JP2020521498A - 筋量を増大させるためのシトルリンおよびグルタチオンの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人の総体重に対する筋量の比を増大させることへの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩、ならびにレジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人にシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することによって個人の総体重に対する筋量の比を増大させる方法を提供する。シトルリンおよびグルタチオンまたはそれらの塩は７日よりも長い期間に渡って毎日投与され、レジスタンスワークアウトプログラムは２つの化合物が投与される少なくとも期間全体に渡って行われる。筋量は体組成計によって測定される。

Description

本発明は、レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人の総体重に対する筋量の比を増大させることへの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩、ならびにレジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人にシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することによって個人の総体重に対する筋量の比を増大させる方法に関する。

筋力トレーニング（すなわちレジスタンストレーニング）は、有酸素運動と共に、包括的な身体活動プログラムの必須の構成要素である。運動の組み合わせは、心肺および筋フィットネスを維持または改善することを助け、それによって総体的な健康および機能に正の寄与をする。レジスタンストレーニングは、外界からの抵抗に逆らって筋肉または筋群を運動させることによって筋フィットネスを改善するように設計されている身体活動の形態である。

筋量を増大させることおよび筋量を維持することは、総体的な身体的健康およびウェルネスを支えることの重要な一部である。例えば、筋量は、代謝的な健康、体重コントロール、骨強度、ならびにストレスおよび疾患に対する反発力を調節することに役割を演ずる。筋量を維持または増強することの利益は良く立証されており、例えば、身体活動の間の筋力およびスタミナを改善すること、体の構造的安定性を増大させること（例えば、関節を負傷から守ること）、インスリン感受性を促進すること、肥満を防ぐこと、加齢によるサルコペニアを防ぐこと、骨密度を保存および維持することを助けること、ならびに疾患回復を改善することを包含する。筋フィットネスを増大させることの多くの利益から判断して、目的が競技パフォーマンスを改善するためであるかまたは総体的な健康を改善するためであるかにかかわらず、筋量を増強するための方途をより良く理解するためにかなりの取り組みがなされてきた。

研究の１つの領域には、改善されたフィットネスを助長するための栄養サプリメントの使用が関わる。例えば、総体的な健康における一酸化窒素（ＮＯ）の役割を理解することは研究の活発な領域である。ＮＯは血液中において数秒のみの半減期を有するが、ＮＯは多くの生理学的および病理学的プロセスに関わるヒトの重要な細胞シグナル伝達分子である。そのため、特に強力な血管拡張物質としてのＮＯの作用のために、ＮＯおよびＮＯの前駆体は医学の分野において長く研究されてきた。

ＮＯの産生および放出を包含する種々の細胞内イベントの結果として、血管拡張が運動の間に起こる。ＮＯは血管拡張および血流の緊張性のおよび運動関連の（例えば運動回復）制御において必須の役割を演ずる。本発明者は、一バウトのレジスタンス運動に応答して、血漿中ＮＯ、一酸化窒素代謝物（ＮＯｘ）、および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）が運動の３０分後に上昇しているということを以前に実証している。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まないが、レジスタンス運動トレーニングに応答したあり得る筋パフォーマンスおよび筋蛋白質代謝へのそのインパクトゆえに、運動後に上昇したＮＯレベルを有することの生理学的な利益があると思われる。同様に、ＮＯは興奮収縮連関、筋原線維機能、灌流、および代謝への効果によって骨格筋機能に影響すると思われる。

シトルリンは非蛋白質性アルファアミノ酸であり、これはインビボではアルギニン生合成におけるアルギニン前駆体として機能し、ＮＯ供給に関連するＮＯサイクルの構成因子である。グルタチオンはグルタミン酸、システイン、およびグリシンからなるトリペプチドであり、インビボの活性酸素種を取り除くように機能する。グルタチオンは体から異物を取り除く解毒メカニズムにもまた関わり、ＮＯの効果を増強すると考えられている。

総体的なフィットネスを改善するための栄養サプリメントの現行の理解にもかかわらず、総体的な健康およびフィットネスを改善する方法の継続した必要が依然としてある。

本発明は、個人の筋量を増大させる方法を提供し、レジスタンストレーニングと併せてシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することを含む。それゆえに、本発明は、レジスタンストレーニングと併せて個人の筋量を増大させることへの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を提供する。

本発明は、個人の総体重に対する筋量の比を増大させる方法をもまた提供し、レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人にシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することを含み、（ｉ）シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は７日よりも長い期間に渡って毎日投与され、（ｉｉ）レジスタンスワークアウトプログラムはシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が投与される少なくとも期間全体に渡って行われ、（ｉｉｉ）筋量は体組成計によって測定される。

