JP2020512918A

JP2020512918A - 頭蓋内圧の非侵襲的な測定のための装置および方法

Info

Publication number: JP2020512918A
Application number: JP2020502538A
Authority: JP
Inventors: マルツ，ジョナサン; ラガウスカス，アーミナス
Original assignee: ボストンニューロサイエンシズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2018-04-02
Publication date: 2020-04-30
Also published as: WO2018184006A1; EP3600064A1; US20180296182A1

Abstract

超音波探触子を使用して被験体の頭蓋内圧を非侵襲的に測定するための装置および方法。被験体の眼窩領域に異なる外部圧力がかけられる際に、該探触子は、被験体の眼動脈の頭蓋内部分および頭蓋外部分の動脈壁の動きを測定するために使用される。頭蓋内部分と頭蓋外部分の間の動脈壁の動きの波形が同様である場合、頭蓋内圧を決定し得る。

Description

関連出願についての相互参照
本特許出願は、2017年3月31日に出願された米国仮特許出願第62/479,645号の米国法第35 119(e)の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、頭蓋内圧の非侵襲的な測定、より具体的には超音波探触子(transducer)を使用した頭蓋内圧の非侵襲的な測定およびモニタリングのための系および方法に関する。

発明の背景
米国特許第5,951,477号('477特許)には、どのようにして眼動脈の頭蓋内部分および頭蓋外部分(それぞれIOAおよびEOA)における血流速度を比較することにより頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定し得るかが教示される。IOAおよびEOAにおける血流特性が等しくなるまで、膨張可能な空気加圧帯(air cuff)を使用して眼の眼窩に外圧をかける。記載される方法の主要な利点は、ICPの較正された測定値を生じることである。

頭蓋内圧を測定するための既存の方法には潜在的な欠陥がある。いくつかの場合において、得られるドプラ血流信号(Doppler flow signals)の質は、ICPの測定を可能にするには十分ではない。これは、取得された信号の信号対雑音比(SNR)が低すぎるためである。この理由はいくつかの要因に起因し得る。第1に、IOA部分は6〜8cmの深さにある。超音波は距離に伴って減衰する。そのため、超音波は、12〜16cmを通り抜ける必要があり、それにより大量の減衰が生じ得る。

第2に、ドプラ血流信号は、壁反射信号よりもエネルギー(power)において45〜60dB低く、本質的に低いSNRを生じる。第3に、FDAおよび他の規制は、超音波眼試験のために使用され得るエネルギー量を制限する。これは、最大達成可能SNRを制限する。第4に、眼動脈は約1.5mmの直径を有する。該動脈は超音波ビームとほぼ平行に進む。これは、動脈の位置を決めることが困難であり、超音波ゲート速度のサイズが制限され、SNRが制限されることを意味する。

第5に、超音波が眼などの液体で満たされた領域を通り抜ける場合、反射および反響が起こる。この超音波クラッターは、特に低い血流拡張期の間に、血流速度信号を覆い隠し得る。

そのため、検出された波の反射が本質的により高いSNRを示すことにおいて、より高い質の信号を有する頭蓋内圧の非侵襲的な測定を提供することが望ましい。向上された信号忠実度はより低い振幅波形特徴の検出を可能にする。

さらに、ドプラ信号の質は、血管内のドプラレンジゲート(Doppler range gate)の位置に依存する。これは管腔内のレンジゲートの位置に、および超音波照射ライン(insonation line)と血流方向の間の角度にも依存する。最適に及ばない(suboptimal)レンジゲートの配置および超音波照射ラインの選択をよりよく許容し得る、より高いSNR信号を有する方法および系を提供することがさらに望ましい。

さらに必要なものは、事実上、決定されたICPのより高い精度、より高い正確さ、より高い反復性および低い信号の質のために廃棄されなければならないより少ない測定データセットを生じるより高い信号の質である。さらに、分析にはより少ないパルスが必要とされるので測定がより速く実行され得ることも望ましい。

二次的な量よりもむしろ一次的な量の測定を使用することも、当該分野において望ましい。EOAに外圧をかける場合、これは、局所的な弾性特性を変化させ、脈管の壁をより弾性的にコンプライアント(elastically compliant)にする。これを理解する方法および装置において必要なものは、ICPを測定するために使用される可変的なかけられた圧力の一次的な効果であり、ICPを計算するために使用される直接測定を採用する。一般的に、二次的な派生する特性(derived property)よりもむしろ一次的な影響を受けた特性(affected property)を測定することが好ましい。

さらに必要なものは、必要とされる信号を取得するために、探触子およびレンジゲートを配置することをより容易にする装置および方法である。

発明の概要
したがって、正確で、高いSNR信号を有し、一次的な影響を受けた特性を測定する頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法のための装置および方法を提供することが本発明の目的である。

探触子およびレンジゲートを配置することをより簡単にする方法を提供することが本発明のさらなる目的である。本発明の別の目的は、事実上、測定されたICPのより高い精度、より高い正確さ、より高い反復性および低い信号の質のために廃棄されなければならないより少ない測定データセットを生じる、より高い信号の質を伴う方法および装置を提供することである。さらに、分析のためにより少ないパルスが必要であるために測定をより迅速に行うことを可能にすることが本発明の目的である。

これらおよび他の目的は、2つ以上の動脈部分において、動脈壁の動きを比較することに基づいて被験体の頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法のための系を提供することにより達成され、ここで該動脈部分の1つの部分は、実質的に頭蓋内圧を受けており、1つの部分は、実質的に頭蓋内圧を受けていない。

