JP2020526552A - コリンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり;
R2は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり;
R3、R4、R3’及びR4’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり、あるいはR3とR4又はR3’とR4’は、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された3員環、4員環、5員環又は6員環シクロアルキル基を形成し;
yは、独立して0又は1であり;
z及びnは、独立して0、1又は2であり;
yが0であるとき、Lは、−CONR6aR7a又は−NR8COR6aであり、
yが1であるとき、Lは、−CONR8−又は−NR8CO−であり;
R6a及びR7aは、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6aとR7aは、それらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
R8は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、又はフルオロであり、あるいはRaとRb及び/又はRcとRdは、それらが結合している炭素原子と共に3員環シクロアルキル基を形成し;
Aは、アリール、ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された環であり;
R5は、−COOR6、−COR6、−CONR6R7、−NR7COOR9、−NR7COR6、−NR7CONR6R7、−OR6及び−NR6R7から選択される任意に置換された基であり;
R6及びR7は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6とR7は、それらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
R9は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり;
但し、
R3、R4、R3’及びR4’が同時に水素となることはなく、
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−アミノ−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(シクロペンチルアミノ)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩、及び
8−(シクロペンチルアミノ)−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩は除外する。
R2が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり;
R3、R4、R3’及びR4’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり、あるいはR3とR4又はR3’とR4’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された3員環、4員環又は5員環シクロアルキル基を形成し;
z及びnが、独立して0又は1であり;
Aが、アリール又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環であり;
R5が、−CONR6R7、−NR7COR6、−NR7CONR6R7、−OR6及び−NR6R7から選択される任意に置換された基であり;
前記式中、R6及びR7は、上記の通りである化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
但し、
R3、R4、R3’及びR4’が、同時に水素となることはなく、8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、8−アミノ−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、8−(シクロペンチルアミノ)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩及び8−(シクロペンチルアミノ)−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩は除外する。
R2が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり;
R3、R4、R3’及びR4’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり、あるいはR3とR4又はR3’とR4’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された4員環又は5員環シクロアルキル基を形成し;
zが0であり、nが1であり;
yが0であるとき、Lは−CONR6aR7a又は−NR8COR6aであり、
yが1であるとき、Lは−CONR8−又は−NR8CO−であり、
R6a及びR7aは、独立して水素であるか、又は(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6aとR7aはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
R8は水素であり;
Rc及びRdが、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C3)アルキル、又はフルオロであり;
R5が、−CONR6R7、−NR7COR6、−OR6から選択される任意に置換された基であり;
前記式中、R6及びR7は独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成する化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
但し、
R3、R4、R3’及びR4’が、同時に水素となることはなく、8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドと8−(シクロペンチルアミノ)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩は除外する。
R1が、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C3)アルキルであり;
yが0であるとき、Lは−CONR6aR7aであり、
yが1であるとき、Lは−CONR8であり;
R6a及びR7aは、独立して水素であるか、又はヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6aとR7aはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
R8は水素であり;
Rc及びRdが水素であり;
R5が−CONR6R7、−OR6から選択される任意に置換された基であり;
前記式中、R6及びR7は独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成する化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
但し、
R3、R4、R3’及びR4’が同時に水素となることはなく、8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドと8−(シクロペンチルアミノ)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩は除外する。
8−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物1);
8−アミノ−N−(4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物2);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物3);
8−アミノ−N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物4);
4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸エチル(化合物5);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物6);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物8);
8−アミノ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物9);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物10);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物11);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物13);
8−アミノ−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物14);
8−アミノ−N−[4−(シクロヘキシルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物16);
3−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸エチル(化合物17);
3−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(化合物18);
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8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(3−{[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物26);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−(メチルカルバモイル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物27);
8−アミノ−N−{4−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物28);
8−アミノ−N−[4−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物29);
8−アミノ−N−[4−(シクロブチルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物30);
8−アミノ−N−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物31);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物32);
(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸エチル(化合物33);
8−アミノ−N−シクロヘキシル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物34);
8−アミノ−N−{4−[2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物35);
(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物36);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物37);
(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メタノン(化合物38);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物39);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物41);
(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸(化合物42);
{1−[(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}カルバミン酸tert−ブチル(化合物43);
8−アミノ−N−{4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物44);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[2−オキソ−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)エチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物45);
[1−(4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(化合物46);
8−アミノ−N−(4−{2−[4−(アゼパン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物47);
8−アミノ−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物49);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物50);
8−アミノ−N−{4−[(4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)カルボニル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物51);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)カルボニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物52);
8−アミノ−N−[4−({4−[(4−ヒドロキシブタノイル)アミノ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物53);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物56);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物58);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物59);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物61);
8−アミノ−N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物62);
8−アミノ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物63);
8−アミノ−N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物64);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物65);
8−アミノ−N−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物66);
2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物67);
8−アミノ−N−[4−(シクロヘキシルカルバモイル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物68);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物69);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物70);
8−アミノ−N−[4−(2−{4−[(tert−ブチルカルバモイル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物71);
(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−イル)酢酸(化合物72);
8−アミノ−N−{5−[2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物73);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(5−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物74);
8−アミノ−N−{5−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物75);
8−アミノ−N−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物77);
8−アミノ−N−[5−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物78);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−メチル−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物79);
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物80);
2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(化合物81);
2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(化合物82);
8−アミノ−N−[5−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物84);
1,4,4−トリメチル−8−(メチルアミノ)−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物85);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物86);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物87);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物88);
8−アミノ−N−(4−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物89);
8−アミノ−N−{4−[2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物90);
8−アミノ−N−(4−{2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物91);
8−アミノ−N−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物92);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物93);
8−アミノ−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物94);
8−アミノ−N−[4−(2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物95);
(4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸エチル(化合物96);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物98);
8−アミノ−N−(4−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物105);
8−アミノ−N−[3−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物106);
8−アミノ−N−(3−ホルミルフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物107);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物108);
8−アミノ−N−[3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物109);
8−アミノ−N−[3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物110);
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−N−{3−[(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物111);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{3−[(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物112);
[1−(3−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(化合物114);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物116);
8−アミノ−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物117);
8−アミノ−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物118);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{2−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物119);
8−アミノ−N−{3−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物120);
N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−8−(メチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物121);
4,4−ジメチル−8−(メチルアミノ)−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物122);
8−アミノ−N,4,4−トリメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物123);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物124);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩(化合物125);
8−アミノ−N−[4−({[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]アミノ}メチル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩(化合物126);
1−(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル(化合物127);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物128);
1−(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(化合物129);
8−アミノ−N−[4−(1−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}シクロプロピル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物130);
8−アミノ−N−{4−[1−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物131);
[1−(4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(化合物133);
(3−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸(139);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物141);
8−アミノ−N−(3−{2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物142);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物143);
8−アミノ−N−(1H−イミダゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物144);
8−アミノ−N−(4−{2−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物145);
8−アミノ−N−(3−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物146);
8−アミノ−N−(4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物147);
8−アミノ−N−(4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物148);
8−アミノ−N−{3−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物149);
8−アミノ−N−{4−[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物150);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物151);
8−アミノ−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物152);
