JP2020503270A - サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての3−アミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明に係る化合物は強力なキナーゼ阻害剤であり、特にサイクリン依存性キナーゼ(CDKs)のサブセットに対して選択的であることが見出された。
ヒト癌は、変化した細胞周期調節によって特徴づけられる。
CDKは、触媒サブユニットおよび調節サイクリンサブユニットから構成されるヘテロ二量体セリン/トレオニンキナーゼである。CDKまたはサイクリンの遺伝子増幅、転座または点突然変異の結果としての調節解除されたCDK活性は、ヒト(および他の哺乳動物)癌の大部分において報告されている。
CDK活性のアップレギュレーションは、天然のCDK阻害剤をコードする遺伝子に影響を及ぼす機能突然変異の喪失、またはCDK活性化サイクリンの過剰発現のいずれかに起因し得る。
これまで知られているCDK阻害剤は、天然物質、種々の化学構造を有するATP競合および非競合合成化合物、ならびにペプチドおよびペプチド模倣体を含む。それらは、それらの特異性に従って、1つの単一CDKに対して汎選択的または選択的として、さらにそれらの作用機序によって分類することができる(Peyressatreら,Cancers 2015,7,pp.179−237)。
MMは不治と考えられるが、ある程度は治療可能である。寛解は、ステロイド、化学療法、プロテアソーム阻害剤、サリドマイドまたはレナリドマイドなどの免疫調節薬、および幹細胞移植によって誘導され得る。放射線療法は、骨病変からの疼痛を軽減するために使用されることがある(Raab MS,Podar K,Breitkreutz I,Richardson PG,Anderson KC(2009年7月)、「Multiple myeloma」,Lancet 374(9686):324−39)。現在まで、MMに対して効果的な長期治療は存在しない。
WO00/21926A2およびWO02/067654A2は、ピラゾロ環の3位がとりわけアミノ基または置換アミノ基であってもよいマーカッシュ型式で開示しているが、それらはピラゾロ環の3位にアルキル置換基を有する6−置換1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体に焦点を当てている。後に出願された出願WO03/033499A2、WO03/063764A2、WO2004/092139A2およびWO2005/063765A1は、特にピラゾロ環の3位にイソプロピル基を有する6−置換1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体を対象とする。
置換アミノ官能基へのこのアルキル鎖の修飾は、先行化合物を超える予想外の利点を示す化合物をもたらした。
ほとんどの臨床研究は、QTc延長、疲労、粘膜炎、血球減少症、重度の下痢、トランスアミナーゼ上昇、白血球減少症、血小板減少症などの付随する有害作用を伴う全身性細胞毒性をもたらし、低い治療指数をもたらす、特定の細胞周期相プロフィールに対する好ましくない薬理学的特性および低い特異性のために、これまで中止されてきた。
従って、高い効率、特異性および選択性でCDK/サイクリン過剰活性を阻害する一方で、経時的に最小限の毒性副作用および耐性の出現を誘発する化合物を開発することが依然として課題である。
特に、本発明に係る化合物および組成物は固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍(例えば、多発性骨髄腫および他の増殖性疾患)を含む癌の予防および/または治療において使用され得る。
さらなる態様では、本発明が本発明の方法で使用される前記新規な3−アミノ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンおよび新規な中間体の合成方法を提供する。
本発明の根底にある問題は、キナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患、特に、癌および他の増殖性疾患、特に多発性骨髄腫などのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の予防および/または治療のために効果的かつ安全に使用され得る、強力かつ選択的なキナーゼ阻害剤を提供することである。
X1は、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシ(特にC1−C3−アルコキシ)である;
X2は、水素またはハロゲンである;
X3は、水素、SO2NH2、CONH2 またはCOOHである;
X4は、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシ(特にC1−C3アルコキシ)である;
各zは、独立して、水素およびハロゲンから選択される;
Qは、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み得る5員または6員の芳香環から選択される;
式中
R3およびR4は、独立して、水素および1つ以上のハロゲン基で置換されていてもよいC1−C6アルキル(特にC1−C3アルキル)から選択される;ここで、C1−C6、特にC1−C3アルキルが好ましい;および
R5およびR6は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素およびC1−C6アルキルから選択される;
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
X1が、F、Cl、またはMeOである;
X2が、水素またはFである;
X3が、水素、SO2NH2、またはCONH2である;
X4が、F、Cl、またはMeOである;
各zは、独立して、水素およびFから選択される;
Qは、フェニル、ピリジン、チオフェン、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される;
またはR1およびR2 が一緒になって、以下から選択されるQ環に縮合された環を形成し得る:
R3およびR4は、独立して、C1−C3−アルキル(特に、両方ともCH3)から選択される;
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである式(I)または(II)の新規化合物を提供する。
X1が、Clであり、
X2が、水素であり、
X3が、SO2NH2であり、
X4が、Clであり、
各zが、水素であり、
R3およびR4はどちらもCH3であり、
Qは、フェニル、チアゾールおよびピリジンから選択され、
R1およびR2は、独立して、水素、F、Cl、Br、Me、MeO、BuO、OH、NH2、AcONH、NO2、ピリジン−3−イル、2−メトキシピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロピリジン−4−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エチルチオフェニル、
− 4−[6−(4−アミノベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−ヒドロキシベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンズアミド、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−ヒドロキシベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 6−[1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−フルオロベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 6−(4−ブトキシベンジル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 6−(4−アミノベンジル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−メトキシベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 6−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 