いくつかの態様において、ICPは、動脈壁および隣接する組織の動きを比較することにより測定される。いくつかの態様において、動脈壁および隣接する組織の動きは超音波を使用して評価される。いくつかの態様において、超音波信号は、眼動脈の少なくとも2つの部分由来の壁の動きの波形特徴を測定するために使用され、ここで眼動脈の少なくとも2つの部分由来の波形の間の壁の動きの波形特徴の類似性は、被験体の眼の眼窩にかかる外圧の関数として、ICPの推定値を決定する。いくつかの態様において、超音波は動脈内のドプラ血流を測定するために使用され、速度測定は、動脈壁および組織の動きの評価のために測定値が採られ得るサンプルボリューム(volume)の位置を決定するために使用される。いくつかの態様において、動脈壁および組織の動きは、測定ボリュームからのRFエコーの位相シフトに基づいて決定される。いくつかの態様において、波形特徴の類似性は、組織の動きの波形の拡張期ピークおよび収縮期ピークの振幅の比を含む。いくつかの態様において、測定された壁の動きは、ドプラ血流速度波形特徴に基づく計量(metric)に関する類似性について比較される眼動脈の部分を同定するために使用される。いくつかの態様において、ドプラ血流速度ならびにカラー血流ドプラおよびパワードプラを含むその可視化は、動脈壁および隣接する組織の動きを示す波形に基づく計量に関する類似性について比較される眼動脈の部分を同定するために使用される。

いくつかの態様において、測定された壁の動きは、硬膜貫通の点または内頚動脈からの眼動脈の出現に近いために制限された壁の動きの位置を同定するために使用される。いくつかの態様において、組織の動きの推定値は、複雑な相互相関推定値である。いくつかの態様において、2つ以上の圧力レベルは、時間の関数としての連続的に変動する圧力特徴として適用される。いくつかの態様において、圧力加圧帯における圧力は、IOA波形およびEOA波形が同様になるまで調節され、被験体のICPを推定することは、圧力加圧帯によりかけられた圧力に基づく。いくつかの態様において、該方法の工程は、かけられた外圧の関数として、波形特徴に基づいてIOAおよびEOAについての計量を計算する工程、IOA計量およびEOA計量を比較する工程、ならびにEOAがIOA計量に最も近くなる圧力でのICPを推定する工程を含む。

いくつかの態様において、該方法は、超音波信号を眼の眼窩に伝達するために適合された超音波探触子、被験体上の探触子を安定に配置させるために適合された該探触子を保持するためのホルダー、超音波信号を伝達および受信するための超音波伝達器および超音波受信器、被験体の眼動脈の頭蓋外部分に外圧をかけるために適合された圧力アプリケーター、超音波受信機からの超音波信号をデジタル化するためのデジタイザー、超音波信号から、下にある組織の転位を推定するためのデータを処理するために適合されたプロセッサ、ならびに組織の転位の波形を表示するためのディスプレイを有する、被験体の頭蓋内圧を非侵襲的に測定するための装置を使用することを含む。

本発明の他の目的は、2つ以上の動脈部分の近位にある動脈壁に隣接する組織の動きの比較に基づいて被験体の頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法を提供することにより達成され、ここで1つの部分は実質的に頭蓋内圧を受けており、1つの部分は実質的に頭蓋内圧を受けていない。

いくつかの態様において、頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法は、眼動脈の頭蓋内部分および頭蓋外部分における動脈壁の動きの比較、ならびに同じ組織に隣接する脈管管腔内のドプラ血流速度に基づく。いくつかの態様において、被験体の頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法は、超音波探触子を配置して、該超音波探触子により、頭蓋外眼動脈部分(EOA)の壁の動きおよび頭蓋内眼動脈部分(IOA)の壁の動きをモニタリングする工程、第1の圧力でのIOA波形およびEOA波形の記録を取得する工程を含む。いくつかの態様において、EOAは圧力加圧帯によりかけられた外圧下に置かれ、圧力加圧帯における圧力は、第2の圧力に変更され、IOA波形およびEOA波形は、第2の圧力レベルで記録され、圧力加圧帯における圧力は、いくつかのさらなる圧力レベルに変更され、IOA波形およびEOA波形は、それぞれの圧力レベルで記録され、被験体のICPは、記録されたIOA波形およびEOA波形に基づいて推定される。

本発明の他の目的ならびにその特定の特徴および利点は、以下の図面および添付の詳細な説明の考察からより明確になるであろう。

超音波を使用した動脈壁の動きの測定は、動脈壁に対する経壁圧と該壁のコンプライアンスの関係と同様に当該技術分野に公知である。しかしながら、1つの部分がかけられた外圧下に置かれる動脈部分に沿った2つの位置で壁の動きを測定すること、およびいくつかの計量に従って2つの波形が最大限同様になるまで圧力を調節することは新規である。

本発明には多くの利点がある。本発明は、検出された波の反射が本質的により高いSNRを示すことにおいて、より高い質の信号を生じる。向上された信号忠実度は、より低い振幅波形特徴の検出を可能にする。例えば、心収縮期に対して血流速度が減少し、少量の逆流があり得る心拡張期の際の血流波形特徴は、容易に雑音に埋まる。しかしながら高いSNRを有する信号は、「雑音フロア」よりもかなり高い。

さらに、ドプラ信号の質は、血管内のドプラレンジゲートの位置に依存する。該信号の質は、管腔内のレンジゲートの位置に、および超音波照射ラインと血流の方向の間の角度にも依存する。より高いSNR信号は、最適に及ばないレンジゲートの配置および超音波照射ラインの選択をよりよく許容し得る。

そのため、より高い信号の質は、事実上、測定されたICPのより高い精度、より高い正確さ、より高い反復性、および低い信号の質のために廃棄されなければならないより少ない測定データセットを生じる。分析にはより少ないパルスが必要とされるので、測定はまたより速く実行され得る。

