JP2020514379A - 治療剤選択のためのシグナル伝達経路活性の測定方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年3月20日に出願された米国仮特許出願第62/473,936号および2017年11月17日に出願された米国仮特許出願第62/587,572号の優先日の利益を主張するものであり、上記出願はそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、少なくとも2組の薬剤対であって、各組が、標的化治療剤である第一の薬剤と、第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている活性化因子である第二の薬剤とからなり、薬剤対の組がそれぞれ異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤対とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも2組の薬剤対と接触させた試料を作製することと、
各組の薬剤対と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤のそれぞれまたは第二の薬剤のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤対の組と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける各組の薬剤対の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
全被験組のうち出力値が最も高いことが明らかになった薬剤対の組の第一の薬剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、投与した標的化治療剤が、対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において、出力値がこれより低い薬剤対の組(1つまたは複数)の標的化治療剤(1つまたは複数)より高い治療活性があることを示すことと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料を、少なくとも少なくとも2組の薬剤対であって、各組が、少なくとも1つの標的化治療剤である第一の薬剤と、第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている少なくとも1つの活性化因子である第二の薬剤とからなり、薬剤対の組がそれぞれ異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤対と同時に接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも2組の薬剤対と接触させた試料を作製することと、
各組の薬剤対と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤のそれぞれまたは第二の薬剤のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤対の組と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける各組の薬剤対の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
全被験組のうち出力値が最も高いことが明らかになった薬剤対の組の第一の薬剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、投与した標的化治療剤が、対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において、出力値がこれより低い薬剤対の組(1つまたは複数)の標的化治療剤(1つまたは複数)より高い治療活性があることを示すことと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象の癌細胞の異常に活性なシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含み、
シグナル伝達経路が、
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、シグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている活性化因子とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、試料の一部を濃度が高い方の活性化因子と接触させ、試料の一部を濃度が低い方の活性化因子と接触させることと、
濃度が高い方の活性化因子と接触させた試料の一部における生存癌細胞の細胞接着または付着を、濃度が低い方の活性化因子と接触させた試料の一部と比較して連続的に測定することと、
活性化因子に対するシグナル伝達経路の感受性を連続測定値の数理解析によって求めることと、
シグナル伝達経路が活性化因子に超感受性である場合、活性化因子が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において異常に活性であることを示すことと
を含む方法によって対象の癌細胞において異常に活性であることが明らかにされている、
方法に関する。
濃度が高い方の活性化因子と接触させた試料の一部における生存癌細胞の細胞接着または付着を、濃度が低い方の活性化因子と接触させた試料の一部と比較し、活性化因子と接触させていない試料の一部と比較して連続的に測定することと、
活性化因子に対する試料の感受性および活性化因子と接触させた試料の一部に活性化因子と接触させなかった試料の一部と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける活性化因子の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
シグナル伝達経路が活性化因子に超感受性であり、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において異常に活性であることがわかる場合、または活性化因子の出力値が所定のカットオフ値より大きい場合、活性化因子が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することと
を含む。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、それぞれが第一の薬剤である標的化治療剤と、標的化治療剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている少なくとも2つの第二の薬剤である活性化因子とからなる、少なくとも1つの薬剤の三つ組とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料を作製することと、
少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤である標的化治療剤または第二の薬剤である活性化因子のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤の三つ組と接触させた試料に第一の薬剤である標的化治療剤または第二の薬剤である活性化因子のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける少なくとも1つの薬剤の三つ組の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
出力値が、標的化治療剤が対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す所定のカットオフ値より大きい場合、薬剤の三つ組の第一の薬剤である標的化治療剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性のある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、(i)シグナル伝達経路に影響を及ぼし、活性化結合部位を有する、第一の薬剤である活性化因子および(ii)活性化因子と同じシグナル伝達経路であるが、活性化結合部位の下流、上流または側方にある結合部位で影響を及ぼす、第二の薬剤である標的化治療剤とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料を作製することと、
第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
第一の薬剤および第二の薬剤の両方と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
第二の薬剤である標的化治療剤が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、細胞の接着または付着の変化を特徴付ける出力値が、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において活性であることを示すカットオフ値以上であることと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性のある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、(i)シグナル伝達経路に影響を及ぼし、それぞれが活性化結合部位を有する、2つ以上の第一の薬剤である活性化因子および(ii)2つ以上の第一の薬剤である活性化因子と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすが、活性化因子の活性化結合部位の下流、上流または側方にある結合部位で影響を及ぼす、第二の薬剤である標的化治療剤とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料を作製することと、
第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
第一の薬剤および第二の薬剤の両方と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
第二の薬剤である標的化治療剤が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、細胞の接着または付着の変化を特徴付ける出力値が、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において活性であることを示すカットオフ値以上であることと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性のある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料を、各組が第一の薬剤である標的化治療剤と、第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている第二の薬剤である活性化因子と、第一の薬剤とは異なるシグナル伝達経路または第一の薬剤が影響を及ぼすシグナル伝達経路内にある異なる部位に影響を及ぼす第三の薬剤である標的化治療剤とからなる少なくとも1つの薬剤の三つ組と同時に接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定され、第一の薬剤が影響を及ぼすシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料を作製することと、
少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤である標的化治療剤のみ、第二の薬剤である活性化因子のみまたは第三の薬剤である標的化治療剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤の三つ組と接触させた試料に第一の薬剤である標的化治療剤のみ、第二の薬剤である活性化因子のみまたは第三の薬剤である標的化治療剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける少なくとも1つの薬剤の三つ組の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
出力値が、第一の薬剤である標的化治療剤が対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す所定のカットオフ値より大きい場合、薬剤の三つ組の第一の薬剤である標的化治療剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性のある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
本発明は、細胞(例えば、癌細胞)内のシグナル伝達経路の活性を詳細に探索し、それにより、例えば、活性が正常である、もしくは活性が異常であるシグナル伝達経路、一群の被験経路のなかで最も活性が高いシグナル伝達経路および/または超感受性のシグナル伝達経路を明らかにすることを可能にする。本発明の方法により、シグナル伝達経路の活性に関する詳細な情報を得られるため、多種多様な標的化治療剤の選択および治療的使用(すなわち、投与)が可能になる。それらの方法はシグナル伝達経路そのものの状態を評価するものであるため、治療的使用に選択する標的化治療剤がin vitroの方法で試験する同じ標的化治療剤である必要はない。むしろ、被験標的化治療剤と同じシグナル伝達経路を(例えば、シグナル伝達経路内の同じ地点または異なる地点で)標的とする(例えば、選択的に影響を及ぼす)標的化治療剤も治療的使用に選択することができる。さらに、シグナル伝達経路が複数の収束点、クロストークおよびフィードバックループならびに経路間の予想外の相乗作用で互いにつながっている可能性があることから、本発明の方法により、標的化治療剤および同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすが、経路内の異なる地点または結合部位で影響を及ぼす活性化因子薬剤をスクリーニングし、それにより、標的化治療剤による治療的介入の標的とするのに最も適したシグナル伝達経路内の地点または結合部位を明らかにすることが可能になる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される特許、出願、公開された出願およびその他の刊行物はいずれも、その全体が参照により組み込まれる。このセクションに記載される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開された出願およびその他の刊行物に記載される定義に反する、または別の形で矛盾する場合、参照により本明細書に組み込まれる定義よりこのセクションに記載される定義の方を優先する。本明細書で使用される以下の用語は、以下の定義を有するものとする。
i=1つ、2つまたは3つの時点であり、
機器を周波数10kHzで稼働させる一例では、F=15オームであり、
Rt0は、時点T0で測定したバックグラウンド抵抗であり、
Rtnは、細胞の添加、細胞の生理学的変化または細胞の活性化からの時点Tnで測定した抵抗である。
本発明の一態様では、癌患者の治療に標的化治療剤を選択するのに用いる方法は、患者の癌細胞の複数の(2つ以上の)シグナル伝達経路の機能的活性を評価することを含む。この方法により、同時に腫瘍の複数の異なるシグナル伝達経路の活性を評価し結果を比較することによって、患者の腫瘍を駆動する特定の最も活性な疾患シグナル伝達経路を特定することが可能になる。次いで、患者をシグナル伝達経路に影響を及ぼし活性レベルが最も高い標的化治療剤で治療する。治療に用いる標的化治療剤は、in vitroで試験してシグナル伝達経路の機能状態を明らかにした同じ標的化治療剤であり得るか、あるいは、治療に用いる標的化治療剤は、in vitroで試験したものとは異なるが、in vitroで試験した標的化治療剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤であり得る。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、少なくとも2組の薬剤対であって、各組が、標的化治療剤である第一の薬剤と、第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている活性化因子である第二の薬剤とからなり、薬剤対の組がそれぞれ異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤対とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも2組の薬剤対と接触させた試料を作製することと、