（１）レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人の総体重に対する筋量の比を増大させることへの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は７日よりも長い期間に渡る毎日の使用のためであり、レジスタンスワークアウトプログラムはシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩の使用の少なくとも期間全体に渡って続き、筋量は体組成計によって測定される。
（２）実施形態（１）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩の量は約３００ｍｇ／日以上である。
（３）実施形態（２）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩の量は約１ｇ／日以上である。
（４）実施形態（３）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩の量は約２ｇ／日以上である。
（５）実施形態（１）〜（４）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、グルタチオンまたはその塩の量は約５０ｍｇ／日以上である。
（６）実施形態（５）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、グルタチオンまたはその塩の量は約１００ｍｇ／日以上である。
（７）実施形態（６）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、グルタチオンまたはその塩の量は約２００ｍｇ／日以上である。
（８）実施形態（１）〜（７）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、各日の使用のためのシトルリンまたはその塩の量およびグルタチオンまたはその塩の量が約５０：１から約１：１のモル比である。
（９）実施形態（８）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、各日の使用のためのシトルリンまたはその塩の量およびグルタチオンまたはその塩の量は約２５：１から約１：１のモル比である。
（１０）実施形態（９）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、各日の使用のためのシトルリンまたはその塩の量およびグルタチオンまたはその塩の量は約１０：１から約１：１のモル比である。
（１１）実施形態（１０）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、各日の使用のためのシトルリンまたはその塩の量およびグルタチオンまたはその塩の量は約１０：１のモル比である。
（１２）実施形態（１）〜（１１）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は少なくとも１４日の期間に渡る毎日の使用のためである。
（１３）実施形態（１２）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は少なくとも２１日の期間に渡る毎日の使用のためである。
（１４）実施形態（１３）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は少なくとも２８日の期間に渡る毎日の使用のためである。
（１５）実施形態（１）〜（１４）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、レジスタンスワークアウトプログラムは週４日の毎日のレジスタンスワークアウトを含み、毎日のレジスタンスワークアウトは目的とする筋肉を標的とした運動の少なくとも８レペティションを含む。
（１６）実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩はレジスタンスワークアウトの約１時間前の使用のためである。
（１７）実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩はレジスタンスワークアウトの後の約１時間以下以内の使用のためである。
（１８）実施形態（１）〜（１７）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、総体重に対する筋量の比は約０．３％以上増大される。
（１９）実施形態（１８）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、総体重に対する筋量の比は約０．６％以上増大させられる。
（２０）実施形態（１９）の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、総体重に対する筋量の比は約１％以上増大させられる。
（２１）実施形態（１）〜（２０）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は同時に投与される。
（２２）実施形態（１）〜（２１）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は経口使用のためである。
（２３）実施形態（１）〜（２２）のいずれか１つの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、シトルリンはＬ−シトルリンである。
（２４）個人の総体重に対する筋量の比を増大させる方法であって、レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人にシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することを含み、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は７日よりも長い期間に渡って毎日投与され、レジスタンスワークアウトプログラムはシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が投与される少なくとも期間全体に渡って行われ、筋量は体組成計によって測定される。
（２５）実施形態（２４）の方法であって、投与されるシトルリンまたはその塩の量は約３００ｍｇ／日以上である。
（２６）実施形態（２５）の方法であって、投与されるシトルリンまたはその塩の量は約１ｇ／日以上である。
（２７）実施形態（２６）の方法であって、投与されるシトルリンまたはその塩の量は約２ｇ／日以上である。
（２８）実施形態（２４）〜（２７）のいずれか１つの方法であって、投与されるグルタチオンまたはその塩の量は約５０ｍｇ／日以上である。
（２９）実施形態（２８）の方法であって、投与されるグルタチオンまたはその塩の量は約１００ｍｇ／日以上である。
（３０）実施形態（２９）の方法であって、投与されるグルタチオンまたはその塩の量は約２００ｍｇ／日以上である。
（３１）実施形態（２４）〜（３０）のいずれか１つの方法であって、各日に投与されるシトルリンまたはその塩の量およびグルタチオンまたはその塩の量は約５０：１から約１：１のモル比である。
（３２）実施形態（３１）の方法であって、各日に投与されるシトルリンまたはその塩の量およびグルタチオンまたはその塩の量は約２５：１から約１：１のモル比である。
（３３）実施形態（３２）の方法であって、各日に投与されるシトルリンまたはその塩の量およびグルタチオンまたはその塩の量は約１０：１から約１：１のモル比である。
（３４）実施形態（３３）の方法であって、各日に投与されるシトルリンまたはその塩の量およびグルタチオンまたはその塩の量は約１０：１のモル比である。
（３５）実施形態（２４）〜（３４）のいずれか１つの方法であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は少なくとも１４日の期間に渡って毎日投与される。
（３６）実施形態（３５）の方法であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は少なくとも２１日の期間に渡って毎日投与される。
（３７）実施形態（３６）の方法であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は少なくとも２８日の期間に渡って毎日投与される。
（３８）実施形態（２４）〜（３７）のいずれか１つの方法であって、レジスタンスワークアウトプログラムは週４日の毎日のレジスタンスワークアウトを含み、毎日のレジスタンスワークアウトは目的の筋肉を標的とする運動の少なくとも８レペティションを含む。
（３９）実施形態（２４）〜（３８）のいずれか１つの方法であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩はレジスタンスワークアウトの約１時間前に投与される。
（４０）実施形態（２４）〜（３８）のいずれか１つの方法であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩はレジスタンスワークアウトの後の約１時間以下以内に投与される。
（４１）実施形態（２４）〜（４０）のいずれか１つの方法であって、総体重に対する筋量の比は約０．３％以上増大させられる。
（４２）実施形態（４１）の方法であって、総体重に対する筋量の比は約０．６％以上増大させられる。
（４３）実施形態（４２）の方法であって、総体重に対する筋量の比は約１％以上増大させられる。
（４４）実施形態（２４）〜（４３）のいずれか１つの方法であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は同時に投与される。
（４５）実施形態（２４）〜（４４）のいずれか１つの方法であって、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は経口投与される。
（４６）実施形態（２４）〜（４５）のいずれか１つの方法であって、シトルリンはＬ−シトルリンである。

図１Ａは、高負荷レジスタンストレーニングならびにプラセボ（コントロール）、シトルリンリンゴ酸塩（ＣＩＴリンゴ酸塩）のみ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）プラスシトルリン（ＣＩＴ）によるサプリメンテーションの４週後における筋量の変化を示す棒グラフである。 図１Ｂは、高負荷レジスタンストレーニングならびにプラセボ（コントロール）、シトルリンリンゴ酸塩（ＣＩＴリンゴ酸塩）のみ、およびグルタチオン（ＧＳＨ）プラスシトルリン（ＣＩＴ）によるサプリメンテーションの８週後における筋量の変化を示す棒グラフである。 図２は、高負荷レジスタンストレーニングならびにプラセボ（コントロール）、ＣＩＴリンゴ酸塩のみ、ならびにＧＳＨおよびＣＩＴによるサプリメンテーション後に、実施例に記載されている通り４および８週両方において筋量が一貫して増大した対象の率（％）を示す棒グラフである。 図３Ａは、４週後の１−レペティション・マキシマム（１−ＲＭ）ベンチプレスとの筋量の変化の関係を示すグラフである。 図３Ｂは、８週後の１−レペティション・マキシマム（１−ＲＭ）ベンチプレスとの筋量の変化の関係を示すグラフである。 図３Ｃは、４週後の１−レペティション・マキシマム（１−ＲＭ）レッグプレスとの筋量の変化の関係を示すグラフである。 図３Ｄは、８週後の１−レペティション・マキシマム（１−ＲＭ）レッグプレスとの筋量の変化の関係を示すグラフである。 図３Ｅは、プラセボ群における１−レペティション・マキシマム（１−ＲＭ）ベンチプレスとの筋量の変化の関係を示すグラフである。 図３Ｆは、ＣＩＴリンゴ酸塩群における１−レペティション・マキシマム（１−ＲＭ）ベンチプレスとの筋量の変化の関係を示すグラフである。 図３Ｇは、ＧＳＨ＋ＣＩＴ群における１−レペティション・マキシマム（１−ＲＭ）ベンチプレスとの筋量の変化の関係を示すグラフである。

本発明は、個人の総体重に対する筋量の比を増大させる方法を提供し、レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人にシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。方法においては、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は７日よりも長い期間に渡って毎日投与され、レジスタンスワークアウトプログラムはシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が投与される少なくとも期間全体に渡って行われる。筋量は体組成計によって測定される。それゆえに、本発明は、レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人の総体重に対する筋量の比を増大させることへの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を提供し、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は７日よりも長い期間に渡る毎日の使用のためであり、レジスタンスワークアウトプログラムはシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩の使用の少なくとも期間全体に渡って続き、筋量は体組成計によって測定される。

本明細書において用いられる「筋量」は体内の筋肉の重量（例えばキログラムまたはポンドによる）を言い、平滑筋、骨格筋、および筋肉中に含有される水を包含する。別様に規定されない限り、本明細書において用いられる言い回し「２つの化合物」はシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を言う。典型的には、本明細書において用いられる用語「約」は値の±１％、値の±５％、または値の±１０％を言う。