OAによる基本的な形状の調整は、OAの局所的な弾性特性に依存する。EOAに外圧がかけられる場合、これは、局所的な弾性特性を変化させ、血管壁をより弾性的にコンプライアントにする。本発明は、これが、ICPを測定するために使用される可変的なかけられた圧力の一次的な効果であることを認識する。血流速度の変化は、壁の局所的な機械的特性におけるこの変化に対して二次的である。OAは、OAの壁の有効な物質特性における変化を介するものを除いて、OAの管腔におけるドプラ血流速度に影響を及ぼす機構を有さない。一般的に、二次的な派生する特性よりもむしろ一次的な影響を受けた特性を測定することが好ましい。

また、本発明は周辺組織の動きをもたらす動脈壁の動きを認識する。これは、「組織ドプラ」信号は、周囲の組織からも得られ得ることを意味する。これは、必要な信号を取得するために探触子およびレンジゲートを配置することをより簡単にする。

別の利点は、二次的な量ではなくむしろ一次的な量の測定である。OAにおけるドプラ波形の基本的な形状は、心臓の収縮期の噴出、ならびに循環系を通る圧力波のその後の伝播および反射により決定される。

図面の簡単な説明
図1は、先行技術のオシロメータ法を使用してどのように系の血圧を測定し得るかの表示である。図2(a)は、0mmHgについてのMモードマトリックスの表示である。図2(b)は、0mmHgについての膨脹波形(distension wave form)の表示である。図2(c)は、32mmHgについてのMモードマトリックスの表示である。図2(d)は、32mmHgについての膨脹波形の表示である。図3(a)は、4mmHgについてのMモードマトリックスの表示である。図3(b)は、4mmHgについての膨脹波形の表示である。図4(a)は、16mmHgについてのMモードマトリックスの表示である。図4(b)は、16mmHgについての膨脹波形の表示である。図5(a)は、28mmHgについてのMモードマトリックスの表示である。図5(b)は、28mmHgについての膨脹波形の表示である。図6は、頭蓋外眼動脈において測定された拡張期ピーク振幅対収縮期ピーク振幅の比を示すグラフである。図7は、頭蓋内および頭蓋外の眼動脈において測定された拡張期ピーク振幅対収縮期ピーク振幅の比を示すグラフである。図8(a)は、0mmHgについてのMモードマトリックスの表示である。図8(b)は、0mmHgについての膨脹波形の表示である。図9は、経壁圧の関数としての上腕動脈の管腔領域の測定に基づくモデルを示すグラフである。図10(a)は、患者上の頭蓋内圧測定デバイスの表示である。図10(b)は、頭蓋内圧測定デバイスのモニターおよびディスプレイの表示である。

発明の詳細な説明
図1は、一般的なオシロメータ法によりどのように全身の血圧を測定するかを示す。図1は、C. F. Babbs, 「Oscillometric measurement of systolic and diastolic blood pressures validated in a physiologic mathematical model」, Biomedical engineering online, vol. 11, no. 1, p. 1, 2012から改変した。

図1の表示には、オシロメータ法によりどのように全身の血圧を測定するかが記載される。加圧帯圧力が収縮期血圧を超える場合、加圧帯圧力に重ねて無視できる程度の拍動が観察される。加圧帯がしぼむにつれて、加圧帯圧力が平均動脈圧力に近づく場合に最大値が観察されるまで拍動振幅は急速に増加する。加圧帯圧力をさらに減少させると、拍動振幅は単調に減少する。そのため、拡張期血圧未満で、拍動振幅と加圧帯圧力の間に1対1の写像がある。ICPは常に拡張期血圧より低いので、拍動振幅を測定することによりICPを明白に測定することが可能である。

該方法において、血圧脈拍の振幅は、肢に圧力をかける外部加圧帯における圧力の変動(perturbation)と同様に測定される。収縮期血圧と拡張期血圧の間で、拍動振幅分布は単調ではなく、これは、加圧帯圧力と拍動振幅の間に1対1の写像がないことを意味する。(単調関数は増加するかまたは減少するかのいずれかのものであるが、増加および減少の両方は行わない。収縮期血圧と拡張期血圧の間に、拍動振幅は最初に増加し、次いで減少する。これは単調ではない挙動の証拠である。拡張期血圧よりも低い圧力で、脈拍の振幅は、外部からかけられた圧力が低下するにつれて減少し、これは単調に減少する挙動の証拠である。)

拡張期血圧未満で、拍動振幅は圧力に伴って単調に減少し、これは、拍動振幅とかけられた加圧帯圧力の間に1対1の写像が存在することを意味する。特定の脈拍の測定された振幅が与えられた場合に、1対1の写像は、該脈拍の際にまさっていた外部からかけられた圧力の値を明白に「調べる(look-up)」ことが可能であることを意味する。

非侵襲的ICP測定の適用において、本発明者らは、EOAおよびIOAにおいて得られた波形の特徴を適合させることによりICPを決定する。非侵襲的ICP測定は、外部からかけられた圧力と等しいと解釈され、該外部からかけられた圧力について類似性の計量がEOA波形とIOA波形の間の最大類似性を決定する。1対1の写像は、本発明者らがEOAに外圧をかけ、それがIOAにかかる圧力(ICPである)と適合する場合、IOAおよびEOAの同様の物質特性の仮定の下、本発明者らがかける圧力はICPと等しいということを明白に決定し得ることを意味する。血管の先細りは、外部からかけられた圧力と真のICPが等しくない点で類似性計量が最大であるように偏らせるように、EOAおよびIOAの物質特性に十分に特異的に影響を及ぼし得るという可能性がある。IOAのICPへの長い暴露のために、該部分の壁の物質特性が、個体の生涯にわたりICPに暴露されなかったEOAの物質特性と実質的に異なることもあり得る。正常なICPはBPよりもかなり低いので、任意のかかる効果はおそらく小さい。