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−N−(4−{2−[4−(1−オキシドピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(153);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3R)−3−(ジメチルニトロリル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物154);
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物155);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物156);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物157);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[2−オキソ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物160);
(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン(化合物161);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)ベンジル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物165):
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物166);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−({[トランス−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物170);
8−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物182);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物183);
8−アミノ−N−[4−({[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物189);
8−アミノ−N−[4−({[1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物190);
8−アミノ−N−{4−[1,1−ジフルオロ−2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物191);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物209);
8−アミノ−2,4,4−トリメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物211);
8−アミノ−N−[4−({[1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物212);
8−アミノ−N−(4−{[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物213);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物217);
8−アミノ−N−{4−[2−(4,4−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物218);
8−アミノ−N−{4−[2−(3,3−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物219);
8−アミノ−N−(4−{2−[(2,6−ジメチル−4−オキソヘプト−5−エン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物220);
8−アミノ−N−[4−({[1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド三塩酸塩(化合物221);
8−アミノ−N−{4−[2−(3,3−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物222);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド三塩酸塩(化合物223);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[2−(3−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物224);
8−アミノ−1,5,5−トリメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物225);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチル−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物226);
8−アミノ−N−{4−[2−(4,4’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物227);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{6−[(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)カルボニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物228);
8−アミノ−N−{4−[2−(4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物229);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−({[1−(スピロ[2.5]オクト−6−イル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物230);
8−アミノ−5,5−ジメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物231);及び
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド三塩酸塩(化合物232)。
R1は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり;R2は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり;R3、R4、R3’及びR4’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり、あるいはR3とR4又はR3’とR4’は、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された3員環、4員環、5員環又は6員環シクロアルキル基を形成し;z及びnは、独立して0、1又は2であり;Lは−CONR8−又は−NR8CO−であり;R8は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり;Ra、Rb、Rc及びRdは、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、又はフルオロであり、あるいはRaとRb及び/又はRcとRdは、それらが結合している炭素原子と共に3員環シクロアルキル基を形成し;Aは、アリール、ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された環であり;R5は、−COOR6、−COR6、−CONR6R7、−NR7COOR9、−NR7COR6、−NR7CONR6R7、−OR6及び−NR6R7から選択される任意に置換された基であり;R6及びR7は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6とR7は、それらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;R9は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基である。
工程a)式(V):
別法:
工程a’)式(III):
工程b)得られた式(IIa):
変換法1)工程bから得られた式(Ib)の中間体化合物を式R2J(VI)[式中、Jはブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル(−OMs)及びp−トルエンスルホニル(−OTs)から成る群から選択され、R2は水素を除いて上記の通りである。]の中間体化合物でアルキル化し、上記式(Ia)の化合物を得る;
あるいは、
任意に式(I)の第1の化合物を式(I)の第2の化合物に変換し、必要に応じて、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか又は塩を遊離化合物(I)に変換する。
R1は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり;R2は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり;R3、R4、R3’及びR4’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり、あるいはR3とR4又はR3’とR4’は、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された3員環、4員環、5員環又は6員環シクロアルキル基を形成し;Lは、−CONR6aR7a又は−NR8COR6aであり;R6a及びR7aは、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6aとR7aは、それらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;R8は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルである。
工程a”)式(V):
別法:
工程a”’)式(III):
工程b’)得られた式(IIb):
変換法1’)工程b’から得られた式(Id)の中間体化合物をスキーム1の変換法1に記載の式R2J(VI)の中間体化合物でアルキル化し、R2が水素以外であり、yが0である上記式(I)の化合物である一般式(Ic)の化合物を得る;
あるいは、
任意に式(I)の第1の化合物を式(I)の第2の化合物に変換し、必要に応じて、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか又は塩を遊離化合物(I)に変換する。
変換法2)式(Ie)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りであり、R6は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル又はアリール(C1−C6)アルキルである。)の化合物を酸性又は塩基性条件下で変換し、一般式(If)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りである。)の化合物を得る;
変換法3)変換法2に記載の式(If)の化合物を式(Ig)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、R6、R7、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りである。)の化合物に変換する;
工程c)変換法2に記載の式(If)の化合物を適切な縮合剤の存在下でNHMeOMe塩酸塩と反応させ、式(IX)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りである。)の中間体ワインレブアミドを得る;
工程d)工程cに記載の式(IX)の中間体ワインレブアミドを式R6−Z(X)(式中、R6は一般式(I)の化合物について定義した通りであるが、水素以外であり、ZはLi又はMgBrである。)の試薬と反応させ、式(Ih)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りであり、R6は一般式(I)の化合物について定義した通りであるが、水素以外である。)の化合物を得る。
変換法4)式(Ii)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd及びzは上記の通りであり、nは0又は1である。)の化合物を還元的アミノ化条件下で一般式HNR6R7(XXVII)の試薬と反応させ、一般式(Im)’(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd及びzは上記の通りであり、nは1又は2であり、R6及びR7は一般式(I)の化合物について定義した通りである。)の化合物を得る。
工程e)上記式(V)の中間体化合物を式(XI)(式中、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りであり、Halはクロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン原子であり、Xは、Wが−COOHであるときには−NHR8であり、Wが−NHR8であるときには−COOHである。)の中間体化合物と反応させ、式(XII)の中間体化合物を得る;
工程f)得られた式(XII)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Hal、z及びnは上記の通りである。)の中間体を求核置換条件下又はパラジウム触媒反応条件下で上記HNR6R7(XXVII)又はR6OH(XIII)と反応させ、式(Im)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りであり、R5は−NR6R7又は−OR6であり、R6及びR7は上記の通りである。)の化合物を得る。
変換法5)式(In)[式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、R7、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りであり、R9は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル又はアリール(C1−C6)アルキル(例えばベンジル)である。]の化合物を式(Io)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、R7、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りである。)の化合物に変換する;
変換法6)得られた化合物である変換法5に記載の式(Io)の化合物を工程a”に記載の式R6COOH(XXVIII)の試薬と反応させることにより、式(Ip)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、R6、R7、A、Ra、Rb、Rc、Rd,z及びnは上記の通りである。)の化合物に変換する;
変換法7)変換法5に記載の式(Io)の第1の化合物を式R6NCO(XIV)(式中、R6は上記の通りである。)のイソシアネート又は工程a”に記載の一般式HNR6R7(XXVII)のアミン及びトリホスゲンと反応させることにより、式(Iq)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、L、R6、R7、A、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りである。)の第2の化合物に変換する。
変換法8)一般式(IIIa)[式中、R1、R3、R4、R3’及びR4’は上記の通りであり、PGは例えばトリチル、テトラヒドロピラニル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)等の適切なピラゾール窒素保護基又は−COOR10であり、前記式中、R10は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル又はアリール(C1−C6)アルキルである。]の中間体化合物をクルチウス転位条件下で一般式(IIIb)’(式中、R1、R3、R4、R3’、R4’及びPGは上記の通りである。)の中間体に変換する;
工程g)変換法8に記載の一般式(IIIa)の中間体化合物をクルチウス転位条件下で一般式R10OH(XV)(式中、R10は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル又はアリール(C1−C6)アルキルである。)のアルコールと反応させ、式(XVI)(式中、R1、R3、R4、R3’、R4’、PG及びR10は上記の通りである。)の中間体化合物を得る;
工程h)工程gに記載の式(XVI)の中間体を変換法5に記載したように脱保護し、一般式(IIIb)’(式中、R1、R3、R4、R3’、R4’及びPGは上記の通りである。)の中間体を得る;
その後、
変換法9)工程hに記載の式(IIIb)’の中間体を還元的アミノ化条件下で式R11R12CO(XVII)(式中、R11及びR12は独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルである。)の試薬と反応させることにより、式(IIIb)(式中、R1、R3、R4、R3’、R4’及びPGは上記の通りであり、R8は任意に置換された直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキルである。)の中間体に変換する;
工程i)工程gに記載の式(XVI)の中間体を式R8J(XVIII)[式中、R8は上記の通りであり、Jはブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル(−OMs)及びp−トルエンスルホニル(−OTs)から成る群から選択される。]の試薬でアルキル化し、一般式(XIX)(式中、R1、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10及びPGは上記の通りである。)の中間体を得る;
工程h’)工程iに記載の式(XIX)の中間体を変換法5に記載したように脱保護する。
変換法8’)一般式(Va)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’及びR4’は上記の通りである。)の中間体化合物を変換法8に記載したように式(Vb)’(式中、R1、R2、R3、R4、R3’及びR4’は上記の通りである。)の中間体に変換する;
工程g’)変換法8’に記載の式(Va)の中間体化合物を工程gに記載したように式R10OH(XV)(式中、R10は直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキルである。)のアルコールと反応させ、式(XX)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’及びR10は上記の通りである。)の中間体化合物を得る;
工程h”)工程g’に記載の式(XX)の中間体を変換法5に記載したように脱保護し、式(Vb)’(式中、R1、R2、R3、R4、R3’及びR4’は上記の通りである。)の中間体を得る;
変換法9’)工程h”に記載の式(Vb)’の中間体を変換法9に記載したように式R11R12CO(XVII)(式中、R11及びR12は独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C5)アルキルである。)の試薬と反応させることにより、式(Vb)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’及びR4’は上記の通りであり、R8は任意に置換された直鎖又は分岐鎖(C1−C6)アルキルである。)の中間体に変換する;
工程i’)工程g’に記載の式(XX)の中間体を式R8J(XVIII)[式中、R8は水素を除いて上記の通りであり、Jはブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル(−OMs)及びp−トルエンスルホニル(−OTs)から成る群から選択される。]の試薬でアルキル化し、式(XXI)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’及びR4’は上記の通りである。)の中間体を得る;
工程h”’)工程i’に記載の式(XXI)の中間体を変換法5に記載したように脱保護する;
工程b”)変換法9に記載の式(IIIb)の中間体を工程bに記載したように脱保護し、一般式(Vb)”(式中、R1、R3、R4、R3’、R4’及びR8は上記の通りである。)の中間体を得る;
変換法1”)工程b”に記載の一般式(Vb)”(式中、R1、R3、R4、R3’、R4’及びR8は上記の通りであり、R2は水素である。)の中間体を、変換法1について記載したように、一般式(Vb)(式中、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’及びR8は上記の通りである。)の中間体に変換する。
工程l)式(XXII)(式中、A、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りであり、Qは−NR8COOR10又は−COOR10であり、R8及びR10は上記の通りである。)の中間体化合物を脱保護し、式(IV)(式中、A、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、z及びnは上記の通りであり、Xは−NHR8又は−COOHである。)の中間体化合物を得る。
生物学的試験
タンパク質生産
アミノ酸50〜457に相当するヒトΔ49ChoKα(Δ49N−hChoKα)cDNA断片362〜1534(J.Mol.Biol.2006,364,136−151)と、アミノ酸2〜395に相当するhChoKβ全長(FL)(PLoS ONE 2009,4,e7819)をヒトライブラリーからPCRにより増幅し、クローニングし、Gateway Technology(R)(Invitrogen社)を使用してpDonor221ベクターのPrescission Protease認識部位の上流に挿入した。配列制御後、最終発現用pGEX2TgベクターでLR反応を行った。両者タンパク質を自動誘導(Kessler)培地中、50mg/mLカルベニシリンの存在下に大腸菌BL21pLysS(DE3)株で25℃にて16時間発現させた。細胞を遠心により回収し、ペレットを溶解バッファー(50mM Tris−HCl pH7.8,150mM NaCl,10%グリセロール,0.2%CHAPS,20mM DTT,Roche Biochemicals社製プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット)に再懸濁し、ゴーリンホモジナイザー(Niro Soavi社)により破砕した。遠心によりライセートから夾雑物を除去した。上清をGSH樹脂に加え、重力により流下させた。GSH樹脂を5カラム容量(CV)の冷洗浄バッファー(50mM Tris−HCl pH7.8,150mM NaCl,10%グリセロール)で洗浄した後、2mM DTTを添加した同一バッファー10CVで洗浄した。GST−Δ49N−hChoKα及びhChoKβの両者について、Prescission ProteaseによりGSTタグのオンカラム切断を一晩行った。30CVで50→500mM NaClのグラジエントを使用し、溶出・切断後のタンパク質をイオン交換(GE Healthcare社製ResQ 6mLクロマトグラフィーカラム)により更に精製した。Δ49N−hChoKα又はhChoKβを含む断片をプールし、濃縮し、Superdex200 16/60(GE Healthcare社)でゲル濾過した。ブラッドフォードアッセイを使用して最終タンパク質濃度を推定した。精製した全試料をSDS−PAGEにより分離した。
Kinase−Glo(TM)発光キナーゼアッセイ(Promega社カタログ番号V6711)を使用してΔ49N−ChoKα及びChoKβFLに対する化合物の生化学活性を測定した。このアッセイの原理は、自社生産した組換えΔ49N−hChoKα及びhChoKβFL夫々2.2nM及び30nMを特異的基質であるコリン(Sigma−Aldrich社−C7017)及びATPと共にインキュベーション後に、反応時間の終わりに未反応の残留ATPを定量するものである。
y=bottom+(top−bottom)/(1+10∧((logIC50−x)*slope))
(式中、xは阻害剤濃度の対数であり、yは解であり;
yはbottomからtopまでシグモイド曲線の形状を成す。)を使用してIC50算出用の10倍希釈系列曲線のシグモイドフィッティングを支援するSWパッケージ「アッセイエクスプローラー(Assay Explorer)」の自社カスタマイズバージョンにより各分子当たりのデータを解析する。
ChoKα及びChoKβの両者に対する代表的な化合物の生化学的効力を上記アッセイに従って測定し、表1にIC50値(μM、NT=試験せず)として報告し、従来技術の最もよく似た化合物であるWO2004/104007(119頁、表XI、化合物B73−X00−M03(C01)−D03及びB73−X00−M03(C01)−D04;185頁、実施例61、化合物B00−X00−M03(C01)−D03及びB00−X00−M03(C01)−D04)に記載の下記構造の化合物(参考化合物1、2、3及び4)と比較する。
細胞中のホスホコリンを定量するために、参考文献Cancer Res.,2005,65,9369−9376に記載の方法を若干変更して抽出液を調製した。10cm径シャーレで10%FCSを添加したRPMI培地にMDA−MB−468乳がん細胞株を細胞1×106個の密度で播種した。24時間後に、新鮮な培地と一般式(I)の化合物を加え、更に24時間培養した。処理後に細胞をトリプシン処理し、コールターカウンター(Beckman社製Multisizer 3)を使用して計数し、直径を測定した。細胞を氷冷生理食塩水で2回洗浄し、細胞2×106個を氷冷2回蒸留水0.3mLに再懸濁した。次に、氷冷無水EtOH 0.7mLを加えた(最終EtOH/H2O比70:30v/v)。−20℃で24時間後に試料を超音波処理し、14,000×gで30分間遠心した。
薬学的に許容される塩の形態を含めた本発明の式(I)の個々の特定の化合物については、実験セクションと特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例では、本願に記載する方法又は当技術分野で周知の他の方法を使用して本発明の化合物を合成した。
g(グラム)
mg(ミリグラム)
mL(ミリリットル)
μL(マイクロリットル)
mM(ミリモル濃度)
mmol(ミリモル)
μM(マイクロモル濃度)
MHz(メガヘルツ)
h(時間)
Hz(ヘルツ)
mm(ミリメートル)
min(分)
μm(ミクロン)
h(時間)
M(モル濃度)
KOtBu(tert−ブトキシドカリウム)
rt(室温)
TEA(トリエチルアミン)
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)