シトルリンまたはその塩はいずれかの好適な量（例えば服用量）で投与され得る。投与されるシトルリンまたはその塩の量があまりに低い場合には、総体重に対する筋量の比の望ましい増大は観察され得ない。対照的に、投与されるシトルリンまたはその塩の量があまりに高い場合には、方法はコスト効率的であり得ず、あるいはシトルリンまたはその塩を含む組成物は望ましくない特性（例えば、安定性の欠如、不良な可溶性、不良な味など）を見せ得る。従って、投与されるシトルリンまたはその塩の量は、約５ｇ／日以下、例えば、約４．５ｇ／日以下、約４ｇ／日以下、約３．５ｇ／日以下、約３ｇ／日以下、または約２．５ｇ／日以下であり得る。あるいは、または加えて、投与されるシトルリンまたはその塩の量は、約５０ｍｇ／日以上、例えば、約１００ｍｇ／日以上、約１５０ｍｇ／日以上、約２００ｍｇ／日以上、約２５０ｍｇ／日以上、約３００ｍｇ／日以上、約３５０ｍｇ／日以上、約４００ｍｇ／日以上、約４５０ｍｇ／日以上、約５００ｍｇ／日以上、約５５０ｍｇ／日以上、約６００ｍｇ／日以上、約６５０ｍｇ／日以上、約７００ｍｇ／日以上、約７５０ｍｇ／日以上、約８００ｍｇ／日以上、約８５０ｍｇ／日以上、約９００ｍｇ／日以上、約９５０ｍｇ／日以上、約１ｇ／日以上、約１．１ｇ／日以上、約１．２ｇ／日以上、約１．３ｇ／日以上、約１．４ｇ／日以上、約１．５ｇ／日以上、約１．６ｇ／日以上、約１．７ｇ／日以上、約１．８ｇ／日以上、約１．９ｇ／日以上、または約２ｇ／日以上であり得る。それゆえに、前述のエンドポイントのいずれか２つは閉鎖型の範囲を定めるために用いられ得、または開放型の範囲を定めるために単独で用いられ得る。例えば、投与されるシトルリンまたはその塩の量は、約５０ｍｇ／日から約５ｇ／日、約１００ｍｇ／日から約４．５ｇ／日、約１５０ｍｇ／日から約４ｇ／日、約２００ｍｇ／日から約３．５ｇ／日、約２５０ｍｇ／日から約３ｇ／日、約３００ｍｇ／日から約２．５ｇ／日、約３５０ｍｇ／日から約２ｇ／日、約４００ｍｇ／日から約１．９ｇ／日、約４５０ｍｇ／日から約１．８ｇ／日、約５００ｍｇ／日から約１．７ｇ／日、約５５０ｍｇ／日から約１．６ｇ／日、約６００ｍｇ／日から約１．５ｇ／日、約６５０ｍｇ／日から約１．４ｇ／日、約７００ｍｇ／日から約１．３ｇ／日、約７５０ｍｇ／日から約１．２ｇ／日、約８００ｍｇ／日から約１．１ｇ／日、約８５０ｍｇ／日から約１ｇ／日、または約９００ｍｇ／日から約９５０ｍｇ／日であり得る。

ある実施形態において、投与されるシトルリンまたはその塩の量は約３００ｍｇ／日以上である。別の実施形態において、投与されるシトルリンまたはその塩の量は約１ｇ／日以上である。尚別の実施形態において、投与されるシトルリンまたはその塩の量は約２ｇ／日以上である。

グルタチオンまたはその塩はいずれかの好適な量または服用量で個人に投与され得る。投与されるグルタチオンまたはその塩の量があまりに低い場合には、総体重に対する筋量の比の増大が個人において観察され得ない。対照的に、投与されるグルタチオンまたはその塩の量があまりに高い場合には、方法はコスト効率的であり得ず、あるいはグルタチオンまたはその塩を含む組成物は望ましくない特性（例えば、安定性の欠如、不良な可溶性、不良な味など）を見せ得る。従って、個人に投与されるグルタチオンまたはその塩の量は、約１ｇ／日以下、例えば約９００ｍｇ／日以下、約８００ｍｇ／日以下、約７００ｍｇ／日以下、約６００ｍｇ／日以下、または約５００ｍｇ／日以下であり得る。あるいは、または加えて、投与されるグルタチオンまたはその塩の量は、約２５ｍｇ／日以上、例えば、約５０ｍｇ／日以上、約１００ｍｇ／日以上、約１５０ｍｇ／日以上、約２００ｍｇ／日以上、約２５０ｍｇ／日以上、約３００ｍｇ／日以上、約３５０ｍｇ／日以上、約４００ｍｇ／日以上、または約４５０ｍｇ／日以上であり得る。それゆえに、前述のエンドポイントのいずれか２つは閉鎖型の範囲を定めるために用いられ得、または開放型の範囲を定めるために単独で用いられ得る。例えば、投与されるグルタチオンまたはその塩の量は、約２５ｍｇ／日から約１ｇ／日、約５０ｍｇ／日から約９００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日から約７００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日から約４５０ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日であり得る。

ある実施形態において、投与されるグルタチオンまたはその塩の量は約５０ｍｇ／日以上である。別の実施形態において、投与されるグルタチオンまたはその塩の量は約１００ｍｇ／日以上である。さらに別の実施形態において、投与されるグルタチオンまたはその塩の量は約２００ｍｇ／日以上である。

本発明の１つの実施形態において、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩はいずれかの好適な比で個人に投与される。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まないが、シトルリンまたはその塩は、アミノ酸アルギニンの前駆体として作用することによってＮＯ濃度を増大させると思われる。グルタチオンまたはその塩は、その半減期を増大させることによってＮＯの効果を増強するように作用するともまた思われる。本発明者は、本発明の方法に従って総体重に対する筋量の比の所望の増大を得るように、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩のそれぞれの相対量が適宜に調整され得るということを発見した。典型的には、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、約５０：１から約１：１のシトルリン対グルタチオンという有効物質のモル比で各日に投与される。いくつかの実施形態において、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、約２５：１から約１：１のシトルリン対グルタチオンという有効物質のモル比で各日に投与される。他の実施形態において、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、約１０：１から約１：１のシトルリン対グルタチオンという有効物質のモル比で各日に投与される。さらに他の実施形態においては、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、約１０：１のシトルリン対グルタチオンという有効物質のモル比で各日に投与される。

加えて、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩はいずれかの好適な重量比で個人に投与され得る。典型的には、シトルリン対グルタチオンの重量比は、約０．０５：１から約２００：１、例えば約０．１：１から約１５０：１、約０．５：１から約１００：１、約１：１から約５０：１、約２：１から約２５：１、約５：１から約１５：１、または約７：１から約１２：１である。好ましい実施形態において、２つの化合物は、シトルリン対グルタチオンの重量比が約１０：１であるような量で投与される。

典型的には、本明細書において理解されるシトルリンおよび／またはグルタチオンの参照される量は、用いられ得る特定の塩に関係なく有効な化学種（すなわち、シトルリンおよび／またはグルタチオン）の量を言う。

シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩はいずれかの好適な様式で個人に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、２つの化合物は本質的に同じ時に（すなわち同時に）投与される。加えて、２つの化合物は食物ありまたはなしで投与され得、２つの化合物は日中または夜間のいずれかの時に好適に投与され得る。

本明細書に記載される２つの化合物はレジスタンスワークアウトと併せて投与される。従って、２つの化合物は特定の日にレジスタンスワークアウトの前または後に投与され得る。代替的には、２つの化合物は異なる時に投与され得、例えば、２つの化合物の１つは特定の日にレジスタンスワークアウトに先立って投与され得、２つの化合物の他方は同じ日にレジスタンスワークアウト後に投与され得る。２つの化合物が同じ日の異なる時に投与される実施形態において、化合物が投与される順序は特に限定的でない。さらに、２つの化合物が同じ日の異なる時に投与される実施形態において、典型的には、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンおよびその塩は互いの約３時間以下以内に（例えば約２時間以内に、約１時間以内に、約３０分以内に）投与される。