各組の薬剤対と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤のそれぞれまたは第二の薬剤のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤対の組と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける各組の薬剤対の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
全被験組のうち出力値が最も高いことが明らかになった薬剤対の組の第一の薬剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、投与した標的化治療剤が、対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において、出力値がこれより低い薬剤対の組(1つまたは複数)の標的化治療剤(1つまたは複数)より高い治療活性があることを示すことと、
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、少なくとも2組の薬剤対であって、標的化治療剤と、標的化治療剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている活性化因子とからなり、薬剤対の組がそれぞれ異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤対とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも2組の薬剤対と接触させた試料を作製することと、
各組の薬剤対と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し標的化治療剤のそれぞれまたは活性化因子のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤対の組と接触させた試料に標的化治療剤または活性化因子のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける各組の薬剤対の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
全被験組のうち出力値が最も高いことが明らかになった薬剤対の組の標的化治療剤を特定し、その標的化治療剤が、対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において、出力値がこれより低い薬剤対の組(1つまたは複数)の標的化治療剤(1つまたは複数)より高い治療活性があることを示すことと、
を含む、方法に関する。
本発明の一態様では、癌患者の治療に標的化治療剤を選択するのに用いる方法は、患者の細胞の異常に超感受性のシグナル伝達経路を特定し、次いで、患者をこの超感受性シグナル伝達経路に影響を及ぼす標的化治療剤で治療することを含む。超感受性経路とは、極めて低いレベルのシグナル伝達経路活性化因子などの入力のみの変化(例えば、受容体リガンド濃度の1nMから10nMへの変化)で極めて低レベル(例えば、細胞入力の10%)の経路活性化から極めて高レベルの経路活性化応答性(例えば、細胞入力の90%)に変化させることが可能な経路のことである。患者の癌細胞の異常に超感受性のシグナル伝達経路は、癌細胞内にほかにも異常なシグナル伝達経路が存在する場合でも疾患過程(例えば、腫瘍成長)の駆動に関与する可能性が高い。したがって、患者の癌細胞の異常に超感受性のシグナル伝達経路を特定し、次いで、このシグナル伝達経路を標的とする標的化治療剤を選択することは、治療有効性のある治療レジメンの選択に有効な手段となる。この方法の非限定的な例示的な実施形態については、実施例2に詳細に記載する。
対象の癌細胞の異常に活性なシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含み、
シグナル伝達経路が、
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、シグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている活性化因子とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、試料の一部を濃度が高い方の活性化因子と接触させ、試料の一部を濃度が低い方の活性化因子とを接触させることと、
濃度が高い方の活性化因子と接触させた試料の一部における生存癌細胞の細胞接着または付着を濃度が低い方の活性化因子と接触させた試料の一部と比較して連続的に測定することと、
活性化因子に対するシグナル伝達経路の感受性を連続測定値の数理解析によって求めることと、
シグナル伝達経路が活性化因子に超感受性である場合、活性化因子が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において異常に活性であることを示すことと
を含む方法によって対象の癌細胞において異常に活性であることが明らかにされている、
方法に関する。
濃度が高い方の活性化因子と接触させた試料の一部における生存癌細胞の細胞接着または付着を、濃度が低い方の活性化因子と接触させた試料の一部と比較し、活性化因子と接触させていない試料の一部と比較して連続的に測定することと、
活性化因子に対する試料の感受性および活性化因子と接触させた試料の一部に細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける活性化因子の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
シグナル伝達経路が活性化因子に超感受性であり、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において異常に活性であることがわかる場合、または活性化因子の出力値が所定のカットオフ値より大きい場合、活性化因子が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することと
を含む。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、シグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている活性化因子とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、試料の一部を濃度が高い方の活性化因子と接触させ、試料の一部を濃度が低い方の活性化因子と接触させることと、
濃度が高い方の活性化因子と接触させた試料の一部における生存癌細胞の細胞接着または付着を、濃度が低い方の活性化因子と接触させた試料の一部と比較して連続的に測定することと、
活性化因子に対するシグナル伝達経路の感受性を連続測定値の数理解析によって求めることと、
シグナル伝達経路が活性化因子に超感受性であり、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において異常に活性であることがわかる場合、活性化因子が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす標的化治療剤を特定することと
を含む、方法に関する。
濃度が高い方の活性化因子と接触させた試料の一部における生存癌細胞の細胞接着または付着を、濃度が低い方の活性化因子と接触させた試料の一部と比較し、活性化因子と接触させていない試料の一部と比較して連続的に測定することと、
活性化因子に対する試料の感受性および活性化因子と接触させた試料の一部に活性化因子と接触させなかった試料の一部と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける活性化因子の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
シグナル伝達経路が活性化因子に超感受性であり、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において異常に活性であることがわかる場合、または活性化因子の出力値が所定のカットオフ値より大きい場合、活性化因子が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす標的化治療剤を特定することと
を含む。
で表すことができ、式中、
・入力は入力濃度である。これは、pM、nM、μM、mM、M、ng/mL、%などの多数の異なる形で表すことができる。
・K0.5は半数最大濃度定数である。これはKhalfと呼ばれることもある。これは、反応を50%終了させる基質濃度のことである。
nはヒル係数である。
であり、式中、
θは、経路から導かれる活性の割合であり、
[L]は、遊離(未結合)リガンド(活性化因子)の濃度であり、
Kdは、質量作用の法則から導かれる見かけの解離定数(解離の平衡定数)であり、リガンド−受容体複合体の解離速度とその結合速度の比(Kd=kd/ka)と等しく、
nはヒル係数である。
本発明の別の態様では、癌患者の治療に標的化治療剤を選択するのに用いる方法は、単一の標的化治療剤で阻害し得る少なくとも2つのシグナル伝達経路活性化因子によって患者の細胞で同時に惹起される活性の量を評価することを含む。シグナル伝達経路活性が、2つ以上の細胞表面受容体によって惹起される上流活性により駆動され得ることから、このような経路ノードを標的とする治療法のアンタゴニスト効果を評価するのが有利である。例えば、この方法により、下流経路ノード(例えば、AKT、PI3K、MEK、ERK、mTOR)を標的とする治療剤が複数の細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達経路の活性に及ぼす影響を測定することが可能になる。患者の細胞内での2つ以上のシグナル伝達経路活性化因子の同時効果をシグナル活性化地点の下流で評価することにより、この方法は、1対のシグナル伝達経路活性化因子と標的化治療剤が患者の細胞に及ぼす効果を評価する方法より優れたものとなる。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、それぞれが第一の薬剤である標的化治療剤と、標的化治療剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている少なくとも2つの第二の薬剤である活性化因子とからなる、少なくとも1つの薬剤の三つ組とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料を作製することと、
少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤である標的化治療剤または第二の薬剤である活性化因子のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤の三つ組と接触させた試料に第一の薬剤である標的化治療剤または第二の薬剤である活性化因子のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける少なくとも1つの薬剤の三つ組の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
出力値が、標的化治療剤が対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す所定のカットオフ値より大きい場合、薬剤の三つ組の第一の薬剤である標的化治療剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、それぞれが標的化治療剤と、標的化治療剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている少なくとも2つの活性化因子とからなる、少なくとも1つの薬剤の三つ組とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料を作製することと、
少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し標的化治療剤または活性化因子のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤の三つ組と接触させた試料に標的化治療剤または活性化因子のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける少なくとも1つの薬剤の三つ組の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
出力値が、標的化治療剤が対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す所定のカットオフ値より大きい場合、薬剤の三つ組から標的化治療剤を特定することと
を含む、方法に関する。
本発明の別の態様では、癌患者の治療に標的化治療剤を選択するのに用いる方法は、シグナル伝達経路を刺激するのに使用する活性化因子と同じシグナル伝達経路または異なるシグナル伝達経路内の異なる地点、ノードまたは結合部位に影響を及ぼす標的化治療剤を評価することを含む。癌患者の治療に標的化治療剤を選択するのに用いる方法は、1つまたは複数(例えば、2つ)のシグナル伝達経路活性化因子によって患者の細胞内で惹起され、活性化因子同じ近接した結合部位を直接標的としない標的化治療剤によって阻害される活性の量を評価することを含む。2つ以上のシグナル伝達経路が複数の収束点、クロストークおよびフィードバックループで相互につながっていることがあるため、活性化因子結合部位(例えば、細胞表面受容体)で惹起される経路の活性を阻害するよう設計された標的化治療剤が、シグナル伝達経路の活性を阻害するのに最も効果的なものとはならないこともある。活性化因子薬剤によって惹起されるシグナル伝達経路の活性を、活性化因子と同じ近接した結合部位を直接標的とするマッチしたシグナル伝達経路阻害剤によって阻害することができない場合、活性化因子の結合部位とは異なる結合部位を標的とする治療法により、惹起されるシグナル伝達経路の活性を阻害することが可能であり得る。この方法により、活性化因子薬剤の結合部位の下流(例えば、AKT、PI3K、MEK、ERK、mTOR)、上流(例えば、RAS、RAF)または側方(例えば、Hedgehog、Notch、Wnt、c−MET、ALK、AXL、FGFR)にある結合部位を標的とする治療剤が、活性化因子薬剤によって惹起されるシグナル伝達経路の活性に及ぼす影響を測定することが可能になる。シグナル伝達経路阻害剤の効果を患者の細胞の活性化因子薬剤の活性化結合部位の下流、上流または側方で評価することにより、この方法は、1対のシグナル伝達経路活性化因子と標的化治療剤が患者の細胞の同じ近接した結合部位で及ぼす影響を評価する方法より優れたものとなる。さらに、本発明は、複数のノードまたは標的と結合して調節する既知の見つけることができる治療剤を含む。したがって、活性化因子薬剤とは異なる結合部位と結合する標的化治療剤で患者を治療すれば、優れた有効性およびより良好な臨床転帰をもたらすことができる。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、(i)シグナル伝達経路に影響を及ぼし、活性化結合部位を有する、第一の薬剤である活性化因子および(ii)活性化因子と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすが、活性化結合部位の下流、上流または側方にある結合部位で影響を及ぼす、第二の薬剤である標的化治療剤とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料を作製することと、
第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
第一の薬剤および第二の薬剤の両方と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
