える、心臓弁膜症及び肺高血圧症の副作用の報告がされた後、1997年に取り下げられた。フェンフルラミンの作用機序は、神経伝達物質の小胞貯蔵を崩壊させ、及びセロトニントランスポーターの機能を逆転させることで、セロトニンの放出を引き起こすことであり、それによって満腹感と食欲低下が生じる。
0.25から1.0 mg/kg/dayの低用量のフェンフルラミンは、ドラベ症候群の患者において発作頻度が低下することが示されている（Schoonjans et al. 2017）。
当該薬であるフェンフルラミンの治療用途は、今のところ認可されていない。
アンフェタミン及びアンフェタミン誘導体は、アンフェタミンのコア構造の一つ又は複数の水素原子を置換基に置き換える又は置換することで形成された、全ての誘導体化合物を含む。このクラスの化合物は、様々な薬理的なサブクラスにまたがり、興奮剤、エンパソーゲン、及び幻覚剤を含む。アンフェタミン誘導体の例は、アンフェタミン、メタンフェタミン、エフェドリン、カチノン、フェンテルミン、メフェンテルミン、ブプロピオン、メトキシフェナミン、セレギリン、アンフェプラモン、フェンフルラミン、ピロバレロン、MDMA（エクスタシー）、及びDOM（STP）である。
CBD及びそのヒト代謝産物である7-ヒドロキシカンナビジオール（7-OH CBD）は、5-HT2B受容体の拮抗薬であることが見出されている。驚くべきことに、CBDの使用は、5-HT2B作動薬の治療効果を維持しながら、当該作動薬の使用に関連した副作用に対して保護することができる。フェンフルラミン、ノルフェンフルラミンのような5-HT2B受容体作動薬のそのような治療効果は、てんかん患者の食欲抑制及び発作の減少を含む。
本出願人は、フェンフルラミンのような5-HT2B受容体の作動薬との、CBDの共投与が、5-HT2B受容体の受容体活性化作用に関連した心臓弁膜症のリスクを減少又は防止することができることを示した。これは、5-HT2B受容体をブロックして、フェンフルラミンのような作動薬が受容体を活性化するのを防ぐ、CBDの機能（ability）によるものである。
さらに、フェンフルラミンが発作に影響を与えることが提示されている5-HT2C受容体には、CBDが作用しないことを、我々が示すように、フェンフルラミンのような薬剤とのCBDの共投与は、発作のような治療標的に対する有効な効果に、反対の影響を与えることはない。
加えて、本出願人は、フェンフルラミンのような、アンフェタミン又はアンフェタミン誘導体とのCBDの共投与は、てんかんの動物モデルにおいて、発作の相乗的な減少をもたらすことを実証した。
本発明の第一の態様によると、てんかんの治療における使用のために、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せて、カンナビジオール（CBD）が提供される。
好ましくは、当該組合せは、5-HT2B受容体の受容体活性化作用に関連した副作用の防止又は減少のための使用である。
好ましくは、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体は、グアンファシン、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）、メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）、2,5-ジメトキシ-4-エトキシアンフェタミン（MEM）、ペルゴリド、カベルゴリン、ノルフェンフルラミン、フェンフルラミン、クロルフェンテルミン、アミノレックス、メタクロロフェニルピペラジン（mCPP）、ブロモドラゴンフライ（bromo-dragonfly）、N,N-ジメチルトリプタミン（DMT）、5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン（5-MeO-DMT）、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD-25）、サイロシン、アンフェタミン、メタンフェタミン、エフェドリン、カチノン、フェンテルミン、メフェンテルミン、ブプロピオン、メトキシフェナミン、セレギリン、アンフェプラモン、n-フェンフルラミン、ピロバレロン、MDMA（エクスタシー）、及びDOM（STP）の一つ又は複数である。
より好ましくは、上記5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体は、ノルフェンフルラミン又はフェンフルラミンである。
好ましくは、防止又は減少される副作用は、心臓弁膜症である。
一実施形態において、CBDは、少なくとも98%(w/w)のCBDを含む、高度に精製されたカンナビスの抽出物の形態である。好ましくは、高度に精製された抽出物は、0.15%未満のTHC、及び最大1%のCBDVを含む。
別の実施形態においては、CBDは合成された化合物である。