DME(1,2−ジメトキシエタン)
TFA(トリフルオロ酢酸)
Na2SO4(硫酸ナトリウム)
AcOH(酢酸)
ESI(エレクトロスプレーイオン化)
Na2CO3(炭酸ナトリウム)
K2CO3(炭酸カリウム)
Cs2CO3(炭酸セシウム)
K3PO4(リン酸カリウム)
LiOH(水酸化リチウム)
NaOH(水酸化ナトリウム)
KOH(水酸化カリウム)
p−TsOH(p−トルエンスルホン酸)
EtOAc(酢酸エチル)
LiHDMS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)
NMP(N−メチル−2−ピロリドン)
NaH(水素化ナトリウム)
DMA(N,N−ジメチルアセトアミド)
KH(水素化カリウム)
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)
DCM(ジクロロメタン)
DIPEA(N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン)
hex(ヘキサン)
THF(テトラヒドロフラン)
DMSO(ジメチルスルホキシド)
MeOH(メタノール)
ACN(アセトニトリル)
EtOH(エタノール)
Bn(ベンジル)
−OMs(メシラート)
−OTs(トシラート)
HOBT(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)
DCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)
EDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)
TBTU(N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート)
RP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)
PL−HCO3(ポリマー結合炭酸樹脂:Polymer linked carbonate resin)。
本発明をより詳細に説明する目的で以下に実施例を記載するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merckグレード9395、60A)を使用して実施した。
シーケンスA又はC
8−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物1
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール、R7a=H]
8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(Va)’(100mg,0.386mmol)を無水DMF(1.5mL)中にて3−メトキシアニリン(VII)(0.065mL,0.579mmol)とDIPEA(0.099mL,0.579mmol)とTBTU(186mg,0.579mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)に注ぎ、こうして得られた固形物を吸引濾過し、十分に水洗し、50℃で減圧乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:7N NH3・MeOH溶液=9:1)により精製し、標記化合物を白っぽい固体として得た(57mg,40%)。
HRMS(ESI+):C19H21N6O2[M+H]+の計算値365.1721;実測値365.1721。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=R7a=H]
HRMS(ESI+):C12H15N6O[M+H]+の計算値259.1302;実測値259.1307。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C19H21N6O2[M+H]+の計算値365.1721;実測値365.1734。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C19H18N6O2F3[M+H]+の計算値419.1438;実測値419.1443。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C19H19N6O3[M+H]+の計算値379.1513;実測値379.1525。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C21H23N6O3[M+H]+の計算値407.1826;実測値407.1827。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H29N8O[M+H]+の計算値433.2459;実測値433.2459。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C16H18N7OS[M+H]+の計算値356.1288;実測値356.1288。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=R7a=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C17H25N6O[M+H]+の計算値329.2085;実測値329.2082。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=非置換シクロアルキル、R7a=H]
HRMS(ESI+):C18H25N6O[M+H]+の計算値341.2085;実測値341.2075。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6aとR7aは一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する]
HRMS(ESI+):C21H30N7O[M+H]+の計算値396.2507;実測値396.2495。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6aとR7aは一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する]
HRMS(ESI+):C22H32N7O[M+H]+の計算値410.2663;実測値410.2653。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6aとR7aは一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する]
HRMS(ESI+):C22H26N7O[M+H]+の計算値404.2194;実測値404.2188。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C21H23N6O3[M+H]+の計算値407.1826;実測値407.1828。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C20H22N7O3[M+H]+の計算値408.1779;実測値408.1777。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C22H25N6O3[M+H]+の計算値421.1983;実測値421.1969。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C22H25N6O3[M+H]+の計算値421.1983;実測値421.1984。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C19H22N7O3S[M+H]+の計算値428.15;実測値428.1489。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C18H20N7O3S[M+H]+の計算値414.1343;実測値414.1341。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3020。
[R1=R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、R3’=R4’=H、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H42N9O2S[M+H]+の計算値592.3177;実測値592.3195。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3008。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H37N10O3S[M+H]+の計算値581.2766;実測値581.2769。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C18H20N7O3S[M+H]+の計算値414.1343;実測値414.1334。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、RcとRdは一緒になって3員環シクロアルキル基を形成する、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C20H22N7O3S[M+H]+の計算値440.15;実測値440.1489。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール(C1−C6)アルキル、R7a=H]
HRMS(ESI+):C20H23N6O2[M+H]+の計算値379.1877;実測値379.1879。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=1、Ra=Rb=H、A=アリール、n=0、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C21H23N6O3[M+H]+の計算値407.1826;実測値407.1826。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C17H20N7OS[M+H]+の計算値370.1445;実測値370.1443。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3022。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H39N9O2S[M+H]+の計算値564.2864;実測値564.2868。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H39N8O2[M+H]+の計算値543.3191;実測値543.3191。
[R2=R3’=R4’=H、R1=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H38N9O2S[M+H]+の計算値564.2864;実測値564.2856。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C23H27N6O3[M+H]+の計算値435.2139;実測値435.2126。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C18H19N6O2[M+H]+の計算値351.1564;実測値351.1561。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C22H25N6O3[M+H]+の計算値421.1983;実測値421.1981。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H41N8O[M+H]+の計算値529.3398;実測値529.3409。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H39N8O[M+H]+の計算値515.3242;実測値515.3245。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6=置換アリール、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C36H46N9O[M+H]+の計算値620.3820;実測値620.3826。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H37N8O[M+H]+の計算値489.3085;実測値489.3091。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C26H35N8O[M+H]+の計算値475.2929;実測値475.2919。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H41N8O3[M+H]+の計算値561.3296;実測値561.3287。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H39N8O3[M+H]+の計算値547.3140;実測値547.3140。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H34N9OS[M+H]+の計算値496.2602;実測値496.2589。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H32N9OS[M+H]+の計算値482.2445;実測値482.2449。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H32N9OS[M+H]+の計算値482.2445;実測値482.2452。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C22H30N9OS[M+H]+の計算値468.2289;実測値468.23。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H38N9OS[M+H]+の計算値536.2915;実測値536.2926。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C26H36N9OS[M+H]+の計算値522.2758;実測値522.2768。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=R7a=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C14H19N6O[M+H]+の計算値287.1615;実測値287.1617。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C17H20N7OS[M+H]+の計算値370.1445;実測値370.1450。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3010。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換アリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C20H23N6O2[M+H]+の計算値379.1877;実測値379.1878。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C23H30N7O3S[M+H]+の計算値484.2126;実測値484.2123。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H41N8O2S[M+H]+の計算値565.3068;実測値565.3094。
[R1=R3=R4=H、R2=R3’=R4’=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3018。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.32(s,6H),2.37(s,3H),2.65(s,2H),6.39(br.s.,2H),7.18(s,1H),8.18(s,1H),11.86(br.s.,1H),14.19(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C16H18N7OS[M+H]+の計算値356.1288;実測値356.1282。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=非置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C15H17N8O[M+H]+の計算値325.1520;実測値325.1522。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C21H20N7OS[M+H]+の計算値418.1445;実測値418.1449。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=非置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C15H16N7OS[M+H]+の計算値342.1132;実測値342.1125。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C19H18N7OS[M+H]+の計算値392.1288;実測値392.1284。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C20H20N7O2S[M+H]+の計算値422.1394;実測値422.1394。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C19H17N7OSCl[M+H]+の計算値426.0899;実測値426.09。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C15H15N7OSCl[M+H]+の計算値376.0742;実測値376.0744。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.34(s,6H),2.66(s,2H),4.38(s,3H),6.64(s,2H),7.31(ddd,J=8.8,8.5,2.7Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),8.20(s,1H),12.45(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C20H19N7OFS[M+H]+の計算値424.1351;実測値424.1359。
シーケンスB又はD
4,4−ジメチル−8−(メチルアミノ)−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物122
4,4−ジメチル−8−(メチルアミノ)−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(IIa)
[R1=R3=R4=(C1−C6)アルキル、R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C34H48N9O3S[M+H]+の計算値662.3596;実測値662.3597。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C32H45N8O3S[M+H]+の計算値621.3330;実測値621.3335。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換シクロアルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H47N8O3S[M+H]+の計算値635.3486;実測値635.3482。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C32H44N9O3S[M+H]+の計算値634.3283;実測値634.3289。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C33H46N9O3S[M+H]+の計算値648.3439;実測値648.3447。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H46N9O3S[M+H]+の計算値648.3439;実測値648.3460。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C24H31N8O2S[M+H]+の計算値495.2285;実測値495.2291。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=F、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H28F2N7O4S[M+H]+の計算値548.1886;実測値548.1892。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H47N8O3S[M+H]+の計算値635.3487;実測値635.3489。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C32H43F2N8O3S[M+H]+の計算値657.3142;実測値657.3160。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C34H48N9O3S[M+H]+の計算値662.3596;実測値662.3584。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C34H49N8O3S[M+H]+の計算値649.3643;実測値649.3661。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H47N8O3S[M+H]+の計算値635.3487;実測値635.3504。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H41N8O3S[M+H]+の計算値629.3017;実測値629.3032。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C34H48N9O3S[M+H]+の計算値662.3596;実測値662.3584。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H30N7O4S[M+H]+の計算値512.2075;実測値512.2096。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C31H41N8O4S[M+H]+の計算値621.2966;実測値621.2983。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C34H48N9O3S[M+H]+の計算値662.3595;実測値662.3600。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H46N9O3S[M+H]+の計算値648.3439;実測値648.3459。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C32H42F2N9O3S[M+H]+の計算値670.3094;実測値670.3071。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=0、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C36H46N9O3S[M+H]+の計算値684.3439;実測値684.3440。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C32H42F2N9O3S[M+H]+の計算値649.3643;実測値649.3655。
[R1=R3=R4=(C1−C6)アルキル、R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C22H28N7O2S[M+H]+の計算値454.2020;実測値454.2009。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C32H42F2N9O3S[M+H]+の計算値670.3094;実測値670.3081。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C34H46N9O3S[M+H]+の計算値660.3439;実測値660.3441。
[R1=R3=R4=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3’=R4’=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H46N9O3S[M+H]+の計算値648.3439;実測値648.3443。
[R1=R3=R4=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3’=R4’=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H47N8O3S[M+H]+の計算値635.3486;実測値635.3481。
4,4−ジメチル−8−(メチルアミノ)−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(Ib)、化合物122
[R1=R3=R4=(C1−C6)アルキル、R2=R3’=R4’=H、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3020。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H37N8O2S[M+H]+の計算値537.2755;実測値537.2756。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換シクロアルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H39N8O2S[M+H]+の計算値551.2911;実測値551.2903。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H36N9O2S[M+H]+の計算値550.2707;実測値550.2704。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C28H38N9O2S[M+H]+の計算値564.2864;実測値564.2867。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H30N9O2S[M+H]+の計算値544.2238;実測値544.2239。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H38N9O2S[M+H]+の計算値564.2864;実測値564.2861。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C27H30N9O2S[M+H]+の計算値544.2238;実測値544.2239。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C27H37N9OS[M+H]+の計算値536.2915;実測値536.2923。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=F、R5=COOR6、R6=(C1−C6)アルキル、R8=H]