第二の薬剤である標的化治療剤が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、細胞の接着または付着の変化を特徴付ける出力値が、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において活性であることを示すカットオフ値以上であることと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、(i)シグナル伝達経路に影響を及ぼし、活性化結合部位を有する、第一の薬剤である活性化因子および(ii)活性化因子と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすが、活性化結合部位の下流,上流または側方にある結合部位で影響を及ぼす、第二の薬剤である標的化治療剤とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料を作製することと、
第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
第一の薬剤および第二の薬剤の両方と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
第二の薬剤である標的化治療剤を対象の癌細胞の対処しようとするシグナル伝達経路において治療活性があるものと特定し、細胞の接着もしくは付着の変化を特徴付ける出力値が、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において活性であり、かつ/または第二の薬剤である標的化治療剤が、対象の癌細胞の対処しようとするシグナル伝達経路において治療活性があることを示すカットオフ値以上であることと
を含む、方法を提供する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、(i)シグナル伝達経路に影響を及ぼし、それぞれが活性化結合部位を有する、2つ以上の第一の薬剤である活性化因子および(ii)2つ以上の第一の薬剤である活性化因子と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすが、活性化因子の活性化結合部位の下流、上流または側方にある結合部位で影響を及ぼす、第二の薬剤である標的化治療剤とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料を作製することと、
第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
第二の薬剤である標的化治療剤が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、細胞の接着または付着の変化を特徴付ける出力値が、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において活性であることを示すカットオフ値以上であることと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、(i)シグナル伝達経路に影響を及ぼし、それぞれが活性化結合部位を有する、2つ以上の第一の薬剤である活性化因子および(ii)2つ以上の第一の薬剤である活性化因子と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすが、活性化因子の活性化結合部位の下流、上流または側方にある結合部位で影響を及ぼす、第二の薬剤である標的化治療剤とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料を作製することと、
第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
第一の薬剤および第二の薬剤と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
標的化治療剤を対象の癌細胞の対処しようとするシグナル伝達経路において治療活性がある第二の薬剤であるものとして特定し、細胞の接着もしくは付着の変化を特徴付ける出力値が、シグナル伝達経路が対象の癌細胞において活性であり、かつ/または第二の薬剤である標的化治療剤が、対象の癌細胞の対処しようとするシグナル伝達経路において治療活性があることを示すカットオフ値以上であることと
を含む、方法を提供する。
ゲノム解析または組織学的解析を用いて標的化治療剤を選択する際には一般に、個々の患者に対して標的化治療剤を1つずつ処方し、その結果得られた治療患者集団のうち、単一の標的化治療剤により効果を及ぼそうとする疾患過程を有する細胞のある患者の割合は極めて少ないことが多い。これにより、市販されている多数の有効な標的化治療剤の使用が制約を受けるか、場合によっては、標的化治療剤を市販するのに必要な規制当局の承認を得ることが妨げられてきた。製薬会社および医師がとった対応の1つが、標的化治療剤の組合せを試験することであった。2つ以上の標的療法で患者を治療し、各標的療法が単一患者の機能不全のシグナル伝達の異なる側面に影響を及ぼすことを目的とするものである試験が多数進行中である。同時に、これらの多くは成功を収めていない。これまで、ある患者に対する標的療法の組合せを患者に実施する前に評価するための客観的臨床尺度が記載されたことはない。その患者に機能不全のシグナル伝達に関する問題が2つ以上あることを明らかにし、2つ以上の標的化治療剤が有効であると確約されるかどうかを判定する客観的方法が存在しない場合、多数の問題点が浮上する。標的化治療剤の組合せによる患者の治療に関して本発明が対処するよう設計された様々な問題に関する説明を本明細書に記載する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料を、少なくとも少なくとも2組の薬剤対であって、各組が、少なくとも1つの標的化治療剤である第一の薬剤と、第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている少なくとも1つの活性化因子である第二の薬剤とからなり、薬剤対の組がそれぞれ異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤対と同時に接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも2組の薬剤対と接触させた試料を作製することと、
薬剤対の各組と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤のそれぞれまたは第二の薬剤のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤対の組と接触させた試料に第一の薬剤または第二の薬剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける各組の薬剤対の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
全被験組のうち出力値が最も高いことが明らかになった薬剤対の組の第一の薬剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与し、投与した標的化治療剤が、対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において、出力値がこれより低い薬剤対の組(1つまたは複数)の標的化治療剤(1つまたは複数)より高い治療活性があることを示すことと
を含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料と、少なくとも2組の薬剤対であって、各組が、少なくとも1つの標的化治療剤と、標的化治療剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている少なくとも1つの活性化因子とからなり、薬剤対の組がそれぞれ異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤対とを同時に接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定されるシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも2組の薬剤対と接触させた試料を作製することと、
薬剤対の各組と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し標的化治療剤のそれぞれまたは活性化因子のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤対の組と接触させた試料に標的化治療剤または活性化因子のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける各組の薬剤対の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
全被験組のうち出力値が最も高いことが明らかになった薬剤対の組から標的化治療剤を特定し、標的化治療剤が、対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において、出力値がこれより低い薬剤対の組(1つまたは複数)の標的化治療剤(1つまたは複数)より高い治療活性があることを示すことと
を含む、方法に関する。
本発明の別の態様では、癌患者の治療に1つまたは複数の治療剤を選択するのに用いる方法は、1つの活性化剤と2つ以上の治療剤とを含む1組の薬剤を用いて患者の癌細胞の1つのシグナル伝達経路の機能的活性を評価することを含み、ここでは、活性化剤と治療剤のうちの1つが同じシグナル伝達経路と結合し、その他の治療剤(1つまたは複数)が異なるシグナル伝達経路または細胞部位と結合する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料を、各組が第一の薬剤である標的化治療剤と、第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている第二の薬剤である活性化因子と、第一の薬剤とは異なるシグナル伝達経路または第一の薬剤が影響を及ぼすシグナル伝達経路内にある異なる部位に影響を及ぼす第三の薬剤である標的化治療剤とからなる少なくとも1つの薬剤の三つ組と同時に接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定され、第一の薬剤が影響を及ぼすシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料を作製することと、
少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤である標的化治療剤のみ、第二の薬剤である活性化因子のみまたは第三の薬剤である標的化治療剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤の三つ組と接触させた試料に第一の薬剤である標的化治療剤のみ、第二の薬剤である活性化因子のみまたは第三の薬剤である標的化治療剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける少なくとも1つの薬剤の三つ組の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
出力値が、第一の薬剤である標的化治療剤が対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す所定のカットオフ値より大きい場合、薬剤の三つ組の第一の薬剤である標的化治療剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することと
含む方法によって対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法に関する。
対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
試料を、各組が第一の薬剤である標的化治療剤と、第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている第二の薬剤である活性化因子と、第一の薬剤とは異なるシグナル伝達経路または第一の薬剤が影響を及ぼすシグナル伝達経路内にある異なる部位に影響を及ぼす第三の薬剤である標的化治療剤とからなる少なくとも1つの薬剤の三つ組と同時に接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定され、第一の薬剤が影響を及ぼすシグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料を作製することと、
少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、対象から採取し第一の薬剤である標的化治療剤のみ、第二の薬剤である活性化因子のみまたは第三の薬剤である標的化治療剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
薬剤の三つ組と接触させた試料に第一の標的化治療剤のみ、第二の薬剤である活性化因子のみまたは第三の薬剤である標的化治療剤のみと接触させた試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける少なくとも1つの薬剤の三つ組の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
出力値が、第一の薬剤である標的化治療剤が対象の癌細胞の細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す所定のカットオフ値より大きい場合、薬剤の三つ組から第一の薬剤である標的化治療剤を特定することと
を含む、方法に関する。
患者が特定の疾患または病態を有すると診断された場合、様々な治療選択肢が存在することが多い。場合によっては、治療が極めて高額なものとなる、または治療による副作用が重篤なものであるため、患者が治療に対する応答者または非応答者のいずれである可能性が高いかを明らかにするのが有用であることがある。さらに、患者に耐性が生じた場合、患者の罹患細胞が耐性になったため、有効であると思われる他の治療法を明らかにするのが有用であるものと考えられる。
2つのTORCおよびAkt.Dev.Cell 12(4),487−502(2007)
本発明の諸実施形態は、対象の罹患細胞に投与したときの治療剤の効果を判定する、効果をモニターする、または治療剤の用量を明らかにするシステム、キットおよび方法を含む。
本発明のシステムおよび方法では、本明細書で細胞応答測定システム(CReMS)と呼ぶシステムを用いる。CReMSは、細胞内、細胞内と細胞間および細胞と計装機器との間の生理的パラメータの変化を定量的に求めることができる装置(例えば、バイオセンサー)を指す。生理的パラメータの変化は、分析物(細胞外マトリックス、細胞シグナル伝達分子、または細胞増殖、組織、細胞、代謝産物、異化産物、生体分子、イオン、酸素、二酸化炭素、炭水化物、タンパク質などの非限定的な例を含む)の変化を求めることによって測定される。諸実施形態では、バイオセンサーは、単離した無標識生細胞全体の生理的パラメータの変化を測定するものである。諸実施形態では、治療剤および/または活性化因子薬剤のタイプによって予測される変化を測定することができるバイオセンサーを選択する。
i=1つ、2つまたは3つの時点であり、
機器を10kHzの周波数で稼働させる1つの例では、F=15オームであり、
Rt0は、時点T0で測定したバックグラウンド抵抗であり、
Rtnは、細胞の添加、細胞の生理学的変化または細胞の攪乱からの時点Tnで測定した抵抗である。
1)患者細胞単独(C)
2)患者細胞+活性化因子経路因子(1つまたは複数)(CF)
3)患者細胞+活性化因子経路因子(1つまたは複数)+確認剤(CCF)
本明細書に記載される方法を用いて得た試験結果を様々な方法で解析および解釈して、臨床医および/または患者に情報を提供することができる。特定の実施形態を以下に記載する。
1)応答スコア(RS):応答スコアは、被験薬が標的経路に及ぼす機能的効果の特徴を明らかにするものである。このスコアは0〜1のスケールで報告することができ、スコアが高いほど薬物の機能性が高いことを示す。
2)応答スコア百分位数順位(RSPR):RSPRは、患者の応答スコアが、同じ薬剤で試験した他の患者が得たスコアと比較してどのように順位付けされるかを明らかにするものである。各患者について、その応答スコアのグループ全体のなかでの百分位数を求める。百分位数順位を割り当てた後、患者を3つのグループ、すなわち、a)中央値未満、b)中央値付近またはc)中央値超のうちの1つに分類することができる。特定の薬物について、無進行期間(TTP)などの臨床エンドポイントによって測定される患者の薬物応答の広範囲にわたるばらつきが応答スコアのばらつきに反映される。臨床試験で第75百分位数の患者のTTP期間が第25百分位数の患者のTTP期間の5〜10倍になる場合が多いことから、医師に患者の応答スコアの相対順位を提供すれば、解釈する際の重要な背景となる。例えば、個々の患者の応答スコアの百分位数に対応する患者の臨床試験での百分位数範囲のTTP期間に基づき、医師が個々の患者のTTP期間を推定することが可能である。