好ましくは、てんかんは治療抵抗性てんかん（TRE）である。より好ましくは、当該TREは、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、レノックス・ガストー症候群、原因不明の全般てんかん、CDKL5変異、アイカルディ症候群、結節性硬化症、両側性多少脳回、Dup15q、SNAP25、及び熱性感染症関連てんかん症候群（FIRES）、良性ローランドてんかん、若年ミオクロニーてんかん、点頭てんかん（ウェスト症候群）、及びランドウ・クレフナー症候群の一つである。
好ましくは、CBDと、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体との比は、20:1から1:20の間、より好ましくは、10:1から1:10、さらにより好ましくは、3:1から1:3、から2:1から1:2、さらにより好ましくは、当該比はおよそ1:1である。
好ましくは、CBDの用量は5から50 mg/kg/dayであり、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体の用量は1 mg/kg/day、及び0.01 mg/kg/dayを下回る量である。
本発明の第二の態様によると、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せて、カンナビジオール（CBD）を患者に投与することを含む、てんかん治療の方法が提供される。好ましくは、患者はヒトである。
本発明の実施形態を、随伴する図を参考にして、さらに記載する。
図1は、ヒト組み換え5-HT2B受容体における、CBD及び7-OH-CBDの効果を示す。 図2は、CBD及び7-OH-CBDによる、ヒト組み換え5-HT2B（A）及び5-HT2C（B）受容体における特異的結合の阻害を示す。 図3は、マウスMESを使用した、CBD及びFENの用量依存的効果を示す。 図4は、マウスMESにおける、CBD/FEN比用量（ratio-does）組合せの抗痙攣効果を示す。 図5は、マウスMESにおける、比率が一定ではない（non-constant ratio）組合せに関するCBD/FENの用量標準化（dose-normalized）アイソボログラムを示す。
定義
本発明を説明するために使用された、いくつかの用語の定義を以下に説明する。
本願で記載されたカンナビノイドを、標準的な略語とともに以下に一覧にする。
上記の表は網羅されてはなく、単に、参考までに本願で確認されるカンナビノイドを詳しく述べたに過ぎない。これまでに60を超える異なるカンナビノイドが確認されており、これらのカンナビノイドは以下のように異なるグループに分けることができる：ファイトカンナビノイド、エンドカンナビノイド、及び（新しいカンナビノイド、又は合成されたファイトカンナビノイド若しくはエンドカンナビノイドであってもよい）合成カンナビノイド。
「ファイトカンナビノイド」は、天然に由来し、カンナビス植物において見出される、カンナビノイドである。ファイトカンナビノイドは、植物から単離して、高度に精製された抽出物を生産することができ、又は合成的に再生産することができる。
「高度に精製されたカンナビノイド抽出物」は、カンナビスから抽出され、高度に精製されたカンナビノイドが純度98%(w/w)以上となるように、カンナビノイドと共に抽出された非カンナビノイド成分及びその他のカンナビノイド成分が実質的に除かれた程度にまで、精製された、カンナビノイドと定義される。
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイド又はカンナビノイド様の構造を有する化合物であり、植物からよりもむしろ、化学的な手段を使用して製造される。
ファイトカンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するために使用された方法によって、天然物（脱炭酸形態）又はカルボン酸形態のいずれかとして、得ることができる。例えば、上記カルボン酸形態を加熱すると、カルボン酸形態のほとんどを脱炭酸して天然物形態になる。
「治療抵抗性てんかん」（TRE）又は「難治性てんかん」は、2009年のILAEガイダンスの通り、一つ又は複数のAEDの試みによって十分に制御されないてんかんと定義される。
「小児てんかん」は、小児期にてんかんを起こし得る、多くの異なる症候群、及び遺伝子変異を指す。いくつかのこれらの例は以下の通りである：ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、レノックス・ガストー症候群、原因不明の全般てんかん、CDKL5変異、アイカルディ症候群、結節性硬化症、両側性多少脳回、Dup15q、SNAP25、及び熱性感染症関連てんかん症候群（FIRES）、良性ローランドてんかん、若年ミオクロニーてんかん、点頭てんかん（ウェスト症候群）、及びランドウ・クレフナー症候群。多くの異なる小児期てんかんが存在するので、上記の一覧は網羅されてはない。
