JP2020530054A - 形状記憶および薬物送達のためのポリ(エステル尿素) - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月7日に出願された「Poly(Ester Urea)s for Shape Memory and Drug Delivery」という題目の米国仮特許出願第62,541,819号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、University of Akron(Akron,Ohio)とFortem LLC(Akron,OH)との間の共同研究契約に従って行われた研究に基づく。
形状記憶プログラミングおよび回復の有効性を説明するために頻繁に使用される2つの主なパラメータ。歪み固定率(Rf)および歪み回復率(Rr)パラメータは、以下の等式により定義され、
本発明を評価し、さらに実施化するために、以下の実験を実行した。これらの実験において、ジ−p−トルエンスルホン酸塩およびトリホスゲンの界面重合により、異なるPEUを合成した。ボールミル磨砕装置を使用して、得られたポリマーを磨砕して、粒径<450μmの粉末を生成した。薬物充填≧10重量%である回転混合を介して、粉末ポリマーおよび特定の活性薬学的成分(API)(図2)を組み合わせたフィラメントを生成し、毛管レオメータ押し出し成形を介して最適化した。HPLC分析およびμ−CT 3D撮像により、フィラメントの内容物の均一性を確認した。表1は、各フィラメントの組成を示す。フィラメントは、押し出し成形を基にした3Dプリンティングを用いて臨床的に関連する構築物に変換され得る。粉末薬物/ポリマー配合物はまた、圧縮成型物、インジェクション成型物などにも修正されて、構築物が調製され得る。
クロロホルムを不活性ピュアソルブ溶媒精製システムからか、または水素化カルシウムの上で一晩乾燥させ、次いで、蒸留して得た。市販の供給源から得られるものとして、すべての他の試薬および溶媒を使用した。
NMRスペクトルをVarian NMR分光装置(300および500MHz)を用いて収集した。すべての化学シフトは、ppm(δ)で報告し、残基溶媒共鳴の化学シフトを参照した(1H NMR、ジメチルスルホキシド(DMSO)−d6:2.50ppm;13C NMR DMSO−d6:39.50ppm)。以下の略語を使用して、多重度を説明した:s=一重、d=二重、t=三重、q=四重、およびm=多重。数平均分子質量(Mn)および沈殿後分子質量分布(DM)をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により決定し、分子質量をポリスチレン標準に対して決定した。溶離液(1mL/分の流量および50℃の温度)としてジメチルホルムアミド(DMF)(0.01M LiBrを含有する)を用いるTOSOH HLC−8320ゲル浸透クロマトグラフ機器および示差屈折計を使用してSEC分析を行った。ポリマーのTgを、示差走査熱量測定(DSC、TA Q2000、20℃/分のスキャン速度)または動的機械分析(DMA、TA Q800、3℃/分、および1Hzの周波数)により決定した。Rigaku Ultima IV X線回折計上で、X線回折(XRD)データを収集した。クロロホルム中に溶解して、KBr塩プレート(32スキャン、8cm−1分解能)に適用後に、Nicolet i550 FT−IR(Thermo Scientific)上でモノマーおよびポリマーのIRスペクトルを収集した。
VAL系PEUおよびPHE系PEUの合成。
VAL系PEUおよびPHE系PEUを調製し、Childers,E.P.;Peterson,G.I.;Ellenberger,A.B.;Domino,K.;Seifert,G.V.;Becker,M.L.Adhesion of Blood Plasma Proteins and Platelet−rich Plasma on l−Valine−Based Poly(ester urea).Biomacromolecules 2016,17,3396−3403、およびYu,J.;Lin,F.;Lin,P.;Gao,Y.;Becker,M.L.Phenylalanine−Based Poly(ester urea):Synthesis,Characterization,and,in vitro Degradation.Macromolecules 2014,47,121−129に前述されているように特徴付け、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
PEUモノマーの合成ための一般的な手順
1,6−ヘキサンジオール、1,8−オクタンジオール、1,10−デカンジオール、または1,12−ドデカンジオール(1.0mol当量)のいずれか、L−アミノ酸(2.3mol当量)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH)(2.4mol当量)、およびトルエン(1mL/1グラムのTsOH)を、Dean−Starkトラップおよび凝縮装置を備えた丸首フラスコに添加した。溶液を磁気攪拌棒で攪拌しながら、加熱して、還流させた(およそ110℃)。およそ20時間後、反応混合物を周囲温度に冷却した。得られた沈殿物を真空濾過により収集した。固体生成物を最小限の湯で溶解し、少量の活性化カーボンブラックを使用して2〜3分間脱色した。この溶液をろ過して、カーボンブラックを除去し、室温に冷却した。次いで、湯を使用して沈殿物を3回再結晶化させて、精製モノマーを得た。
m(1−ALA−6)の合成
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。エタノールとイソプロパノールとの1:1(体積による)の混合物からモノマーを4回再結晶化させた。モノマーを145mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、79%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):8.27(s,6H;NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=7.8Hz,4H;Ar−H)、4.16(m,4H;CH2)、4.10(q,J=7.2Hz,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.61(m,4H;CH2)、1.39(d,J=7.2Hz,6H;CH3)、1.35(m,4H;CH2)。13C NMR(126MHz,DMSO−d6,δ):169.92、145.21、137.89、128.10、125.46、65.49、47.93、27.76、24.71、20.75、15.70。IR(cm−1):1743(−C−(CO)−O−)。