推定TTP期間−最低:この亜集団に該当する患者は、患者集団全体でみたTTP期間中央値をはるかに下回るTTP期間となる可能性が高い。
推定TTP期間−中間:このカテゴリーに該当する応答スコアの患者については評価を提供しない。
推定TTP期間−最高t:この亜集団に該当する患者は、患者グループ全体でみたTTP期間中央値をはるかに上回るTTP期間となる可能性が高い。
本発明の別の態様では、キットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、輸送培地の入った個々の対象の疾患細胞試料の容器;輸送培地の入った個々の対象の対照細胞試料の容器;バイオセンサー;バイオセンサーのデータを出力に変換し、出力が一定時間にわたる細胞生理応答パラメータの変化を示し、細胞生理応答パラメータが、pH、細胞接着、細胞付着パターン、細胞増殖、細胞シグナル伝達、細胞生存能、細胞密度、細胞の大きさ、細胞形状、細胞極性、O2、CO2、グルコース、細胞周期、同化作用、異化作用、小分子の合成および生成、代謝回転および呼吸、ATP、カルシウム、マグネシウムおよびその他の荷電イオン、タンパク質、特定の経路メンバー分子、様々な細胞区画内のDNAおよび/またはRNA、ゲノミクスおよびプロテオミクス、翻訳後修飾および機序、二次メッセンジャーのレベル、cAMP、mRNA、RNAi、マイクロRNA生理的機能を有するその他のRNAならびにそれらの組合せからなる群より選択され;出力を、状態を応答者もしくは非応答者として示すカットオフ値を上回るものもしくは下回るものに分類し、かつ/または試料を無応答性、弱応答性および応答性に分類し;分類を含むレポートを作製するためのコンピュータで実行可能な指示を含む、一時的でないコンピュータ読取り可能媒体を含む。
以下の実施例を参照することによって本発明がさらに十全に理解されよう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例および実施形態は単に例示を目的とするものであり、それを踏まえて様々な修正または改変が当業者に示されるとともに本願の趣旨および範囲ならびに添付の請求項の範囲に含まれることが理解される。
本開示に記載されるシグナル伝達経路の活性化または阻害によって惹起される細胞接着の変化を測定する方法は、患者の腫瘍細胞で最も活性の高いシグナル伝達経路の特定または超感受性のシグナル伝達経路の特定に基づき治療を決定するのに用いられる。タンパク質結合の生化学的原則が細胞タイプ全体に共通するものであることを踏まえれば、本明細書に記載される方法は、タンパク質およびその他の生体分子の結合が起こり得るあらゆる細胞および細胞経路に広く適用できるものである。
方法:
バイオセンサーおよびトランスデューサー:96ウェルインペンデンス(impendence)E−Plate(ACEA社、サンディエゴ、カリフォルニア州)をxCELLigence RTCA MP Stationインペンデンス(impendence)バイオセンサー(ACEA社、サンディエゴ、カリフォルニア州)の上に設置した。バイオセンサーは各ウェルのインピーダンスを同時に測定するものであった。特定のウェルのインピーダンス変化は、細胞数およびその細胞がインピーダンスマイクロプレートに対して示す付着のタイプに比例する。インピーダンス変化は、これらの小さな細胞集団の攪乱に対する応答を示す。
各ヒト腫瘍細胞試料を対象に、10対の異なるシグナル伝達経路活性化因子薬剤と標的化治療剤の対を用いて、11種類の異なるシグナル伝達経路を試験した。シグナル伝達経路活性化因子薬剤と標的化治療剤の対はそれぞれ同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすものである。各シグナル伝達経路活性化因子薬剤は、よく特徴付けられたものであるとともに、その関連するシグナル伝達経路の特異的アゴニストであり、各標的化治療剤は、よく特徴付けられたものであるとともに、同じ関連するシグナル伝達経路の特異的アンタゴニストである。関連するシグナル伝達経路の活性レベルの特徴を明らかにするのに用いたシグナル伝達経路活性化因子薬剤および標的化治療剤を下の表16にまとめる:
上記の方法を用いて実施した167件の試験それぞれについて、出力値で表した結果を表17に示す。18例の患者試料それぞれについて、最大11種類の異なるシグナル伝達経路を試験した。出力値は、シグナル伝達経路活性化因子薬剤の添加によって生じた細胞接着の変化の量と、標的化治療剤の添加によって生じた細胞接着の変化の量の間の差を表している。試験した患者はそれぞれ、少なくとも1種類のシグナル伝達経路の活性が、試験した他の9種類のシグナル伝達経路より有意に高い値を示した。最も活性の高いシグナル伝達経路に関連する標的化治療剤が、患者に投与する標的化治療剤である。
患者について、その細胞に存在し(存在する場合)標的療法選択の指針として用い得るバイオマーカーを下の表18に挙げる。バイオマーカーが存在する場合に患者の治療に用い得る対応する標的療法も表に挙げる。患者の多くは治療に関連するバイオマーカーがみられず、したがって、本発明を用いなければ標的療法を受けるのに適格であるとはならないものと思われる。さらに、本発明によって記載される方法に基づいて患者に投与することが推奨される可能性のある標的化治療剤を表に挙げる。
方法:
バイオセンサーおよびトランスデューサー:96ウェルインペンデンス(impendence)E−Plate(ACEA社、サンディエゴ、カリフォルニア州)をxCELLigence RTCA MP Stationインペンデンス(impendence)E−Plateバイオセンサー(ACEA社、サンディエゴ、カリフォルニア州)の上に設置した。バイオセンサーは各ウェルのインピーダンスを同時に測定するものであった。特定のウェルのインピーダンス変化は、細胞数およびその細胞がインピーダンスマイクロプレートに対して示す付着のタイプに比例する。インピーダンス変化は、これらの小さな細胞集団の活性化に対する応答を示す。
HER3アゴニストであるNRG1を用いて、5例の乳癌細胞試料それぞれのHER3経路を刺激した。各乳癌試料についてシグナル伝達経路活性化因子薬剤のEC90濃度およびEC10濃度も求めた。表19にまとめを示す。
表21、22および23に結果をまとめる。試験した患者細胞試料それぞれについて、2種類の異なる濃度のシグナル伝達経路活性化因子薬剤の添加後に測定したシグナル伝達経路活性の出力値を算出した。シグナル伝達経路活性化因子薬剤に対するシグナル伝達経路の感受性を判定するため、この2種類の出力値を用いて感受性を算出した。EC10に対するEC90の比が81未満である場合、経路は超感受性であるものとし、それ以外の場合、経路は通常の感受性であるものとした。
試験した患者細胞6例のうち5例は、関連するシグナル伝達経路の超感受性の状態に基づいて投与され得る標的化治療剤が、現在の標準治療ガイドラインが推奨する標的療法とは異なるものである。多くの場合、ゲノムバイオマーカーの状態に基づいて指示される現在の標準治療が根底にある疾患機序、すなわち、超感受性シグナル伝達経路の機能を治療するものではないことから、この実施例は、シグナル伝達経路が超感受性であるかどうかを判定することの重要性を裏付けるものである。
方法:
バイオセンサーおよびトランスデューサー:96ウェルインペンデンス(impendence)E−Plate(ACEA社、サンディエゴ、カリフォルニア州)をxCELLigence RTCA MP Stationインペンデンス(impendence)E−Plateバイオセンサー(ACEA社、サンディエゴ、カリフォルニア州)の上に設置した。バイオセンサーは全ウェルのインピーダンスを同時に測定するものであった。特定のウェルのインピーダンス変化は、細胞数およびその細胞がインピーダンスマイクロプレートに対して示す付着のタイプに比例する。インピーダンス変化は、これらの小さな細胞集団の攪乱に対する応答を示す。
各ヒト腫瘍細胞試料を対象に、3つの活性化因子薬剤(EGF、NRG1、HGF)の組合せによって惹起されるHER1経路、HER3経路およびc−Met経路のシグナル伝達活性全体を定量化した。さらに、活性化因子薬剤によって惹起され、5つの異なる薬物(ネラチニブ、2C4、HER1+HER3 mAb、テポチニブ、タセリシブ)、計11の異なる単一薬物または複数の薬物の組合せによって阻害されるシグナル伝達経路活性の量を定量化した。各シグナル伝達経路活性化因子薬剤は、よく特徴付けられたものであると同時に、その関連するシグナル伝達経路の特異的アゴニストである。被験標的化治療剤のうちネラチニブ、2C4、HER1+HER3 mAbおよびテポチニブの4つの治療剤は、よく特徴付けられたものであると同時に、成長因子によって活性化されるシグナル伝達経路のうちの少なくとも1つの経路の特異的アンタゴニストである。5つ目の被験標的化治療剤であるタセリシブは、HERファミリー受容体およびc−Met受容体の下流にあるPI3kと結合する阻害剤である。
上記の方法を用いて実施した102件の試験それぞれについて、出力値で表した結果を表24に示す。6例の患者試料でそれぞれ、3種類の異なるシグナル伝達経路(HER1、HER3、c−Met)を同時に活性化させた。出力値は、シグナル伝達経路活性化因子薬剤(1つまたは複数)の添加によって生じた細胞接着の変化の量と、標的化治療剤(1つまたは複数)の添加によって生じた細胞接着の変化の量の間の差を表している。刺激したシグナル伝達経路活性を単独で、または複数のシグナル伝達経路活性化因子薬剤とともに最も阻害した標的化治療剤(1つまたは複数)が、患者の治療に選択される治療剤となる。
試験した患者6例では、本明細書に記載されるこの方法の結果を用いて選択され投与される標的化治療剤が、現在の標準治療ガイドラインが推奨する標的療法とは異なるものである。各患者では、50ナノモルの濃度で試験した2つの薬物で記録された出力値が、同じ2つの薬物を500ナノモルの濃度で試験した場合の出力値とほぼ同じであった。4例の患者では、2つの薬物を同時に試験した場合、同じ2つの薬物を個別に評価したときの出力値の合計より大きい出力値が得られた。以上の結果は、同時に活性化される経路を治療する場合に薬物を組み合わせて用いることの相乗効果を示している。指示される現在の標準治療が根底にある疾患機序、すなわち、その患者で明らかになった特定のシグナル伝達経路の機能不全を治療するものではないことから、この実施例は、癌の患者のシグナル伝達経路の活性を測定することの重要性を裏付けるものである。この実施例から、複数の活性化因子および治療剤を同時に試験することの有益性も裏付けられる。最後に、PI3k阻害剤のタセリシブを用いた試験は、活性化因子薬剤の結合部位の下流におけるシグナル伝達活性に対するノード阻害剤の効果を示している。
c−Met受容体とErbBファミリー受容体との間のクロストークを含めた異常なc−Metシグナル伝達が様々なタイプの癌に何らかの役割を演じているのではないかと考えられる。しかし、乳癌および肺癌を対象に被験抗Met療法を単独で、および他の標的療法と組み合わせて評価する臨床試験では、ほとんどの場合、否定的な結果が得られている。これらの試験にはc−METタンパク質の過剰発現または遺伝子増幅がみられる対象が参加しており、受容体の状態と目的とする治療反応との間の相関が低いことがわかっている。本発明に生存腫瘍細胞を用いて複数のシグナル伝達経路の活性を測定することの利点を示すため、マウス異種移植試験を実施し、その結果と、本発明によって記載されるCELx試験で得た結果とを比較した。
上の実施例1および3に記載したものと実質的に同じ方法を用いて、HER2+腫瘍細胞試料C21を試験し、c−Met経路、EGFR経路、HER2経路およびHER3経路の状態を評価した。細胞にNRG1活性化剤、EGF活性化剤およびHGF活性化剤を同時に添加する試験も実施し、同じ試料のまた別の一部については、これらの組み合わせた活性化剤をネラチニブ(汎用HER阻害剤)、テポチニブ(c−Met阻害剤)およびネラチニブとテポチニブの組合せとともに試験して、同時に活性化させたときにこれらの標的療法が上記の経路に及ぼす効果を測定した。この細胞試料は、HER2シグナル伝達が正常であり、EGFRシグナル伝達が異常であり、c−Metシグナル伝達が異常であることがわかった。したがって、この細胞試料については、CELx試験においてex vivoでc−Met阻害剤およびEGFR阻害剤に応答性であることがわかった細胞が、同じ細胞試料のまた別の一部を異種移植マウスモデルに移植したときにこれらの同じ阻害剤に応答するかどうかを評価するのが適切であった。
CELx ex vivo試験では、C21試料をHGF(c−Metリガンド)のみで刺激すると、高特異的c−Met阻害剤であるテポチニブによって阻害されるc−Metシグナル伝達活性の割合はほぼ100%になることが明らかになった。このことから、測定されたc−Met活性の特異性が明らかになった。C21細胞試料をNRG1、EGFおよびHGFで同時に刺激(すなわち、HERファミリーシグナル伝達経路とc−Metシグナル伝達経路の同時活性化)し、テポチニブ単独(c−Met阻害剤)で拮抗したところ、全シグナル伝達の10%未満が阻害された。一方、C21細胞試料をNRG1、EGFおよびHGFで同時に刺激し、テポチニブ(c−Met阻害剤)とネラチニブ(EGFRシグナル伝達経路を阻害する汎用HER阻害剤)の組合せで拮抗したところ、阻害されたc−Metシグナル伝達活性およびEGFRシグナル伝達活性の割合はほぼ100%であった。EGFR阻害剤と組み合わせたテポチニブによってc−Metシグナル伝達およびEGFRシグナル伝達の阻害が増大したことから、c−Metシグナル伝達活性がEGFRシグナル伝達活性と同時に活性化されることが示唆される。この試験結果は、いずれの受容体の受容体状態とも遺伝子増幅状態とも関係がなく、シグナル伝達活性を単独で測定しても観察されないものである。このことは、生細胞で複数のシグナル伝達経路を同時に評価することの利点を強調するものである。
異種移植試験でテポチニブとネラチニブの薬物組合せがテポチニブ単独より優れた腫瘍減少効果を示したことは、薬物治療を選択するには、本発明によって記載される複数の経路に関するCELx解析を用いる方がゲノムバイオマーカー解析より有利であることを裏付けている。C21細胞を用いてc−Metシグナル伝達活性およびEGFRシグナル伝達活性を単独で、および同時にCELxで解析しなければ、c−Met阻害剤が患者に何らかの利益をもたらすのではないかと考える根拠、ましてやc−Met阻害剤をEGFR阻害剤と組み合わせると有効性が改善されるのではないかと考える根拠は存在しなかったものと思われる。
Claims (91)
- 癌であると診断されたヒト対象を治療する方法であって、
前記対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
前記試料と、各組が、標的化治療剤である第一の薬剤と、前記第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている活性化因子である第二の薬剤とからなり、薬剤対の組がそれぞれ異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも2組の薬剤対とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定される前記シグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも2組の薬剤対と接触させた試料を作製することと、
薬剤対の各組と接触させた前記試料中の前記生存癌細胞の細胞接着または付着を、前記対象から採取し前記第一の薬剤のそれぞれまたは前記第二の薬剤のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
前記薬剤対の組と接触させた前記試料に前記第一の薬剤または前記第二の薬剤のみと接触させた前記試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける各組の薬剤対の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
全被験組のうち絶対出力値が最も高いことが明らかになった薬剤対の組の前記第一の薬剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与し、投与した前記標的化治療剤が、前記対象の癌細胞の前記細胞シグナル伝達経路において、絶対出力値がこれより低い前記薬剤対の組(1つまたは複数)の前記標的化治療剤(1つまたは複数)より高い治療活性があることを示すことと