好ましい実施形態においては、２つの化合物は、レジスタンスワークアウトプログラムの一部として、レジスタンスワークアウトが行われる日に、レジスタンスワークアウトに約１時間先立って同時にとられる。好ましくは、レジスタンスワークアウトが行われない日には、２つの化合物は、朝に（例えば朝食時に）および／または５時間以上の睡眠後の目覚め時にすぐに投与される。

本発明の方法は、７日よりも長い（すなわち約１６８時間よりも長い）時期に渡ってシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することを含み、これは約８日以上、約９日以上、約１０日以上、約１１日以上、約１２日以上、および約１３日以上を包含する。典型的には、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与する期間は、本明細書に記載されるレジスタンスワークアウトプログラムに対応する。

好ましい実施形態において、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、少なくとも１４日、すなわち、少なくとも３３６時間（例えば、約１５日以上、約１６日以上、約１７日以上、約１８日以上、約１９日以上、および約２０日以上）の期間に渡って投与される。

別の好ましい実施形態において、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、少なくとも２１日、すなわち少なくとも５０４時間（例えば、約２２日以上、約２３日以上、約２４日以上、約２５日以上、約２６日以上、および約２７日以上）の期間に渡って投与される。

さらに別の実施形態において、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、少なくとも２８日、すなわち少なくとも６７２時間（例えば、約２９日以上、約３０日以上、約３１日以上、約３２日以上、約３３日以上、および約３４日以上）の期間に渡って投与される。

特に好ましい実施形態において、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、４週から８週（例えば、４週、５週、６週、７週、または８週）の期間に渡って投与される。他の実施形態において、２つの化合物は８週よりも長い期間に渡って投与される。

シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩は、いずれかの好適な形態、例えばいずれかの好適な立体異性体または塩で投与され得、いずれかの好適なジアステレオマー塩のペアを包含する。Ｌ−シトルリンおよびＤ−シトルリン立体異性体は例えばシグマ・アルドリッチコーポレーション（セントルイス，ＭＯ）を包含するいくつかのソースから市販されている。グルタチオンもまた市販されている。

本発明の方法のある実施形態においては、シトルリンの塩および／またはグルタチオンの塩が適宜に用いられ得る。例えば、好適な塩は、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、および同類を包含する。例えば、好適な酸付加塩は、無機酸塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩、ならびに有機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アルファ−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩、アジピン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、および同類を包含する。例えば、好適な金属塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、および同類を包含する。例えば、好適なアンモニウム塩は、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、および同類の塩を包含する。例えば、好適な有機アミン付加塩は、モルホリン、ピペリジン、および同類の塩を包含する。例えば、好適なアミノ酸付加塩は、グリシン、フェニルアラニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類の塩を包含する。いくつかの実施形態においては、前述の塩の１つ以上の組み合わせが適宜に投与され得る。

特に好ましい実施形態において、シトルリン塩はシトルリンリンゴ酸塩である。

本明細書に記載される方法は、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を医薬組成物の形態で投与することを含む。具体的には、医薬組成物はシトルリンまたはその塩、グルタチオンまたはその塩、および医薬的に許容される担体を含むであろう。例えば、好適な医薬的に許容される担体は賦形剤、基剤、アジュバント、および希釈剤を包含し、これらは当業者には周知であり、これらは一般にとって難なく入手可能である。典型的には、医薬的に許容される担体は、有効化合物にとって化学的に不活性であるものであり、使用の条件において不利益な副作用または毒性を有さないものである。

医薬組成物はいずれかの好適な製剤を用いて投与され得るが、好ましい実施形態においては、製剤は経口投与される（すなわち経口剤形）。例えば、経口剤形の具体例は、カプセル、丸剤、カプレット、錠剤、ロゼンジ、トローチ、粉末、液体、ゲル、溶液、懸濁液、易溶解性フィルムなどを包含する。

具体的には、好適な経口製剤は、（ａ）シクロデキストリン（例えば、アルファ、ベータ、もしくはガンマ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）またはポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）などの添加剤を包含し得る水、食塩水、またはジュースなどの希釈剤中に溶解された有効量のシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩などの、液体の溶液；（ｂ）それぞれが所定量のシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を固体または顆粒として含有するカプセル、カプレット、丸剤、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適宜な液体による懸濁液；ならびに（ｅ）好適なエマルションおよびゲルを包含する。

液体製剤は、油、水、アルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール）、および他の飲み物などの希釈剤を、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤の追加ありまたはなしどちらかで包含し得る。他の飲み物は果物ジュース、野菜ジュース、炭酸飲料（例えば、ソーダ、クラブソーダ）、コーヒー、お茶、牛乳、スポーツドリンク、および他の栄養サプリメント飲料を包含する。

カプセル形態はありふれたハードまたはソフトシェルのゼラチン型であり得、例えば界面活性剤、潤滑剤、および不活性なフィラー、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含有する。

錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存料、香料、および薬理学的に適合性の担体の１つ以上を包含し得る。

ロゼンジ形態は、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、エマルション、ゲルなどのような、当該技術分野で知られているような担体を含む不活化ベースの中に有効成分を含むパスティーユと同様に、香料、通常はスクロース、およびアカシアまたはトラガカントの中に有効成分を包含し得る。

いくつかの実施形態において、方法は、シトルリンまたはその塩、グルタチオンまたはその塩、担体、および１つ以上の任意の添加剤を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる組成物を投与することを包含する。添加剤は可溶化剤、界面活性剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、保存料、色素（天然または合成）、甘味料（天然または人工）、香料（天然または人工）、酸味料、電解質（例えば、Ｎａ、Ｋ、およびＭｇ化合物）、および／またはビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＫ、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、葉酸、ならびにビオチン）から選択され得る。例えば、好適な可溶化剤はグリセロール、シクロデキストリン、およびポリエチレングリコールを包含する。例えば、好適な界面活性剤はカルボマー、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー、ポリエトキシル化ヒマシ油、リン脂質、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせを包含する。例えば、好適な増粘剤はデンプン、加水分解デンプン、糊化デンプン、ガム、またはカルボキシメチルセルロースを包含する。例えば、好適な潤滑剤はポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびそれらの組み合わせを包含する。例えば、好適な保存料は安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、パラベン、ソルビン酸カリウム、酢酸クロルヘキシジン、およびそれらの組み合わせを包含する。例えば、好適な酸味料はクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、フマル酸、およびコハク酸を包含する。

本発明の方法のある実施形態においては、シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩の両方はレジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人に投与されて、個人の総体重に対する筋量の比を増大させる。レジスタンスワークアウトプログラムはシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が投与される少なくとも期間全体に渡って個人によって実施される。

レジスタンストレーニングは普通は筋力トレーニングまたはウェイトトレーニングと言われる。本明細書において用いられる「レジスタンスワークアウトプログラム」は、運動している体に抵抗を導入する身体的コンディショニングのシステムを言う。抵抗はいずれかの好適な様式で提供され得、例えば従来のフリーウェイトおよびダンベル、ウェイトマシン、体重（例えば、ヨガ、ピラティス、プライオメトリクス、および同類）、環境的な抵抗（例えば、水、空気、および同類）、弾性チューブ、メディシンボール、またはさらには普通の家財道具（例えば、砂を詰めたミルクジャグ、スープ缶、および同類）を包含する。レジスタンスワークアウトプログラムはいずれかの好適な定期の抵抗運動またはレジスタンストレーニングを含み得る。