超音波を使用した動脈壁の動きの測定は、動脈壁上の経壁圧とこれらの壁のコンプライアンスの間の関係と同様に当該技術分野で公知である。しかしながら、1つの部分がかけられた外圧下に配置される動脈部分に沿った2つの位置で壁の動きを測定すること、およびいくつかの計量に従って2つの波形が最大限に同様になるまで外圧を調節することは新規である。

標準的なBPの測定について1対1の対応は有用ではなく、それは、全身のBPは拡張期血圧と収縮期血圧の間にあり、これについては、この特性は保持されないからである。この特性は、ICPを測定するために以前には使用されなかった。

本発明は、眼動脈および末梢動脈(例えば上腕、橈骨および大腿)の壁が、外圧をかけた場合に同様にふるまうことを仮定する。R. Stodtmeister, T. Oppitz, E. Spoerl, M. Haustein, and A. G. Boehm, 「Contact lens dynamometry: the influence of age」, Investigative ophthalmology & visual science, vol. 51, no. 12, pp. 6620-6624, 2010に記載されるように、この仮定は、眼底血圧測定の際に網膜中心動脈(CRA、眼動脈から枝分かれする)において観察されるかけられた圧力依存的な拍動振幅の観察により強く支持される。

非侵襲的な超音波を使用した動脈壁の動きを追跡するための方法は、D. E. Hokanson, D. J. Mozersky, D. S. Sumner, and D. E. Strandness, 「A phase-locked echo tracking system for recording arterial diameter changes in vivo.」, Journal of Applied Physiology, vol. 32, no. 5, pp. 728-733, 1972に記載されるように1970年代に最初に記載された。

IOAおよびEOAの両方における血流速度はドプラ超音波を使用して測定され得るので、動脈壁の動きを測定することも可能である。これは、(かなり低いエネルギーの)ドプラ血流信号から壁の動きのアーティファクトを除去するために使用される「壁フィルター」なしで操作される超音波系を必要とする。ICP測定のための圧力バランス条件を観察するための壁の動きのかかる測定は、先行技術では公知でない。

必要とされるものは、等化の条件に対する感度が、EOAおよびIOAにおける血流速度を比較することよりも、これらの動脈部分における動脈壁の動きを比較することにより向上され得るデバイスおよび方法である。さらに必要とされるものは、探触子およびドプラレンジゲートの配置においてより低い精度を必要とする方法である。

実施例1. 被験体においてEOA測定を行った。臨床データは、被験体のEOAから2MHz単一チャンネル超音波系を使用して取得した。外圧は、4mmHgの増分(step)で、0mmHgから32mmHgまで増加した。Mモードマトリックス(超音波反射振幅-対-深さ、時間の関数として)は、P. J. Brands, A. P. G. Hoeks, L. A. F. Ledoux, and R. S. Reneman, 「A radio frequency domain complex cross-correlation model to estimate blood flow velocity and tissue motion by means of ultrasound」, Ultrasound in Medicine & Biology, vol. 23, pp. 911-920, 1997(「Brands」)に記載されるように、壁の膨脹波形を作成するために複雑な相関モデルを使用して処理した。このマトリックスは列として生のRFエコーを含み、供給源信号が復調されない標準的な超音波Mモードとは異なる)。

図2(a)および(b)は、0mmHgの眼の眼窩にかけられる外圧についてのMモードマトリックスおよび膨脹波形を示し、図2(c)および(d)は、32mmHgの眼の眼窩にかけられる外圧についてのMモードマトリックスおよび膨脹波形を示す。これらの信号はEOAから得られる。反響および反射による超音波クラッターがMモードマトリックスに存在する。全ての図に示される白色の点線は、膨張曲線を作成するために使用されるデータの深さ限界である。緑色のマーカーを有するパルス(pulse)のみが計算に含まれた。他はアウトライアーとみなす。

図3(a)および3(b)はそれぞれ、4mmHgの眼の眼窩にかけられる外圧についてのMモードマトリックスおよび膨脹波形を示す。

図4(a)および4(b)はそれぞれ、16mmHgの眼の眼窩にかけられる外圧についてのMモードマトリックスおよび膨脹波形を示す。

図5(a)および5(b)はそれぞれ、28mmHgの眼の眼窩にかけられる外圧についてのMモードマトリックスおよび膨脹波形を示す。

全ての場合において、膨脹波形は、2つのピーク：より大きな収縮期ピーク、その後に続き循環系における収縮期ピークの合計した反射に相当するより小さなピークを含む。該より小さなピークは心臓サイクルの心拡張期に出現するので、本発明者らはこれを「拡張期ピーク」を称する。かけられた外圧が増加するにつれて、収縮期ピークに対する拡張期ピークの相対的な高さは小さくなることが明らかである。

図6において、グラフは、第1の被験体のEOAおよび眼の眼窩にかけられる圧力がより大きくなる場合拡張期パルス振幅および収縮期パルスの振幅の間の比がどのように低下する傾向にあるかを示す。収縮期ピークの高さに対する拡張期ピークの高さの比は、眼窩に対する外圧が増加するにつれて低下する傾向にある。拡張期ピークの振幅は、最大拡張期ピークの値マイナス収縮期脚部の値として得られる。