を含む方法によって前記対象の癌細胞でシグナル伝達を測定した前記シグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法。 - 前記試料と10組以上の薬剤対の組とを接触させ、薬剤対の各組が、異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼすものである、請求項1に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、FGFR、IGFR、EGFR、PDGFR、SMO、FLT3、Axl、Patched 1、FrizzledおよびNotchからなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記薬剤対の組とシグナル伝達経路が、以下に示す表:
から選択される、請求項3に記載の方法。 - 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、ROS、FGFR、PDGFR、IGFR、EGFR、FLT3、Axl、Tyro3、Mer、SMO、Patched 1、Frizzled、Notch、MAPK、RON、RHO、AKT、FAK1、RAS、RAF、PI3K/PTEN、MAK、MKK、MEK、MEKK、Mos、Erk、MLK、MLK3、TAK、DLK、p38、ASK、SAPK、JNK、BMK、PKC、PI3K、PIK3/PTEN、Bad、Bcl、Bak、Bax、BID、Bim、Noxa、Puma、BH3、カスパーゼ、p53、NIK、NFkB、ROCK、XIAP、MOMP、ILK、PDK、インスリン受容体(IR)、IGFR、mTOR、Jak、PIKK、4E−BP1、Raptor、KMT、MLL、KDM、UTX、DOT1L、BRD、TET、SirT1、Hat、SNF、DNMT、EZH、AMPK、PLC、CaMKK、グルコース輸送体、PFK、FAS、クレブス回路、解糖、TNFR、TRAD、TRAF、TAB、NEMO、NIK、IKK、RelA、RelB、kB、IL1R、IRAK、Myd88、TRADD、FADD、FLIPs、ICAD、CAD、PARP、ラミン、ZNRF、WntR、PAR、GSK、Dsh、LGR、カテニン、WTX、APC、Src、CBP、Fringe、Furin、Delta Jagged、NIC、プレセニリン、CDO、BOC、Gli、KIF、サイクリンD、サイクリンE、SARA、Smad、Smurf、NLK、p28、Myc、Max、Fos、Jun、LIMK、コフィリン、CD44、FAT、KIBRA、FRMD、Mst、YAP、LATS、MOB、SAV、TEAD、Mer、SAB、TAZ、Rho、Rac、PAK、CREB、HER2、HER3、HER4、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、GPER30、VEGF受容体、TGFベータ/SMAD、WNT、Hedgehog/GLI、HIF1アルファ、JAK/STAT、G1/S遷移の制御、DNA損傷制御およびアポトーシスからなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 薬剤対の各組が、異なるHERファミリーシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす、請求項1または2に記載の方法。
- 薬剤対の各組が、表12に記載される薬剤対の組から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- (i)全被験組のうち出力値が最も高いことが明らかになった前記薬剤対の組の前記標的化治療剤および(ii)前記標的化治療剤が前記対象の癌細胞の前記細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す出力値を有することが明らかになった前記薬剤対の組少なくとも1つの追加の標的化治療剤の少なくとも2つの標的化治療剤を前記対象に投与する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の標的化治療剤が、前記標的化治療剤が前記対象の癌細胞の前記細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す50%超の出力値パーセントを有することが明らかになっている、請求項8に記載の方法。
- 薬剤対の各組の前記第二の薬剤である活性化因子が、タンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、リガンド、試薬、有機分子、シグナル伝達因子、成長因子、生化学物質またはそれらの組合せである、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- インピーダンスバイオセンサーまたは光学バイオセンサーを用いて細胞の接着または付着を測定する、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および白血病からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、成長因子を含み血清を含まない培地で培養する、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、抗アポトーシス剤を含み血清を含まない培地でも培養する、請求項13に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、出力値が最も高いことが明らかになった前記薬剤対の組の前記第一の薬剤である、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に投与する前記少なくとも1つの標的化治療剤が、出力値が最も高いことが明らかになった前記薬剤対の組の前記第一の薬剤とは異なるものであるが、前記第一の薬剤と同じシグナル伝達経路を標的とする、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 癌であると診断されたヒト対象を治療する方法であって、
前記対象の癌細胞の異常に活性なシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与することを含み、
前記シグナル伝達経路が、
前記対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
前記試料と、シグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている活性化因子とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定される前記シグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、前記試料の一部を濃度が高い方の前記活性化因子と接触させ、前記試料の一部を濃度が低い方の前記活性化因子と接触させることと、
濃度が高い方の前記活性化因子と接触させた前記試料の一部における前記生存癌細胞の細胞接着または付着を前記濃度が低い方の活性化因子と接触させた前記試料の一部と比較して連続的に測定することと、
前記活性化因子に対する前記シグナル伝達経路の感受性を連続測定値の数理解析によって求めることと、
前記シグナル伝達経路が前記活性化因子に超感受性である場合、前記活性化因子が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与し、前記シグナル伝達経路が前記対象の癌細胞において異常に活性であることを示すことと
を含む方法によって前記対象の癌細胞において異常に活性であることが明らかにされている、方法。 - 濃度が高い方の前記活性化因子と接触させた前記試料の一部における前記生存癌細胞の細胞接着または付着を、濃度が低い方の前記活性化因子と接触させた前記試料の一部と比較し、前記活性化因子と接触させていない前記試料の一部と比較して連続的に測定することと、
前記活性化因子に対する前記試料の感受性および前記活性化因子と接触させた前記試料の一部に前記活性化因子と接触させなかった前記試料の一部と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける前記活性化因子の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
前記シグナル伝達経路が前記活性化因子に超感受性であり、前記シグナル伝達経路が前記対象の癌細胞において異常に活性であることがわかる場合、または前記活性化因子の前記出力値が所定のカットオフ値より大きい場合、前記活性化因子が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与することと
を含む、請求項17に記載の方法。 - 前記活性化因子の高い方の濃度がEC90であり、前記活性化因子の低い方の濃度がEC10である、請求項17または18に記載の方法。
- EC90:EC10比が81未満であることが、前記シグナル伝達経路が前記活性化因子に超感受性であることを示す、請求項19に記載の方法。
- ヒルの式を用いてヒル係数を求め、前記活性化因子に対する前記シグナル伝達経路の感受性を求める、請求項17または18に記載の方法。
- ヒル係数の値が1より大きいことが、前記シグナル伝達経路が前記活性化因子に超感受性であることを示す、請求項21に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、FGFR、IGFR、EGFR、FLT3、Axl、PDGFR、SMO、Patched 1、FrizzledおよびNotchからなる群より選択される、請求項17〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、ROS、FGFR、IGFR、EGFR、FLT3、Axl、Tyro3、Mer、PDGFR、SMO、Patched 1、Frizzled、Notch、MAPK、RON、RHO、AKT、FAK1、RAS、RAF、PI3K/PTEN、MAK、MKK、MEK、MEKK、Mos、Erk、MLK、MLK3、TAK、DLK、p38、ASK、SAPK、JNK、BMK、PKC、PI3K、PIK3/PTEN、Bad、Bcl、Bak、Bax、BID、Bim、Noxa、Puma、BH3、カスパーゼ、p53、NIK、NFkB、ROCK、XIAP、MOMP、ILK、PDK、インスリン受容体(IR)、IGFR、mTOR、Jak、PIKK、4E−BP1、Raptor、KMT、MLL、KDM、UTX、DOT1L、BRD、TET、SirT1、Hat、SNF、DNMT、EZH、AMPK、PLC、CaMKK、グルコース輸送体、PFK、FAS、クレブス回路、解糖、TNFR、TRAD、TRAF、TAB、NEMO、NIK、IKK、RelA、RelB、kB、IL1R、IRAK、Myd88、TRADD、FADD、FLIPs、ICAD、CAD、PARP、ラミン、ZNRF、WntR、PAR、GSK、Dsh、LGR、カテニン、WTX、APC、Src、CBP、Fringe、Furin、Delta Jagged、NIC、プレセニリン、CDO、BOC、Gli、KIF、サイクリンD、サイクリンE、SARA、Smad、Smurf、NLK、p28、Myc、Max、Fos、Jun、LIMK、コフィリン、CD44、FAT、KIBRA、FRMD、Mst、YAP、LATS、MOB、SAV、TEAD、Mer、SAB、TAZ、Rho、Rac、PAK、CREB、HER2、HER3、HER4、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、GPER30、VEGF受容体、TGFベータ/SMAD、WNT、Hedgehog/GLI、HIF1アルファ、JAK/STAT、G1/S遷移の制御、DNA損傷制御およびアポトーシスからなる群より選択される、請求項17〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路がHERファミリーシグナル伝達経路である、請求項17〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記HERファミリーシグナル伝達経路がHER2シグナル伝達経路である、請求項25に記載の方法。
- 前記活性化因子が、タンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、リガンド、試薬、有機分子、シグナル伝達因子、成長因子、生化学物質またはそれらの組合せである、請求項17〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの標的化治療剤が、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、アビラテロン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、ベムラフェニブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、MEDI4276、ONT−380、ネラチニブ、アファチニブ、デュリゴツズマブ、ダコミチニブ、サピチニブ、ポジオチニブ、ASLAN001、MM−111 MM−121、MM−141、LJM716、U3−1287(AMG888)、TK−A3/TK−A4、ルムレツズマブ、REGN1400、AV−203、AZD5363、アフレセルチブ、MK−2206、イパタセルチブ、リダホロリムス、テムシロリムス、セレメチニブ(Selemetinib)、コビメチニブ、GDC−0994、タセリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、AZD8186、AZD8835、パニツムマブ、REGN955、MM−151、オシメルチニブ、ロシレチニブ、AZD5363、SGX−523、オナルツズマブ、カボザンチニブ、ボリチニブ、チバンチニブ、カプマチニブ、エミベツズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、SAR125844、エミベツズマブ、Sym015、AMG337、JNJ−61186372、グレサチニブ、1202、LY3023414、ジェダトリシブ、JI−101、ポナチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ブリガチニブ、アレクチニブ、BGJ398、リンシチニブ、キザルチニブ、R428(BGB324)、ギルテリチニブ、ビスモデギブ、イトラコナゾール、5E1、LGK974、セマガセスタット、コビメチニブ、AZD4547、JNJ−42756493、ダロツズマブ、MEDI−573、ガニツマブ、ソニデジブ、バンチクツマブ、イパフリセプト、タレクスツマブ、ブロンチクツズマブ、SB431542、EW−7197、RepSox、AZD9291、ロシレチニブ、アブラキサン、ブレンツキシマブベドトン(brentuximab vedoton)、オファツムマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、ビカルタミド、ゲムシタビン、イマチニブ、イキサベピロン、ロミデプシン、カブラジタキセル(cabrazitaxel)、ソラフェニブ、インフリキシマブ、レナリドマイド、リツキシマブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テモゾロミド、ボルテゾミブ、アザシチジン、テポチニブ、ロルラチニブ、メレスチニブ、RG6114、ツカンチニブ(tucantinib)、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ゴセレリン酢酸塩、アビラテロン、BH3模倣体、ナビトクラックス、アナストロゾール、レトロゾール、アロマターゼ阻害剤、イキサベピロン、アフリベルセプト、テムシロリムス、イルブリツモマブ(irbritumomab)、アビラテロン、クスチルセン、エンザルタミド、ニボルマブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、エンチノスタット、ARN−509、ARN−810、BIND−014、ダブラフェニブ、ダラツムマブ、ランブロリズマブ、LDK378、sym004、トラスツズマブエムタンシン、チボザニブ、トラメチニブ、アキシチニブ、LY2835219、MPDL320A、オビヌツズマブ、Sym004、トシツモマブ、トラメチニブ、ネシツムマブ、ラムシルマブおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項17〜27のいずれか1項に記載の方法。