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H35F2N8O2S[M+H]+の計算値573.2566;実測値573.2559。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H41N8O2S[M+H]+の計算値565.3068;実測値565.3068。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=F、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H36F2N9O2S[M+H]+の計算値600.2675;実測値600.2690。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H39N8O2S[M+H]+の計算値551.2911;実測値551.2907。
[R1=R3=R4=(C1−C6)アルキル、R2=R3’=R4’=H、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C17H20N7OS[M+H]+の計算値370.1445;実測値370.1452。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H39N8O2S[M+H]+の計算値370.1445;実測値370.1452。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H33N8O2S[M+H]+の計算値545.2442;実測値545.2443。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3026。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3020。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6=(C1−C6)アルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C26H33N8O3S[M+H]+の計算値537.2391;実測値537.2407。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H34F2N9O2S[M+H]+の計算値586.2519;実測値586.2538。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H38N9O2S[M+H]+の計算値564.2864;実測値564.2884。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H41N8O2S[M+H]+の計算値565.3068;実測値565.3053。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H40N9O2S[M+H]+の計算値578.3020;実測値578.3026。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=0、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C31H38N9O2S[M+H]+の計算値600.2864;実測値600.2858。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H34F2N9O2S[M+H]+の計算値586.2519;実測値586.2517。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H39N8O2S[M+H]+の計算値563.2911;実測値563.2906。
[R1=R2=R3=R4=H、R3’=R4’=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H38N9O2S[M+H]+の計算値564.2864;実測値564.2869。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(Ig)、化合物8
4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(If)、化合物7
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=COOR6、R6=R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.34(s,6H),2.66(s,2H),6.39(br.s.,2H),7.88−8.02(m,4H),8.19(s,1H),10.58(br.s.,1H),12.75(br.s.,1H)14.14(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C19H20N6O3[M+H]+の計算値379.1513;実測値379.1509。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=COOR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C19H19N6O3[M+H]+の計算値379.1513;実測値379.1496。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.33(s,6H),2.64(s,2H),3.45(br.s.,2H),6.37(br.s.,2H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),7.23(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.71(s,1H),8.17(s,1H),10.28(br.s.,1H),14.08(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C20H21N6O3[M+H]+の計算値393.1670;実測値393.1668。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C20H21N6O3[M+H]+の計算値393.1670;実測値393.1668。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=1、Ra=Rb=H、A=アリール、n=0、R5=COOR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C20H21N6O3[M+H]+の計算値393.1670;実測値393.1671。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C17H18N7O3S[M+H]+の計算値400.1187;実測値400.1183。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C17H18N7O3S[M+H]+の計算値400.1187;実測値400.1194。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=COOR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C16H16N7O3S[M+H]+の計算値386.1030;実測値386.1027。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=COOR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C16H16N7O3S[M+H]+の計算値386.1030;実測値386.1025。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=COOR6、R6=R8=H]
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、RcとRdは一緒になって3員環シクロアルキル基を形成する、R5=COOR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C19H20N7O3S[M+H]+の計算値426.1343;実測値426.1345。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=F、R5=COOR6、R6=R8=H]
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=F、R5=COOR6、R6=R8=H]
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.27(s,3H)1.35(s,3H)1.51−1.62(m,2H)1.68−1.79(m,1H)1.88−1.98(m,1H)2.01−2.07(m,1H)2.41−2.49(m,1H)2.60−2.67(m,2H)3.78−3.95(m,2H)6.64(br.s.,2H)6.85(d,J=10.07Hz,1H)7.64(br.s.,1H)8.20(s,1H)12.72(s,1H)。
HRMS(ESI+):C22H24F2N7O4S[M+H]+の計算値520.1573;実測値520.1588。
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、,y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=COOR6、R6=R8=H]
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.26(s,3H)1.35(s,3H)1.151−1.63(m,2H)1.67−1.81(m,1H)1.88−1.98(m,1H)2.01−2.11(m,1H)2.40−2.46(m,1H)2.63(s,2H)3.60(s,2H)3.78−3.87(m,1H)3.87−3.96(m,1H)6.63(br.s.,2H)6.85(dd,J=9.91,2.44Hz,1H)7.00(s,1H)8.19(s,1H)12.30(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C22H26F2N7O4S[M+H]+の計算値484.1762;実測値484.1768。
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(Ig)、化合物8
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.34(s,6H),1.53−1.64(m,2H),1.73−1.80(m,2H),1.91−2.04(m,2H),2.18(s,3H),2.66(s,2H),2.75−2.83(m,2H),3.68−3.78(m,1H),6.38(br.s.,2H),7.80−7.90(m,4H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.19(s,1H),10.47(br.s.,1H),14.10(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C25H31N8O2[M+H]+の計算値475.2565;実測値475.2568。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C25H30N7O2[M+H]+の計算値460.2456;実測値460.2451。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=非置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C24H28N7O3[M+H]+の計算値462.2248;実測値462.2242。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C26H33N8O2[M+H]+の計算値515.2878;実測値515.2894。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H37N8O3[M+H]+の計算値489.2721;実測値489.2719。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H29N8O2[M+H]+の計算値461.2408;実測値461.2403。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H26N7O3[M+H]+の計算値448.2092;実測値448.2094。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H28N7O2[M+H]+の計算値446.22998;実測値446.2292。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H37N8O2[M+H]+の計算値529.3034;実測値529.3037。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H28N7O3[M+H]+の計算値462.2248;実測値462.2244。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C25H30N7O3[M+H]+の計算値476.2405;実測値476.2396。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H26N7O2F2[M+H]+の計算値482.2111;実測値482.2109。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C25H29N8O3[M+H]+の計算値489.2357;実測値489.2353。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C25H30N7O3[M+H]+の計算値476.2405;実測値476.2406。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=(C1−C6)アルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C20H22N7O2[M+H]+の計算値392.1830;実測値392.1818。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C23H26N7O2[M+H]+の計算値432.2143;実測値432.2140。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C22H24N7O2[M+H]+の計算値418.1986;実測値418.1986。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C24H28N7O2[M+H]+の計算値446.2299;実測値446.2284。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H38N9O2[M+H]+の計算値544.3143;実測値544.3146。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=置換アリール、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C31H35N8O2[M+H]+の計算値551.2878;実測値551.2898。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C25H31N8O2[M+H]+の計算値475.2565;実測値475.2564。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C25H30N7O2[M+H]+の計算値460.2456;実測値460.2453。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H35N8O2[M+H]+の計算値515.2878;実測値515.2874。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H35N8O4[M+H]+の計算値561.2933;実測値561.2949。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H26N7O3[M+H]+の計算値460.2092;実測値460.2104。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=1、Ra=Rb=H、A=アリール、n=0、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H39N8O2[M+H]+の計算値543.3191;実測値543.3190。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=1、Ra=Rb=H、A=アリール、n=0、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C26H33N8O2[M+H]+の計算値489.2721;実測値489.2726。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C23H30N9O2S[M+H]+の計算値496.2238;実測値496.2230。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C23H29N8O2S[M+H]+の計算値481.2129;実測値481.2111。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C22H27N8O2S[M+H]+の計算値467.1972;実測値467.1988。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C22H28N9O2S[M+H]+の計算値482.2081;実測値482.2093。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C26H34N9O2S[M+H]+の計算値536.2551;実測値536.2561。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C23H30N9O2S[M+H]+の計算値496.2238;実測値496.2232。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C23H30N9O2S[M+H]+の計算値496.2238;実測値496.2238。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C23H29N8O2S[M+H]+の計算値481.2129;実測値481.2123。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H36N9O2S[M+H]+の計算値550.2707;実測値550.2698。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C23H29N8O2S[M+H]+の計算値481.2129;実測値481.2128。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H36N9O2S[M+H]+の計算値550.2707;実測値550.2720。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=CONR6R7、R6=非置換シクロアルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C22H27N8O2S[M+H]+の計算値467.1972;実測値467.1978。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=ヘテロアリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C26H34N9O2S[M+H]+の計算値536.2551;実測値536.2542。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C21H25N8O3S[M+H]+の計算値469.1765;実測値469.1750。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C21H25N8O3S[M+H]+の計算値469.1765;実測値469.1758。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H32N9O2S[M+H]+の計算値510.2394;実測値510.2381。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H28N9O3S[M+H]+の計算値510.2031;実測値510.2021。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H29N8O3S[M+H]+の計算値497.2078;実測値497.2082。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C22H27N8O3S[M+H]+の計算値483.1922;実測値483.1922。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H30N9O2S[M+H]+の計算値496.2238;実測値496.2239。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6=R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C17H19N8O2S[M+H]+の計算値399.1346;実測値399.1345。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6=置換(C1−C6)アルキル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C22H30N9O2S[M+H]+の計算値484.2238;実測値484.2224。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H30N9O2S[M+H]+の計算値496.22381;実測値496.2232。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H36N9O4S[M+H]+の計算値582.2606;実測値582.2625。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C22H25N8O3S[M+H]+の計算値481.1765;実測値481.1761;
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C26H34N9O2S[M+H]+の計算値536.2551;実測値536.2548。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H36N9O2S[M+H]+の計算値550.2707;実測値550.2715。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H39N8O2[M+H]+の計算値543.3191;実測値543.3201。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、RcとRdは一緒になって3員環シクロアルキル基を形成する、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C25H32N9O2S[M+H]+の計算値522.2394;実測値522.2391。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、RcとRdは一緒になって3員環シクロアルキル基を形成する、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H38N9O2S[M+H]+の計算値576.2864;実測値576.2838。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C26H33N8O2[M+H]+の計算値489.2721;実測値489.2721。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H35N8O2[M+H]+の計算値503.2878;実測値503.2877。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=F、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=F、R5=CONR6N7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C33H44F2N9O3S[M+H]+の計算値684.3250;実測値684.3102。
8−アミノ−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物49
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
[1−(4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(350mg,0.625mmol)をDCM(14mL)中にて4M HClジオキサン溶液(4.7mL,18.75mmol)で処理した。反応液を室温で3時間撹拌した。揮発分を減圧除去した。固形物を水(7mL)に溶解し、33%NH4OHを加えてpH10までアルカリ化し、n−BuOH(20mL×2)で分液した。有機層を合わせて蒸発乾涸した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:7N NH3・MeOH溶液=85:15)により精製し、標記化合物を得た(160mg,56%)。