m(1−ALA−8)の合成
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。エタノールとイソプロパノールとの1:1(体積による)の混合物からモノマーを4回再結晶化させた。モノマーを147mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、79%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):8.27(s,6H;NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=7.8Hz,4H;Ar−H)、4.13(m,6H;CH2およびCH)、2.29(s,6H;CH3)、1.59(m,4H;CH2)、1.39(d,J=7.2Hz,6H;CH3)、1.32(m,8H;CH2)。13C NMR(126MHz,DMSO−d6,δ):169.92、145.27、137.83、128.10、125.45、65.56、47.92、28.43、27.87、25.05、20.71、15.69。IR(cm−1):1749(−C−(CO)−O−)。
m(1−ALA−10)の合成。
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。エタノールとイソプロパノールとの1:1(体積による)の混合物からモノマーを4回再結晶化させた。モノマーを132mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、80%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):8.26(s,6H;NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、4.14(m,6H;CH2およびCH)、2.29(s,6H;CH3)、1.60(m,4H;CH2)、1.39(d,J=7.2Hz,6H;CH3)、1.29(m,12H;CH2)。13C NMR(126MHz,DMSO−d6,δ):169.92、145.32、137.78、128.05、125.45、65.58、47.90、28.81、28.55、27.89、25.12、20.73、15.68。IR(cm−1):1736(−C−(CO)−O−)。
m(1−ALA−12)の合成。
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。エタノールとイソプロパノールとの1:1(体積による)の混合物からモノマーを4回再結晶化させた。モノマーを145mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、80%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):8.27(s,6H;NH3)、7.49(d,J=7.5Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=7.5Hz,4H;Ar−H)、4.13(m,6H;CH2およびCH)、2.29(s,6H;CH3)、1.59(m,4H;CH2)、1.39(d,J=7.0Hz,6H;CH3)、1.27(m,16H;CH2)。13C NMR(126MHz,DMSO−d6,δ):169.90、145.21、137.85、128.07、125.45、65.57、47.92、28.93、28.89、28.58、27.90、25.13、20.74、15.67。IR(cm−1):1736(−C−(CO)−O−)。
m(1−ABA−6)の合成。
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。3:4(体積による)のエタノールおよび酢酸エチルからモノマーを3回再結晶化させた。モノマーを46mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、73%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):8.33(s,6H,NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.13(d,J=7.8Hz,2H;Ar−H)、4.15(m,4H;CH2)、4.01(m,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.81(m,4H;CH2)、1.60(m,4H;CH2)、1.34(m,4H;CH2)、0.91(t,J=7.4Hz,6H;CH3)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6,δ):169.46、145.08、138.07、128.21、125.53、65.51、53.11、27.84、24.80、23.46、20.83、9.06。IR(cm−1):1745(−C−(CO)−O−)。
m(1−ABA−8)の合成。
再結晶化手順を除いて、上述の一般的な手順に従ってモノマーを調製した。3:4(体積による)のエタノールおよび酢酸エチルからモノマーを3回再結晶化させた。モノマーを46mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、81%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):8.31(s,6H,NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=7.9Hz,2H;Ar−H)、4.16(m,4H;CH2)、4.00(m,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.81(m,4H;CH2)、1.59(m,4H;CH2)、1.29(m,8H;CH2)、0.92(t,J=7.5Hz,6H;CH3)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6,δ):169.47、144.92、138.23、128.27、125.58、65.61、53.18、28.54、27.99、25.21、23.49、20.87、9.09。IR(cm−1):1745(−C−(CO)−O−)。