- インピーダンスバイオセンサーまたは光学バイオセンサーを用いて細胞の接着または付着を測定する、請求項17〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および白血病からなる群より選択される、請求項17〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、成長因子を含み血清を含まない培地で培養する、請求項17〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、抗アポトーシス剤を含み血清を含まない培地でも培養する、請求項31に記載の方法。
- 癌であると診断されたヒト対象を治療する方法であって、
前記対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
前記試料と、各三つ組が、第一の薬剤である標的化治療剤と、前記標的化治療剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている少なくとも2つの第二の薬剤である活性化因子とからなる少なくとも1つの薬剤の三つ組とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定される前記シグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料を作製することと、
前記少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた前記試料中の前記生存癌細胞の細胞接着または付着を、前記対象から採取し前記第一の薬剤である標的化治療剤または前記第二の薬剤である活性化因子のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
前記薬剤の三つ組と接触させた前記試料に前記第一の薬剤である標的化治療剤または前記第二の薬剤である活性化因子のみと接触させた前記試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける前記少なくとも1つの薬剤の三つ組の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
前記出力値が、前記標的化治療剤が対象の癌細胞の前記細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す所定のカットオフ値より大きい場合、前記薬剤の三つ組の前記第一の薬剤である標的化治療剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与することと
を含む方法によって前記対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、FGFR、IGFR、PDGFR、EGFR、FLT3、Axl、SMO、Patched 1、FrizzledおよびNotchからなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、ROS、FGFR、IGFR、PDGFR、EGFR、FLT3、Axl、Tyro3、Mer、SMO、Patched 1、Frizzled、Notch、MAPK、RON、RHO、AKT、FAK1、RAS、RAF、PI3K/PTEN、MAK、MKK、MEK、MEKK、Mos、Erk、MLK、MLK3、TAK、DLK、p38、ASK、SAPK、JNK、BMK、PKC、PI3K、PIK3/PTEN、Bad、Bcl、Bak、Bax、BID、Bim、Noxa、Puma、BH3、カスパーゼ、p53、NIK、NFkB、ROCK、XIAP、MOMP、ILK、PDK、インスリン受容体(IR)、IGFR、mTOR、Jak、PIKK、4E−BP1、Raptor、KMT、MLL、KDM、UTX、DOT1L、BRD、TET、SirT1、Hat、SNF、DNMT、EZH、AMPK、PLC、CaMKK、グルコース輸送体、PFK、FAS、クレブス回路、解糖、TNFR、TRAD、TRAF、TAB、NEMO、NIK、IKK、RelA、RelB、kB、IL1R、IRAK、Myd88、TRADD、FADD、FLIPs、ICAD、CAD、PARP、ラミン、ZNRF、WntR、PAR、GSK、Dsh、LGR、カテニン、WTX、APC、Src、CBP、Fringe、Furin、Delta Jagged、NIC、プレセニリン、CDO、BOC、Gli、KIF、サイクリンD、サイクリンE、SARA、Smad、Smurf、NLK、p28、Myc、Max、Fos、Jun、LIMK、コフィリン、CD44、FAT、KIBRA、FRMD、Mst、YAP、LATS、MOB、SAV、TEAD、Mer、SAB、TAZ、Rho、Rac、PAK、CREB、HER2、HER3、HER4、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、GPER30、VEGF受容体、TGFベータ/SMAD、WNT、Hedgehog/GLI、HIF1アルファ、JAK/STAT、G1/S遷移の制御、DNA損傷制御およびアポトーシスからなる群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記シグナル伝達経路がHERファミリーシグナル伝達経路である、請求項33に記載の方法。
- 前記第一の薬剤である標的化治療剤が、前記第一の薬剤である標的化治療剤の影響を受ける前記シグナル伝達経路が前記対象の癌細胞において活性であることを示す50%超の出力値パーセントを有することが明らかになっている、請求項33に記載の方法。
- 三つ組それぞれの前記第二の薬剤である活性化因子が、タンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、リガンド、試薬、有機分子、シグナル伝達因子、成長因子、生化学物質またはそれらの組合せである、請求項33〜37のいずれか1項に記載の方法。
- インピーダンスバイオセンサーまたは光学バイオセンサーを用いて細胞の接着または付着を測定する、請求項33〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および白血病からなる群より選択される、請求項33〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、成長因子を含み血清を含まない培地で培養する、請求項33〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、抗アポトーシス剤を含み血清を含まない培地でも培養する、請求項41に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、前記第一の薬剤である標的化治療剤である、請求項33〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、前記第一の薬剤である標的化治療剤とは異なるものであるが、前記第一の薬剤である標的化治療剤と同じシグナル伝達経路を標的とする、請求項33〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 癌であると診断されたヒト対象を治療する方法であって、
前記対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
前記試料と、(i)シグナル伝達経路に影響を及ぼし、活性化結合部位を有する、第一の薬剤である活性化因子および(ii)前記活性化因子と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすが、前記活性化結合部位の下流、上流または側方にある結合部位で影響を及ぼす、第二の薬剤である標的化治療剤とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定される前記シグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、前記第一の薬剤および前記第二の薬剤と接触させた試料を作製することと、
前記第一の薬剤および前記第二の薬剤と接触させた前記試料中の前記生存癌細胞の細胞接着または付着を、前記対象から採取し前記第一の薬剤または前記第二の薬剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
前記第一の薬剤および前記第二の薬剤の両方と接触させた前記試料に前記第一の薬剤または前記第二の薬剤のみと接触させた前記試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
前記第二の薬剤である標的化治療剤が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与し、前記細胞の接着または付着の変化を特徴付ける前記出力値が、前記シグナル伝達経路が前記対象の癌細胞において活性であることを示すカットオフ値以上であることと
を含む方法によって前記対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、ROS、FGFR、PDGFR、IGFR、EGFR、FLT3、Axl、Tyro3、Mer、SMO、Patched 1、Frizzled、Notch、MAPK、RON、RHO、AKT、FAK1、RAS、RAF、PI3K/PTEN、MAK、MKK、MEK、MEKK、Mos、Erk、MLK、MLK3、TAK、DLK、p38、ASK、SAPK、JNK、BMK、PKC、PI3K、PIK3/PTEN、Bad、Bcl、Bak、Bax、BID、Bim、Noxa、Puma、BH3、カスパーゼ、p53、NIK、NFkB、ROCK、XIAP、MOMP、ILK、PDK、インスリン受容体(IR)、IGFR、mTOR、Jak、PIKK、4E−BP1、Raptor、KMT、MLL、KDM、UTX、DOT1L、BRD、TET、SirT1、Hat、SNF、DNMT、EZH、AMPK、PLC、CaMKK、グルコース輸送体、PFK、FAS、クレブス回路、解糖、TNFR、TRAD、TRAF、TAB、NEMO、NIK、IKK、RelA、RelB、kB、IL1R、IRAK、Myd88、TRADD、FADD、FLIPs、ICAD、CAD、PARP、ラミン、ZNRF、WntR、PAR、GSK、Dsh、LGR、カテニン、WTX、APC、Src、CBP、Fringe、Furin、Delta Jagged、NIC、プレセニリン、CDO、BOC、Gli、KIF、サイクリンD、サイクリンE、SARA、Smad、Smurf、NLK、p28、Myc、Max、Fos、Jun、LIMK、コフィリン、CD44、FAT、KIBRA、FRMD、Mst、YAP、LATS、MOB、SAV、TEAD、Mer、SAB、TAZ、Rho、Rac、PAK、CREB、HER2、HER3、HER4、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、GPER30、VEGF受容体、TGFベータ/SMAD、WNT、Hedgehog/GLI、HIF1アルファ、JAK/STAT、G1/S遷移の制御、DNA損傷制御およびアポトーシスからなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記第一の薬剤である活性化因子が、タンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、リガンド、試薬、有機分子、シグナル伝達因子、成長因子、生化学物質またはそれらの組合せである、請求項45または46に記載の方法。
- インピーダンスバイオセンサーまたは光学バイオセンサーを用いて細胞の接着または付着を測定する、請求項45〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および白血病からなる群より選択される、請求項45〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、成長因子を含み血清を含まない培地で培養する、請求項45〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、抗アポトーシス剤を含み血清を含まない培地でも培養する、請求項50に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記少なくとも1つの標的化治療剤が、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、アビラテロン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、ベムラフェニブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、MEDI4276、ONT−380、ネラチニブ、アファチニブ、デュリゴツズマブ、ダコミチニブ、サピチニブ、ポジオチニブ、ASLAN001、MM−111 MM−121、MM−141、LJM716、U3−1287(AMG888)、TK−A3/TK−A4、ルムレツズマブ、REGN1400、AV−203、AZD5363、アフレセルチブ、MK−2206、イパタセルチブ、リダホロリムス、テムシロリムス、セレメチニブ(Selemetinib)、コビメチニブ、GDC−0994、タセリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、AZD8186、AZD8835、パニツムマブ、REGN955、MM−151、オシメルチニブ、ロシレチニブ、AZD5363、SGX−523、オナルツズマブ、カボザンチニブ、ボリチニブ、チバンチニブ、カプマチニブ、エミベツズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、SAR125844、エミベツズマブ、Sym015、AMG337、JNJ−61186372、グレサチニブ、1202、LY3023414、ジェダトリシブ、JI−101、ポナチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ブリガチニブ、アレクチニブ、BGJ398、リンシチニブ、キザルチニブ、R428(BGB324)、ギルテリチニブ、ビスモデギブ、イトラコナゾール、5E1、LGK974、セマガセスタット、コビメチニブ、AZD4547、JNJ−42756493、ダロツズマブ、MEDI−573、ガニツマブ、ソニデジブ、バンチクツマブ、イパフリセプト、タレクスツマブ、ブロンチクツズマブ、SB431542、EW−7197、RepSox、AZD9291、ロシレチニブ、アブラキサン、ブレンツキシマブベドトン(brentuximab vedoton)、オファツムマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、ビカルタミド、ゲムシタビン、イマチニブ、イキサベピロン、ロミデプシン、カブラジタキセル(cabrazitaxel)、ソラフェニブ、インフリキシマブ、レナリドマイド、リツキシマブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テモゾロミド、ボルテゾミブ、アザシチジン、テポチニブ、ロルラチニブ、メレスチニブ、RG6114、ツカンチニブ(tucantinib)、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ゴセレリン酢酸塩、アビラテロン、BH3模倣体、ナビトクラックス、アナストロゾール、レトロゾール、アロマターゼ阻害剤、イキサベピロン、アフリベルセプト、テムシロリムス、イルブリツモマブ(irbritumomab)、アビラテロン、クスチルセン、エンザルタミド、ニボルマブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、エンチノスタット、ARN−509、ARN−810、BIND−014、ダブラフェニブ、ダラツムマブ、ランブロリズマブ、LDK378、sym004、トラスツズマブエムタンシン、チボザニブ、トラメチニブ、アキシチニブ、LY2835219、MPDL320A、オビヌツズマブ、Sym004、トシツモマブ、トラメチニブ、ネシツムマブ、ラムシルマブおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項45〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、前記第二の薬剤である標的化治療剤である、請求項45〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、前記第二の薬剤である標的化治療剤とは異なるものであるが、前記第二の薬剤と同じシグナル伝達経路を標的とする、請求項45〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 癌であると診断されたヒト対象を治療する方法であって、