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.17−1.37(m,2H),1.34(s,6H),1.70−1.90(m,2H),2.66(s,2H),2.82−3.18(m,2H),3.57−3.80(m,1H),4.20−4.40(m,1H),6.38(br.s.,2H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.87(d,J=8.7Hz,2H),8.19(s,1H),10.48(s,1H)。
HRMS(ESI+):C24H29N8O2[M+H]+の計算値461.2408;実測値461.2415。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C22H28N9O2S[M+H]+の計算値482.2081;実測値482.2074。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.35(s,6H),1.84−1.96(m,2H),2.07−2.13(s,2H),2.69(s,2H),2.98−3.09(m,2H),3.38(m,水シグナルとオーバーラップしている,3H),4.23−4.28(m,2H),4.36(s,3H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=8.8,7.6Hz,1H),7.51(br.s.,3H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),8.07(m,1H),8.26(s,1H),8.28(m,3H),10.50(s,1H),10.53(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C25H33N8O[M+H]+の計算値461.2772;実測値461.2770。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H31N8O[M+H]+の計算値447.2616;実測値447.2615。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C25H33N8O[M+H]+の計算値461.2772;実測値461.2768。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C24H31N8O[M+H]+の計算値447.2616;実測値447.2613。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C21H28N9OS[M+H]+の計算値454.2132;実測値454.214。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C25H31N8O2[M+H]+の計算値475.2565;実測値475.2552。
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物50
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.30−1.40(m,2H),1.34(s,6H),1.68−1.90(m,2H),2.36−2.45(m,1H),2.43−2.52(m,4H),2.65(s,2H),2.70−3.10(m,2H),3.54−3.60(m,4H),3.62−3.80(m,1H),4.29−4.53(m,1H),6.38(br.s.,2H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.86(d,J=8.5Hz,2H),8.19(s,1H),10.45(br.s.,1H),14.07(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C28H35N8O3[M+H]+の計算値531.2827;実測値531.2838。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H35N8O2F2[M+H]+の計算値565.28468;実測値565.2846。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H39N8O2[M+H]+の計算値543.3191;実測値543.3207。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H38N9O2S[M+H]+の計算値564.2864;実測値564.2883。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C23H30N9O2S[M+H]+の計算値496.2238;実測値496.2241。
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物56
[1−(4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸2−クロロエチル(I)、化合物55
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
8−アミノ−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(40mg,0.087mmol)を無水THF(0.8mL)中にてDIPEA(0.022mL,0.13mmol)で処理し、−20℃まで冷却し、クロロギ酸2−クロロエチル(0.01mL,0.13mmol)のTHF(0.3mL)溶液を滴下して処理した。1時間後に、反応液を室温まで昇温し、2時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:7N NH3・MeOH溶液=95:5)により精製し、標記化合物を得た(10mg,20%)。
HRMS(ESI+):C27H32ClN8O4[M+H]+の計算値567.2230;実測値567.2234。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H35N8O4[M+H]+の計算値547.2776;実測値547.2786。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H34ClN8O3[M+H]+の計算値565.2437;実測値565.2441。
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物56
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.34(s,6H),1.56−1.77(m,4H),2.65(s,2H),2.89(s,2H),2.72−3.22(m,2H),3.49−3.55(m,2H),3.60−3.92(m,1H),3.73−3.83(m,1H),4.22−4.29(m,2H),4.36−4.67(m,1H),6.38(br.s.,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),8.19(s,1H),10.46(br.s.,1H),14.09(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C27H31N8O4[M+H]+の計算値531.2463;実測値531.2461。
[1−(3−{[(8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(Im)’、化合物103
8−アミノ−N−(3−ホルミルフェニル)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(Ii)、化合物100
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=COR6、R6=R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.33(s,6H),2.64(s,2H),4.37(s,3H),6.66(br.s.,2H),7.55−7.61(m,1H),7.63−7.67(m,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.45(s,1H),10.00(s,1H),10.61(s,1H)。
HRMS(ESI+):C20H21N6O2[M+H]+の計算値377.1721;実測値377.1720。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=COR6、R6=R8=H]
HRMS(ESI+):C19H19N6O2[M+H]+の計算値363.1564;実測値363.1565。
[1−(3−{[(8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(Im)’、化合物103
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.32(s,6H),1.33−1.43(m,2H),1.37(s,9H),1.62−1.71(m,2H),1.89−1.99(m,2H),2.62(s,2H),2.73−2.79(m,2H),3.11−3.27(m,1H),3.40(br.s.,2H),4.35(s,3H),6.60(br.s.,2H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.26(t,J=8.1,7.6Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.73(s,1H),8.18(s,1H),10.24(s,1H)。
HRMS(ESI+):C30H41N8O3[M+H]+の計算値561.3296;実測値561.3302。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C31H43N8O[M+H]+の計算値543.3555;実測値543.3563。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H41N8O[M+H]+の計算値529.3398;実測値529.3405。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H37N8O[M+H]+の計算値489.3085;実測値489.3080。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6=R7=(C1−C6)アルキル、R8=H]
HRMS(ESI+):C22H28N7O[M+H]+の計算値406.2350;実測値406.2350。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H39N8O[M+H]+の計算値515.3242;実測値515.3253。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H41N8O3[M+H]+の計算値529.3398;実測値529.3395。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C30H39N8O3[M+H]+の計算値547.3140;実測値547.3142。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=アリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C26H35N8O[M+H]+の計算値475.2929;実測値475.2923。
8−アミノ−N−(4−{2−[(3R)−3−(ジメチルニトロリル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物154
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.34(s,6H),2.02−2.20(m,2H),2.64(s,2H),2.95−3.03(s,6H),3.21−4.12(m,水シグナルと部分的にオーバーラップしている,7H),6.38(br.s.,2H),6.90(br.s.,1H),8.16(s,1H)。
HRMS(ESI+):C23H30N9O3S[M+H]+の計算値512.2187;実測値512.2181。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=CONR6R7、R6とR7は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、R8=H]
HRMS(ESI+):C28H38N9O3S[M+H]+の計算値580.2813;実測値580.2811。
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(II)
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(XXIII)
8−アミノ−4,4−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(IIIa)(50mg,0.145mmol)を無水DMA(3mL)中にてDIPEA(0.25mL,1.45mmol)とN−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N−(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(86mg,0.2mmol)とTBTU(70mg,0.21mmol)で処理した。反応液を室温で4日間放置した後、混合液をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、水及びブラインで洗浄した。有機抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:7N NH3・MeOH溶液=95:5)により精製し、標記化合物を得た(5mg,5%)。
HRMS(ESI+):C34H45F3N9O3S[M+H]+の計算値716.3313;実測値716.3317。
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(II)
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=NR6N7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(4.7mg,0.007mmol)をEtOH(0.2mL)中にて5M NaOH(0.026mL,0.13mmol)で12時間処理した。反応混合物をDCMで希釈し、水とブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた後、標記化合物を黄色固体として単離した(4mg,92%)。
HRMS(ESI+):C32H46N9O2S[M+H]+の計算値620.3490;実測値620.3492。
8−アミノ−1−(2−メトキシエチル)−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(Ic)、化合物168
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
NaH(60%鉱油分散物,9mg,0.211mmol)をn−ヘキサン1mLで洗浄し、アルゴン雰囲気下に20分間放置した。8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−メチルチアゾール(Id)(50mg,0.141mmol)の無水DMF(1mL)溶液を0℃でNaHに加え、薄黄色溶液を同一温度で1時間放置した。2−ブロモエチルメチルエーテル(VI)(0.016mL,0.171mmol)を加え、溶液を室温で3時間放置した。次に更にNaH 9mgと2−ブロモエチルメチルエーテル0.016mLを加えると、溶液は薄茶色となり、室温で一晩放置した。次に溶媒を除去し、固形物をn−ブタノール15mLに溶解し、水15mLで洗浄した。有機層の分離と溶媒の減圧除去後に粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM:7N NH3・MeOH溶液=97:3)により精製し、純化合物10mgを白っぽい固体として得た(17%)。
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.31(s,6H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),2.63(s,2H),3.24(s,3H),3.86(t,J=5.5Hz,2H),5.03(t,J=5.5Hz,2H),6.61(br.s.,2H),6.83(s,1H),8.19(s,1H),12.05(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C19H24N7O2S[M+H]+の計算値414.1707;実測値414.1711。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C18H22N7OS[M+H]+の計算値384.1601;実測値384.1604。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C20H27N8OS[M+H]+の計算値427.2023;実測値427.2022。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C18H19N8OS[M+H]+の計算値395.1397;実測値395.1397。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C20H20N9OS[M+H]+の計算値434.1506;実測値434.1507。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=(C1−C6)アルキル]
HRMS(ESI+):C20H26N7OS[M+H]+の計算値412.1914;実測値412.1913。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
[R1=R3’=R4’=H、R2=(C3−C6)シクロアルキル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C24H36N7O2SSi[M+H]+の計算値514.2415;実測値514.2405。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C18H21N8O2S[M+H]+の計算値413.1503;実測値413.1507。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C23H31N8O3S[M+H]+の計算値499.2235;実測値499.2237。
[R1=R3’=R4’=H、R2=ヘテロシクリル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C19H22N7O2S[M+H]+の計算値412.1550;実測値412.1555。
8−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物182
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
8−アミノ−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(25mg,0.048mmol)のTHF(1mL)溶液に0℃にてTBAF(1M THF溶液,0.073mL,0.073mmol)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒除去後、混合液を水で希釈し、n−ブタノールで抽出した。有機層を減圧乾燥し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=95:5)により生成物を白色固体として単離した(5.4mg,28%)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.31(s,6H)2.30(s,3H)2.63(s,2H)3.90(q,J=5.85Hz,2H)4.77−4.93(m,3H)6.59(br.s.,2H)6.83(s,1H)8.18(s,1H)12.06(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C18H22N7O2S[M+H]+の計算値400.1550;実測値400.1557。
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド三塩酸塩(I)、化合物223
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
1H NMR(400.5MHz,DMSO−d6)δppm1.36(s,6H),1.33−2.21(m,14H),2.74(s,2H),2.95−3.19(m,3H),3.23−3.34(m,2H),3.59−3.68(m,水シグナルと部分的にオーバーラップしている,1H),3.76−3.87(m,1H),4.53(s,2H),7.16及び7.21(2×s,1H),7.74(br.s.,3H),8.29(s,1H),9.86(br.s.,1H),9.95(br.s.,1H),12.34(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C18H22N7O2S[M+H]+の計算値551.2911;実測値551.2923。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C29H41N8O2S[M+H]+の計算値565.3068;実測値565.3089。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=0、A=ヘテロアリール、n=1、Rc=Rd=H、R5=OR6、R6=置換ヘテロシクリル、R8=H]
HRMS(ESI+):C27H34F2N9O2S[M+H]+の計算値551.2911;実測値551.2921。
8−アミノ−2−(2−ヒドロキシエチル)−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(I)、化合物196
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(24mg,0.05mmol)のDCM(1.4mL)溶液にTFA(0.36mL)を加え、反応液を室温で一晩した。次に混合液を飽和NaHCO3溶液で中和し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧乾燥した。カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=95:5)により生成物を白色固体として単離した(12mg,60%)。
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.20(m,6H),2.29(s,3H),2.58(s,2H),3.77(t,J=5.6Hz,2H),4.25(br.s.,2H),5.39(br.s.,1H),6.50(s,2H),6.90(br.s.,1H),8.12(s,1H),12.79(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C18H22N7O2S[M+H]+の計算値400.1550;実測値400.1555。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=1、L=CONR8、z=n=0、A=アリール、R5=CONR6R7、R6=置換ヘテロシクリル、R7=R8=H]
HRMS(ESI+):C28H37N8O3[M+H]+の計算値533.2983;実測値533.2997。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=CONR6aR7a、R6a=置換ヘテロアリール、R7a=H]
HRMS(ESI+):C18H23N8OS[M+H]+の計算値399.1710;実測値399.1712。
N−(8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)−3−メトキシベンズアミド(Ic)、化合物214
1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3,8−ジアミン(Vb)’
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、W=NH2]
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(Va)(160mg,0.585mmol)とTEA(0.143mL,1.030mmol)とジフェニルホスホリルアジドDPPA(0.160mL,0.743mmol)の無水ジオキサン(3mL)懸濁液を室温にてアルゴン雰囲気下で3時間撹拌した。次にこの溶液を20分間かけて2N HCl熱溶液(2mL)に滴下した。混合液を2時間還流下に撹拌後、ジオキサンを減圧除去し、20%NaOH(1mL)でpHを11に調整し、水相をDCM(10mL×3)で抽出した。有機抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、蒸発させると、粗生成物355mgが残り、カラムクロマトグラフィー(DCM:7N NH3・MeOH溶液=95:5)により精製し、標記化合物42mgを得た(30%)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.18(s,6H)4.01(s,3H)2.50−2.53(m,DMSOシグナルとオーバーラップしている,2H)4.42(s,2H)6.41(s,2H)8.06(s,1H)。
HRMS(ESI+):C12H17N6[M+H]+の計算値245.1509;実測値245.1515。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、W=NH2]
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.20(s,6H)2.50−2.57(m,DMSOシグナルとオーバーラップしている,2H)4.39(br.s.,2H)6.22(br.s.,2H)8.05(br.s.,1H)12.09(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C11H15N6[M+H]+の計算値231.1353;実測値231.1361。
N−(8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)−3−メトキシベンズアミド(Ic)、化合物214