m(1−ABA−10)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを46mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、67%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):8.30(s,6H,NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=7.9Hz,2H;Ar−H)、4.16(m,4H;CH2)、4.00(t,J=6.0Hz,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.81(m,4H;CH2)、1.60(m,4H;CH2)、1.27(m,12H;CH2)、0.92(t,J=7.5Hz,6H;CH3)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6,δ):169.46、145.05、138.08、128.20、125.54、65.60、53.12、28.90、28.62、27.99、25.25、23.46、20.83、9.05。IR(cm−1):1745(−C−(CO)−O−)。
m(1−ABA−12)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを46mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、83%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):8.30(s,6H,NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=7.7Hz,2H;Ar−H)、4.16(m,4H;CH2)、4.02(m,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.81(m,4H;CH2)、1.60(m,4H;CH2)、1.25(m,16H;CH2)、0.92(t,J=7.5Hz,6H;CH3)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6,δ):169.44、144.95、138.15、128.23、125.57、65.59、53.16、29.05、29.02、28.69、28.02、25.29、23.47、20.85、9.07。IR(cm−1):1742(−C−(CO)−O−)。
m(1−ILE−6)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを80mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、85%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):8.30(s,6H;NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=8.1Hz,4H;Ar−H)、4.16(m,4H;CH2)、3.96(s,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.87(m,2H;CH)、1.60(m,4H;CH2)、1.36(m,8H;CH2)、0.89(m,12H;CH3)。13C NMR(126MHz,DMSO−d6,δ):168.69、145.44、137.69、128.01、125.43、65.40、56.06、35.91、27.75、25.23、24.74、20.71、14.18、11.41。IR(cm−1):1736(−C−(CO)−O−)。
m(1−ILE−8)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを70mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、92%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):8.29(s,6H,NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=8.2Hz,4H;Ar−H)、4.15(m,4H;CH2)、3.96(d,J=3.9Hz,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.88(m,2H;CH)、1.59(m,4H;CH2)、1.44(m,2H;CH2) 1.28(m,10H;CH2)、0.88(m,12H;CH3)。13C NMR(126MHz,DMSO−d6,δ):168.71、145.42、137.70、128.01、125.43、65.49、56.07、35.92、28.35、27.85、25.23、25.14、20.72、14.17、11.41。IR(cm−1):1747(−C−(CO)−O−)。
m(1−ILE−10)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを60mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、86%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):8.30(s,6H;NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=7.9Hz,4H;Ar−H)、4.15(m,4H;CH2)、3.96(d,J=3.6Hz,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.87(m,2H;CH)、1.58(m,4H;CH2)、1.44(m,2H;CH2) 1.28(m,10H;CH2)、0.90(m,12H;CH3)。13C NMR(126MHz,DMSOd6,δ):168.71、145.39、137.74、128.04、125.45、65.54、56.09、35.93、28.78、28.47、27.89、25.25、25.24、20.73、14.18、11.43。IR(cm−1):1745(−C−(CO)−O−)。