前記対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
前記試料と、(i)シグナル伝達経路に影響を及ぼし、それぞれが活性化結合部位を有する、2つ以上の第一の薬剤である活性化因子および(ii)前記2つ以上の第一の薬剤である活性化因子と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼすが、前記活性化因子の前記活性化結合部位の下流、上流または側方にある結合部位で影響を及ぼす、第二の薬剤である標的化治療剤とを接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定される前記シグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、前記第一の薬剤および前記第二の薬剤と接触させた試料を作製することと、
前記第一の薬剤および前記第二の薬剤と接触させた前記試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、前記対象から採取し前記第一の薬剤または前記第二の薬剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
前記第一の薬剤および前記第二の薬剤の両方と接触させた前記試料に前記第一の薬剤または前記第二の薬剤のみと接触させた前記試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
前記第二の薬剤である標的化治療剤が影響を及ぼす同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与し、前記細胞の接着または付着の変化を特徴付ける前記出力値が、前記シグナル伝達経路が前記対象の癌細胞において活性であることを示すカットオフ値以上であることと
を含む方法によって前記対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法。 - 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、ROS、FGFR、PDGFR、IGFR、EGFR、FLT3、Axl、Tyro3、Mer、SMO、Patched 1、Frizzled、Notch、MAPK、RON、RHO、AKT、FAK1、RAS、RAF、PI3K/PTEN、MAK、MKK、MEK、MEKK、Mos、Erk、MLK、MLK3、TAK、DLK、p38、ASK、SAPK、JNK、BMK、PKC、PI3K、PIK3/PTEN、Bad、Bcl、Bak、Bax、BID、Bim、Noxa、Puma、BH3、カスパーゼ、p53、NIK、NFkB、ROCK、XIAP、MOMP、ILK、PDK、インスリン受容体(IR)、IGFR、mTOR、Jak、PIKK、4E−BP1、Raptor、KMT、MLL、KDM、UTX、DOT1L、BRD、TET、SirT1、Hat、SNF、DNMT、EZH、AMPK、PLC、CaMKK、グルコース輸送体、PFK、FAS、クレブス回路、解糖、TNFR、TRAD、TRAF、TAB、NEMO、NIK、IKK、RelA、RelB、kB、IL1R、IRAK、Myd88、TRADD、FADD、FLIPs、ICAD、CAD、PARP、ラミン、ZNRF、WntR、PAR、GSK、Dsh、LGR、カテニン、WTX、APC、Src、CBP、Fringe、Furin、Delta Jagged、NIC、プレセニリン、CDO、BOC、Gli、KIF、サイクリンD、サイクリンE、SARA、Smad、Smurf、NLK、p28、Myc、Max、Fos、Jun、LIMK、コフィリン、CD44、FAT、KIBRA、FRMD、Mst、YAP、LATS、MOB、SAV、TEAD、Mer、SAB、TAZ、Rho、Rac、PAK、CREB、HER2、HER3、HER4、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、GPER30、VEGF受容体、TGFベータ/SMAD、WNT、Hedgehog/GLI、HIF1アルファ、JAK/STAT、G1/S遷移の制御、DNA損傷制御およびアポトーシスからなる群より選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記第一の薬剤である活性化因子が、タンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、リガンド、試薬、有機分子、シグナル伝達因子、成長因子、生化学物質またはそれらの組合せである、請求項55または56に記載の方法。
- インピーダンスバイオセンサーまたは光学バイオセンサーを用いて細胞の接着または付着を測定する、請求項55〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および白血病からなる群より選択される、請求項55〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、成長因子を含み血清を含まない培地で培養する、請求項55〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、抗アポトーシス剤を含み血清を含まない培地でも培養する、請求項60に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記少なくとも1つの標的化治療剤が、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、アビラテロン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、ベムラフェニブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、MEDI4276、ONT−380、ネラチニブ、アファチニブ、デュリゴツズマブ、ダコミチニブ、サピチニブ、ポジオチニブ、ASLAN001、MM−111 MM−121、MM−141、LJM716、U3−1287(AMG888)、TK−A3/TK−A4、ルムレツズマブ、REGN1400、AV−203、AZD5363、アフレセルチブ、MK−2206、イパタセルチブ、リダホロリムス、テムシロリムス、セレメチニブ(Selemetinib)、コビメチニブ、GDC−0994、タセリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、AZD8186、AZD8835、パニツムマブ、REGN955、MM−151、オシメルチニブ、ロシレチニブ、AZD5363、SGX−523、オナルツズマブ、カボザンチニブ、ボリチニブ、チバンチニブ、カプマチニブ、エミベツズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、SAR125844、エミベツズマブ、Sym015、AMG337、JNJ−61186372、グレサチニブ、1202、LY3023414、ジェダトリシブ、JI−101、ポナチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ブリガチニブ、アレクチニブ、BGJ398、リンシチニブ、キザルチニブ、R428(BGB324)、ギルテリチニブ、ビスモデギブ、イトラコナゾール、5E1、LGK974、セマガセスタット、コビメチニブ、AZD4547、JNJ−42756493、ダロツズマブ、MEDI−573、ガニツマブ、ソニデジブ、バンチクツマブ、イパフリセプト、タレクスツマブ、ブロンチクツズマブ、SB431542、EW−7197、RepSox、AZD9291、ロシレチニブ、アブラキサン、ブレンツキシマブベドトン(brentuximab vedoton)、オファツムマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、ビカルタミド、ゲムシタビン、イマチニブ、イキサベピロン、ロミデプシン、カブラジタキセル(cabrazitaxel)、ソラフェニブ、インフリキシマブ、レナリドマイド、リツキシマブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テモゾロミド、ボルテゾミブ、アザシチジン、テポチニブ、ロルラチニブ、メレスチニブ、RG6114、ツカンチニブ(tucantinib)、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ゴセレリン酢酸塩、アビラテロン、BH3模倣体、ナビトクラックス、アナストロゾール、レトロゾール、アロマターゼ阻害剤、イキサベピロン、アフリベルセプト、テムシロリムス、イルブリツモマブ(irbritumomab)、アビラテロン、クスチルセン、エンザルタミド、ニボルマブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、エンチノスタット、ARN−509、ARN−810、BIND−014、ダブラフェニブ、ダラツムマブ、ランブロリズマブ、LDK378、sym004、トラスツズマブエムタンシン、チボザニブ、トラメチニブ、アキシチニブ、LY2835219、MPDL320A、オビヌツズマブ、Sym004、トシツモマブ、トラメチニブ、ネシツムマブ、ラムシルマブおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項55〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、前記第二の薬剤である標的化治療剤である、請求項55〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、前記第二の薬剤である標的化治療剤とは異なるものであるが、前記第二の薬剤と同じシグナル伝達経路を標的とする、請求項55〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 癌であると診断されたヒト対象を治療する方法であって、
前記対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
前記試料を、少なくとも2組の薬剤対であって、各組が、少なくとも1つの標的化治療剤である第一の薬剤と、前記第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている少なくとも1つの活性化因子である第二の薬剤とからなり、薬剤対の組がそれぞれ異なるシグナル伝達経路に影響を及ぼす薬剤対と同時に接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定される前記シグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも2組の薬剤対と接触させた試料を作製することと、
薬剤対の各組と接触させた前記試料中の生存癌細胞の細胞接着または付着を、前記対象から採取し前記第一の薬剤のそれぞれまたは前記第二の薬剤のそれぞれのみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
前記薬剤対の組と接触させた前記試料に前記第一の薬剤または前記第二の薬剤のみと接触させた前記試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける各組の薬剤対の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
全被験組のうち出力値が最も高いことが明らかになった前記薬剤対の組の前記第一の薬剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与し、投与した前記標的化治療剤が、前記対象の癌細胞の前記細胞シグナル伝達経路において、出力値がこれより低い前記薬剤対の組(1つまたは複数)の前記標的化治療剤(1つまたは複数)より高い治療活性があることを示すことと
を含む方法によって前記対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を対象に投与することを含む、方法。 - 前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、ROS、FGFR、PDGFR、IGFR、EGFR、FLT3、Axl、Tyro3、Mer、SMO、Patched 1、Frizzled、Notch、MAPK、RON、RHO、AKT、FAK1、RAS、RAF、PI3K/PTEN、MAK、MKK、MEK、MEKK、Mos、Erk、MLK、MLK3、TAK、DLK、p38、ASK、SAPK、JNK、BMK、PKC、PI3K、PIK3/PTEN、Bad、Bcl、Bak、Bax、BID、Bim、Noxa、Puma、BH3、カスパーゼ、p53、NIK、NFkB、ROCK、XIAP、MOMP、ILK、PDK、インスリン受容体(IR)、IGFR、mTOR、Jak、PIKK、4E−BP1、Raptor、KMT、MLL、KDM、UTX、DOT1L、BRD、TET、SirT1、Hat、SNF、DNMT、EZH、AMPK、PLC、CaMKK、グルコース輸送体、PFK、FAS、クレブス回路、解糖、TNFR、TRAD、TRAF、TAB、NEMO、NIK、IKK、RelA、RelB、kB、IL1R、IRAK、Myd88、TRADD、FADD、FLIPs、ICAD、CAD、PARP、ラミン、ZNRF、WntR、PAR、GSK、Dsh、LGR、カテニン、WTX、APC、Src、CBP、Fringe、Furin、Delta Jagged、NIC、プレセニリン、CDO、BOC、Gli、KIF、サイクリンD、サイクリンE、SARA、Smad、Smurf、NLK、p28、Myc、Max、Fos、Jun、LIMK、コフィリン、CD44、FAT、KIBRA、FRMD、Mst、YAP、LATS、MOB、SAV、TEAD、Mer、SAB、TAZ、Rho、Rac、PAK、CREB、HER2、HER3、HER4、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、GPER30、VEGF受容体、TGFベータ/SMAD、WNT、Hedgehog/GLI、HIF1アルファ、JAK/STAT、G1/S遷移の制御、DNA損傷制御およびアポトーシスからなる群より選択される、請求項65に記載の方法。
- 前記第二の薬剤である活性化因子が、タンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、リガンド、試薬、有機分子、シグナル伝達因子、成長因子、生化学物質またはそれらの組合せである、請求項65または66に記載の方法。
- 少なくとも1組の薬剤対が、HERファミリーシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼし、少なくとも1組の薬剤対が、前記HERファミリーシグナル伝達経路以外のシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす、請求項65〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1組の薬剤対が、HERファミリーシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼし、少なくとも1組の薬剤対が、前記c−Met/HGFシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす、請求項68に記載の方法。
- 少なくとも1組の薬剤対が、HERファミリーシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼし、少なくとも1組の薬剤対が、前記エストロゲン受容体(ER)シグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす、請求項68に記載の方法。
- 少なくとも1組の薬剤対が、HERファミリーシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼし、少なくとも1組の薬剤対が、前記FGFRシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす、請求項68に記載の方法。
- 少なくとも1組の薬剤対が、HERファミリーシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼし、少なくとも1組の薬剤対が、前記PDGFRシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす、請求項68に記載の方法。