用語「5-HT2B受容体作動薬」は、医薬品使用若しくは治療使用される又はされない、任意の化合物を指す。そのような化合物の例は、グアンファシン、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）、メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）、2,5-ジメトキシ-4-エトキシアンフェタミン（MEM）、ペルゴリド、カベルゴリン、ノルフェンフルラミン、フェンフルラミン、クロルフェンテルミン、アミノレックス、メタクロロフェニルピペラジン（mCPP）、ブロモドラゴンフライ（bromo-dragonfly）、N,N-ジメチルトリプタミン（DMT）、5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン（5-MeO-DMT）、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD-25）、及びサイロシンを含むが、これらに限定されない。
用語「アンフェタミン」又は「アンフェタミン誘導体」は、アンフェタミンのクラスの化合物、又はアンフェタミンのコア構造の一つ若しくは複数の水素原子を置換基に置き換える、若しくは置換することで形成された化合物を指す。このクラスの化合物は、様々な薬理的なサブクラスにまたがり、興奮剤、エンパソーゲン、及び幻覚剤を含む。これらの例は、アンフェタミン、メタンフェタミン、エフェドリン、カチノン、フェンテルミン、メフェンテルミン、ブプロピオン、メトキシフェナミン、セレギリン、アンフェプラモン、フェンフルラミン、n-フェンフルラミン、ピロバレロン、MDMA（エクスタシー）、及びDOM（STP）を含む。
「心臓弁膜症」は、弁葉及び腱索が肥厚することで生じる、特徴的な心臓弁膜の異常を指す。一つ又は複数の心臓弁膜が病気になり又は損傷すると、これは血液が心臓を通過する通り道に影響を与える。これは、心臓に余分な負荷を生じさせ、胸痛、呼吸困難、及び疲労のような症状を引き起こす。
高度に精製されたCBD抽出物の調製
既知で一定の組成を有する高度に精製された（>98% w/w）カンナビジオール抽出物の生産が、以下の実施例に使用されたことを、以下に説明する。
まとめると、使用された原薬は、Cannabis sativa Lの化学型を含むCBDが多い液体二酸化炭素抽出物であり、それはCBDを生成するために、溶媒結晶化法によってさらに精製される。結晶化工程は、特にその他のカンナビノイド及び植物成分を除去して、98%より高いCBDを生成する。CBDは、合成よりむしろカンナビス植物から生産されるので、高度に精製されるが、CBDと共に生産及び抽出されるその他のカンナビノイドが少量存在する。これらのカンナビノイドの詳細、及び薬品中に存在するそれらの分量は、以下の通りである。
実施例1：ヒト5-HT2B受容体におけるCBD及び7-OH-CBDの機能
ヒト5-HT2B受容体におけるCBD及び7-OH-CBDの活性の評価は、遺伝子導入されたCHO細胞で行われた。作動薬又は拮抗薬のいずれかとしてのそのような活性は、HTRF検出法を使用してIP1産生の効果を測定することによって、決定した。
［材料と方法］
拮抗薬の効果：
細胞を、10 mM Hepes/NaOH (pH 7.4)、4.2 mM KCl、146 mM NaCl、1 mM CaCl2、0.5 mM MgCl2、5.5 mM グルコース、及び50 mM LiClを含むバッファー内に懸濁し、次いで4.104 cells/wellの密度でマイクロプレートに分注し、バッファー（基礎となるコントロール）、テスト化合物、又は基準拮抗薬の存在下で室温で5分間プレインキュベーションした。
その後、基準作動薬5-HTが、終濃度30 nMで加えられる。基礎となるコントロール測定のために、別のアッセイウェルは5-HTを含まない。37℃で30分間のインキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光アクセプター（D2標識IP1）及び蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテート標識抗IP1抗体）を加えた。
室温で60分後、蛍光移動を、マイクロプレートリーダー（Rubystar, BMG）を使用して、λ ex=337 nm及びλ em=620 nm及びλ 665 nmで計測する。
上記IP1の濃度は、665 nmで計測されたシグナルを620 nmで計測されたシグナルで割ることで決定される（比）。
結果は、30 nM 5-HTに対するコントロール反応の阻害パーセントとして表現される。標準的な基準拮抗薬はSB 206553であり、当該化合物を、それぞれの実験でいくつかの濃度において試験し、IC50値が計算される濃度‐反応曲線を作成する。
作動薬の効果：
細胞を、10 mM Hepes/NaOH (pH 7.4)、4.2 mM KCl、146 mM NaCl、1 mM CaCl2、0.5 mM MgCl2、5.5 mM グルコース、及び50 mM LiClを含むバッファー内に懸濁し、次いで4.104 cells/wellの密度でマイクロプレートに分注し、バッファー（基礎となるコントロール）、テスト化合物、又は基準拮抗薬の存在下で37℃で30分間インキュベーションした。
刺激されたコントロールの測定のために、別のアッセイウェルは1 μM 5-HTを含む。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光アクセプター（D2標識IP1）及び蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテート標識抗IP1抗体）を加えた。