典型的には、本発明の方法の対象である個人、すなわち本発明の方法によって処置される個人は、定期的にトレーニングする、すなわち上半身、下半身、または上および下半身両方のレジスタンストレーニングを約６ヶ月から約一年まで、週３回以上する個人である。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の方法の個人は、本発明の方法にかかることに先立って１年に渡って定期のレジスタンストレーニングに少なくとも週３回参加している。

本発明の方法のある実施形態において、本発明の方法によって処置されるべき個人は医師によって良好な健康体であると見なされ、本明細書に記載されるレジスタンストレーニングに参加し得る。それゆえに、典型的には、本発明の個人は、レジスタンストレーニングワークアウトプログラムに参加可能であるという点で実質的に限定されない。ある実施形態において、個人は、疾患、例えば高血圧、心不全、狭心症、脳梗塞、冠状動脈性心疾患、血管攣縮によって誘導される虚血性脳疾患、虚血性心筋疾患、ショック、腎虚血、腎血管攣縮を原因とする腎機能障害、抹消血管攣縮性疾患、脳出血、乾癬、潰瘍、肝虚血、腸虚血、および中枢神経系の虚血性疾患と診断されていない。ある実施形態において、個人は代謝障害（例えば、心疾患、不整脈、糖尿病、甲状腺疾患など）と診断されていず、肺疾患、高血圧、自己免疫疾患、癌、消化性潰瘍、または貧血の既往を有さず、いずれかの抗凝血、心臓、肺、甲状腺、抗高脂血症、血糖降下、抗高血圧、向精神、神経筋および／もしくは神経、またはアンドロゲン作動薬をとらず、出血性障害を有さず、ならびに／あるいはいずれかの慢性感染（例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））を有さない。

個人は男性または女性であり得るが、好ましい実施形態においては、個人は男性である。いくつかの実施形態において、個人は男性であり、約１８歳から約３５歳である。

別の好ましい実施形態において、個人は１−レペティション・マキシマム（１−ＲＭ）の７０〜８０％の抵抗強度で継続的に（例えば、約６ヶ月以上に渡って週３回）トレーニングする。

例えば、フリーウェイト、マシン、または体重を用いて行われ得る典型的な抵抗運動は、スパインベンチプレス、シーテッド・チェストプレス、プッシュアップ、ベントオーバーバーベルロウ、ラットプルダウン、プルアップ、ダンベルラテラルレイズ、ショルダープレス、アームサークル、バーベル／ダンベルカール、ケーブルカール、リバースグリップ・プルアップ、ダンベルキックバック、プレスダウン、ディップス、ウェイテッドクランチ、シーテッド「ａｂｓ」マシン、クランチ、プローンプランク、バックスクワット、レッグエクステンション、ボディウェイト・ランジ、スティッフレッグ・デッドリフト、レッグカール、ヒップアップ、などを包含する。

例えば、典型的な上半身運動はベンチプレス、ラットプル、ショルダープレス、シーテッド・ロウ、ショルダーシュラッグ、チェストフライ、バイセップス・カール、トライセップス・プレスダウン、およびアブドミナル・カールを包含し、例えば、典型的な下半身運動はレッグプレス、バックエクステンション、踏み台昇降、レッグカール、レッグエクステンション、踵上げ、およびアブドミナルクランチを包含する。

本発明の方法のレジスタンスワークアウトプログラムは適宜にいずれかの好適な抵抗運動（単数または複数）の１つ以上を含み得る。例えば、１つ以上の抵抗運動は、いずれかの好適な構造を有するレジスタンスワークアウトプログラムを作るように行われるかまたは組み合わせられ得る。

例として、参照によって本明細書に組み込まれる２０１３年公開のアメリカスポーツ医学会（ＡＣＳＭ）からのレジスタンストレーニングのガイドラインに従うと、筋力トレーニングプログラムは、健康な成人では８から１２レペティションまたは高齢のもしくはフレイルの者では１０から１５レペティションの１セットによって、各週に最小で連続しない２日行われるべきであるということが推奨される。ＡＣＳＭは大筋群（例えば、上半身および／または下半身の筋群）を標的とする８から１０の運動が行われるべきであるということを推奨している。

本発明の方法のレジスタンスワークアウトプログラムは有酸素運動と併せて行われ得る。好適な有酸素運動の例は当業者には公知である。

ある実施形態において、レジスタンスワークアウトプログラムは少なくとも４週の週２回のトレーニングを含み、各トレーニングセッションは、１０レペティションの３セットを含む少なくとも１つの抵抗運動を包含し、各セット間に休憩期間を有し、あるセットは２分だけ続く。

ある実施形態において、レジスタンスワークアウトプログラムは週４日の毎日のレジスタンスワークアウトを含み、毎日のレジスタンスワークアウトは当該筋肉（例えば胸部、背部、肩部、二頭筋、三頭筋、腹部、四頭筋、ハムストリング、およびそれらの組み合わせ）を標的とする少なくとも１つの運動の少なくとも８レペティションを含む。

他の実施形態において、レジスタンスワークアウトプログラムは、合計８週に渡る週あたり２つの上肢および２つの下肢ワークアウトに分けられた週４日のレジスタンストレーニングプログラムであり、個人は彼／彼女がセットあたりにリフトし得る限りの多くの重量（典型的には１−ＲＭの７０〜８０％）による１０レペティションの３セットを行い、運動およびセットの間の休憩期間は２分だけ続く。

本発明の方法のある実施形態において、レジスタンスワークアウトプログラムはシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩の投与と併せてまたは同時にとり行われる。従って、本発明のレジスタンスワークアウトプログラムは７日よりも長い期間（例えば、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも５週、少なくとも６週、少なくとも７週、または少なくとも８週など）に渡って行われる。

本発明は個人の筋量を増大させる方法を提供する。より具体的には、本発明は、個人が定期的にトレーニングする場合であっても、個人が本明細書に記載される通りシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与されない状況と比較して、総体重に対する筋量の比を増大させるための方法を提供する。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まないが、レジスタンスワークアウトと併せてシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することの組み合わせは、レジスタンストレーニングに応答した筋蛋白質代謝および筋パフォーマンスへの生理学的な利益を提供すると思われる。

ある実施形態において、総体重に対する筋量の比は約０．３％以上（例えば、０．４％以上、０．５％以上、０．６％以上、０．７％以上、０．８％以上、０．９％以上、１％以上、１．１％以上、１．２％以上、１．３％以上、１．４％以上、１．５％以上、１．６％以上、１．７％以上、１．８％以上、１．９％以上、または２％以上）増大させられる。別の実施形態において、総体重に対する筋量の比は約０．６％以上増大させられる。尚別の実施形態において、総体重に対する筋量の比は約１％以上増大させられる。

