JP2020505928A5

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Publication number: JP2020505928A5
Application number: JP2019541445A
Authority: JP
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2021-08-12
Anticipated expiration: 2038-02-01

Description

本発明は、発明者らに現在知られている最良の形態を構成する好ましい態様に関して説明されているが、当業者には、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更および修正がなされ得ることが明らかであることが特記される。
本発明は以下の態様を含む。
〔２〕個体における前立腺癌（ＰＣａ）の存在または不存在を示す方法であって、
ａ）ＰＣａ遺伝的亜集団（ＰＣａＧＳ）に関連する一塩基多型（ＳＮＰ）の１つまたは複数の定義されたリスク対立遺伝子の存在または不存在を決定することを含む、該個体から得られた生物学的試料の遺伝子解析を実施する工程、ここで、該１つまたは複数の定義されたリスク対立遺伝子が該試料中に存在する場合、該個体はＰＣａＧＳに属すると決定され、そして該ＳＮＰの１つまたは複数のリスク対立遺伝子が該試料中に存在しない場合、該個体はＰＣａＧＳに属さないと決定される工程；
ｂ）工程ａ）において該個体がＰＣａＧＳに属すると決定された場合、該ＰＣａＧＳ個体における１つまたは複数のさらなるＰＣａ関連パラメーターを決定し、特徴付けして、該ＰＣａＧＳ個体におけるＰＣａの存在または不存在を示す工程；
ｃ）工程ａ）において該個体がＰＣａＧＳに属していないと決定された場合、
ｉ）該個体における所定量のＰＣａ関連バイオマーカーの存在または濃度を決定し；
ｉｉ）該個体における所定量のＰＣａに関連するＳＮＰの１つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在または不存在を決定することにより、ＰＣａに関連する遺伝的状態を決定し；
ｉｉｉ）所定量のＰＣａ関連バイオマーカーの存在または濃度に関する該個体からのデータを、ＰＣａに関連する遺伝的状態に関する該個体からのデータと組み合わせて、一般的なＰＣａ集団総合値を形成し；
ｉｖ）一般的なＰＣａ集団総合値を、既知の一般的なＰＣａ集団の対照試料およびＰＣａの不存在の対照試料を用いて確立された所定のカットオフ値と比較することによって、該一般的なＰＣａ集団総合値を、該個体におけるＰＣａの存在または不存在と相関させる工程
を含む、方法。
〔３〕工程ｂ）において、その工程が、
ｉ）該ＰＣａＧＳの個体から得られた生物学的試料中の所定量のＰＣａ関連バイオマーカーの存在または濃度を決定し；
ｉｉ）該ＰＣａＧＳ個体においてＰＣａに関連するＳＮＰの１つまたは複数のリスク対立遺伝子の所定量の存在または不存在を決定することにより、ＰＣａに関連する遺伝的状態を決定し;
ｉｉｉ）所定量のＰＣａ関連バイオマーカーの存在または濃度に関する該個体からのデータを、ＰＣａに関連する遺伝的状態に関する該個体からのデータと組み合わせて、ＰＣａＧＳ総合値を形成し;
ｉｖ）ＰＣａＧＳ総合値を既知のＰＣａＧＳの対照試料およびＰＣａの不存在の対照試料を用いて確立された所定のカットオフ値と比較することによって、該ＰＣａＧＳ総合値を、該個体におけるＰＣａの存在または不存在と相関させること
である、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕該前立腺癌が悪性前立腺癌である、前記〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔５〕工程ａ）において、個体が、１．２〜２のオッズ比を有する１つまたは複数のＳＮＰのホモ接合体リスク対立遺伝子保有者であるか、２を超えるオッズ比を有する１つまたは複数のＳＮＰのヘテロ接合体リスク対立遺伝子保有者であるか、および／または各ＳＮＰが１．２〜２のオッズ比を有する２以上の異なるＳＮＰのヘテロ接合体リスク対立遺伝子保有者である場合、該個体はＰＣａＧＳに属すると決定される、前記〔１〕から〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６〕１つまたは複数のＳＮＰが、ｒｓｌ６９０１９７９、ｒｓ７８１８５５６、ｒｓｌ２７９３７５９およびｒｓｌ３８２１３１９７からなる群より選択される、前記〔４〕に記載の方法。