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=NR8COR6a、R6a=置換アリール、R8=H]
1H NMR(499.7MHz,DMSO−d6)δppm1.16(s,6H),2.56(s,2H),3.83(s,3H),4.23(s,3H),6.56(s,2H),7.16(dd,,J=8.1,2.0Hz,1H),7.44(dd,J=8.1,7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),8.15(s,1H),10.01(s,1H)。
HRMS(ESI+):C20H23N6O2[M+H]+の計算値379.1877;実測値379.1884。
[R1=R2=R3’=R4’=H、R3=R4=(C1−C6)アルキル、y=0、L=NR8COR6a、R6a=置換アリール、R8=H]
HRMS(ESI+):C19H21N6O2[M+H]+の計算値365.1721;実測値365.1728。
[製造例1]
8−アミノ−4,4−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(IIIa)
4,4−ジメチル−7−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル(XXV)
4,4−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル(XXIV)(WO2004/104007参照)(4.79g,20.29mmol)をTHF(107mL)中にてDHP(7.36mL,81.16mmol)とPTSA・H2O(2.31g,12.17mmol)で処理し、1時間室温で撹拌した後、少量になるまで蒸発させた。残渣をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(100mL)で分液した。有機相を分離し、水相を更にEtOAc(10mL×2)で抽出した。有機抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させると粗生成物11.04gが残り、カラムクロマトグラフィー(hex:EtOAc=9:1,8:2)により精製し、標記化合物5.95gを得た(92%)。
HRMS(ESI+):C17H25N2O4[M+H]+の計算値343.1628;実測値343.1627。
HRMS(ESI+):C17H25N2O4[M+H]+の計算値343.1628;実測値343.1632。
8−アミノ−4,4−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸エチル(XXVI)
4,4−ジメチル−7−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル(XXV)(5.9g,18.4mmol)を温DMF(92mL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(26.5mL,110.4mmol)で処理し、90℃(油浴温度)に3.5時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、DMFを蒸発により除去した。粗生成物をDMF(56mL)に溶解し、炭酸グアニジン(4.97g,27.6mmol)で処理し、110℃(油浴温度)に3時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発させ、残渣をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)で分液した。水相を更にEtOAc(20mL×2)で抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(hex:EtOAc=4:6,3:7)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(5.53g.79%)。
HRMS(ESI+):C19H26N5O3[M+H]+の計算値372.2030;実測値372.2030。
HRMS(ESI+):C20H28N5O3[M+H]+の計算値386.2187;実測値386.2188。
HRMS(ESI+):C19H26N5O3[M+H]+の計算値372.2030;実測値372.2024。
8−アミノ−4,4−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(IIIa)
[R1=R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、R3=R4=(C1−C6)アルキル、W=COOH]
4,4−ジメチル−8−(メチルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸エチル(4.93g,13.29mmol)をEtOH(15mL)中にて2N NaOH(66mL,133mmol)で処理し、110℃(油浴温度)に1時間加熱した。氷水浴で冷却後、混合液にAcOH(7.6mL,133mmol)を滴下して処理し、4℃で2日間放置した。その後、白色固形物を吸引濾過し、水洗し、50℃で減圧乾燥した(4.13g,91%)。
HRMS(ESI+):C17H22N5O3[M+H]+の計算値344.1717;実測値344.1714。
[R1=R3=R4=(C1−C6)アルキル、R3’=R4’=H、PG=テトラヒドロピラニル、W=COOH]
HRMS(ESI+):C18H24N5O3[M+H]+の計算値358.1874;実測値358.1887。
[R1=R3=R4=H、R3’=R4’=(C1−C6)アルキル、PG=テトラヒドロピラニル、W=COOH]
HRMS(ESI+):C17H22N5O3[M+H]+の計算値344.1717;実測値344.1713。
1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル
1−(ブロモアセチル)シクロプロパンカルボン酸メチル
1−アセチルシクロプロパンカルボン酸メチル(Synthetic Communications,26,535−530,1996参照)(1.090g,7.68mmol)をEtOH(3.5mL)中にて氷浴で冷却し、撹拌下に15分間臭素(1.59g,10mmol)を滴下して処理した。反応液を室温に到達させ、2時間後に水(6mL)で処理した。溶媒を蒸発させ、水相をEtOAc(20mL)で抽出した。有機相を10%チオ硫酸ナトリウム(2mL)、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると、1−(ブロモアセチル)シクロプロパンカルボン酸メチル1.46gが残り、それ以上精製せずに次工程で利用した。
HRMS(ESI+):C7H10BrO3[M+H]+の計算値220.9808;実測値220.9810。
1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル
1−(ブロモアセチル)シクロプロパンカルボン酸メチル(1.46g,6.59mmol)を水(3.3mL)中にてチオ尿素で処理し、加熱還流した。1.5時間後に反応液を氷浴で冷却し、2N NaOH(3.3mL)を加えた。こうして沈殿した固形物を吸引濾過、水洗し、50℃で減圧乾燥し、標記化合物0.428gを得た(33%)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.24(q,J=3.81Hz,2H)1.32−1.40(m,2H)3.59(s,3H)6.52(s,1H)6.90(br.s.,2H)。
HRMS(ESI+):C27H37N10O3S[M+H]+の計算値199.0536;実測値199.0530。
1−{1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−3−tert−ブチル尿素
[4−(2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}酢酸(260mg,1mmol)を無水DMF(4mL)中にてDIPEA(0.256mL,1.5mmol)と4−Boc−アミノピペリジン(300mg,1.5mmol)とTBTU(481mg,1.5mmol)で処理した。反応液を室温で4時間撹拌した後、水(80mL)に注いだ。こうして形成された固形物を吸引濾過し、洗浄し、50℃で減圧乾燥し、標記化合物280mgを得た(63%)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.07−1.29(m,2H)1.37(s,9H)1.47(s,9H)1.67(d,J=11.59Hz,2H)2.66(t,J=13.00Hz,1H)3.04(t,J=11.67Hz,1H)3.56−3.71(m,2H)3.88(d,J=13.12Hz,1H)4.20(d,J=13.12Hz,1H)6.79(s,1H)6.83(d,J=7.78Hz,1H)11.37(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C20H33N4O5S[M+H]+の計算値441.2166;実測値441.2167。
1−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)エタノン二塩酸塩
[4−(2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(280mg,0.636mmol)をDCM(13mL)中にて4M HClジオキサン溶液(4.8mL)で処理した。反応液を4時間撹拌し、蒸発乾涸し、定量的収率で標記化合物を得た。
HRMS(ESI+):C10H17N4OS[M+H]+の計算値241.1118;実測値241.1122。
1−{1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}−3−tert−ブチル尿素
1−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)エタノン二塩酸塩(167mg,0.536mmol)をDCM(2mL)中にてTEA(0.149mL,1.073mmol)とイソシアン酸tert−ブチル(0.067mL,0.590mmol)で処理した。一晩撹拌後、揮発分を蒸発させた。残渣をDCM:MeOH 1:1混液(4mL)に溶解し、PL−HCO3カートリッジ(MP SPE 500mg×6mLチューブ、ローディング量0.9mmol/g)に通した。カートリッジをDCM(2mL×2)で洗浄し、濾液を蒸発させた。こうして得られた油状物をDCMから結晶させ、標記化合物145mgを得た(67%)。
HRMS(ESI+):C15H26N5O2S[M+H]+の計算値340.1802;実測値340.18。
4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−アミン
4−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
NaH(60%鉱油分散物,320mg,8mmol)のTHF(5mL)懸濁液に0℃でアルゴン下に1−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(1.206mg,6mmol)のTHF(10mL)溶液と15−クラウン−5(0.198mL,1mmol)を加えた。混合液を0℃で30分間撹拌後、N−Boc−4−(クロロメチル)チアゾール−2−アミン(496mg,2mmol)を加え、80℃(油浴温度)に20分間加熱した。0℃に冷却下にH2O(5mL)を加えて反応をクエンチした。反応液を水(30mL)とEtOAc(50mL)で分液した。水相を更にEtOAc(10mL×2)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hex:EtOAc=8:2,6:4)により精製し、標記化合物80mgを得た(10%)。
HRMS(ESI+):C19H32N3O5S[M+H]+の計算値414.2057;実測値414.2061。
HRMS(ESI+):C17H27N2O5S[M+H]+の計算値371.1635;実測値371.1627。
HRMS(ESI+):C29H44N3O7S[M+H]+の計算値578.2895;実測値578.2922。
4−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]−1,3−チアゾール−2−アミン
4−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}メトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(80mg,0.19mmol)をジオキサン(0.5mL)中にて4M HClジオキサン溶液(0.5mL)で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去した。残渣をDCM:MeOH(5mL,1:1)に溶解し、PL−HCO3 MP SPEカートリッジ(6mLチューブ1本当たり500mg,ローディング量0.9mmol)に通した。カートリッジをDCM:MeOH(15mL,1:1)で洗浄した。濾液を蒸発させ、標記化合物30mgを得た(75%)。
HRMS(ESI+):C9H16N3OS[M+H]+の計算値214.1009;実測値214.1004。
HRMS(ESI+):C15H26N3OS[M+H]+の計算値296.1791;実測値296.1789。
HRMS(ESI+):C10H18N3OS[M+H]+の計算値228.1165;実測値228.1170。
4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−アミン
4−[(ピペリジン−4−イルオキシ)メチル]−1,3−チアゾール−2−アミン(40mg,0.188mmol)をDMF(1.9mL)中にてシクロヘキサノン(0.023mL,0.226mmol)と酢酸(0.027mL,0.469mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(99mg,0.469mmol)で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をEtOAc(20mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)で分液した。水層を更にEtOAc(10mL×3)で抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。次に粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:7N NH3・MeOH溶液=95:5)により精製し、標記化合物を得た(30mg,54%)。
HRMS(ESI+):C15H26N3OS[M+H]+の計算値296.1791;実測値296.1796。
HRMS(ESI+):C16H28N3OS[M+H]+の計算値310.1948;実測値310.1960。
HRMS(ESI+):C17H30N3OS[M+H]+の計算値324.2104;実測値324.2103。
HRMS(ESI+):C14H24F2N3OS[M+H]+の計算値332.1603;実測値332.1612。
HRMS(ESI+):C16H28N3OS[M+H]+の計算値310.1948;実測値310.1948。
HRMS(ESI+):C16H22N3OS[M+H]+の計算値304.1478;実測値304.1476。
HRMS(ESI+):C17H30N3OS[M+H]+の計算値324.2104;実測値324.2111。
HRMS(ESI+):C17H28N3OS[M+H]+の計算値322.1948;実測値322.1956。
4−{[(4−オキソシクロヘキシル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
HRMS(ESI+):C15H23N2O5S[M+H]+の計算値327.1373;実測値327.1371。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−1−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノン
{4−[2−オキソ−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)エチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル
{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}酢酸(400mg,1.5mmol)をDMA(20mL)中にてDIPEA(0.530mL,3mmol)と4−ピペリドン一水和物塩酸塩(357mg,2.1mmol)とTBTU(522mg,1.6mmol)で処理した。反応液を一晩撹拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)と水(5mL)とブラインで分液し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH=95:5)により精製し、標記化合物を得た(435mg,85%)。
HRMS(ESI+):C15H22N3O4S[M+H]+の計算値340.1326;実測値340.1333。
HRMS(ESI+):C21H35N4O3S[M+H]+の計算値423.2425;実測値423.2426。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm0.94−1.09(m,1H)1.11−1.21(m,4H)1.27−1.38(m,2H)1.47(s,9H)1.50−1.62(m,1H)1.63−1.77(m,6H)2.14−2.27(m,3H)2.69−2.79(m,2H)3.37(s,2H)3.41−3.52(m,1H)6.77(s,1H)7.85(d,J=7.78Hz,1H)11.36(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C21H35N4O3S[M+H]+の計算値423.2425;実測値423.2426。
HRMS(ESI+):C20H33N4O3S[M+H]+の計算値409.2268;実測値409.2267。
HRMS(ESI+):C20H27N4O3S[M+H]+の計算値403.1799;実測値403.1798。
HRMS(ESI+):C22H37N4O3S[M+H]+の計算値437.2581;実測値437.2583。
HRMS(ESI+):C19H30N3O4S[M+H]+の計算値396.1952;実測値396.1955。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm0.87(d,J=6.56Hz,3H)1.01−1.14(m,2H)1.19−1.45(m,3H)1.52−1.62(m,2H)1.65−1.79(m,2H)2.03−2.17(m,2H)2.70−3.02(m,4H)3.60−4.11(m,4H)7.22(dd,J=8.24,1.53Hz,1H)7.32(d,J=8.08Hz,1H)7.65(br.s.,2H)7.72(d,J=1.53Hz,1H)。
HRMS(ESI+):C19H27N4OS[M+H]+の計算値359.19;実測値359.1902。
{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル
{4−[2−オキソ−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)エチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル(0.430mg,1.26mmol)をDMF(20mL)中にて4−メチルピペリジン(0.838mL,1,5mmol)と酢酸(0.087mL,1.52mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.1mmol,670mg)で処理し、24時間撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水で分液し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル(DCM:MeOH=95:5)で精製し、標記化合物を得た(270mg,51%)。
HRMS(ESI+):C21H35N4O3S[M+H]+の計算値423.2425;実測値423.2427。
HRMS(ESI+):C21H36N3O3S[M+H]+の計算値410.2472;実測値410.2473。
HRMS(ESI+):C21H35N4O3S[M+H]+の計算値423.2424;実測値423.2412。
HRMS(ESI+):C20H31F2N4O3S[M+H]+の計算値445.2080;実測値445.2089。
HRMS(ESI+):C22H37N4O3S[M+H]+の計算値437.2581;実測値437.2581。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−1−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノン
{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバミン酸tert−ブチル(200mg,0.473mmol)を4M HClジオキサン溶液(5mL)中にて室温で4時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)とブラインで分液した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾涸し、標記化合物を白色固体として得た(100mg,66%)。
HRMS(ESI+):C16H27N4OS[M+H]+の計算値323.19;実測値323.1899。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.31−1.56(m,4H)1.60−1.90(m,6H)2.03−2.21(m,2H)2.53−2.63(m,1H)2.79−3.00(m,2H)3.06(t,J=12.43Hz,1H)3.63−3.85(m,3H)3.99−4.11(m,1H)4.44−4.56(m,1H)6.57(s,1H)8.79(br.s.,2H)。
HRMS(ESI+):C15H25N4OS[M+H]+の計算値309.1744;実測値309.1742。
HRMS(ESI+):C16H27N4OS[M+H]+の計算値323.19;実測値323.1898。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm0.99−1.27(m,5H)1.50−1.60(m,1H)1.65−1.79(m,4H)2.16−2.28(m,1H)2.36−2.46(m,2H)3.37−3.46(m,2H)3.46(s,2H)6.19(s,1H)6.84(s,2H)。
HRMS(ESI+):C15H25N4OS[M+H]+の計算値309.1744;実測値309.1744。
HRMS(ESI+):C15H19N4OS[M+H]+の計算値303.1274;実測値303.1275。
HRMS(ESI+):C16H27N4OS[M+H]+の計算値323.19;実測値323.19。
HRMS(ESI+):C17H29N4OS[M+H]+の計算値337.2057;実測値337.2058。
HRMS(ESI+):C7H9N2O2F2S[M+H]+の計算値223.0348;実測値223.0344。
HRMS(ESI+):C17H29N4OS[M+H]+の計算値337.2057;実測値337.2056。
HRMS(ESI+):C17H29N4OS[M+H]+の計算値337.2057;実測値337.2058。
HRMS(ESI+):C17H29N4OS[M+H]+の計算値337.2057;実測値337.2054。
HRMS(ESI+):C15H23F2N4OS[M+H]+の計算値345.1555;実測値345.15551。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm0.81(d,J=6.56Hz,3H)1.14−1.84(m,9H)1.90−2.17(m,1H)2.38−2.48(m,DMSOシグナルとオーバーラップしている,1H)2.64−2.84(m,2H)2.88−2.98(m,1H)3.47(s,2H)3.98(d,J=13.27Hz,1H)4.38(d,J=12.66Hz,1H)6.20(s,1H)6.85(br.s.,2H)。
HRMS(ESI+):C16H27N4OS[M+H]+の計算値323.19;実測値323.1904。
HRMS(ESI+):C15H23F2N4OS[M+H]+の計算値345.1555;実測値345.1561。
{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}カルバミン酸tert−ブチルメチル
HRMS(ESI+):C22H37N4O3S[M+H]+の計算値437.2581;実測値437.2585。
HRMS(ESI+):C21H35N4O3S[M+H]+の計算値423.2425;実測値423.2430。
{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}(ジフルオロ)酢酸エチル
HRMS(ESI+):C12H17N2O4F2S[M+H]+の計算値323.0872;実測値323.0873。
4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)アニリン
1’−(4−ニトロベンジル)−1,4’−ビピペリジン
4−ニトロベンジルブロミド(0.3g,1.39mmol)を無水アセトニトリル(8mL)中にて1,4’−ビピペリジン(0.467g,2.78mmol)で処理した。懸濁液を室温で2時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、水(10mL)を加え、混合液をEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、標記化合物を黄色固体として得た(405mg,96%)。
HRMS(ESI+):C17H26N3O2[M+H]+の計算値304.2020;実測値304.2016。
HRMS(ESI+):C14H22N3O2[M+H]+の計算値264.1707;実測値264.1710。
HRMS(ESI+):C17H26N3O4[M+H]+の計算値336.1918;実測値336.1916。
4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)アニリン
1’−(4−ニトロベンジル)−1,4’−ビピペリジン(405mg,1.33mmol)をEtOH(5.5mL)及び水(3.3mL)中にてFe粉(373mg,6.68mmol)とNH4Cl(715mg,13.3mmol)で処理し、85℃(油浴温度)まで2時間かけて加熱した。EtOHを減圧除去し、水相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、蒸発乾涸し、シリカゲル(DCM:7N NH3・MeOH溶液=9:1)で精製し、標記化合物(136mg,36%)を黄色固体として得ると共に、副生物としてN−(4−アミノベンジル)−4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)アニリンを得た。