筋量はいずれかの好適な技術を用いて測定され得る。例えば、筋量は体組成計を用いて測定され得る。好適な体組成計は例えばホロジック社（マールボロ，ＭＡ）およびタニタ社（アーリントンハイツ，ＩＬ）から市販されている。筋量を測定するために好適な他の例証的な技術は、周径測定、計算法、２４ｈ尿中クレアチニン法、ボディスキャン、および同類を包含する。加えて、筋量を測定するための他の方法は、非脂肪軟組織を包含する体組成を測定する二重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＥＸＡ）；体内総カリウム（ＴＢＫ）（これは体の総細胞量（つまり、体内の活発な成長組織）を測定し、これは翻って除脂肪またはリーンボディマスを推定するために用いられ得、その結果、この測定が体内総蛋白質からの測定と組み合わせられるときに、総臓器量および筋量が決定され得る）；筋肉、脂肪、および臓器などを識別することによって体組織の組成を測定するために用いられ得る核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）；リーンボディマスを推定するために用いられ得る体内総電気伝導率（ＴＯＢＥＣ）；ならびにそれの高品質画像が脂肪およびリーン体組織を分類しそれらの量を測定するために用いられ得るコンピュータ断層撮影（ＣＴ）を包含する。

好ましい実施形態において、筋量は体組成計を用いて測定される。

この例は本発明をさらに例証するが、当然のことながら、決してその範囲を限定すると解釈されるべきではない。

次の略語を例に用いている：ＢＭＩはボディマス指数を言い；ＡＣＳＭはアメリカスポーツ医学会を言い；ＲＭはレペティション・マキシマムを言い；ＣＩＴはシトルリンを言い；ＧＳＨはグルタチオンを言い；ＰＬＣはセルロースプラセボを言い；ＢＵＮは血中尿素窒素を言い；ＡＳＴはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを言い；ＡＬＴはアラニンアミノトランスフェラーゼを言い；ＣＫはクレアチンキナーゼを言い；ＬＤＨは乳酸デヒドロゲナーゼを言い；ＧＧＴはガンマ−グルタミルトランスフェラーゼを言い；ＨＤＬは高密度リポ蛋白質を言い；ＬＤＬは低密度リポ蛋白質を言い；ＭＣＶは平均赤血球容積を言い、ＭＣＨは平均赤血球ヘモグロビン量を言い；ＭＣＨＣは平均赤血球ヘモグロビン濃度を言い；ＲＤＷは赤血球分布幅を言い；ＳＥＭは平均の標準誤差を言い；ＡＮＯＶＡは分散分析を言う。

この例は、本発明の実施形態に従って、体組成（例えば筋量）ならびに全血および血清臨床化学マーカーへの、毎日の経口送達されるＬ−シトルリンおよびグルタチオン、Ｌ−シトルリンリンゴ酸塩、またはプラセボサプリメンテーションと併せた８週のレジスタンストレーニングプログラムの効果を実証している。

１８〜３５の年齢の間のかつ１８．５および３０ｋｇ／ｍ^２の間のＢＭＩを有する７５人のレジスタンストレーニングした（例えば、研究に先立って少なくとも１年に渡る毎週３回の定期のレジスタンストレーニング）男性を２５人の３つの群に分配し、各群は次のサプリメントの１つを受けた：（Ａ）２ｇ／日 Ｌ−シトルリン（ＣＩＴ）および２００ｍｇ／日 グルタチオン（ＧＳＨ）、（Ｂ）２ｇ／日 Ｌ−シトルリンリンゴ酸塩のみ、または（Ｃ）２．５２ｇ／日のセルロースプラセボ。参加者は総ボディマスによってマッチングし、それからランダムに二重盲検的な様式でサプリメンテーションプロトコールに割り当てた。参加者は運動日にそれらのワークアウトに１時間先立ってそれらのサプリメントをとった。非運動日には、参加者は朝に朝食と共にそれらのサプリメントをとった。

参加者は次の基準に合致した：参加者は心血管疾患が低リスクと見なされ、ＡＣＳＭによって決定されている運動の禁忌を有さず；参加者は研究に先立って３ヶ月に渡っていずれかの栄養サプリメント（マルチビタミン以外）またはアナボリックステロイドを消費しておらず；参加者は、参加者に上および下半身レジスタンストレーニング運動を妨げるであろう整形外科的な問題を持たず；参加者は非喫煙者であった。

参加者はそれらの健康を評価するための医学的スクリーニングをもまた経た。医学的スクリーニングを用いて、（ａ）各参加者が代謝障害（例えば、心疾患、不整脈、糖尿病、甲状腺疾患など）を持たず、（ｂ）各参加者が肺疾患、高血圧、自己免疫疾患、癌、消化性潰瘍、または貧血の既往を有さず；いずれかの抗凝血、心臓、肺、甲状腺、抗高脂血症、血糖降下、抗高血圧、向精神、神経筋および／もしくは神経、またはアンドロゲン作動薬をとっておらず、（ｃ）各参加者がいずれかの出血性障害を有さず、（ｄ）各参加者がいずれかの慢性感染（例えばＨＩＶ）を有さず、かつ（ｅ）各参加者が表面麻酔に対する既知のアレルギー反応を有さないということを決定した。

参加者の食事は標準化せず、試験対象には研究のクールの間にそれらの食習慣を変えないように依頼した。しかしながら、参加者は第０、２９、および５７日における３つの試験セッションに先立つ連続した４日に渡ってそれらの食事の摂取量を記録した。４日の食事の再現率をＦｏｏｄ−Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ食事評価ソフトウェアプログラム（ＥＳＨＡリサーチ，セイラム，ＯＲ）によって評価して、研究の継続期間に渡って食事中の脂肪、炭水化物、および蛋白質の平均の毎日の主要栄養素消費を決定した。参加者の食事の組成の概要は表１に示されている。

実験データは本明細書に記載される通り統計分析に付された。データは平均±ＳＥＭとして提示した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）によるデータの比較後に、多重検定のためのボンフェローニ補正または多重比較のためのシェッフェの検定どちらかを用いて、処置間の違いを識別した。ベースラインおよび連続値の間の統計的比較は、多重比較のためのボンフェローニの検定を用いて分析した。リーンマスおよび筋力の間の相関はピアソンの相関係数検定によって分析した。０．０５未満のｐ値は有意さを指示していると見なされた。統計分析はＷｉｎｄｏｗｓ用Ｓｔａｔｃｅｌソフトウェア（バージョン２，有限会社オーエムエス出版，埼玉，日本国）およびｙｓｔａｔ２０００統計プログラムファイル（医学図書出版，東京，日本国）によって行った。

各参加者は研究を始めるに先立ってベースライン評価を受けた。ベースライン評価は、本明細書に記載される通り体組成、筋肥大、および筋力、筋パワー、および筋持久力の測定を包含した。

体組成は研究の間の第０、２９、および５７日に測定した。総ボディマス（ｋｇ）は標準的なデュアルビームバランススケール（Ｄｅｔｅｃｔｏ，ブリッジビュー，ＩＬ）によって決定した。パーセント体脂肪、脂肪量、および除脂肪量はＤＥＸＡ（ホロジック，ウォルサム，ＭＡから市販のＤｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズＷ）を用いて決定した。品質コントロール較正手続きは脊柱ファントム（ホロジック，ウォルサム，ＭＡから市販のＸ−ＣＡＬＩＢＥＲモデルＤＰＡ／ＱＤＲ−１身体計測脊柱ファントム）および密度ステップ較正ファントムによって各試験セッションに先立って行なった。体内総水分は低エネルギー高周波電流（５０ｋＨｚの周波数で５００マイクロａｍｐ）を用いて生体電気インピーダンス分光法（タニタ社，アーリントンハイツ，ＩＬ）によって決定した。参加者の体組成の概要は表２に示されている。