室温で60分後、蛍光移動を、マイクロプレートリーダー（Rubystar, BMG）を使用して、λ ex=337 nm及びλ em=620 nm及び665 nmで計測する。
上記IP1の濃度は、665 nmで計測されたシグナルを620 nmで計測されたシグナルで割ることで決定される（比）。
結果は、1 μM 5-HTに対するコントロール反応のパーセントとして表現される。標準的な基準作動薬は5-HTであり、当該化合物を、それぞれの実験でいくつかの濃度において試験し、EC50値が計算される濃度‐反応曲線を作成する。
［結果］
図1は、拮抗薬及び作動薬アッセイの両方によって作られたデータを示している。
CBD及び7-OH-CBDはそれぞれ、5-HT2B受容体に対して、3.7 μM（図1A）及び0.69 μM（図1B）のKb値を有することが見出された。Kb値は、標的タンパク質（受容体）の50%が任意のある一瞬においてリガンドと結合しているために必要な拮抗薬（標的の受容体をブロックする薬）のモル濃度を表す。
CBD及び7-OH-CBDはどちらも、5-HT2B受容体に対して、作動薬活性を有しない（図1C及び1D）。
どちらの化合物も5-HT2C受容体に対して、（図2Bに示されるように）相互作用しなかった。
［結論］
ヒトのてんかんの臨床試験では、約1μMのモル濃度と等しい最大330 ng/mLのCBDの濃度は血漿に到達した。CBDの臨床使用は、7-OH-CBDの産生をもたらし、CBDによって達成された濃度の約50%の濃度に到達する（すなわち、約0.5μM）。
まとめると、これらの親和性結合及び臨床曝露データは、CBDの臨床使用は、十分なCBD及び7-OH-CBDを産生し、5-HT2B受容体を捉え、作用する。
薬物である(+/-)-fenfluramine及びそのヒト代謝産物 (+/-)-nor-fenfluramineは、臨床的に適切な曝露において、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C受容体を含む、多くの異なるヒト5HT2受容体サブクラスに結合し、活性化させる（Rothman et al., 2000）。これらの化合物の5-HT2B受容体との相互作用は、フェンフルラミンの臨床使用で見られる心臓血管の副作用（心臓弁膜症）を引き起こし、このことが、元々認可されていた体重減少のための臨床使用が取り下げられた理由であった（Rothman and Baumann, 2009）。
フェンフルラミンは現在、珍しいてんかん（ドラベ症候群及びレノックス・ガストー症候群）のための治療として、研究中である。CBDはまた、これらの同じてんかんに有益な治療効果を与える。フェンフルラミンのてんかんにおける効能が、5-HT2C受容体との相互作用に起因するというエビデンスがある（Sourbron et al., 2016）。しかしながら、いくつかの心臓血管の副作用が、フェンフルラミンで治療されたてんかん患者において報告されている。さらに、フェンフルラミン使用に関連した心臓血管の副作用の発症のリスクは、用量及び治療の期間の両方とともに増加する（Schoonjans et al., 2017）。上記てんかん患者は、小児期の早い年に最初の症状を発症し、終生の薬剤治療を必要とする。
フェンフルラミンのような5-HT2B受容体の作動薬との、CBDの共投与が、5-HT2B受容体の受容体活性化作用に関連した心臓弁膜症のリスクを減少又は防止することができる。これは、5-HT2B受容体をブロックして、フェンフルラミンのような作動薬が受容体を活性化するのを防ぐ、CBDの機能（ability）によるものである。
さらに、フェンフルラミンが発作に影響を与えることが提示されている5-HT2C受容体には、CBDが作用しないことを、我々が示すように、フェンフルラミンのような薬剤とのCBDの共投与は、発作のような治療標的に対する有効な効果に、反対の影響を与えることはない。
実施例2：カンナビジオールとフェンフルラミンとの組合せは、発作の相乗的な減少をもたらす
以下の実施例は、発作のマウスモデルにおける、カンナビノイドCBDと、アンフェタミン誘導体のフェンフルラミンとの組合せからもたらされたデータを記載する。アイソボログラム解析を行って、そのような組合せが発作の相乗的な減少をもたらすかを決定した。
［材料と方法］
本研究は、二つの段階において実施された。第一に（実験A）、精製された植物由来CBD及びフェンフルラミン（FEN）単独の用量依存的抗痙攣効果を実証した。第二に（実験B）、CBD/FENの組合せにおける薬剤-薬剤相互作用（DDI）及び抗痙攣活性を実証した。
実験Aは、認可された飼育者（Charles River社、UK）から購入した160匹のオスの20.1から30.1 gの重さのC57Bl6マウスを使用して実施し、実験Bは、上記飼育者から購入した126匹のオスの19.2から26.1 gの重さのC57Bl6マウスを使用して実施された。グループ中又はグループ間で、動物の体重に有意な差はなかった。