〔７〕工程ａ）において、個体が閾値を超える遺伝的リスクスコアを有する場合、ここで、該遺伝的リスクスコアが、ｒｓｌ６９０１９７９、ｒｓ７８１８５５６、ｒｓｌ２７９３７５９、ｒｓｌ３８２１３１９７、ｒｓｌ６８６０５１３およびｒｓ７１０６７６２からなる群より選択される１つまたは複数のＳＮＰに基づく場合、該個体はＰＣａＧＳに属すると決定される、前記〔１〕から〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値が、工程ｂ）において該個体から得られた生物学的試料において測定される、前記〔１〕から〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔９〕ＰＣａＧＳ個体における前立腺癌の存在を示すＰＳＡカットオフ値が、前立腺癌の存在を示す標準的な一般母集団のＰＳＡカットオフ値よりも有意に低い、例えば標準的カットオフ値よりも少なくとも約１０％、例えば１０％、２０％、３０％、４０％またはさらには５０％低い、前記〔７〕に記載の方法。
〔１０〕該ＰＣａＧＳ個体における前立腺癌の存在を示すＰＳＡカットオフ値が、それぞれ感度および特異性に関して、前立腺癌を検出するための一般母集団に用いられる約３ｎｇ/ｍＬのＰＳＡのパフォーマンスに匹敵する、約１．８から約２．０ｎｇ/ｍｌまたは約１．３から約１．５ｎｇ/ｍＬである、前記〔８〕に記載の方法。
〔１１〕工程ａ）において、個体が少なくとも１つのリスク対立遺伝子ｒｓｌ３８２１３１９７を保有する場合、該個体はＰＣａＧＳに属すると決定される、前記〔１〕から〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１２〕ＰＳＡ値が、工程ｂ）において、該ＰＣａＧＳ個体から得られた生物学的試料において測定される、前記〔１０〕に記載の方法。
〔１３〕該ＰＣａＧＳ個体における前立腺癌の存在を示すＰＳＡカットオフ値が、前立腺癌の存在を示すための標準的な一般母集団のＰＳＡカットオフ値よりも有意に低い、例えば標準的カットオフ値よりも少なくとも約１０％、例えば１０％、２０％、３０％、４０％またはさらには５０％低い、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１４〕該ＰＣａＧＳ個体における前立腺癌の存在を示すＰＳＡカットオフ値が、それぞれ感度および特異性に関して、前立腺癌を検出するための一般母集団に用いられる約３ｎｇ/ｍＬのＰＳＡのパフォーマンスに匹敵する、約１．５から約１．７ｎｇ/ｍＬまたは約１．１から約１．３ｎｇ/ｍＬである、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１５〕所定量のＰＣａ関連バイオマーカーが、１つまたは複数のカリクレイン様ＰＣａバイオマーカーを含み、少なくとも１つ、例えば２つのカリクレイン様ＰＣａバイオマーカーが、（ｉ）ＰＳＡ、（ｉｉ）全ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）、（ｉｉｉ）遊離ＰＳＡ（ｆＰＳＡ）、および（ｉｖ）ｈＫ２からなる群より選択される、前記〔１〕から〔１３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１６〕ＰＣａ関連バイオマーカーが、ＭＩＣ−１および要すれば他のＭＩＣ−１関連バイオマーカー、またはバイオマーカーＭＳＭＢおよび要すれば他のＭＳＭＢ関連バイオマーカーを含む、前記〔１〕から〔１４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１７〕少なくとも３つ、例えば４つまたは５つのＰＣａ関連バイオマーカーからのデータが、該総合値を形成するために用いられる、前記〔１４〕または〔１５〕に記載の方法。