自動区分化(Auto-segmentation)を膨脹波形に適用して、収縮期の脚部およびピーク、ならびに拡張期の脚部(重複切痕)およびピークを同定した。中心の2つの四分位数間領域範囲内の拡張期/収縮期比±中心の2つの四分位数間領域の合計したスパン(span)の半分を有するパルスのみを含めることによりアウトライアーを不採用とした。

実施例2. 第2の被験体においてEOAおよびIOAの測定を行った。図2〜6における実施例1のデータは、収縮期ピーク振幅に対する拡張期ピーク振幅の比は都合のよい、かけられた圧力に依存する全体的な振幅標準化計量であることを示唆する。絶対パルス振幅は、多くの場合において実現性のある測定であるはずである。しかしながら、実施例1由来のデータは、測定された振幅が、例えばビーム(beam)と脈管の間の角度、組織内のレンジゲートの位置および組織内の反響[クラッター]に対してどのように感受性であり得るかを示す。本発明は自己標準化計量を使用する好ましい態様を企図する。

さらなるデータを取得するためおよびピーク比計量を調べるために、本発明者らは、第2の被験体のEOAおよびIOAにおいて更なる測定を行った。

図7は、第2の被験体の頭蓋内および頭蓋外の眼動脈において測定された収縮期ピーク振幅に対する拡張期ピーク振幅の比を示すグラフである。このグラフは、IOAにおいてではなく、かけられた外圧の関数として(EOAにおいて)収縮期ピークに対する拡張期ピークの比が低下することを示す。この曲線に基づいて、ICPは15mmHg未満であり得、それは、これが、計量がEOAとIOA部分の間でほとんど同様になる領域であるからである。

拡張期パルスと収縮期パルスの振幅の間の比は、より高い圧力が眼窩にかけられるにつれて低下する傾向にある。しかしながら、この傾向は、かけられた外圧ではなくICPを受けていると推定されるIOAにおいては存在しない。該グラフは、多くの測定の不確定さの源がある方法の実世界(real-world)表示である。理想的な環境下では、IOA曲線は(かけられた圧力に関係なく)一定値になる。EOA曲線は、かけられた圧力に対して単調に低下する関数である。EOA曲線がIOA曲線と交差する点は、ICPの推定値を表す。(データ点は平均値±平均の標準誤差[SEM]を表す。8mmHgでのIOA値は、あり得るアウトライアーである。)

3.3 OA管腔の外側のレンジゲートを用いた第3の被験体における測定
実施例3. OA管腔に外側のレンジゲートを使用して第3の被験体において測定を行った。OA管腔内にドプラレンジゲートを正確に配置することなく、潜在的に有用な壁の膨脹波形を得ることが可能であることを示すために、ドプラ血流信号が観察され得ないように、レンジゲートを意図的にずらした。図8(a)は、0mmHgについてのMモードマトリックスの表示である。図8(b)は、OA管腔の外側のレンジゲートを使用した場合に作成された0mmHgについての膨脹波形の表示である。

図8(a)および8(b)は、レンジゲートが動脈管腔上に位置しないかまたはすぐ隣にない場合であっても生理学的に高くはない膨脹波形が測定され得ることを示す。OAの近位の組織の動きおよび超音波クラッターは、特に波形を取得するために非画像化超音波系を使用する場合に、有用な信号を見出すことを容易にし得ると思われる。

図9は、A. Bank, D. Kaiser, S. Rajala, and A. Cheng, 「In vivo human brachial artery elastic mechanics: Effects of smooth muscle relaxation」, Circulation, vol. 100, pp. 41-7, 1999に示されるような、経壁圧の関数としての、上腕動脈の管腔領域の測定に基づくモデルを示す。収縮期血圧(OAにおける)は93mmHgであり、拡張期血圧は70mmHgであることが仮定される。4mmHgおよび32mmHgのかけられた外圧についての操作点を考慮する。右上の青色の三角は、4mmHgのかけられた圧力についての拡張期の操作点を示し、青色の丸は対応する収縮期の操作点を示す。後者と前者の間の面積の差は、心臓周期にわたる血管の膨脹に比例する。赤色の記号は、かけられた外圧が32mmHgである場合のそれぞれの面積を示す。拡張期:収縮期ピークの比は、4mmHgおよび32mmHgの外圧についてそれぞれ0.76および0.78である。そのため該モデルにより予測される効果はEOAにおいて本発明者らが観察するものとは反対である。

図9で説明されるように、増加する外圧の関数としての拡張期:収縮期の比の減少の観察された現象は、上腕動脈の挙動の現在の知識とは一致しない。A. Bank, D. Kaiser, S. Rajala, and A. Cheng, 「In vivo human brachial artery elastic mechanics: Effects of smooth muscle relaxation」, Circulation, vol. 100, pp. 41-7, 1999に示される測定に基づくモデルにより、かけられる圧力の増加に伴い(will)この比は増加するはずであることが予測されるが、データは2人の被験体において観察された低下を示す。

したがって、上腕動脈の試験から、かけられた外圧下で観察されるEOAの挙動を予測し得ることは明らかではない。

実施例1〜3において、組織内の測定ボリュームは、ドプラ血流速度測定により検出される拍動血流への近接に基づいて選択された。信号対雑音比が低いような場合(例えば低いドプラ超音波照射エネルギー)において、'477に教示される方法などの方法に従ったドプラ血流に基づく非侵襲的ICP測定についての測定ボリュームを選択するために組織の動きの測定を使用することに利点があり得る。