m(1−ILE−12)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにモノマーを合成した。モノマーを40mmolスケール(ジオールに基づいて)上で調製し、82%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):8.29(s,6H,NH3)、7.49(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、7.12(d,J=8.0Hz,4H;Ar−H)、4.15(m,4H;CH2)、3.96(d,J=3.9Hz,2H;CH)、2.29(s,6H;CH3)、1.88(m,2H;CH)、1.59(m,4H;CH2)、1.45(m,2H;CH2) 1.27(m,10H;CH2)、0.88(m,12H;CH3)。13C NMR(126MHz,DMSOd6,δ):168.70、145.41、137.69、128.01、125.44、65.52、56.08、35.92、28.86、28.47、27.88、25.23、25.22、20.72、14.16、11.41。IR(cm−1):1745(−C−(CO)−O−)。
PEUの合成のための一般的な手順。
3Lの三首丸底フラスコにモノマー((1.0mol当量)、炭酸ナトリウム水和物(2.1mol当量)、および脱イオン水(10mL/1mmolのモノマー)を添加した。35℃の水浴中で、0.5時間溶液を機械的に攪拌して(400〜450rpm)、モノマーを溶解した。次いで、氷浴を使用して、溶液を0℃に冷却し、脱イオン水(4mL/1mmolのモノマー)中の別の分割量の炭酸ナトリウム(1.05mol当量)を添加した。次に、乾燥クロロホルム(2.5mL/1mmolのモノマー)中に溶解したトリホスゲン(0.35mol当量)の溶液を、追加の漏斗を用いて一度にすべて丸底フラスコに添加した。0.5時間後、クロロホルム(1mL/1mmolのモノマー)中の追加の分割量のトリホスゲン(0.08mol当量)を、追加の漏斗を介して滴定添加した。重合溶液を2〜21時間攪拌し、氷浴を終わらせた。反応時間後、溶液を別々の漏斗に移し、脱イオン温水(>70℃)に滴定添加した。ポリマーを収集し、残基モノマーがNMRにより検出された場合、再沈殿させた。低圧力下でポリマーを乾燥させた。
p(1−ALA−6)の合成。
トリホスゲンの添加ステップの回数を除いて、上述の一般的な手順に従ってポリマーを調製した。ポリマーの分子質量をさらに増加させるために、第2の添加のトリホスゲンの量を0.16mol当量に増加し、第2の添加の2時間後、トリホスゲンの第3の添加(クロロホルム中0.16mol当量、1mL/1mmolのモノマー)を添加した。ポリマーを33mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第3のトリホスゲンの添加後17時間攪拌し、70%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):6.35(d,J=7.7Hz,NH)、4.03(m,CH2,およびCH)、1.53(m,CH2)、1.32(m,CH2)、1.21(d,J=6.3Hz,CH3)。IR(cm−1):1550、1638(−NH−(CO)−NH−)、1728(−C−(CO)−O−)、3356(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ALA−8)の合成。
トリホスゲンの添加ステップの回数を除いて、上述の一般的な手順に従ってポリマーを調製した。ポリマーの分子質量をさらに増加させるために、第2の添加のトリホスゲンの量を0.16mol当量に増加し、第2の添加の2時間後、トリホスゲンの第3の添加(クロロホルム中0.16mol当量、1mL/1mmolのモノマー)を添加した。ポリマーを30mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第3のトリホスゲンの添加後17時間攪拌し、71%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):6.35(s,NH)、4.00(m,CH2,およびCH)、1.53(m,CH2)、1.25(m,CH2)、1.21(d,J=7.2Hz,CH3)。IR(cm−1):1564、1634(−NH−(CO)−NH−)、1738(−C−(CO)−O−)、3323(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ALA−10)の合成。
トリホスゲンの添加ステップの回数を除いて、上述の一般的な手順に従ってポリマーを調製した。ポリマーの分子質量をさらに増加させるために、第2の添加のトリホスゲンの量を0.16mol当量に増加し、第2の添加の2時間後、トリホスゲンの第3の添加(クロロホルム中0.16mol当量、1mL/1mmolのモノマー)を添加した。ポリマーを30mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第3のトリホスゲンの添加後17時間攪拌し、89%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):6.35(d,J=7.7Hz,NH)、4.02(m,CH2,およびCH)、1.52(m,CH2)、1.23(m,CH2,およびCH3)。IR(cm−1):1562、1634(−NH−(CO)−NH−)、1736(−C−(CO)−O−)、3350(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ALA−12)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを29mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後12時間攪拌し、84%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):6.35(d,J=7.7Hz,NH)、4.00(m,CH2,およびCH)、1.52(m,CH2)、1.23(m,CH2,およびCH3)。IR(cm−1):1562、1634(−NH−(CO)−NH−)、1736(−C−(CO)−O−)、3339(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ABA−6)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを16mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後21時間攪拌し、95%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):6.37(d,J=7.5Hz,NH)、4.07(m,CH2,およびCH)、1.61(m,CH2)、1.31(m,CH2)、0.85(t,J=6.9Hz,CH3)。