〔１８〕該総合値を形成するとき、該ＰＣａ関連バイオマーカーの少なくとも１つのデータのサブセットを無視する、例えば該ＰＣａバイオマーカーの１つ、２つ、３つまたは４つのデータのサブセットを無視することを可能にする、前記〔１〕から〔１６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１９〕該方法で用いられるＰＣａに関連する所定量のＳＮＰが、少なくとも約５０ＳＮＰである、例えば少なくとも約５５、６０、６５、６０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ＳＮＰである、前記〔１〕から〔１７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔２０〕遺伝的総合値を形成するとき、ＳＮＰの約１０％から最大３０％まで、例えば１５％、２０％または３０％のデータのサブセットを無視することを可能にする、前記〔１〕から〔１８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔２１〕総合値がカットオフ値よりも大きい場合、個体を生検のために推奨することをさらに含む、前記〔１〕から〔１９〕のいずれか一項に記載の方法。
〔２２〕総合値がカットオフ値より大きい場合、食習慣を変える、体重を減らす、３０未満のＢＭＩ値に達する、定期的に運動する、および／または喫煙を止めることを個体に推奨することをさらに含む、前記〔１〕から〔２０〕のいずれか一項に記載の方法。
〔２３〕該個体から、ＰＣａに関する家族歴、治療歴、および身体的データを収集することをさらに含み、ここで、該家族歴、治療歴および／または身体的データは、該総合値を形成する組み合わせデータに含まれる、前記〔１〕から〔２１〕のいずれか一項に記載の方法。
〔２４〕少なくとも３つの異なるカテゴリーのリガンドをその上に固定化した固相を含む、前記〔１〕から〔２２〕のいずれか一項に記載の方法を実施するためのアッセイ装置であって、ここで、
− 該リガンドの第１のカテゴリーは、所定量のＰＣａ関連バイオマーカーに特異的に結合し、該ＰＣａ関連バイオマーカーのそれぞれに特異的に結合する複数の異なるリガンドを含み、
− 該リガンドの第２のカテゴリーは、ＰＣａに関連する所定量のＳＮＰに特異的に結合し、該ＳＮＰのそれぞれに特異的に結合する複数の異なるリガンドを含み、そして
− 該リガンドの第３のカテゴリーは、１つまたは複数のＰＣａ遺伝的亜集団（ＰＣａＧＳ）ＳＮＰに特異的に結合する、
アッセイ装置。
〔２５〕第３のカテゴリーのリガンドが、ｒｓｌ６９０１９７９、ｒｓ７８１８５５６、ｒｓｌ２７９３７５９、およびｒｓｌ３８２１３１９７からなる群より選択される少なくとも１つのＳＮＰに特異的に結合する、前記〔２３〕に記載のアッセイ装置。
〔２６〕ＰＣａ関連バイオマーカーが前記〔１４〕から〔１７〕のいずれか一項に記載の通りであり、かつ第２のカテゴリーのリガンドに結合するＳＮＰが前記〔１８〕から〔１９〕のいずれか一項に記載の通りである、前記〔２３〕または〔２４〕に記載のアッセイ装置。
〔２７〕それぞれ前記第１、第２および第３のカテゴリーのリガンドに結合した、ＰＣａ関連バイオマーカー、ＰＣａに関連するＳＮＰ、およびＰＣａ遺伝的亜集団（ＰＣａＧＳ）ＳＮＰを特異的に検出するための１つまたは複数の検出分子をさらに含む、前記〔２３〕から〔２５〕のいずれか一項に記載のアッセイ装置を含む試験キット。
〔２８〕前記〔１〕に記載の方法の少なくとも工程ｃ）ｉｉｉ）およびｃ）ｉｖ）、ならびに／または前記〔２〕に記載の方法の工程ｉｉｉ）およびｉｖ）を実行するための手段を備えるデータ処理装置。
〔２９〕コンピューターに含まれる処理装置上でコンピューター実行可能命令が実行されるときに、前記〔１〕に記載の少なくとも工程ｃ）ｉｉｉ）およびｃ）ｉｖ）、ならびに前記〔２〕に記載の工程ｉｉｉ）およびｉｖ）をコンピューターに実行させるためのコンピューター実行可能命令を含むコンピュータープログラム。
〔３０〕前記〔２８〕に記載のコンピュータープログラムを具体化したコンピューター読み取り可能な記憶媒体を含むコンピュータープログラム製品。
〔３１〕前記〔２３〕から〔２５〕のいずれか一項に記載のアッセイ装置と、前記〔２９〕に記載のコンピュータープログラム製品とを備える装置。

Claims