HRMS(ESI+):C17H28N3[M+H]+の計算値274.2278;実測値274.2276。
HRMS(ESI+):C24H35N4[M+H]+の計算値379.2856;実測値379.2849。
HRMS(ESI+):C14H25N3[M+H]+の計算値234.1965;実測値234.1965。
HRMS(ESI+):C17H28N3O2[M+H]+の計算値306.2176;実測値306.2183。
1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩
(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
(4−ホルミル−1,3−チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(200mg,0.88mmol)をDMA(3mL)中にてN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン(0.155mL,1.3mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。AcOH(0.025mL,0.43mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(465mg,2.19mmol)を反応液に加え、室温で20時間撹拌した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で分液した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾涸した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:7N NH3・MeOH溶液=9:1)により精製し、標記化合物を無色油状物として得た(225mg,75%)。
HRMS(ESI+):C16H29N4O2S[M+H]+の計算値341.2006;実測値341.2008。
HRMS(ESI+):C20H35N4O2S[M+H]+の計算値395.2475;実測値395.2480。
HRMS(ESI+):C19H33N4O2S[M+H]+の計算値381.2319;実測値381.2318。
HRMS(ESI+):C15H27N4O2S[M+H]+の計算値327.1849;実測値327.1849。
1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩
(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(225mg,0.578mmol)を4M HClジオキサン溶液(10mL,2.5mmol)中にて室温で3日間撹拌した。揮発分を減圧除去し、標記化合物を黄色固体として定量的収率で得た。
HRMS(ESI+):C11H21N4S[M+H]+の計算値241.1482;実測値241.1486。
HRMS(ESI+):C14H25N4S[M+H]+の計算値281.1795;実測値281.1786。
HRMS(ESI+):C10H19N4S[M+H]+の計算値227.1325;実測値227.1327。
HRMS(ESI+):C17H26N4OF3S[M+H]+の計算値391.1774;実測値391.1775。
{1−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペリジン−4−イル}カルバミン酸tert−ブチル
HRMS(ESI+):C14H25N4O2S[M+H]+の計算値313.1693;実測値313.17。
(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
HRMS(ESI+):C22H34N4O3F3S[M+H]+の計算値491.2298;実測値491.2302。
4,4’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン二塩酸塩
4,4’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボン酸tert−ブチル
4−メチルピペリジン(2.1g,21.33mmol)の無水トルエン(18mL)溶液に1−Boc−4−ピペリドン(2.5g,12.55mmol)と1,2,3−トリアゾール(0.65mL,11.22mmol)を加えた。溶液をディーン・スターク・トラップで20時間還流させた後、0℃まで冷却し、CH3MgClのTHF溶液(3.0M,17mL)をアルゴン雰囲気下に滴下した。混合液を室温で2時間放置した後、0℃にて20%NH4Cl水溶液(10mL)で反応をクエンチした。水相を300mLまで希釈し、生成物をEtOAc(160mL×3)で抽出した。次に有機抽出相を合わせて2N NaOH(150mL)と水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=90:10)により精製し、標記化合物を得た(770mg,21%)。
HRMS(ESI+):C17H33N2O2[M+H]+の計算値297.2537;実測値297.2534。
4,4’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン二塩酸塩
4,4’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボン酸tert−ブチル(738mg,2.49mmol)の無水ジオキサン(6mL)溶液を4M HClジオキサン溶液(6mL)で処理した。混合液を室温で20時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をEt2Oで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た(390mg,58%)。
HRMS(ESI+):C12H25N2[M+H]+の計算値197.2012;実測値197.2008。
(2,4−ジメトキシベンジル)[4−(ヨードメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
[4−(クロロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル](2,4−ジメトキシベンジル)カルバミン酸tert−ブチル
4−(クロロメチル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−1,3−チアゾール−2−アミン(WO2009/015208参照)(670mg,2.2mmol)のTHF(7.6mL)溶液をBoc2O(576mg,2.64mmol)とTEA(0.523mmol,3.75mmol)と触媒量のDMAPで処理した。反応液を室温で5時間撹拌し、水(10mL)で処理し、EtOAc(20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾涸し、シリカゲル(hex:EtOAc=8:2)で精製し、標記化合物を薄黄色固体として得た(510mg,58%)。
HRMS(ESI+):C18H24ClN2O4S[M+H]+の計算値399.1140;実測値399.1145。
(2,4−ジメトキシベンジル)[4−(ヨードメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル
[4−(クロロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル](2,4−ジメトキシベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(500mg,1.26mmol)をアセトン(5mL)中にてNaI(1.89g,12.6mmol)で処理し、室温で13時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、水(25mL)を加え、混合液をEtOAc(25mL)で抽出した。有機抽出相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、標記化合物を黄色固体として得た(460mg,74%)。
HRMS(ESI+):C18H24IN2O4S[M+H]+の計算値491.0496;実測値491.0492。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−(2,6−ジメチル−4−オキソヘプト−5−エン−2−イル)アセトアミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.46(s,6H)1.81(s,3H)2.02(s,3H)2.82(s,2H)3.19(s,2H)6.06(br.s.,1H)6.20(s,1H)6.84(br.s.,2H)7.63(br.s.,1H)。
HRMS(ESI+):C14H22N3O2S[M+H]+の計算値296.1427;実測値296.1428。
8−アミノ−2,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(Va)
8−アミノ−2,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸エチル
8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸エチル(428mg,1.490mmol)の無水DMF(10mL)懸濁液を0℃に維持し、1.0M LiOtBuのTHF(1.7mL)溶液をアルゴン雰囲気下で滴下した。混合液を0℃で30分間放置した後、CH3I(0.2mL,3.213mmol)の無水THF(8mL)溶液を20分間加え、反応液を室温で15時間撹拌した。次に溶媒を減圧蒸留により除去し、残渣をDCM(30mL)と10%NaH2PO4溶液(pH4,30mL)で分液し、水相を更にDCM(30mL×5)で抽出した。有機抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、蒸発させると、粗生成物766mgが残り、カラムクロマトグラフィー(溶離液DCM:MeOH=97:3)により精製し、標記化合物を得た(135mg,30%)。
HRMS(ESI+):C15H20N5O2[M+H]+の計算値302.1612;実測値302.1612。
HRMS(ESI+):C21H30N5O4[M+H]+の計算値416.2293;実測値416.2297。
HRMS(ESI+):C21H30N5O4[M+H]+の計算値416.2293;実測値416.2302。
HRMS(ESI+):C22H36N5O3Si[M+H]+の計算値446.2582;実測値446.2579。
HRMS(ESI+):C22H36N5O3Si[M+H]+の計算値446.2582;実測値446.2583。
8−アミノ−2,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸(Va)
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、W=COOH]
8−アミノ−2,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボン酸エチル(131mg,0.435mmol)のEtOH(1.5mL)懸濁液を2N NaOH(2.2mL,4.35mmol)で処理し、2時間加熱還流した。反応液を0℃まで冷却し、AcOH(0.25mL,4.35mmol)を滴下した。得られた固形物を吸引濾過し、十分に水洗し、減圧乾燥し、標記化合物を白色固体として得た(101mg,85%)。
HRMS(ESI+):C13H16N5O2[M+H]+の計算値274.1299;実測値274.1301。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、W=COOH]
HRMS(ESI+):C19H26N5O4[M+H]+の計算値388.1980;実測値388.1994。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、W=COOH]
HRMS(ESI+):C14H18N5O3[M+H]+の計算値304.1404;実測値304.1406。
[R1=R3’=R4’=H、R2=R3=R4=(C1−C6)アルキル、W=COOH]
HRMS(ESI+):C14H18N5O3[M+H]+の計算値304.1404;実測値304.1407。
Claims (19)
- 式(I):
R1は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル及び(C3−C7)シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり;
R2は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり;
R3、R4、R3’及びR4’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり、あるいはR3とR4又はR3’とR4’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された3員環、4員環、5員環又は6員環シクロアルキル基を形成し;
yは、独立して0又は1であり;
z及びnは、独立して0、1又は2であり;
yが0であるとき、Lは−CONR6aR7a又は−NR8COR6aであり、
yが1であるとき、Lは−CONR8−又は−NR8CO−であり;
R6a及びR7aは、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6aとR7aはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
R8は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、又はフルオロであり、あるいはRaとRb及び/又はRcとRdはそれらが結合している炭素原子と共に3員環シクロアルキル基を形成し;
Aは、アリール、ヘテロアリール、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された環であり;
R5は、−COOR6、−COR6、−CONR6R7、−NR7COOR9、−NR7COR6、−NR7CONR6R7、−OR6及び−NR6R7から選択される任意に置換された基であり;
R6及びR7は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
R9は、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり;
但し、
R3、R4、R3’及びR4’が、同時に水素となることはなく、
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−アミノ−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(シクロペンチルアミノ)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩、及び
8−(シクロペンチルアミノ)−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩は除外する。]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり;
R3、R4、R3’及びR4’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり、あるいはR3とR4又はR3’とR4’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された3員環、4員環又は5員環シクロアルキル基を形成し;
z及びnが、独立して0又は1であり;
Aが、アリール又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環であり;
R5が、−CONR6R7、−NR7COR6、−NR7CONR6R7、−OR6及び−NR6R7から選択される任意に置換された基であり;
R6及びR7は請求項1に定義した通りであり;
但し、
R3、R4、R3’及びR4’が、同時に水素となることはなく、
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−アミノ−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、
8−(シクロペンチルアミノ)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩、及び
8−(シクロペンチルアミノ)−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルから選択される任意に置換された基であり;
R3、R4、R3’及びR4’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキルであり、あるいはR3とR4又はR3’とR4’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された4員環又は5員環シクロアルキル基を形成し;
zが0であり、nが1であり;
yが0であるとき、Lは−CONR6aR7a又は−NR8COR6aであり、
yが1であるとき、Lは−CONR8−又は−NR8CO−であり;
R6a及びR7aは、独立して水素であるか、又は(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6aとR7aはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
R8は水素であり;
Rc及びRdが、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C3)アルキル、又はフルオロであり;
R5が、−CONR6R7、−NR7COR6、−OR6から選択される任意に置換された基であり;
R6及びR7は独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
但し、
R3、R4、R3’及びR4’が、同時に水素となることはなく、
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、及び
8−(シクロペンチルアミノ)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項2に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖(C1−C3)アルキルであり;
yが0であるとき、Lは−CONR6aR7aであり、
yが1であるとき、Lは−CONR8であり;
R6a及びR7aは、独立して水素であるか、又はヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6aとR7aはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
R8は水素であり;
Rc及びRdが、水素であり;
R5が、−CONR6R7、−OR6から選択される任意に置換された基であり;
R6及びR7は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、あるいはR6とR7はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にN、O及びSから選択される更に1個のヘテロ原子を含む任意に置換された5員環又は6員環ヘテロシクリル基を形成し;
但し、
R3、R4、R3’及びR4’が、同時に水素となることはなく、
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド、及び
8−(シクロペンチルアミノ)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項3に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 8−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物1);
8−アミノ−N−(4−メトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物2);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物3);
8−アミノ−N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物4);
4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸エチル(化合物5);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物6);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物8);
8−アミノ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物9);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{3−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物10);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルカルバモイル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物11);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物13);
8−アミノ−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物14);
8−アミノ−N−[4−(シクロヘキシルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物16);
3−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸エチル(化合物17);
3−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}安息香酸(化合物18);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物20);
8−アミノ−N−[3−(シクロヘキシルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物25);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(3−{[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物26);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−(メチルカルバモイル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物27);
8−アミノ−N−{4−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物28);
8−アミノ−N−[4−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物29);
8−アミノ−N−[4−(シクロブチルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物30);
8−アミノ−N−[4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物31);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物32);
(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸エチル(化合物33);
8−アミノ−N−シクロヘキシル−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物34);
8−アミノ−N−{4−[2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物35);
(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]メタノン(化合物36);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{2−オキソ−2−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物37);
(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メタノン(化合物38);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物39);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物41);
(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸(化合物42);
{1−[(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]ピペリジン−4−イル}カルバミン酸tert−ブチル(化合物43);
8−アミノ−N−{4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物44);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[2−オキソ−2−(4−オキソピペリジン−1−イル)エチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物45);
[1−(4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(化合物46);
8−アミノ−N−(4−{2−[4−(アゼパン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物47);
8−アミノ−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物49);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物50);
8−アミノ−N−{4−[(4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)カルボニル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物51);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)カルボニル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物52);