IR(cm−1):1563、1636(−NH−(CO)−NH−)、1734(−C−(CO)−O−)、3347(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ABA−8)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを15mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後21時間攪拌し、97%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):6.39(d,J=8.1Hz,NH)、4.01(m,CH2,およびCH)、1.62(m,CH2)、1.26(m,CH2)、0.84(t,J=7.3Hz,CH3)。IR(cm−1):1559、1640(−NH−(CO)−NH−)、1736(−C−(CO)−O−)、3356(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ABA−10)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを15mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後4時間攪拌し、89%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):6.40(d,J=7.5Hz,NH)、4.06(m,CH2,およびCH)、1.60(m,CH2)、1.25(m,CH2)、0.85(m,CH3)。IR(cm−1):1561、1638(−NH−(CO)−NH−)、1738(−C−(CO)−O−)、3355(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ABA−12)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを15mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後5時間攪拌し、90%の収率で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6,δ):6.37(d,J=8.0Hz,NH)、4.04(m,CH2,およびCH)、1.60(m,CH2)、1.24(m,CH2)、0.84(m,CH3)。IR(cm−1):1562、1638(−NH−(CO)−NH−)、1738(−C−(CO)−O−)、3352(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ILE−6)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを70mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後2時間攪拌し、85%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):6.37(d,J=8.9Hz,NH)、4.04(m,CH2,およびCH)、1.71(m,CH)、1.55(s,CH2)、1.34(m,CH2)、1.12(m,CH2)、0.84(m,CH3)。IR(cm−1):1547、1631(−NH−(CO)−NH−)、1732(−C−(CO)−O−)、3356(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ILE−8)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを50mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後2時間攪拌し、92%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):6.38(d,J=6.9Hz,NH)、4.03(m,CH2,およびCH)、1.71(m,CH)、1.53(s,CH2)、1.33(m,CH2)、1.12(m,CH2)、0.86(m,CH3)。IR(cm−1):1547、1629(−NH−(CO)−NH−)、1736(−C−(CO)−O−)、3360(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ILE−10)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを40mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後20時間攪拌し、91%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):6.38(d,J=8.6Hz,NH)、4.05(m,CH2,およびCH)、1.70(m,CH)、1.49(s,CH2)、1.41(m,CH2)、1.13(m,CH2)、0.83(m,CH3)。IR(cm−1):1552、1631(−NH−(CO)−NH−)、1738(−C−(CO)−O−)、3356(−NH−(CO)−NH−)。
p(1−ILE−12)の合成。
上述の一般的な手順に記載されるようにポリマーを合成した。ポリマーを30mmolスケール(モノマーに基づいて)上で調製し、第2のトリホスゲンの添加後20時間攪拌し、89%の収率で得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6,δ):6.43(d,J=7.6Hz,NH)、4.06(m,CH2,およびCH)、1.71(m,CH)、1.53(s,CH2)、1.29(m,CH2)、0.86(m,CH3)。IR(cm−1):1554、1631(−NH−(CO)−NH−)、1738(−C−(CO)−O−)、3356(−NH−(CO)−NH−)。
Claims (36)
- 薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造であって、
薬学的活性成分またはその許容される塩と、