未処置のマウスを、自由に飲食可能な食料及び水のあるケージで、作業部屋の環境に順応させた。動物を、12時間/12時間の明暗サイクルの標準的なケージ飼いで、2から5匹のグループで収容した。研究の最初に、全ての動物に尾に印をつけ、体重を量り、ランダムにビヒクル（vehicle）グループ又は治療グループに振り分けた。
抗てんかん薬（AEDS）
以下の薬がこの研究で使用された：GW Research Ltd.によって提供された精製された植物由来CBD、Sigma Merckから購入したフェンフルラミン塩酸塩（FEN）。使用されたコントロールビヒクルは1:1:18（5% エタノール、5% コリフォールEL、90% 生理的食塩水）である。CBD及びFENは、比較のために、同じコントロールビヒクルに溶解した。
CBDについては処理前60分及びFEN5については処理前30分に、MESの前に、並びにMES試験後すぐの血漿及び脳のサンプリング前に、動物に腹腔内投与（10 ml/kg）した。
実験Aのために、ビヒクルグループに加え、それぞれの活性な治療に対して五つの用量グループを使用した。ここでは、用量は、全ての薬の既知のED50及び無有害作用量（NOAELs）もとに選択され、CBD-BOT［10、30、50、70、及び100 mg/kg］、並びにFEN［1、2、3、5、及び10 mg/kg］であった。これらのそれぞれのグループにおける動物の数は10匹（n=10）であり、合計で160匹であった。
実験Bのために、ビヒクルグループに加え、それぞれの治療に対して三つの用量グループを使用した。ここでは、用量は、アイソボログラムの相互作用の決定のために記載された方法により実験Aから得られたデータの解析をもとに選択された。CBD/FENの組合せとしての用量は、［20.9/2.5、13.6/3.9、及び28.3/1.2 mg/kg］であった。これらのそれぞれのグループにおける動物の数は10匹（n=10）であり、個々のCBD、FEN、及びVPAの用量と合わせて、合計でn=190である。
最大電気ショック発作（MES）試験
電撃痙攣は、角膜電極を通して伝わる30 mA（0.2秒持続）の固定電流強度の使用によって生じさせた。これらのパラメーターは、100%のコントロール動物で強直後肢伸張発作が確実に生じると、以前に確認された。マウスを、電流使用後に強直後肢伸張発作があるか又はないかによって決定される発作の生成について、個別に評価した。
データは、それぞれの動物が受けた処置を知らない第三者によって回収された。データは、後肢伸張を示している又は示していない動物の総数として表現され、そこから、関連するビヒクルグループに対する、発作の阻害パーセントを誘導した。
DDIのアイソボログラム解析
アイソボログラム解析は、DDIの解析のためのゴールドスタンダードであると考えられている：AEDsの等効果用量の決定、及び全臨床試験における相乗的（相加的を超えた（supra-additive））、相加的、又は拮抗的（相加的より低い（sub-additive））としてのDDIの分類。アイソボログラムは、DDIの所期作用及び副作用の両方について決定され、理想的には、所期作用にとって相乗的で、副作用にとって拮抗的な組合せを見つける。
単独で投与されたCBD及びFENの保護的活性は評価されて、有効量（ED50：mg/kg、投与された用量にもとづく）及び有効曝露（EE50：μM、脳サンプルの生体分析にもとづく）として表現され、EX50はMES誘発強直発作から50%のマウスを守るために必要な用量又は脳曝露として定義される。CBD/FENの組合せは、組合せ中の二つの薬の有効曝露の線形的な相加効果の仮定に由来するEE50をもとにして、三つの固定比（1:3、1:1、及び3:1）で評価された。
CBD/FENの組合せの三つの固定比（1:3、1:1、及び3:1）については、計算は、以下のロエベの相加方程式（Loewe’s equation of additivity）にもとづいている：x/EE50(CBD) + y/EE50(FEN) = 1（式中、xは、CBDの曝露であり、yは、CBDが、FENと共投与されたとき、理論上は所期の/相加的な50%の効果を与えるような曝露である）。その後、それぞれのEE50の50%に相当するCBD及びFENの用量を、CBD/FEN 1:1の比に使用した。同様に、理論上の相加的EE50にもとづいて、CBD/FEN 1:3及び3:1について、用量比が計算された。
統計解析
全ての統計試験は、GraphPad Prism v7.0（GraphPad Software社、San Diego、CA、USA）を使用して実施した。個々の処置グループとビヒクル処置グループとの全ての違いは、両側フィッシャーの正確確率検定（p<0.05を有意とした）を使用して評価した。
MES誘発発作に対して保護された動物のパーセントは、ログ‐プロビット線形回帰解析として、実験Aから得られたAED（CBD又はFEN）単独の用量に対してプロットし、ED50及びEE50を導いた。ログ-プロビット解析については、16%から84%の効果を示す四つの用量を選択して、その後のアイソボログラム解析に効果的な用量を決定することは、標準的な実施である。