6−(3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−ヒドロキシベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3,5−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチルベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− N−{3−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アセトアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピラゾール−1−イルメチルベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−6−{4−[4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ベンジル}−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−ピリジン−3−イルメチル−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 6−(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 4−[6−(4−ブトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 4−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[6−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 4−[6−(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−チオフェン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール−5−イルメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−チオフェン−2−イルメチル−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 4−[6−(3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(4−ブロモベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メトキシ−3−ニトロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3,4−ジメチルベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−チオフェン−2−イルメチル−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イルメチル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(2−メトキシピリジン−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(5−メトキシピリジン−3−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(2−アミノチアゾール−4−イルメチル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 3,5−ジクロロ−4−{6−[ジフルオロ−(4−メトキシフェニル)−メチル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−{6−[ジフルオロ−(3−フルオロフェニル)−メチル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
− 1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(5−メトキシピリジン−3−イルメチル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 3,5−ジクロロ−4−[6−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−{3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−[4−(3−フェニルウレイド)−ベンジル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メタンスルホニルアミノベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アセトアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−メタンスルホニルアミノベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 4−{6−[3−(3−ベンジルウレイド)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 4−{6−[4−(3−ベンジルウレイド)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(2−ヒドロキシピリジン−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(5−ヒドロキシピリジン−3−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−フルオロフェニル}−アセトアミド、
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−チアゾール−2−イル}−アセトアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−{3−ジメチルアミノ−6−[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−{6−[4−(2−クロロピリジン−4−イル)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
− 4−クロロ−N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド、
− 4−{6−[3−(3−ベンジルウレイド)−4−メトキシベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−6−{3−[3−(4−フルオロフェニル)−ウレイド]−4−メトキシベンジル}−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
− N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−アセトアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピリジン−4−イル−ベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 2−クロロ−N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−アセトアミド、
− N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3’−エチルスルファニルビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−6−{4−メトキシ−3−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ウレイド]−ベンジル}−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−ジエチルアミノアセトアミド、
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アセトアミド、
− シクロプロパンカルボン酸{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−アミド、
− 4’−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ビフェニル−3−カルボン酸アミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[6−(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[6−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イルメチル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 6−クロロ−N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−ニコチンアミド、