筋力は本明細書に記載される通り第０、２９、および５７日に１−ＲＭ試験（フリーウェイトベンチプレスおよびアングルドレッグプレス運動）を用いて評価した。参加者は推定された１−ＲＭのおよそ５０％で５から１０レペティションを完了することによってウォーミングアップした。それから、参加者は１分に渡って休憩し、それから、推定された１−ＲＭのおよそ７０％で３から５レペティションを完了した。それから、重量を慎重に増大させ、参加者は重量をリフトすることを１レペティション試行した。リフトが成功した場合には、参加者は次の重量増加を試行する前に２分に渡って休憩した。この手続きは参加者がリフトを完了することに失敗するまで継続した。参加者が１レペティションでリフト可能な最大重量として、１−ＲＭを記録した。

参加者は、合計８週に渡る週あたり２つの上肢および２つの下肢ワークアウトに分けられた、監視下のピリオダイゼーションされた週４日のレジスタンストレーニングプログラムに従事した。ワークアウトに先立って、参加者は標準化された一連のストレッチ運動を行った。それから、参加者は、ベンチプレス、ラットプル、ショルダープレス、シーテッド・ロウ、ショルダーシュラッグ、チェストフライ、バイセップス・カール、トライセップス・プレスダウン、およびアブドミナル・カールからなる上半身レジスタンストレーニングプログラムを週２回行い、レッグプレス、バックエクステンション、踏み台昇降、レッグカール、レッグエクステンション、踵上げ、およびアブドミナルクランチからなる下半身プログラムもまた週２回行われた。参加者は、それらがセットあたりにリフトし得る限りの多くの重量（典型的には１−ＲＭの７０から８０％）による１０レペティションの３セットを行った。運動およびセット間の休憩期間は２分だけ続いた。

標準的なＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ（商標）器具を用いて、血清分離のための１つのチューブおよび全血のための１つに、前肘静脈から静脈血サンプルを得た。血清分離チューブを１５分に渡って室温に静置し、それから１０分に渡って遠心し、血清を取り出し、微量遠心管に入れた。血液サンプルは、サプリメントの第１のドーズに先立って、レジスタンストレーニングプログラムを始めることに先立って（第０日）、ならびに８週間のサプリメンテーションおよびレジスタンストレーニングの後に（第５７日）得た。

血清サンプルは次の一般的な臨床化学マーカーをアッセイした：グルコース、総蛋白質、血中尿素窒素、クレアチニン、ＢＵＮ／クレアチニン比、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルブミン、グロブリン、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ。全血サンプルは、パーセンテージ分類、例えばヘモグロビン、赤血球カウント、白血球カウント、好中球、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球による標準的な血球カウントをアッセイした。研究の間の血液生化学および血液学マーカーの変化は表３に示されている。

表３に示されているデータから明らかである通り、全血および血清臨床化学マーカーのいずれにも、処置群のいずれかにおいて負のインパクトを与えられなかった。これらの結果は、８週の期間に渡るサプリメントの経口摂取が安全であるらしいということを示している。加えて、参加者のいずれもサプリメントの摂取に関連するいずれかの有害事象を報告しなかった。

４および８週における筋量の変化のデータは図１Ａ（４週）および図１Ｂ（８週）に示されている。図１Ａおよび１Ｂに示されている結果から明らかである通り、Ｌ−シトルリンおよびグルタチオン、またはＬ−シトルリンリンゴ酸塩どちらかを受けた参加者は、プラセボのみを受けた個人と比較して筋量の増大を見せた。その上、Ｌ−シトルリンおよびグルタチオンを投与された試験群における筋量の増大は２つの群のどちらかよりも多大であり、増大は４週後にプラセボから統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。

４および８週両方において筋量の増大を見せた各群の参加者数のデータが図２に示されている。図２に図示されている通り、Ｌ−シトルリンおよびグルタチオン群の参加者の４８％が筋量の増大を見せた。対照的に、Ｌ−シトルリンリンゴ酸塩群の３６％のみおよびプラセボ群の２８％のみが筋量の増大を見せた。このデータは、Ｌ−シトルリンおよびグルタチオンの組み合わせがレジスタンストレーニングと併せて筋量を増大させることに有効であったということを示している。

筋量および筋力の間の関係性が、ベンチプレスの第４および８週においてはそれぞれ図３Ａおよび３Ｂに提示されており、レッグプレス運動の第４および８週においてはそれぞれ図３Ｃおよび３Ｄに提示されている。筋量およびベンチプレス強度については、第４週（ｒ＝０．３，ｐ＜０．０５）および第８週（ｒ＝０．４，ｐ＜０．０１）において統計的に有意な関係性が観察された。筋量およびレッグプレス強度では統計的に有意な関係性が第４週において観察された（ｒ＝０．３，ｐ＜０．０５）。これらのデータは、筋量の増大がレジスタンストレーニングの結果としての筋力の増大に直接的に関するということを示している。

筋量および筋力の変化の間の関係性（１−ＲＭベンチプレス）が図３Ｅ〜３Ｇに提示されている。図３Ｇに図示されている通り、Ｌ−シトルリンおよびグルタチオンを投与された対象では、筋量および筋力の間の統計的に有意な相関が観察された。

この例の結果は、シトルリンおよびグルタチオンの組み合わせが８週後にプラセボおよびシトルリンリンゴ酸塩単独と比べて筋量を増大させたことと、プラセボと比べてシトルリンおよびグルタチオンの組み合わせ投与における増大が統計的に有意であったこととを実証している。加えて、シトルリンおよびグルタチオンの組み合わせ投与における筋量の増大は、試験対象で観察された筋力の増大と統計的に相関していた。食事の変数は８週の研究の間に渡って有意な変化がなく、組み合わせのシトルリンおよびグルタチオン群の参加者が他の２群よりも多くの総カロリーまたは蛋白質を食さなかったという事実に基づき、食事の摂取量は筋量の増大のあり得る交絡変数としては排除され得る。いずれかの特定の理論に拘束されることを望まないが、シトルリンおよびグルタチオン両方の投与における筋量のこれらの増大は、筋蛋白質合成の増大を原因として起こったと思われる。これは、ｃＧＭＰの一酸化窒素によって誘導される増大に結び付けられ得る。

刊行物、特許出願、および特許を包含する本明細書において引用される全ての参照は、各参照が参照によって組み込まれることを個々にかつ具体的に指示され、その全体が本明細書において示される場合と同じ程度に、参照によってここに組み込まれる。

本明細書において別様に指示されない限りまたは文脈によって明瞭に否定されない限り、本発明を記載する文脈における（特に次の特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および「少なくとも１つの」ならびに類似の指示対象の使用は、単数形および複数形両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書において別様に指示されない限りまたは文脈によって明瞭に否定されない限り、１つ以上の項目のリストを伴う用語「の少なくとも１つ」（例えば「ＡおよびＢの少なくとも１つ」）の使用は、リスト中の項目から選択される１つの項目（ＡもしくはＢ）またはリスト中の項目の２つ以上のいずれかの組み合わせ（ＡおよびＢ）を意味すると解釈されるべきである。別様に注記されない限り、用語「含む」、「有する」、「包含する」、および「含有する」は開放型の用語として解釈されるべきである（すなわち、「包含するが、限定されない」を意味する）。本明細書において別様に指示されない限り、本明細書における値の範囲の記載は、単に範囲内に納まる各個別の値を個々に参照する簡略な方法としての用をなすことを意図され、各個別の値は、それが個々に本明細書に記載される場合のように本明細書に組み込まれる。本明細書において別様に指示されない限りまたはさもなければ文脈によって明瞭に否定されない限り、本明細書に記載される全ての方法はいずれかの好適な順序で行われ得る。本明細書において提供されるいずれかおよび全ての例または例示的な言葉（例えば「などの」）の使用は、単に本発明をより良く解き明かすことが意図されており、別様に請求されない限り、本発明の範囲に限定を課さない。本明細書のいかなる言葉も、いずれかの請求されていない要素を本発明の実施に必須だと指示していると解釈されるべきではない。