前立腺癌（ＰＣａ）遺伝的亜集団（ＰＣａＧＳ）に属する個体におけるＰＣａの存在または不存在を示す方法であって、下記工程：
ａ）ＰＣａ遺伝的亜集団（ＰＣａＧＳ）に関連する一塩基多型（ＳＮＰ）の１つまたは複数の定義されたリスク対立遺伝子の存在または不存在を決定することを含む、前記個体から得られた生物学的試料の遺伝子解析を実施する工程、ここで、前記ＳＮＰの１つまたは複数の定義されたリスク対立遺伝子が前記試料中に存在する場合、前記個体はＰＣａＧＳに属すると決定され、そして前記ＳＮＰの１つまたは複数の定義されたリスク対立遺伝子が前記試料中に存在しない場合、前記個体はＰＣａＧＳに属さないと決定され、ＰＣａＧＳに関連する前記ＳＮＰが、ｒｓ１６９０１９７９、ｒｓ７８１８５５６、ｒｓ１２７９３７５９およびｒｓ１３８２１３１９７からなる群より選択される；
ｂ）工程ａ）において前記個体がＰＣａＧＳに属すると決定された場合、前記ＰＣａＧＳ個体における１つまたは複数のさらなるＰＣａ関連パラメーターを決定し、特徴付けして、前記ＰＣａＧＳ個体におけるＰＣａの存在または不存在を示す工程、ここで、前記固体における１つまたは複数の追加の前記ＰＣａ関連パラメーターを決定し、特徴付けすることが、前記個体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を測定すること、および、前記測定されたＰＳＡ値を、前記ＰＣａＧＳ個体におけるＰＣａの存在または不存在を示すためのＰＳＡカットオフ値と比較することを含む；
を含む、方法。
ＰＣａＧＳ個体におけるＰＣａの存在を示すＰＳＡカットオフ値が、ＰＣａの存在を示す標準的な一般母集団のＰＳＡカットオフ値よりも有意に低い、例えば標準的カットオフ値よりも少なくとも約１０％、例えば１０％、２０％、３０％、４０％またはさらには５０％低い、請求項１に記載の方法。
前記ＰＣａＧＳ個体におけるＰＣａの存在を示すＰＳＡカットオフ値が、それぞれ感度および特異性に関して、ＰＣａを検出するための一般母集団に用いられる約３ｎｇ/ｍＬのＰＳＡのパフォーマンスに匹敵する、約１．９から約２．１ｎｇ/ｍＬ（１．８±０．１）または約１．３から約１．５ｎｇ/ｍＬ（１．４±０．１）である、請求項２に記載の方法。
工程ａ）において、個体が少なくとも１つのリスク対立遺伝子ｒｓ１３８２１３１９７を保有する場合、前記個体はＰＣａＧＳに属すると決定される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
前記ＰＣａＧＳ個体におけるＰＣａの存在を示すＰＳＡカットオフ値が、ＰＣａの存在を示すための標準的な一般母集団のＰＳＡカットオフ値よりも有意に低い、例えば標準的カットオフ値よりも少なくとも約１０％、例えば１０％、２０％、３０％、４０％またはさらには５０％低い、請求項４に記載の方法。
前記ＰＣａＧＳ個体におけるＰＣａの存在を示すＰＳＡカットオフ値が、それぞれ感度および特異性に関して、ＰＣａを検出するための一般母集団に用いられる約３ｎｇ/ｍＬのＰＳＡのパフォーマンスに匹敵する、約１．５から約１．７ｎｇ/ｍＬまたは約１．１から約１．３ｎｇ/ｍＬである、請求項５に記載の方法。
個体における前立腺癌（ＰＣａ）の存在または不存在を示す方法であって、
ａ）ＰＣａ遺伝的亜集団（ＰＣａＧＳ）に関連する一塩基多型（ＳＮＰ）の１つまたは複数の定義されたリスク対立遺伝子の存在または不存在を決定することを含む、前記個体から得られた生物学的試料の遺伝子解析を実施する工程、ここで、前記ＳＮＰの１つまたは複数の定義されたリスク対立遺伝子が前記試料中に存在する場合、前記個体はＰＣａＧＳに属すると決定され、そして前記ＳＮＰの１つまたは複数の定義されたリスク対立遺伝子が前記試料中に存在しない場合、前記個体はＰＣａＧＳに属さないと決定され、ＰＣａＧＳに関連する前記ＳＮＰが、ｒｓ１６９０１９７９、ｒｓ７８１８５５６、ｒｓ１２７９３７５９およびｒｓ１３８２１３１９７からなる群より選択される；
ｂ）工程ａ）において前記個体がＰＣａＧＳに属すると決定された場合、前記ＰＣａＧＳ個体における１つまたは複数のさらなるＰＣａ関連パラメーターを決定し、特徴付けして、前記ＰＣａＧＳ個体におけるＰＣａの存在または不存在を示す工程、ここで、前記固体における１つまたは複数の追加の前記ＰＣａ関連パラメーターを決定し、特徴付けすることが、前記個体の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）値を測定すること、および、前記測定されたＰＳＡ値を、前記個体におけるＰＣａの存在または不存在を示すためのＰＳＡカットオフ値と比較することを含む；