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−アセトアミド、
− 3−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アミド、
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−ジメチルアミノアセトアミド、
− 2−ジエチルアミノ−N−{4−[1−(2,6−ジフルオロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アセトアミド、
− 4−{6−[3−アミノ−4−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、および
− 4−[6−(4−ブトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロ安息香酸、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
− 3−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アミド、
− 3,5−ジクロロ−4−{3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−[4−(3−フェニルウレイド)−ベンジル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アセトアミド、
− 4−[6−(4−アミノベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 4−{6−[4−(3−ベンジルウレイド)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−6−{4−[4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ベンジル}−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(4−ブトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 4−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[6−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(4−ブロモベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メトキシ−3−ニトロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3,4−ジメチルベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(2−メトキシピリジン−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(5−メトキシピリジン−3−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−{3−ジメチルアミノ−6−[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−{6−[4−(2−クロロピリジン−4−イル)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
− 4−[6−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピリジン−4−イル−ベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 2−クロロ−N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−アセトアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3’−エチルスルファニルビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
− 3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、および
− N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−ジエチルアミノアセトアミド
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
本発明はまた、本明細書中に提供される化合物または医薬組成物に関するものであり、対応する化合物または医薬組成物は、経口経路;皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、脳室内、尿道内、または頭蓋内経路を含む注射技術または注入技術を使用する非経口経路;吸入または通気療法を含む肺経路;胃腸経路;子宮内経路;眼内経路;皮下経路;硝子体内または房内経路を含む眼経路のいずれか1つによって投与される。特に好ましい投与経路は、例えば、静脈内および腹腔内(温熱化学潅流中)のような非経口投与および経口投与であり、経口投与が特に好ましい。
本発明の好ましい態様において、増殖性疾患は癌である。
一態様において、固形腫瘍は、肝臓癌、胃癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、骨癌、甲状腺癌、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、食道癌、腎臓癌、膀胱癌、胆のう癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌(気管支癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む)、胃部癌、ならびに頭頸部癌から選択され得る。
さらなる態様として、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、急性リンパ球性白血病、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病(CGL)、慢性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、一般型急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤血球性白血病、結節外リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、単球性白血病および前リンパ球性白血病を含む白血病;
B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、および有毛細胞リンパ腫を含むリンパ腫;多発性骨髄腫;髄外骨髄腫;本態性血小板血症;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む顆粒球肉腫および骨髄系腫瘍から選択される。
本発明によれば、血液学的悪性腫瘍、特に多発性骨髄腫の治療が好ましい。
さらに、本発明に係る使用のための化合物または組成物は、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、神経内分泌腫瘍、および他の抗癌剤または抗増殖剤での治療に抵抗性または難治性であるカポジ肉腫の治療において使用するために特に有用であり得る。
さらに別の態様として、本発明は、腫瘍の血管新生および/または転移を阻害する際に使用するための、上記の本発明に係る化合物および組成物を提供する。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実施例のセクションにおいてより詳細に記載されるように、インビトロ酵素アッセイによって決定され得る。
当該新規合成方法は、式(V)のアミノピラゾールニトリル化合物を得るために、式(III)のヒドラジンおよび式(IV)のジニトリル誘導体を縮合する工程を含む。
− 式(III)のアリールヒドラジンの合成;
− 式(IV)のジニトリル誘導体を得るための、塩化ジメチルカルバモイルによるマロニトリルのC−アシル化;
− 式(VI)のカルボキサミドへの式(V)のジニトリル誘導体の加水分解;
− 式(I)または(II)のピリミドンを得るための、式(VII)の酢酸メチル誘導体の合成およびカルボキサミド(VI)と酢酸メチル誘導体(VII)との縮合。
− 式(I)または式(II)のQ−アルキル化合物7a−hを生成する、式(I)または(II)のQ−ブロモ誘導体6a−hのスズキ−カップリング(すなわちGP−D);