ロエベの相加方程式を使用して、それぞれのCBD/FENの組合せについて、三つの比1:3、1:1、及び3:1におけるEE50の割合（fractions）を決定した。CBD及びFENのグラフをPrismにプロットし、これらの曝露に対する相関を決定し、組合せの研究（実験B）に関する実際の用量を決定した。
これらの三つの固定されたCBD/FENの用量比を使用したDDIは、CalcuSyn v2.11（Biosoft社）を使用して評価された。Calcusynは、その系を50%阻害する薬単独（Dm）の半有効効果を決定する。係数mは用量効果関係の形を表し、m=1、>1、及び<1は、双曲線、シグモイド曲線、平坦なシグモイド曲線の用量効果曲線を指す。以下のcombination index（CI）の方程式は、DDIを相乗的（CI<1）、相加的（CI=1）、又は拮抗的（CI>1）と定量的に定義する。
式中、D1及びD2は薬1及び2の用量であり、faはD（パーセント阻害/100）によって影響を受ける割合、Dmは半有効用量、並びにDxはその系をx%阻害するために必要な用量である。加えて、CaluSynはまた、用量比が一定ではないDDIの標準化されたアイソボログラム及び特定の効果の用量減少指数（DRI）を作成するために使用される。DRIは、単剤投与と比べて、ある効果レベルでの、相乗的組合せにおけるそれぞれの薬の用量減少（倍数）を表す。
［結果］
実験A：
単剤AEDによる電撃痙攣のパーセント阻害
CBD及びFENは両方とも、ビヒクルと比べると、最大電気ショック発作の発生に対する用量依存的な抗痙攣効果を示した。パープロトコル解析は、統計学的に有意な（p<0.05）抗痙攣効果を、CBDで50-100 mg/kgから、FENで10 mg/kgから明らかにした（図3）。
アイソボログラム解析のためのCBD/FEN及びCBD/VPA用量選択
CBD及びFENから導出されたEE50値にもとづいて、ロエベの相加方程式（CBD/FEN: 1.6/29.7、3.2/19.8、及び4.8/9.9 μM）を使用して、三つの固定比（1:3、1:1、及び3:1）を計算した。平均の脳曝露に対する用量のプロットを使用して、線形方程式を用いてアイソボログラム解析のためのCBD/FEN用量を計算した。当該CBD/FEN比用量は、20.9/2.5、13.6/3.9、及び28.3/1.2 mg/kgであった。
実験B
CBD/FENの組合せによる電撃痙攣の阻害パーセント
CBD又はFEN単独では、試験された用量のいずれにおいても、ビヒクルと比べて、最大電気ショック発作（MES）に対する有意な効果を与えず、先の研究（実験A）における低用量の効果に一致した。
対照的に、CBDにFENを加えると（p<0.01）、二つ（CBD/FEN）の試験された比用量（ratio-dose）の組合せにおいて、ビヒクルと比べて有意な抗痙攣効果がもたらされた（図4）。
CBD/FENの用量にもとづいたDIIのアイソボログラム解析
CBD/FENの三つの固定比である1:3、1:1、及び3:1は、用量に調整した場合に、1:2.3（ED55+ADD）、1:1（ED50+ADD）、及び3:1（ED46+ADD）という比率を反映する相加的EE50に理論的には相当する。このように、用量と曝露比との間に十分な違いがあり、明確な効果を示す。
CBD及びFENの半有効曲線は、33.2 mg/kg及び4.9 mg/kgの有効性（Dm又はED50）を導出した。同時に、CBD及びFENの用量効果曲線のm値も導出されて、2.6 + 0.5及び2.6 + 0.7であると見出された。ここで、m>1はシグモイドの用量効果関係を意味する。用量標準化アイソボログラム（図5）及びCI（表F）は、1:2及び1:1の比でのCBD/FENの相乗効果を明らかにした。
用量減少指数（DRI）の計算によって、どちらか一方の薬の投与と比べて、90%の抗痙攣効果を示す組合せが与えられたときに、CBDの用量減少は5.690-倍、FENの用量減少は2.921-倍であることが報告された（表G）。
［結論］
様々な比でのフェンフルラミンとCBDとの組合せは、発作の相乗的な減少をもたらすことを示し、そのため、ドラベ症候群又はレノックス・ガストー症候群のような治療の難しい小児期てんかん症候群において、有用な治療選択になり得る。
最大電気ショック発作（MES）試験は、標準的な抗てんかん薬（AED）の抗痙攣効果を評価するために、広く使用されている。CBD及びFENは、単独で投与されると、MESに対して用量依存的な抗痙攣効果を示し、ビヒクルに対して発作発生の有意な（p<0.05）減少が、CBDでは50-100 mg/kg、及びFENでは10 mg/kgで見られた。
CBD/FENのDDIは、三つのCBD/AEDの用量の組合せを使用して、用量反応及び脳曝露反応効果にもとづいて、解析した。ロエベの相加方程式にもとづくと、これらは、1:3、1:1、及び3:1のCBD/AED比に相当する。CI定理及びアイソボログラム解析は、1:3、及び1:1の比におけるCBD/FEN PDの相乗効果を明らかにした。
［全体の結論］
まとめると、CBDは5-HT2B受容体作動薬によってもたらされる弁膜症の副作用を防ぐことができることを示す、実施例1からのデータ、並びに、CBD、及び5-HT2B受容体作動薬でアンフェタミン誘導体であるフェンフルラミンの組合せは発作の相乗的な減少をもたらすことを実証する、実施例2のデータは、明らかにそのような組合せの高い治療価値を実証している。