ｃ）工程ａ）において前記個体がＰＣａＧＳに属していないと決定された場合、
ｉ）前記個体における所定量のＰＣａ関連バイオマーカーの存在または濃度を決定し；
ｉｉ）前記個体における所定量のＰＣａに関連するＳＮＰの１つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在または不存在を決定することにより、ＰＣａに関連する遺伝的状態を決定し；
ｉｉｉ）所定量のＰＣａ関連バイオマーカーの存在または濃度に関する前記個体からのデータを、ＰＣａに関連する遺伝的状態に関する前記個体からのデータと組み合わせて、一般的ＰＣａ母集団総合値を形成し；
ｉｖ）一般的ＰＣａ母集団総合値を、既知の一般的ＰＣａ母集団の対照試料およびＰＣａの不存在の対照試料を用いて確立された所定のカットオフ値と比較することによって、前記一般的ＰＣａ母集団総合値を、前記個体におけるＰＣａの存在または不存在と相関させる工程
を含む、方法。
前記ＰＣａが悪性前立腺癌である、請求項７記載の方法。
所定量のＰＣａ関連バイオマーカーが、１つまたは複数のカリクレイン様ＰＣａバイオマーカーを含み、少なくとも１つ（例えば２つ）のカリクレイン様ＰＣａバイオマーカーが、（ｉ）ＰＳＡ、（ｉｉ）全ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）、（ｉｉｉ）遊離ＰＳＡ（ｆＰＳＡ）、および（ｉｖ）ｈＫ２からなる群より選択され、
さらなるＰＣａ関連バイオマーカーが、マクロファージ阻害サイトカイン１（ＭＩＣ−１）または他のＭＩＣ−１関連バイオマーカー、または前立腺分泌タンパク質（ＭＳＭＢ）または他のＭＳＭＢ関連バイオマーカーを任意に含んでいてもよい、請求項７または８に記載の方法。
前記方法で用いられるＰＣａに関連する所定量のＳＮＰが、少なくとも約５０ＳＮＰ（例えば少なくとも約５５、６０、６５、６０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０または３００ＳＮＰ）である、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも３つの異なるカテゴリーのリガンドを含む、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法を実施するためのアッセイ装置であって、ここで、
− 第１のカテゴリーの前記リガンドは、所定量のＰＣａ関連バイオマーカーに特異的に結合し、前記ＰＣａ関連バイオマーカーのそれぞれに特異的に結合する複数の異なるリガンドを含み、
− 第２のカテゴリーの前記リガンドは、ＰＣａに関連する所定量のＳＮＰに特異的に結合し、前記ＳＮＰのそれぞれに特異的に結合する複数の異なるリガンドを含み、そして
− 第３のカテゴリーの前記リガンドは、ＰＣａ遺伝的亜集団（ＰＣａＧＳ）ＳＮＰであるｒｓ１６９０１９７９、ｒｓ７８１８５５６、ｒｓ１２７９３７５９およびｒｓ１３８２１３１９７の全てに特異的に結合する、
アッセイ装置。
それぞれ前記第１、第２および第３のカテゴリーのリガンドに結合した、ＰＣａ関連バイオマーカー、ＰＣａに関連するＳＮＰ、およびＰＣａ遺伝的亜集団（ＰＣａＧＳ）ＳＮＰを特異的に検出するための１つまたは複数の検出分子をさらに含む、請求項１１に記載のアッセイ装置を含む試験キット。
請求項７に記載の方法の少なくとも工程ｃ）ｉｉｉ）およびｃ）ｉｖ）を実行するための手段を備えるデータ処理装置。
コンピューターに含まれる処理装置上でコンピューター実行可能命令が実行されるときに、請求項７に記載の少なくとも工程ｃ）ｉｉｉ）およびｃ）ｉｖ）をコンピューターに実行させるためのコンピューター実行可能命令を含むコンピュータープログラム。
請求項１４に記載のコンピュータープログラムを具体化したコンピューター読み取り可能な記憶媒体を含むコンピュータープログラム製品。
請求項１１に記載のアッセイ装置と、請求項１５に記載のコンピュータープログラム製品とを備える装置。