- 少なくとも1組の薬剤対が、前記エストロゲン受容体(ER)シグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼし、少なくとも1組の薬剤対が、前記ERシグナル伝達経路以外のシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす、請求項65〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1組の薬剤対が、前記ERシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼし、少なくとも1組の薬剤対が、前記IGFRシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼす、請求項73に記載の方法。
- インピーダンスバイオセンサーまたは光学バイオセンサーを用いて細胞の接着または付着を測定する、請求項65〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および白血病からなる群より選択される、請求項65〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、成長因子を含み血清を含まない培地で培養する、請求項65〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、抗アポトーシス剤を含み血清を含まない培地でも培養する、請求項77に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記少なくとも1つの標的化治療剤が、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、アビラテロン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、ベムラフェニブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、MEDI4276、ONT−380、ネラチニブ、アファチニブ、デュリゴツズマブ、ダコミチニブ、サピチニブ、ポジオチニブ、ASLAN001、MM−111 MM−121、MM−141、LJM716、U3−1287(AMG888)、TK−A3/TK−A4、ルムレツズマブ、REGN1400、AV−203、AZD5363、アフレセルチブ、MK−2206、イパタセルチブ、リダホロリムス、テムシロリムス、セレメチニブ(Selemetinib)、コビメチニブ、GDC−0994、タセリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、AZD8186、AZD8835、パニツムマブ、REGN955、MM−151、オシメルチニブ、ロシレチニブ、AZD5363、SGX−523、オナルツズマブ、カボザンチニブ、ボリチニブ、チバンチニブ、カプマチニブ、エミベツズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、SAR125844、エミベツズマブ、Sym015、AMG337、JNJ−61186372、グレサチニブ、1202、LY3023414、ジェダトリシブ、JI−101、ポナチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ブリガチニブ、アレクチニブ、BGJ398、リンシチニブ、キザルチニブ、R428(BGB324)、ギルテリチニブ、ビスモデギブ、イトラコナゾール、5E1、LGK974、セマガセスタット、コビメチニブ、AZD4547、JNJ−42756493、ダロツズマブ、MEDI−573、ガニツマブ、ソニデジブ、バンチクツマブ、イパフリセプト、タレクスツマブ、ブロンチクツズマブ、SB431542、EW−7197、RepSox、AZD9291、ロシレチニブ、アブラキサン、ブレンツキシマブベドトン(brentuximab vedoton)、オファツムマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、ビカルタミド、ゲムシタビン、イマチニブ、イキサベピロン、ロミデプシン、カブラジタキセル(cabrazitaxel)、ソラフェニブ、インフリキシマブ、レナリドマイド、リツキシマブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テモゾロミド、ボルテゾミブ、アザシチジン、テポチニブ、ロルラチニブ、メレスチニブ、RG6114、ツカンチニブ(tucantinib)、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ゴセレリン酢酸塩、アビラテロン、BH3模倣体、ナビトクラックス、アナストロゾール、レトロゾール、アロマターゼ阻害剤、イキサベピロン、アフリベルセプト、テムシロリムス、イルブリツモマブ(irbritumomab)、アビラテロン、クスチルセン、エンザルタミド、ニボルマブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、エンチノスタット、ARN−509、ARN−810、BIND−014、ダブラフェニブ、ダラツムマブ、ランブロリズマブ、LDK378、sym004、トラスツズマブエムタンシン、チボザニブ、トラメチニブ、アキシチニブ、LY2835219、MPDL320A、オビヌツズマブ、Sym004、トシツモマブ、トラメチニブ、ネシツムマブ、ラムシルマブおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項65〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、前記第一の薬剤である標的化治療剤である、請求項65〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記標的化治療剤が、前記第一の薬剤である標的化治療剤とは異なるものであるが、前記第一の薬剤と同じシグナル伝達経路を標的とする、請求項65〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 癌であると診断されたヒト対象を治療する方法であって、
前記対象から採取した生存癌細胞を含む試料を培養することと、
前記試料を、各三つ組が、第一の薬剤である標的化治療剤と、前記第一の薬剤により対処しようとする同じシグナル伝達経路に選択的に影響を及ぼすことがわかっている第二の薬剤である活性化因子と、前記第一の薬剤とは異なるシグナル伝達経路または前記第一の薬剤が影響を及ぼす前記シグナル伝達経路内にある異なる部位に影響を及ぼす第三の薬剤である標的化治療剤とからなる少なくとも1つの薬剤の三つ組と同時に接触させて、細胞の接着または付着に対する効果によって測定され、前記第一の薬剤が影響を及ぼす前記シグナル伝達経路を上方制御または下方制御し、少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた試料を作製することと、
前記少なくとも1つの薬剤の三つ組と接触させた前記試料中の前記生存癌細胞の細胞接着または付着を、前記対象から採取し前記第一の薬剤である標的化治療剤のみ、前記第二の薬剤である活性化因子のみまたは前記第三の薬剤である標的化治療剤のみと接触させた生存癌細胞の試料と比較して連続的に測定することと、
前記薬剤の三つ組と接触させた前記試料に前記第一の薬剤である標的化治療剤のみ、前記第二の薬剤である活性化因子のみまたは前記第三の薬剤である標的化治療剤のみと接触させた前記試料と比較して細胞の接着または付着の変化が起こったかどうかを特徴付ける前記少なくとも1つの薬剤の三つ組の出力値を連続測定値の数理解析によって求めることと、
前記出力値が、前記第一の薬剤である標的化治療剤が前記対象の癌細胞の前記細胞シグナル伝達経路において治療活性があることを示す所定のカットオフ値より大きい場合、前記薬剤の三つ組の前記第一の薬剤である標的化治療剤と同じシグナル伝達経路に影響を及ぼす少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与することと
を含む方法によって前記対象の癌細胞でシグナル伝達を測定したシグナル伝達経路において治療活性がある少なくとも1つの標的化治療剤を前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記第一の薬剤または前記第三の薬剤の影響を受ける前記シグナル伝達経路が、HER2/HER1、HER1、HER2/HER3、HER3、c−Met/HGF、ALK、ROS、FGFR、PDGFR、IGFR、EGFR、FLT3、Axl、Tyro3、Mer、SMO、Patched 1、Frizzled、Notch、MAPK、RON、RHO、AKT、FAK1、RAS、RAF、PI3K/PTEN、MAK、MKK、MEK、MEKK、Mos、Erk、MLK、MLK3、TAK、DLK、p38、ASK、SAPK、JNK、BMK、PKC、PI3K、PIK3/PTEN、Bad、Bcl、Bak、Bax、BID、Bim、Noxa、Puma、BH3、カスパーゼ、p53、NIK、NFkB、ROCK、XIAP、MOMP、ILK、PDK、インスリン受容体(IR)、IGFR、mTOR、Jak、PIKK、4E−BP1、Raptor、KMT、MLL、KDM、UTX、DOT1L、BRD、TET、SirT1、Hat、SNF、DNMT、EZH、AMPK、PLC、CaMKK、グルコース輸送体、PFK、FAS、クレブス回路、解糖、TNFR、TRAD、TRAF、TAB、NEMO、NIK、IKK、RelA、RelB、kB、IL1R、IRAK、Myd88、TRADD、FADD、FLIPs、ICAD、CAD、PARP、ラミン、ZNRF、WntR、PAR、GSK、Dsh、LGR、カテニン、WTX、APC、Src、CBP、Fringe、Furin、Delta Jagged、NIC、プレセニリン、CDO、BOC、Gli、KIF、サイクリンD、サイクリンE、SARA、Smad、Smurf、NLK、p28、Myc、Max、Fos、Jun、LIMK、コフィリン、CD44、FAT、KIBRA、FRMD、Mst、YAP、LATS、MOB、SAV、TEAD、Mer、SAB、TAZ、Rho、Rac、PAK、CREB、HER2、HER3、HER4、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、GPER30、VEGF受容体、TGFベータ/SMAD、WNT、Hedgehog/GLI、HIF1アルファ、JAK/STAT、G1/S遷移の制御、DNA損傷制御およびアポトーシスからなる群より選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記第二の薬剤である活性化因子が、タンパク質、ペプチド、核酸、代謝産物、リガンド、試薬、有機分子、シグナル伝達因子、成長因子、生化学物質またはそれらの組合せからなる群より選択される、請求項82または83に記載の方法。
- インピーダンスバイオセンサーまたは光学バイオセンサーを用いて細胞の接着または付着を測定する、請求項82〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、腎臓癌、卵巣癌および白血病からなる群より選択される、請求項82〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、成長因子を含み血清を含まない培地で培養する、請求項82〜86のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生存癌細胞の試料を、抗アポトーシス剤を含み血清を含まない培地でも培養する、請求項87に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記少なくとも1つの標的化治療剤が、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、パゾパニブ、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、アビラテロン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、ベムラフェニブ、イピリムマブ、ペルツズマブ、MEDI4276、ONT−380、ネラチニブ、アファチニブ、デュリゴツズマブ、ダコミチニブ、サピチニブ、ポジオチニブ、ASLAN001、MM−111 MM−121、MM−141、LJM716、U3−1287(AMG888)、TK−A3/TK−A4、ルムレツズマブ、REGN1400、AV−203、AZD5363、アフレセルチブ、MK−2206、イパタセルチブ、リダホロリムス、テムシロリムス、セレメチニブ(Selemetinib)、コビメチニブ、GDC−0994、タセリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、AZD8186、AZD8835、パニツムマブ、REGN955、MM−151、オシメルチニブ、ロシレチニブ、AZD5363、SGX−523、オナルツズマブ、カボザンチニブ、ボリチニブ、チバンチニブ、カプマチニブ、エミベツズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、SAR125844、エミベツズマブ、Sym015、AMG337、JNJ−61186372、グレサチニブ、1202、LY3023414、ジェダトリシブ、JI−101、ポナチニブ、スニチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ブリガチニブ、アレクチニブ、BGJ398、リンシチニブ、キザルチニブ、R428(BGB324)、ギルテリチニブ、ビスモデギブ、イトラコナゾール、5E1、LGK974、セマガセスタット、コビメチニブ、AZD4547、JNJ−42756493、ダロツズマブ、MEDI−573、ガニツマブ、ソニデジブ、バンチクツマブ、イパフリセプト、タレクスツマブ、ブロンチクツズマブ、SB431542、EW−7197、RepSox、AZD9291、ロシレチニブ、アブラキサン、ブレンツキシマブベドトン(brentuximab vedoton)、オファツムマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、ビカルタミド、ゲムシタビン、イマチニブ、イキサベピロン、ロミデプシン、カブラジタキセル(cabrazitaxel)、ソラフェニブ、インフリキシマブ、レナリドマイド、リツキシマブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テモゾロミド、ボルテゾミブ、アザシチジン、テポチニブ、ロルラチニブ、メレスチニブ、RG6114、ツカンチニブ(tucantinib)、パゾパニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、ゴセレリン酢酸塩、アビラテロン、BH3模倣体、ナビトクラックス、アナストロゾール、レトロゾール、アロマターゼ阻害剤、イキサベピロン、アフリベルセプト、テムシロリムス、イルブリツモマブ(irbritumomab)、アビラテロン、クスチルセン、エンザルタミド、ニボルマブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、エンチノスタット、ARN−509、ARN−810、BIND−014、ダブラフェニブ、ダラツムマブ、ランブロリズマブ、LDK378、sym004、トラスツズマブエムタンシン、チボザニブ、トラメチニブ、アキシチニブ、LY2835219、MPDL320A、オビヌツズマブ、Sym004、トシツモマブ、トラメチニブ、ネシツムマブ、ラムシルマブおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項82〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記少なくとも1つの標的化治療剤が、前記第一の薬剤である標的化治療剤、前記第三の薬剤である標的化治療剤または前記第一の薬剤である標的化治療剤および前記第三の薬剤である標的化治療剤の両方である、請求項82〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に投与する前記少なくとも1つの標的化治療剤が、前記第一の薬剤である標的化治療剤および/または前記第三の薬剤である標的化治療剤とは異なるものであるが、前記第一の薬剤である標的化治療剤または前記第三の薬剤である標的化治療剤と同じシグナル伝達経路を標的とする、請求項82〜89のいずれか1項に記載の方法。
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