また、組織の動きは、ドプラ血流に基づく方法についての測定ボリュームとしての選択に不適切な動脈部分を同定し得ることが可能である。例えば、眼動脈が硬膜を通過する点において、測定ボリュームは、IOAとEOAの両方の部分を含み得る。比較的硬い硬膜は、動脈壁および隣接する組織が圧力およびボリュームにおける変化に応答して膨脹する能力を低減する。この位置での低下した壁の動きは、OAの硬膜貫通の位置を同定するために使用され得るので、この位置は、測定ボリュームとしては避けられ得る。同様に、ICAからのOAの出現において、OAのICAへの付着は、壁の動きを制限し得るか、またはこの動きをゆがませ得る。本願に教示されるような壁の動きの測定は、選択されたドプラ血流測定ボリュームが'477の方法に不適切であるかどうかを決定し得る。

本発明の態様の表示は図10(a)および(b)に見られ得る。

図10(a)は、頭部の枠(2)内に配置され調節可能固定具(3)に固定される探触子(1)を示す。膨らませることができる環状加圧帯(4)は、固定具と、ヒト被験体の眼の眼窩の間に封入される。超音波探触子、探触子固定および調節可能固定具および加圧帯は全て、頭部の枠(2)によりしかるべき位置に保持される。図10(b)は、頭部の枠内の探触子(5)が、コード(6)を介してプロセッサ(6)、すなわち改変されたVittamed 205デバイスにどのように電気的に連結されるかを示す。プロセッサは、壁の動きの信号が生成され得るように生のRFエコーおよび同期信号を抽出するように構成される(改変は示さず)。プロセッサはスクリーンディスプレイ(7)に連結される。ディスプレイは、複数の深さでの同時ドプラディスプレイ(8)、選択されたIOAおよびEOAレンジゲート内のドプラ血流波形(9)ならびに測定されたICP値(10)を示すように構成される。複数の深さでのドプラ血流波形はスクリーン上に表示され、壁の動きの推定のためのレンジゲートの配置を補助するために使用される。

本発明の一態様は以下の構成要素を有する。単結晶型(非画像化)またはアレイ型であり得る超音波探触子。典型的に、眼動脈上で測定を実行するのに有用な周波数の範囲は1〜18MHzである。示される実施例において、本発明者らは、より低い空間的解像度の犠牲はあるが、経眼窩超音波について許容され得る低エネルギーレベルでの良好な透過を実現する2MHzの周波数を使用した。探触子のコード化された励振は、所定のSNRを達成するために必要なエネルギーを低減することを補助し得、それによりM. H. Pedersen, T. X. Misaridis, and J. A. Jensen, 「Clinical evaluation of chirp-coded excitation in medical ultrasound」, Ultrasound in Medicine & Biology, vol. 29, no. 6, pp. 895-905, 2003に記載されるようなより高い周波数の使用を可能にし得る。(より高い周波数はより良好な解像度を提供するが、組織によりより高度に減衰されるので、より低い組織透過を有する。)同様に、平面波超音波画像化も、R. Urs, J. A. Ketterling, and R. H. Silverman, 「Ultrafast ultrasound imaging of ocular anatomy and blood flow」, Investigative Ophthalmology & Visual Science, vol. 57, no. 8, pp. 3810-3816, 2016(「Urs」)に記載されるような所定の超音波エネルギーレベルについてより良好なSNRを達成し得る。

コード化または平面波画像化を使用して、少なくとも10MHzの周波数は、経眼窩画像化についてのガイドラインを超えることなく使用され得る可能性がある。

探触子固定および探触子を保持するための調節可能固定具も該態様に含まれる。この探触子ホルダーは、試験および測定の間に、探触子を調節し、安定に配置させもする。そのように配置される探触子は、IOA、EOA、内部頸動脈(ICA)および周辺の組織に質問し(interrogate)得る。

探触子と被験体の組織を音波的に連結するための音波連結。典型的に、これは、探触子の面とまぶたの間にゲルを塗ることを意味する。

探触子および探触子ホルダーを保持するための頭部の枠。

超音波信号を伝達および受信するための超音波伝達器および受信器。

EOAに外圧をかけるための圧力アプリケーター。典型的に、これは、眼の眼窩と頭部の枠の間に配置される空気充填加圧帯により達成される。加圧帯は、環状形状を有し得るので、探触子は環の開口部内に配置され得る。液体充填またはゲル充填の加圧帯の重量のための眼窩にかかることがある任意の圧力を説明するように注意する場合、液体充填またはゲル充填の加圧帯も使用され得る。

受信機により受信されるRFエコー信号をデジタル化またはそうでなければ記憶するためのデジタイザー。該デジタイザーはプロセッサ、プロセッサまたは他のハードウェアの一部、ソフトウェア組合せであり得る。

RFエコー記録から、下にある組織の転位を推定するためのデータを処理するためのプロセッサ。典型的に、これは、目的の組織に遭遇する深さの範囲内で経時的に生じるRF信号の位相シフトを測定することにより達成される。(深さのこの範囲は「レンジゲート」と称される。)これらの位相シフトは、速度推定値に変換され、次いで、壁膨脹波形を生じるように経時的に統合される。