形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーと、を含む、薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。 - 前記薬学的活性成分が、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって実質的に均等に分散されている、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記薬学的活性成分が、抗生物質、制癌剤、抗精神病薬、抗うつ剤、睡眠補助剤、精神安定剤、抗パーキンソン病薬、気分安定剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記薬学的活性成分が、リポペプチド、フルオロキノロン、糖脂質ペプチド、セファロスポリン、ペニシリン、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド系抗生物質、リンコサミド、ストレプトグラミン、アミノグリコシド抗生物質、キノロン抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン抗生物質、クロラフェニコール(chloraphenicol)、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、グリコペプチド、オキサゾリジノン、リファマイシン、ポリペプチド、ツベラクチノマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗生物質である、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記薬学的活性成分が、前記アミノ酸系ポリマー構造の約0.1%〜約70重量%含まれる、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、尿素結合により連結されたアミノ酸系ポリエステル残基を含む、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記アミノ酸系ポリエステル残基が、C2〜C20炭素鎖の分だけエステル結合により離れた2つのアミノ酸の残基を含む、請求項5に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記2つのアミノ酸のうちの各々が、アラニン(ala−A)、アルギニン(arg−R)、アスパラギン(asn−N)、アスパラギン酸(asp−D)、システイン(cys−C)、グルタミン(gln−Q)、グルタミン酸(glu−E)、グリシン(gly−G)、イソロイシン(ile−I)、ロイシン(leu−L)、リジン(lys−K)、メチオニン(met−M)、フェニルアラニン(phe−F)、セリン(ser−S)、スレオニン(thr−T)、トリプトファン(trp−W)、チロシン(tyr−Y)、バリン(val−V)、4−ヨード−L−フェニルアラニン、L−2−アミノ酪酸(ABA)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項7に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、以下の式を有し、
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、以下の式を有し、
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、約2℃〜約80℃のTgを有する、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、患者の体温で第1の形状を有し、前記患者の前記体温を下回る温度で第2の形状に一時的に固定され得る、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、10kDa〜約500kDaの数平均分子量(Mn)を有する、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、23℃以上のTgを有する、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、約60〜約100の歪み固定率(Rf)を有する、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、約60〜約100の歪み回復率(Rr)を有する、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記薬物送達のためのポリマー構造が、フィラメント、管、フィルム、カプセル、プレート、カテーテル、または袋である、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 前記薬物送達のためのポリマー構造が、3次元(3D)プリント構造である、請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造。
- 請求項1に記載の薬物送達において使用するための形状記憶を有するアミノ酸系ポリマー構造を調製する方法であって、
A)形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを合成することと、
B)ステップAの前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを粉末に磨砕することと、
C)薬学的活性成分をステップBの前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマー粉末に添加し、前記薬学的活性化合物が、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって実質的に均等に分散されるまで混合することと、
D)ステップCの前記混合物をポリマー構造に形成することと、を含む、方法。 - 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、約2℃〜約80℃のTgを有する、請求項19に記載の方法。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、5kDa〜約500kDaの数平均分子量(Mn)を有する、請求項19に記載の方法。
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、尿素結合により連結された複数のアミノ酸系ポリエステル残基を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記合成するステップ(ステップA)が、
