JP2020511409A - ロイコトリエンa4ヒドロラーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる2016年12月9日に出願された米国仮特許出願第62/432,231号明細書の利益及びこの仮特許出願に対する優先権を主張する。
ロイコトリエンB4(LTB4)は、好中球、単球、マクロファージ、T細胞及びB細胞を含む炎症細胞の強力な炎症促進性活性化因子である。LTB4による免疫細胞プライミング及び活性化は、走化性、接着、フリーラジカル放出、脱顆粒及びサイトカイン放出を促進し得る。LTB4は、喘息、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、乾癬及びアテローム性動脈硬化症を含む多くの炎症性疾患状態の拡大に重要な役割を果たす。
本開示による化合物は、LTA4−hの活性を阻害し、したがって、LTA4−h活性の阻害によって改善される疾患及び障害を治療するための薬剤として有用である。
であり、
「アミノ」とは、−NH2ラジカルを指す。
「シアノ」とは、−CNラジカルを指す。
「ヒドロキシ」とは、−OHラジカルを指す。
「ニトロ」とは、−NO2ラジカルを指す。
「オキソ」とは、=Oラジカルを指す。
(i)特に、哺乳動物に症状の素因があるが、未だ罹患していると診断されていない場合に、そのような哺乳動物に疾患又は症状が発現するのを予防すること;
(ii)疾患又は症状を抑制すること、すなわち、その発現を阻止すること;
(iii)疾患又は症状を軽減すること、すなわち、疾患又は症状を退行させること;又は
(iv)疾患又は症状を安定させること。
純粋な形態又は適切な医薬組成物での本開示の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の投与は、同様の有用性を提供するために認められている薬剤の投与様式のいずれかを介して実施することができる。本開示の医薬組成物は、本開示の化合物と適切な薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体又は気体形態の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア及びエアロゾルに製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定するものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、経直腸、経膣及び鼻腔内が挙げられる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。本開示の医薬組成物は、組成物を患者に投与した時点で、その中に含有される有効成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。対象又は患者に投与される組成物は、1つ以上の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は単一投与単位であり得、エアロゾル形態の本開示の化合物の容器は、複数の投与単位を保持し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、明らかであろう。例えば、The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000)を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合も、本開示の教示に従って目的の疾患又は症状を治療するために、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するであろう。
本開示の化合物は、LTA4−h活性の阻害剤であり、したがって、LTA4−h活性の阻害によって改善される疾患及び障害の治療に有用である。そのような疾患及び症状には、炎症性及び自己免疫性の障害ならびに肺及び気道の炎症が挙げられる。
以下の3つのアッセイを含む、本明細書に記載の化合物の試験:LTA4ヒドロラーゼ均一時間分解蛍光アッセイ、ペプチダーゼアッセイ及び全血アッセイ。
LTA4ヒドロラーゼ均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイで本発明の化合物を試験して、LTA4からLTB4への加水分解を阻害するそれらの能力を特定した。アッセイでは、産生されたLTB4の量を分析する。
本発明の化合物について、Kull,F.ら、The Journal of Biological Chemistry 1999、274(49):34683−34690に記載されているものと同様の方法を使用することによってペプチダーゼ活性の阻害を測定した。特に、該化合物のペプチダーゼ活性は、以下の反応において下記に示されるように、L−アラニン−p−ニトロアニリドからL−アラニン及び高着色ニトロアニリンへの加水分解の阻害によって測定した。
Penning,T.D.ら、J.Med.Chem(2000)、43(4):721−735に記載されているものと同様の方法で、ヒト、マウス、ラット又はイヌの全血を用いる全血アッセイでのLTA4ヒドロラーゼ阻害剤としての能力について本発明の化合物を試験した。このアッセイでは、カルシウムイオノフォアにより刺激した際にLTB4放出を阻害する能力について化合物を試験した。ELISAによって上清中のLTB4濃度を測定した。
本開示は、上記の概要に記載されるように、単一の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としての式(I)の化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、クラスレート、アンモニウムイオン、N−オキシド又はプロドラッグを記載する。
であり、
本明細書に記載の化合物の調製
反応スキームI
を表す。
を表す。
を表し、スキームIのZbは
を表す。
を表し、スキームIのZbは
を表す。
反応スキームII
を表す。
を表す。
を表し、スキームIIのZbは
を表す。
を表し、スキームIIのZbは
を表す。
例
例1
Zがi)である化合物の調製。
ジクロロエタン中の4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシアニリン(1当量)及び1−Boc−ピペリドン(1当量)の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリド(2当量)を加えた。出発アニリンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、4−((4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−Bocを得た。
ジクロロメタン中の4−((4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−Bocの撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発Boc保護アミンがなくなるまで反応物を撹拌した。アルキルブロミドがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、4−((4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシ)フェニル)アミノ)ピペリジンを得た。
塩化メチレン中のブロモアセチルブロミド(1当量)及びジエチルアニリン(1.2当量)の撹拌溶液に、メチルピペリジン−4−カルボキシラート(1当量)の塩化メチレン溶液を加えた。出発アミンがなくなるまで反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応物を水で希釈した。有機相を1N HCl、水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、メチルN−(2−ブロモアセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートを得た。
0℃に冷却したジエチルエーテル中の4−((4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン(1当量)の撹拌溶液に、メチルN−(2−ブロモアセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート(1当量)のジエチルエーテル溶液を加えた。出発アルキルブロミドがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル1−(2−(4−((4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートを得た。
メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液(1N)の撹拌溶液に、メチル1−(2−(4−((4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートを加えた。出発エステルがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、塩酸水溶液(1N)により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、1−(2−(4−((4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル)ピペリジン−4−カルボン酸を得た。
Zがii)である化合物の調製。
を
に置き換えて、例1と同じ反応順序を実施する。
例3
Zがiv)である化合物の調製。
1,2−ジクロロエタン中の1−Boc−ピペリジン−3−カルボキシアルデヒド(1当量)及び4−クロロフェノキシアニリン(1当量)の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリド(2当量)を加えた。出発アニリンがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、3−(((4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)アミノ)メチル)−1−Boc−ピペリジンを得た。
ジクロロメタン中の3−(((4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)アミノ)メチル)−1−Boc−ピペリジン(1当量)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。出発物質がなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(1N)により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、3−(((4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジンを得た。
アセトニトリル中の3−(((4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジン(1当量)及びヒューニッヒ塩基(1.1当量)の撹拌溶液に、4−ブロモメチルベンゾアート(1当量)のアセトニトリル溶液を加えた。出発アルキルブロミドがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、メチル4−((3−(((4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾアートを得た。
メタノール中の塩酸の撹拌溶液に、メチル4−((3−(((4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンゾアートを加えた。出発エステルがなくなるまで反応物を撹拌した。反応物を水で希釈し、塩酸水溶液(1N)により中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、4−((3−(((4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸を得た。
Zがiii)である化合物の調製。
を
に置き換えて、例3と同じ反応順序を実施する。
本発明をその特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく様々な変更が加えられ得、等価物が置換され得ることが当業者によって理解されるべきである。さらに、本発明の目的、精神及び範囲に、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、単数又は複数のプロセス工程を適合させるために、多くの修正が加えられ得る。そのような修正はいずれも、添付の特許請求の範囲内に収まるよう意図されている。
Claims (19)
- 下記式(I)を有する単一の立体異性体として、もしくは立体異性体の混合物としての化合物、
又はその薬学的に許容される塩、アンモニウムイオン、もしくはN−オキシド:
式中、
R1aは、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアミジニル、任意に置換されたグアニジニル、−R13−OR10、−R13−C(=O)OR10、又はR13−C(=O)R10であり、
R3は、直接結合、−O−、−R12−O−、−O−R12−、−O−R12−O−、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖、−R13−C(=O)R13、−O−R13−C(=O)R13、−R13−O−R13−C(OH)−R13、又はNR13−であり、
Yは、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
Zは、
であり、
各R10は独立して、水素、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
各R12は独立して、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
各R13は独立して、直接結合、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖である。 - R3が−O−であり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R3が−O−であり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R3が−O−であり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R3が−O−であり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R1aがハロであり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R1aがハロであり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R1aがハロであり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R1aがハロであり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R1aが任意に置換されたヘテロアリールであり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R1aが任意に置換されたヘテロアリールであり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R1aが任意に置換されたヘテロアリールであり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- R1aが任意に置換されたヘテロアリールであり、Zが下記である、請求項1に記載の化合物。
- 下記式(I−A):
を有し、
式中、
R1aが、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアミジニル、任意に置換されたグアニジニル、−R13−OR10、−R13−C(=O)OR10、又はR13−C(=O)R10であり、
Yが、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
Zが、
であり、
各R10が独立して、水素、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
各R12が独立して、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖であり、
各R13が独立して、直接結合、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキレン鎖、任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルケニレン鎖、又は任意に置換された直鎖もしくは分岐のアルキニレン鎖である、
単一の立体異性体として、もしくは立体異性体の混合物としての化合物、
又はその薬学的に許容される塩、アンモニウムイオン、もしくはN−オキシド。 - R1aがハロであり、Zが下記である、請求項14に記載の化合物。
- R1aが任意に置換されたヘテロアリールであり、Zが下記である、請求項14に記載の化合物。
- 化合物が4−((3−(((4−(4−クロロフェノキシ)フェニル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸である、請求項14に記載の化合物。
- 1−(2−(4−((4−(4−(オキサゾール−2−イル)フェノキシ)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)アセチル)ピペリジン−4−カルボン酸である、請求項14に記載の化合物。
- 下記表中の化合物のうちのいずれかの式のものである、請求項14に記載の化合物。
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