ICPを非侵襲的に測定するための方法は以下の工程を含む：
1. 被験体をあお向けの姿勢にする。
2. 超音波ゲルをまぶたに塗る。
3. フリーハンドパイロットスキャンを実施して探触子のおおよその位置を決定する。ドプラ血流および/または壁の動きをリアルタイムでモニタリングして、操作者は、探触子の位置、ならびにICA、IOAおよびEOAについてのレンジゲートの位置を最適化する。IOAレンジゲートは、ドプラ血流波形の特徴およびICAへの近接に基づいて決定される(ICA自体は大導管動脈に良くある特徴的なドプラ血流波形を有する)。画像化が利用可能な場合、レンジゲートの配置を誘導するために画像、カラーフローマップ、および血流パワーフローマップが使用され得る。
4. 頭部の枠が被験体の頭部に配置され、枠と眼の眼窩の間に圧力加圧帯が挿入される。環状加圧帯の中心空洞内に探触子が配置される。探触子とまぶたの間にゲルが塗られる。図10は、探触子が固定デバイス内に配置された、患者の頭部に固定された頭部の枠を示す。該図は探触子が連結されるデバイスも示す。
5. ICA、EOAおよびIOAの壁の動き(および任意にドプラ血流信号)の位置を決め連続的にモニタリングする。
6. IOAおよびEOA波形の記録を現在のかけられた圧力(0mmHg)で取得した後、圧力を、いくつかの異なるより高い圧力レベルに設定する。
7. それぞれの圧力で、操作者は、信号の質が許容可能のままであることを確実にする。探触子の位置またはレンジゲートの位置の小さな調節が必要なことがある。それぞれのより高い圧力で波形を記録する。
8. 全ての圧力で記録されたIOA波形およびEOA波形に基づいて、ICPを推定する：
(a) それぞれの記録されたRFエコーをマトリックスMの列、すなわちRF「Mモード」マトリックスとして集合させる。特定のマトリックスの例を図2aおよび2cに示す。それぞれの列は時系列であり、ここで時間の増加(エコー到達時間)は、反射が生じる深さに比例する。一般的に、IOAおよびEOAのレンジゲートを含むエコーから別のMマトリックスが形成される。
(b) それぞれのレンジゲートは、深さのサブレンジ(sub-range)を含むように、手動または自動のいずれかで調節され得る。また、それぞれのMについていくつかのサブレンジゲートが画定され得る。例えば図2において、M当たり1つのサブレンジゲートは、RFキャリアの約1周期にたまたま対応する。
(c) レンジゲート内に位置する組織/血液の動きを推定するために、それぞれのサブレンジゲートにアルゴリズムを適用する。膨脹波形を生じるために使用される処理方法の態様は、本明細書中以前に記載されている。Ursに開示されるような「超速(ultra-fast)ドプラ」モードにおいて、組織および血液のドプラ信号は、全てのサンプル時間についての超音波視野において全ての点で利用可能である(これは、平面波画像化を使用する場合、超音波フォーカシングは受信モードのみにおいて実施されるためである)。これらのドプラ波形の遡及的分析は、最終的なIOAおよびEOAのレンジゲートの位置を精密にするために使用され得る。これは特に、加圧帯の膨脹/収縮が動脈を動かし、それにより最適なレンジゲートの位置が動く場合に有用である。
(d) アルゴリズムは組織/血液についての速度推定値を生じる。速度は、超音波エコー(マトリックスMの列)の間の受信された信号の位相シフトに比例する。
(e) 速度推定値を経時的に統合して、転位(膨張)推定値を生じる。
(f) 自動および/または手動処理を使用して、脚部およびピークのタイミングならびにそれぞれの収縮期パルスの大きさ、二色性ノッチ(dichroitic notch)、ならびに拡張期ピークを同定する。
(g) 波形特徴に基づいて計量を計算する。例としては：
i. 収縮期ピーク振幅
ii. 拡張期ピーク振幅
iii. 収縮期ピーク振幅に対する拡張期ピーク振幅の比
iv. 収縮期ピークと重複切痕の間の遅延
v. 収縮期脚部と重複切痕の間の遅延
vi. 収縮期ピークと重複切痕の間の遅延
vii. 重複切痕と拡張期ピークの間の遅延
viii. パルス周期
が挙げられる。
(h) タイミング計量は、ICPも調整する呼吸などの要因による全身性血管緊張の変化および血圧の調整を評価することに有用であり得る。

(i) かけられた外圧の関数としての計量を、IOAおよびEOAについて比較する。EOA計量値がIOA計量と適合する点は、ICPについての1つの推定値である。一般的に、IOAおよびEOAの計量における値および変動(不確定さ)を分析することにより、所定の程度の信頼まで、EOA計量がIOA計量に最も近づく圧力を決定して、それに伴ってICP推定値についての基準を提供するための統計的方法が使用され得る。

壁の動きの推定値を得るための処理方法は以下のとおりである。壁の膨脹推定値を得るためのRFライン処理は以下のとおりである：
1. 2MHz信号チャンネル超音波系(Vittamed 205)を使用してデータを取得する。
2. 400MHz、14ビット分解能でRF信号をデジタル化する。(ADQ214, Signal Processing Devices Sweden AB, Linkoeping, Sweden。)
3. 連続パルスの記録されたRFから「Mマトリックス」を集合させる。(復調を行わないので、これは標準的なMモードマトリックスではない。)
4. ハードウェアの電圧 vs A/D値の振幅特徴を記録されたA/D値に適用して、電圧値を得る。図2は、0mmHgおよび32mmHgのかけられた外圧の場合についての(電圧)Mマトリックスを示す。
5. ここで、動脈壁を含むように深さ範囲を選択する。これは、操作者(当業者)の経験および判断に基づいてなされる。多くの深さで、時間依存的アーティファクトおよび動脈壁の動きと一致しない信号がある。約1周期のRFキャリアを含むようにそれぞれの深さ範囲を選択する。
6. Mマトリックスの選択された行を、Brandsにおいて提唱される複雑な相関モデルに基づく推定値(C3M)に供給する。これは：
function phi = c3mfn(MT, wallInd); % MT is transpose of std M mode
[il,kl] = size(MT);
for n = 1:il-1
ic = detrend(MT(n,wallInd));
id = detrend(MT(n+1,wallInd)); %lag 1 on time axis
ie = detrend(MT(n,wallInd+1)); %lag 1 on spatial axis
hic = hilbert(ic);
hid = hilbert(id);
hie = hilbert(ie);
R01 = hic*hid';
R10 = hic*hie';
argR01 = angle(R01);
argR10 = angle(R10);
phi(n) - argR01/argR10;
end
としてMatlabにおいて容易に実行される。
7. これらの速度シフトは、その例が図2にも見られる膨脹推定値を生じるように時間において統合される。(25Hzカットオフ周波数を有する6次Butterworthローパスフィルターが膨脹波形に適用される)。
8. 収縮期脚部およびピーク、ならびに拡張期脚部(重複切痕)およびピークを同定するために自動区分化が膨脹波形に適用される。中央の2つの四分位数間領域範囲内の拡張期/収縮期比±中央の2つの四分位数間領域の合計したスパンの半分を有するパルスのみを含めることによりアウトライアーを不採用とする。