8−アミノ−N−[4−({4−[(4−ヒドロキシブタノイル)アミノ]ピペリジン−1−イル}カルボニル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物53);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物56);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物58);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物59);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物61);
8−アミノ−N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物62);
8−アミノ−N−(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物63);
8−アミノ−N−(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物64);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物65);
8−アミノ−N−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物66);
2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(化合物67);
8−アミノ−N−[4−(シクロヘキシルカルバモイル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物68);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物69);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物70);
8−アミノ−N−[4−(2−{4−[(tert−ブチルカルバモイル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物71);
(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−イル)酢酸(化合物72);
8−アミノ−N−{5−[2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物73);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(5−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物74);
8−アミノ−N−{5−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物75);
8−アミノ−N−[5−(シクロヘキシルカルバモイル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物77);
8−アミノ−N−[5−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物78);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−メチル−5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物79);
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物80);
2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(化合物81);
2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(化合物82);
8−アミノ−N−[5−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物84);
1,4,4−トリメチル−8−(メチルアミノ)−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物85);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物86);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物87);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物88);
8−アミノ−N−(4−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物89);
8−アミノ−N−{4−[2−(4−カルバモイルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物90);
8−アミノ−N−(4−{2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物91);
8−アミノ−N−{4−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物92);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物93);
8−アミノ−N−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物94);
8−アミノ−N−[4−(2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物95);
(4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸エチル(化合物96);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物98);
8−アミノ−N−(4−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物105);
8−アミノ−N−[3−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物106);
8−アミノ−N−(3−ホルミルフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物107);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物108);
8−アミノ−N−[3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物109);
8−アミノ−N−[3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物110);
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−N−{3−[(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物111);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{3−[(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]フェニル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物112);
[1−(3−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(化合物114);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物116);
8−アミノ−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物117);
8−アミノ−N−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル}フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物118);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(4−{2−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物119);
8−アミノ−N−{3−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物120);
N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−8−(メチルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物121);
4,4−ジメチル−8−(メチルアミノ)−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物122);
8−アミノ−N,4,4−トリメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物123);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−N,1,4,4−テトラメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物124);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩(化合物125);
8−アミノ−N−[4−({[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]アミノ}メチル)フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩(化合物126);
1−(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル(化合物127);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)フェニル]−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物128);
1−(2−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボン酸(化合物129);
8−アミノ−N−[4−(1−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}シクロプロピル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物130);
8−アミノ−N−{4−[1−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物131);
[1−(4−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピペリジン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(化合物133);
(3−{[(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)酢酸(139);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物141);
8−アミノ−N−(3−{2−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物142);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物143);
8−アミノ−N−(1H−イミダゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物144);
8−アミノ−N−(4−{2−[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物145);
8−アミノ−N−(3−{2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物146);
8−アミノ−N−(4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物147);
8−アミノ−N−(4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物148);
8−アミノ−N−{3−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]フェニル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物149);
8−アミノ−N−{4−[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物150);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物151);
8−アミノ−N−{4−[(4−アミノピペリジン−1−イル)メチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物152);
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−N−(4−{2−[4−(1−オキシドピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(153);
8−アミノ−N−(4−{2−[(3R)−3−(ジメチルニトロリル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物154);
8−アミノ−1,4,4−トリメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物155);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド二塩酸塩(化合物156);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘキシルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物157);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[2−オキソ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物160);
(8−アミノ−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−イル)(4−フェニルピペラジン−1−イル)メタノン(化合物161);
8−アミノ−N−[4−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)ベンジル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物165):
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物166);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−({[トランス−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物170);
8−アミノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4,4−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物182);
8−アミノ−N−{4−[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物183);
8−アミノ−N−[4−({[1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物189);
8−アミノ−N−[4−({[1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物190);
8−アミノ−N−{4−[1,1−ジフルオロ−2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物191);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物209);
8−アミノ−2,4,4−トリメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物211);
8−アミノ−N−[4−({[1−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物212);
8−アミノ−N−(4−{[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物213);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−1,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物217);
8−アミノ−N−{4−[2−(4,4−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物218);
8−アミノ−N−{4−[2−(3,3−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物219);
8−アミノ−N−(4−{2−[(2,6−ジメチル−4−オキソヘプト−5−エン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物220);
8−アミノ−N−[4−({[1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド三塩酸塩(化合物221);
8−アミノ−N−{4−[2−(3,3−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物222);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド三塩酸塩(化合物223);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{4−[2−(3−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物224);
8−アミノ−1,5,5−トリメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物225);
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチル−4−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物226);
8−アミノ−N−{4−[2−(4,4’−ジメチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物227);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−{6−[(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)カルボニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物228);
8−アミノ−N−{4−[2−(4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物229);
8−アミノ−4,4−ジメチル−N−[4−({[1−(スピロ[2.5]オクト−6−イル)ピペリジン−4−イル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物230);
8−アミノ−5,5−ジメチル−N−{4−[2−(4−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−2−オキソエチル]−1,3−チアゾール−2−イル}−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド(化合物231);及び
8−アミノ−N−(4−{[(1−シクロヘプチルピペリジン−4−イル)オキシ]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−h]キナゾリン−3−カルボキサミド三塩酸塩(化合物232)
から成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物(cpd)又はその薬学的に許容される塩。 - 以下の工程を含む請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
シーケンスA:
工程a)式(V):
の中間体化合物を、式(IV):
Wが−COOHであるとき、Xは−NHR8であり、
Wが−NHR8であるとき、Xは−COOHである。)
の中間体化合物と反応させ、R2が水素以外であり、yが1である、請求項1に記載の式(I)の化合物である式(Ia)の化合物を得る工程;
別法:
シーケンスB:
工程a’)式(III):
の中間体化合物を、上記式(IV)の中間体化合物と反応させる工程;
工程b)得られた式(IIa):
の中間体化合物の保護基PGを除去し、R2が水素であり、yが1である、請求項1に記載の式(I)の化合物である式(Ib):
更に必要に応じて、
変換法1)式(Ib)の中間体化合物を、式:
R2J (VI)
(式中、Jは、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル(−OMs)及びp−トルエンスルホニル(−OTs)から成る群から選択され、R2は、水素を除いて上記の通りである。)
の中間体化合物でアルキル化し、上記式(Ia)の化合物を得る工程;
別法:
シーケンスC:
工程a”)式(V):
の中間体化合物を、
Wが−COOHであるときには、式:
HNR6aR7a (VII)
(式中、R6a及びR7aは請求項1に定義した通りである。)
の中間体化合物と反応させ、
Wが−NHR8(式中、R8は上記の通りである。)であるときには、式:
R6aCOOH (VIII)
の中間体化合物と反応させ、
式(Ic)(式中、Lは−CONR6aR7a又は−NR8COOR6aであり、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、R6a、R7a及びR8は上記の通りである。)の化合物を得る工程;
別法:
シーケンスD:
工程a”’)式(III):
の中間体化合物を、
Wが−COOHであるときには、式:
HNR6aR7a (VII)
の中間体化合物と反応させ、
Wが−NHR8であるときには、式:
R6aCOOH (VIII)
(式中、R6a、R7a及びR8は上記の通りである。)
の中間体化合物と反応させるの工程;
工程b’)得られた式(IIb):
の中間体化合物の保護基PGを除去し、
R2が水素であり、yが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物である式(Id):
更に必要に応じて、
変換法1’)式(Id)の中間体化合物を、上記式:
R2J (VI)
の中間体化合物でアルキル化し、R2が水素以外であり、yが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物である式(Ic)の化合物を得る工程;
あるいは、
任意に、式(I)の第1の化合物を式(I)の第2の化合物に変換し、必要に応じて、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか又は塩を遊離化合物(I)に変換する工程。 - 治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤を含有する医薬組成物。
- 更に1種以上の化学療法剤を含有する、請求項7に記載の医薬組成物。
- ChoK蛋白質活性の選択的インビトロ阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
- 抗がん療法において、同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1種以上の化学療法剤を含む製品。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- コリン代謝異常に起因及び/又は付随する疾患の治療を必要とする哺乳動物、より特定的にはヒトに、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物を投与することを含む前記疾患の治療方法に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記コリン代謝異常に起因及び/又は付随する疾患が、がん、細胞増殖性障害、感染症、免疫関連障害及び神経変性障害から成る群から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 前記疾患ががんである、請求項13に記載の使用のための化合物。
- 前記がんが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺がんを含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌腫;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍;並びに黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭がん及び甲状腺髄様がん等の甲状腺がん、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍から成る群から選択される、請求項14に記載の使用のための化合物。
- コリン代謝異常に起因及び/又は付随する疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項16に記載の方法。
- 前記疾患が、がん、細胞増殖性障害、感染症、免疫関連障害及び神経変性障害から成る群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 抗がん活性をもつ医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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