さらに、そのような組合せは、CBD、又は5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、若しくはアンフェタミン誘導体のいずれかの用量減少を可能にすることができる。5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はフェンフルラミンのようなアンフェタミン誘導体によって実証された既知で、有害な副作用を考えると、このクラスの化合物の治療用量を減らすことは大きな意味がある。
発作が片脳半球だけに限定されたネットワーク内で生じる、焦点（部分）発作も、サブカテゴリーに分けられる。ここで、発作は、前兆、運動、自律神経、及び意識/反応性を含む、発作の一つ又は複数の特徴に従って特徴付けられる。発作が局所的な発作として始まり、急速に進展して両側のネットワーク内に分散した場合、この発作は両側痙攣発作として知られるものであり、当該用語は二次性全般発作（焦点発作から進展した全般発作であり、もはや局所性を残していない全般発作）を置き換えるために提案された用語である。
「高度に精製されたカンナビノイド抽出物」は、カンナビス植物から抽出され、高度に精製されたカンナビノイドが純度98%(w/w)以上となるように、カンナビノイドと共に抽出された非カンナビノイド成分及びその他のカンナビノイド成分が実質的に除かれた程度にまで、精製された、カンナビノイドと定義される。
ファイトカンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するために使用された方法によって、中性形態（脱炭酸形態）又はカルボン酸形態のいずれかとして、得ることができる。例えば、上記カルボン酸形態を加熱すると、カルボン酸形態のほとんどを脱炭酸して中性形態になることが知られている。
まとめると、使用された原薬は、CBDを多く含むchemotypeであるCannabis sativa Lの液体二酸化炭素抽出物であり、それはCBDを生成するために、溶媒結晶化法によってさらに精製された。結晶化工程は、特にその他のカンナビノイド及び植物成分を除去して、98%より高いCBDを生成する。CBDは高度に精製されるが、合成ではなくカンナビス植物から生産されるので、CBDと共に生産及び抽出されるその他のカンナビノイドが少量存在する。これらのカンナビノイドの詳細、及び薬品中に存在するそれらの分量は、以下の通りである。
作動薬の効果：
細胞を、10 mM Hepes/NaOH (pH 7.4)、4.2 mM KCl、146 mM NaCl、1 mM CaCl2、0.5 mM MgCl2、5.5 mM グルコース、及び50 mM LiClを含むバッファー内に懸濁し、次いで4.104 cells/wellの密度でマイクロプレートに分注し、バッファー（基礎となるコントロール）、テスト化合物、又は基準作動薬の存在下で37℃で30分間インキュベーションした。
DDIのアイソボログラム解析
アイソボログラム解析は、DDIの解析のためのゴールドスタンダードであると考えられている：AEDsの等効果用量の決定、及び前臨床試験における相乗的（相加的を超えた（supra-additive））、相加的、又は拮抗的（相加的より低い（sub-additive））としてのDDIの分類。アイソボログラムは、DDIの所期作用及び副作用の両方について決定され、理想的には、所期作用にとって相乗的で、副作用にとって拮抗的な組合せを見つける。

Claims (19)

  1. てんかんの治療における使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  2. 前記組合せが、5-HT2B受容体の受容体活性化作用に関連した副作用の防止又は減少における使用のためのものである、請求項1に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたCBD。
  3. 前記5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体が、グアンファシン、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）、メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）、2,5-ジメトキシ-4-エトキシアンフェタミン（MEM）、ペルゴリド、カベルゴリン、ノルフェンフルラミン、フェンフルラミン、クロルフェンテルミン、アミノレックス、メタクロロフェニルピペラジン（mCPP）、ブロモドラゴンフライ、N,N-ジメチルトリプタミン（DMT）、5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン（5-MeO-DMT）、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD-25）、サイロシン、アンフェタミン、メタンフェタミン、エフェドリン、カチノン、フェンテルミン、メフェンテルミン、ブプロピオン、メトキシフェナミン、セレギリン、アンフェプラモン、n-フェンフルラミン、ピロバレロン、MDMA（エクスタシー）、及びDOM（STP）の一つ又は複数である、請求項1又は2に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたCBD。