本発明は、部分、特徴等の特定の取合せに関して記載されているが、これらは、全ての可能な取合せまたは特徴を排除する(exhaust)ことを意図せず、実際、多くの変形およびバリエーションが、当業者にとって確認可能である。

Claims

2つ以上の動脈部分における動脈壁の動きの比較に基づいて、被験体の頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法であって、ここで1つの動脈部分は実質的に頭蓋内圧を受けており、1つの動脈部分は実質的に頭蓋内圧を受けていない、方法。
2つ以上の動脈部分の近位にある動脈壁に隣接する組織の動きの比較に基づいて、被験体の頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法であって、ここで1つの動脈部分は実質的に頭蓋内圧を受けており、1つの動脈部分は実質的に頭蓋内圧を受けていない、方法。
動脈壁および隣接する組織の動きを比較してICPを測定する、請求項１記載の方法。
超音波を使用して動脈壁および隣接する組織の動きを評価する、請求項３記載の方法。
超音波信号が、動脈の少なくとも2つの部分由来の壁の動きの波形特徴を決定するために使用され、動脈の少なくとも2つの部分由来の波形の間の壁の動きの波形特徴の類似性が、被験体の眼の眼窩にかけられる外圧の関数として、ICPの推定値を決定する、請求項３記載の方法。
超音波が動脈におけるドプラ血流を決定するために使用され、速度測定がサンプルボリュームの位置を決定するために使用される方法であって、該サンプルボリュームから、動脈壁および組織の動きの評価のために測定が行われ得る、請求項１記載の方法。
動脈壁および組織の動きが、測定ボリューム由来のRFエコーにおける位相シフトに基づいて決定される、請求項１記載の方法。
波形特徴の類似性が、組織の動きの波形の拡張期ピークおよび収縮期ピークの振幅の比を含む、請求項５記載の方法。
動脈の頭蓋内部分および頭蓋外部分における動脈壁の動きの比較、ならびに同じ組織に隣接する管腔内のドプラ血流速度に基づいて、頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法。
ドプラ血流速度波形特徴に基づく計量に関する類似性について比較される動脈の部分を同定するために、測定された壁の動きが使用される、請求項９記載の方法。
硬膜貫通の点または内頸動脈からの眼動脈の出現に近位であるために制限された壁の動きの位置を同定するために、測定された壁の動きが使用される、請求項９記載の方法。
動脈壁および隣接する組織の動きを表す波形に基づく計量に関する類似性について比較される動脈の部分を同定するために、ドプラ血流速度ならびにカラー血流ドプラおよびパワードプラを含むその可視化が使用される、請求項９記載の方法。
該動きが、複雑な相互相関推定値を使用して推定される、請求項１記載の方法。
超音波探触子を配置して、該超音波探触子により、頭蓋外眼動脈部分(EOA)の壁の動きおよび頭蓋内眼動脈部分(IOA)の壁の動きをモニタリングする工程；
第1の圧力でIOA波形およびEOA波形の記録を取得する工程、ここで該EOAは、圧力加圧帯によりかけられる外圧下に位置する；
圧力加圧帯における圧力を第2の圧力に変更する工程；
該第2の圧力レベルでIOA波形およびEOA波形を記録する工程；
圧力加圧帯における圧力をいくつかのさらなる圧力レベルに変更する工程；
それぞれの圧力レベルでIOA波形およびEOA波形を記録する工程；ならびに
記録されたIOA波形およびEOA波形に基づいて被験体の頭蓋内圧(ICP)を推定する工程
を含む、被験体の頭蓋内圧(ICP)を非侵襲的に測定するための方法。
時間の関数として、2つ以上の圧力レベルが連続的に変動する圧力特性として適用される、請求項１４記載の方法。
IOA波形とEOA波形が同様になるまで圧力加圧帯における圧力を調節する工程；および
圧力加圧帯によりかけられた圧力に基づいて被験体のICPを推定する工程
をさらに含む、請求項１５記載の方法。
かけられた外圧の関数として、波形特徴に基づいてIOAおよびEOAについての計量を計算する工程；
IOA計量およびEOA計量を比較する工程；ならびに
EOAがIOA計量に最も近くなる圧力でICPを推定する工程
をさらに含む、請求項１４記載の方法。
超音波信号を眼の眼窩に伝達するために適合された超音波探触子；
被験体上に該探触子を安定に配置するために適合された該探触子を保持するためのホルダー；
超音波信号を伝達および受信するための超音波伝達器および超音波受信器；
被験体の眼動脈の頭蓋外部分に外圧をかけるために適合された圧力アプリケーター；
超音波受信器からの超音波信号をデジタル化するためのデジタイザー；
超音波信号から、下にある組織の転位を推定するためのデータを処理するために適合されたプロセッサ；ならびに
組織の転位の波形を表示するためのディスプレイ
を含む、被験体の頭蓋内圧を非侵襲的に測定するための装置を使用する、請求項１４記載の方法。