1)C2〜C20ジオール、1つ以上のアミノ酸、およびp−トルエンスホン酸モン水和物(p−toluenesufonic acid monhydrate)を反応させて、2〜20個の炭素原子の分だけ離れた2つのアミノ酸残基を有するポリエステルのp−トルエン硫酸塩を含むポリエステルモノマーを生成することと、
2)前記モノマー、炭酸カルシウム無水物、および水を好適な反応容器内で組み合わせ、攪拌して、前記モノマーを溶解することと、
3)温度を約20℃から約−20℃に低減し、水中に溶解された第2の量の炭酸カルシウム無水物を添加することと、
4)トリホスゲンを乾燥クロロホルム中に溶解し、第1の量の前記トリホスゲンの溶液をステップ3の前記組み合わせに添加することと、
5)別の前記トリホスゲンの溶液をステップ4の前記組み合わせにゆっくりと添加し、温度を周囲温度に増加させることと、
6)ステップ5の前記組み合わせを攪拌して、前記モノマーおよびトリホスゲンの実質的にすべてを反応させて、ステップAの前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを形成させることと、を含む、請求項19に記載の方法。 - 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、以下の式を有し、
- 前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、以下の式を有し、
- 前記磨砕するステップ(ステップB)が、ステップAの前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを、約1μm〜約5000μmの粒径を有する粉末に磨砕することを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記磨砕するステップ(ステップB)が、ステップAの前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを、約450μm以下の粒径を有する粉末に磨砕することを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記薬学的活性成分が、抗生物質、制癌剤、抗精神病薬、抗うつ剤、睡眠補助剤、精神安定剤、抗パーキンソン病薬、気分安定剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記薬学的活性成分が、リポペプチド、フルオロキノロン、糖脂質ペプチド、セファロスポリン、ペニシリン、モノバクタム、カルバペネム、マクロライド系抗生物質、リンコサミド、ストレプトグラミン、アミノグリコシド抗生物質、キノロン抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン抗生物質、クロラフェニコール(chloraphenicol)、メトロニダゾール、チニダゾール、ニトロフラントイン、グリコペプチド、オキサゾリジノン、リファマイシン、ポリペプチド、ツベラクチノマイシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗生物質である、請求項19に記載の方法。
- 前記薬学的活性成分が、ステップCの前記混合物の約0.1%〜約70重量%含まれる、請求項19に記載の方法。
- 前記形成するステップ(ステップD)が、押し出し成形、毛管レオメータ押し出し成形、圧縮成型、インジェクション成型、3Dプリンティング、噴霧乾燥、またはそれらの組み合わせにより行われる、請求項1に記載の方法。
- ステップCの前記混合物をポリマー構造に形成する前記ステップ(ステップD)が、患者の体温および前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの前記Tgの両方の温度以上で実施され、前記ポリマー構造が、第1の形状を有し、
前記方法が、
E)前記ポリマー構造を、前記第1の形状とは異なる第2の形状になるように物理的に操作することと、
F)第2の形状に前記ポリマー構造を保ちながら、前記温度を、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの前記Tgおよび前記患者の前記体温の両方を下回る温度に低減することにより、前記ポリマー構造を前記第2の形状に固定することと、をさらに含む、請求項19に記載の方法。 - 請求項1に記載のアミノ酸系ポリマー構造を使用して、薬学的活性化合物を患者に送達するための方法であって、
A)請求項1に記載のアミノ酸系ポリマー構造を形成することと、
B)前記請求項1に記載のアミノ酸系ポリマー構造を、前記患者の体液と接触するように前記患者の体内に挿入することと、
C)前記アミノ酸系ポリマー構造の前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーを分解させて、前記薬学的活性成分を前記患者の体内に放出することと、を含む、方法。 - 前記形成するステップ(ステップA)が、
1)請求項1に記載のアミノ酸系ポリマー構造を形成する前記ステップ(ステップA)が、患者の体温、および前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの前記Tgを下回る温度の両方の温度以上で実施され、前記ポリマー構造が、第1の形状を有することと、
2)前記ポリマー構造を、前記第1の形状とは異なる第2の形状になるように物理的に操作することと、
3)第2の形状に前記ポリマー構造を保ちながら、前記温度を、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの前記Tgおよび前記患者の前記体温の両方を下回る温度に低減することにより、前記ポリマー構造を前記第2の形状に固定することと、をさらに含む、請求項33に記載の方法。 - 請求項1に記載のアミノ酸系ポリマー構造が前記特許の前記体内に挿入されるとき、前記第2の形状に固定されており(ステップ3)、その後、前記ポリマー構造の前記温度が、前記患者の前記体温以上の温度に達すると、前記第1の形状に変態する、請求項34に記載の方法。
- 形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーの全体にわたって分散されている薬学的活性化合物を含む、形状記憶を有する薬物送達系であって、前記形状記憶特性を有するアミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが、薬物送達のためのポリマー構造に形成され、前記アミノ酸系ポリエステル尿素ポリマーが分解されると、前記薬学的活性化合物が放出される、薬物送達系。
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