  4. 前記5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体が、ノルフェンフルラミン又はフェンフルラミンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたCBD。
  5. 防止又は減少された前記副作用が心臓弁膜症である、請求項2に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  6. 前記CBDが、少なくとも98%(w/w)のCBDを含む、高度に精製されたカンナビスの抽出物の形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  7. 前記CBDが合成化合物として存在する、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  8. 前記てんかんが治療抵抗性てんかん（TRE）である、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  9. 前記治療抵抗性てんかんが、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神てんかん、レノックス・ガストー症候群、原因不明の全般てんかん、CDKL5変異、アイカルディ症候群、結節性硬化症、両側性多少脳回、Dup15q、SNAP25、及び熱性感染症関連てんかん症候群（FIRES）、良性ローランドてんかん、若年ミオクロニーてんかん、点頭てんかん（ウェスト症候群）、及びランドウ・クレフナー症候群の一つである、請求項8に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  10. 前記高度に精製された抽出物が0.15%未満のTHCを含む、請求項6記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  11. 前記高度に精製された抽出物が最大1%のCBDVを含む、請求項6に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  12. CBDと、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体との比が、20:1から1:20の間である、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  13. CBDと、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体との比が、10:1から1:10の間である、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  14. CBDと、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体との比が、3:1から1:3の間である、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  15. CBDと、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体との比が、2:1から1:2の間である、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  16. CBDと、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体との比が、およそ1:1である、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  17. CBDの用量が5から50 mg/kg/dayである、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  18. 5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体の用量が1 mg/kg/day、及び0.01 mg/kg/dayを下回る量である、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のための、5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せたカンナビジオール（CBD）。
  19. 5-HT2B受容体作動薬、アンフェタミン、又はアンフェタミン誘導体と組合せてカンナビジオール（CBD）を患者に投与することを含む、てんかん治療の方法。
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