本発明を実行するための本発明者に既知のベストモードを包含する本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載される。それらの好ましい実施形態の変形は上述の記載を読むことによって当業者には明らかになり得る。本発明者は当業者がかかる変形を適宜に採用することを予期し、本発明者は本発明が具体的に本明細書に記載される通りとは別様に実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法によって許される本明細書に添付される特許請求の範囲に記載されている主題の全ての改変および均等物を包含する。その上、本明細書において別様に指示されない限りまたはさもなければ文脈によって明瞭に否定されない限り、それらの全てのあり得る変形による上に記載されている要素のいずれかの組み合わせは本発明によって包摂される。

この特許出願は２０１７年５月３１日出願の米国仮特許出願第６２／５１３，４０３号の利益を請求し、これの開示は参照によって組み込まれる。

Claims (46)

1. レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人の総体重に対する筋量の比を増大させることへの使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩であって、
   前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が７日よりも長い期間に渡る毎日の使用のためであり、前記レジスタンスワークアウトプログラムが前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩の使用の少なくとも前記期間全体に渡って続き、前記筋量が体組成計によって測定される、
   シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
2. 前記シトルリンまたはその塩の量が約３００ｍｇ／日以上である、請求項１に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
3. 前記シトルリンまたはその塩の量が約１ｇ／日以上である、請求項２に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
4. 前記シトルリンまたはその塩の量が約２ｇ／日以上である、請求項３に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
5. 前記グルタチオンまたはその塩の量が約５０ｍｇ／日以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
6. 前記グルタチオンまたはその塩の量が約１００ｍｇ／日以上である、請求項５に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
7. 前記グルタチオンまたはその塩の量が約２００ｍｇ／日以上である、請求項６に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
8. 各日の使用のための前記シトルリンまたはその塩の量および前記グルタチオンまたはその塩の量が約５０：１から約１：１のモル比である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
9. 各日の使用のための前記シトルリンまたはその塩の量および前記グルタチオンまたはその塩の量が約２５：１から約１：１のモル比である、請求項８に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
10. 各日の使用のための前記シトルリンまたはその塩の量および前記グルタチオンまたはその塩の量が約１０：１から約１：１のモル比である、請求項９に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
11. 各日の使用のための前記シトルリンまたはその塩の量および前記グルタチオンまたはその塩の量が約１０：１のモル比である、請求項１０に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
12. 前記シトルリンまたはその塩および前記グルタチオンまたはその塩が少なくとも１４日の期間に渡る毎日の使用のためである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
13. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が少なくとも２１日の期間に渡る毎日の使用のためである、請求項１２に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
14. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が少なくとも２８日の期間に渡る毎日の使用のためである、請求項１３に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
15. 前記レジスタンスワークアウトプログラムが週４日の毎日のレジスタンスワークアウトを含み、前記毎日のレジスタンスワークアウトが当該筋肉を標的とする運動の少なくとも８レペティションを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
16. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩がレジスタンスワークアウトの約１時間前の使用のためである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
17. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩がレジスタンスワークアウト後の約１時間以下以内の使用のためである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
18. 前記総体重に対する筋量の比が約０．３％以上増大させられる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
19. 前記総体重に対する筋量の比が約０．６％以上増大させられる、請求項１８に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
20. 前記総体重に対する筋量の比が約１％以上増大させられる、請求項１９に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
21. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が同時に投与される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
22. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が経口使用のためである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
23. 前記シトルリンがＬ−シトルリンである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の使用のためのシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩。
24. 個人の総体重に対する筋量の比を増大させる方法であって、
    レジスタンスワークアウトプログラムと併せて個人にシトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩を投与することを含み、
    前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が７日よりも長い期間に渡って毎日投与され、
    前記レジスタンスワークアウトプログラムが、前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が投与される少なくとも前記期間全体に渡って行われ、
    前記筋量が体組成計によって測定される、
    方法。
25. 投与される前記シトルリンまたはその塩の量が約３００ｍｇ／日以上である、請求項２４に記載の方法。
26. 投与される前記シトルリンまたはその塩の量が約１ｇ／日以上である、請求項２５に記載の方法。
27. 投与される前記シトルリンまたはその塩の量が約２ｇ／日以上である、請求項２６に記載の方法。
28. 投与される前記グルタチオンまたはその塩の量が約５０ｍｇ／日以上である、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. 投与される前記グルタチオンまたはその塩の量が約１００ｍｇ／日以上である、請求項２８に記載の方法。
30. 投与される前記グルタチオンまたはその塩の量が約２００ｍｇ／日以上である、請求項２９に記載の方法。
31. 各日に投与される前記シトルリンまたはその塩の量および前記グルタチオンまたはその塩の量が約５０：１から約１：１のモル比である、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 各日に投与される前記シトルリンまたはその塩の量および前記グルタチオンまたはその塩の量が約２５：１から約１：１のモル比である、請求項３１に記載の方法。
33. 各日に投与される前記シトルリンまたはその塩の量および前記グルタチオンまたはその塩の量が約１０：１から約１：１のモル比である、請求項３２に記載の方法。
34. 各日に投与される前記シトルリンまたはその塩の量および前記グルタチオンまたはその塩の量が約１０：１のモル比である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記シトルリンまたはその塩および前記グルタチオンまたはその塩が少なくとも１４日の期間に渡って毎日投与される、請求項２４〜３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が少なくとも２１日の期間に渡って毎日投与される、請求項３５に記載の方法。
37. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が少なくとも２８日の期間に渡って毎日投与される、請求項３６に記載の方法。
38. 前記レジスタンスワークアウトプログラムが週４日の毎日のレジスタンスワークアウトを含み、前記毎日のレジスタンスワークアウトが当該筋肉を標的とする運動の少なくとも８レペティションを含む、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
39. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩がレジスタンスワークアウトの約１時間前に投与される、請求項２４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
40. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩がレジスタンスワークアウト後の約１時間以下以内に投与される、請求項２４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
41. 前記総体重に対する筋量の比が約０．３％以上増大させられる、請求項２４〜４０のいずれか１項に記載の方法。
42. 前記総体重に対する筋量の比が約０．６％以上増大させられる、請求項４１に記載の方法。
43. 前記総体重に対する筋量の比が約１％以上増大させられる、請求項４２に記載の方法。
44. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が同時に投与される、請求項２４〜４３のいずれか１項に記載の方法。
45. 前記シトルリンまたはその塩およびグルタチオンまたはその塩が経口投与される、請求項２４〜４４のいずれか１項に記載の方法。
46. 前記シトルリンがＬ−シトルリンである、請求項２４〜４５のいずれか１項に記載の方法。