− 式(I)または(II)のカルバミド8a−hを生成する、イソシアネートによる式(I)または(II)のQ−NH2誘導体6a−hの反応(すなわち、GP−E);
− 式(I)または(II)のQ−NH2誘導体6a−hをクロロアセチルクロリドでアシル化して、式(I)または(II)のカルバミド9a−hを得た後(すなわちGP−F)、式(I)または(II)のアミド誘導体10a−hを得るための、アミンとの反応(すなわちGP−G)。
特に、本発明は、R3がCH3であり、R4がCH3であり、X1がClであり、X4がClであり、X2がHである、式(V)のアミノピラゾールニトリル中間体化合物を提供する。
さらなる態様として、本発明はまた、本発明に係る式(I)または(II)の化合物、または本発明に係る化合物をCDK阻害剤として含む組成物のインビトロでの使用を提供する。
以下の定義は特に断らない限り、本明細書全体に適用される。
本明細書では、キナーゼ「阻害剤」は、キナーゼの量および/または活性をダウンレギュレート、抑制または他の方法で調節することができる化合物を指す。これらのキナーゼの阻害は、キナーゼポリペプチドへの直接的な結合、キナーゼの変性/ダウンレギュレートまたは他の不活性化、または遺伝子の発現の阻害(例えば、mRNAへの転写、新生ポリペプチドおよび/または最終ペプチドへの翻訳)を含むが、これらに限定されない、当技術分野で知られている様々な機構によって達成することができる。
上記に従って、一般式(I)または(II)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグは、タンパク質キナーゼの阻害剤として、好ましくは細胞タンパク質キナーゼの阻害剤として使用される。
特に好ましいのは、CDK4、6および/または8阻害よりも強力なCDK7および/または9を示す化合物である。
従って、本発明の化合物は、好ましくはCDK1、2、3、5、7、9、13および/または16を選択的に阻害する。
とりわけ、実施例のセクションでより詳細に言及されているMoshinsky D.J.ら,J Biomol.Screen 2003,pp.443−452に開示されるアッセイによって決定され得る。
本明細書中では、用語「アルキル」は単独で、または例えば「アルコキシ」中で併用される場合、直鎖状または分枝鎖状であり得る一価の飽和非環式(すなわち、非環式)炭化水素基をいう。したがって、「アルキル」基は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含まない。「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n−プロピルまたはイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec−ペンチルおよび3−ペンチル)およびヘキシル(n−ヘキサン、イソヘキサン、ネオヘキサン、ジイソプロピル、3−メチルペンチル)であり、好ましい例はメチル、エチル、プロピル(例えば、n−プロピルまたはイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル)であり、それにより、C1からC3−アルキル(すなわち、メチル、エチルまたはプロピル(例えば、n−プロピル、イソプロピル))がより好ましい。
好ましい例示的な基は、フェニル、ピリジン、チオフェン、イソオキサゾールおよびチアゾールである。
式(I)または(II)の化合物が薬学的に許容される塩の形態である場合、好ましくは塩酸塩の形態である。本発明の化合物の塩酸塩は、とりわけ、一般操作Iに記載のように調製することができる。
プロドラッグは、本発明の化合物を含み、ここで、ヒドロキシル基、アミノ基、またはスルフヒドリル基は哺乳動物対象に投与された場合に、開裂されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルヒドリル基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例としては本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される障害または疾患の「治療」という用語(例えば、癌の「治療」)は、当技術分野で周知である。障害または疾患の「治療」は、障害または疾患が患者/対象において疑われるか、または診断されることを暗示する。障害または疾患に罹患していることが疑われる患者/対象は、典型的には当業者が特定の病理学的状態に容易に帰属し得る特定の臨床的および/または病理学的症状を示す(すなわち、障害または疾患を診断する)。
障害または疾患の「治療」は、例えば、障害または疾患の進行の停止(例えば、症状の悪化なし)または障害または疾患の進行の遅延(進行の停止が一過性の性質のみの場合)をもたらし得る。障害または疾患の「治療」はまた、障害または疾患に罹患している対象/患者の部分応答(例えば、症状の改善)または完全応答(例えば、症状の消失)につながり得る。従って、障害または疾患の「治療」はまた、障害または疾患の改善を指し得、これは、例えば、障害または疾患の進行の停止、または障害または疾患の進行の遅延をもたらし得る。そのような部分的または完全な応答の後に、再発が続くことがある。対象/患者は治療に対する広範囲の応答(例えば、本明細書で上述したような例示的な応答)を経験することができることを理解されたい。障害または疾患の治療はとりわけ、治癒的治療(好ましくは、完全な応答をもたらし、最終的には障害または疾患の治癒につながる)および緩和的治療(症状の軽減を含む)を含み得る。
本発明に係る使用される用語「治療」は、特段の指摘がない限り、予防/予防法も包含することを意味する。
あらゆる先行する刊行物(またはそれに由来する情報)に対する本明細書中の言及は、対応する先行する刊行物(またはそれに由来する情報)が、本明細書が関連する技術分野における共通の技術水準の一部を形成するという肯定応答または承認または示唆のあらゆる形態として解釈されず、解釈されるべきではない。
医師などの当業者は、個々の対象に最も適した実際の用量を決定することができる。任意の特定の個々の患者についての投与の特定の用量および頻度は、変化され得、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物組合せ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける個々の患者を含む種々の因子に依存する。
治療的に有効な投与量は、一般に約14〜約50mg/m2/日であり、これは1回または多回用量で投与することができる。
単位用量は、例えば、毎日、毎週、または2週間毎に1回投与することができる。患者/対象の年齢および体重、ならびに治療される状態の重症度に応じて、用量を日常的に変化させることが必要であり得ることが理解されるのであろう。正確な用量および投与経路は、最終的には担当医の裁量である。
したがって、式(I)または(II)の化合物および医薬組成物は、経口投与(例えば、錠剤、カプセルとして、または摂取可能な溶液として)、非経口投与(例えば、注射技術または注入技術を使って、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、髄腔内、嚢内、被膜内、眼窩内、腹腔内(特に、温熱化学潅流の形態)、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、または胸骨内に、例えば注射により、また例えば、皮下的にまたは筋肉内的に、例えばデポー剤のインプラントによることが挙げられる)、肺投与(例えば、口または鼻を経由しての、例えばエアロゾルを使用する吸入または吹送療法により)、消化管投与、子宮内投与、眼内投与、皮下投与、または眼投与(硝子体内または房内を含む)に限定されず、その1つ以上に、全身的に/末梢的にまたは所望作用の部位かで、任意の適当な投与経路によって対象に投与され得る。
経口および非経口、特に静脈内投与が好ましく、経口投与が特に好ましい。
非経口投与のための投薬形態として、注入のための水性または油性溶液またはエマルジョン、水性または油性溶液、注入前充填シリンジのための懸濁液またはエマルジョン、および/または再構成のための粉末が挙げられる。
局所/局部投与のための投薬形態には、吹送、エアロゾル、計量エアロゾル、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および/または膣坐剤が含まれる。
錠剤、カプセル剤から選択される経口投与のための投薬形態が好ましい。
単一剤形を製剤化するために賦形剤と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変わるだろう。
他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,15th Ed.,Mack Publishing Co.,New Jersey(1991)に記載されている。
前記化合物または医薬組成物はまた、即時放出、遅延放出、加減放出、持続放出、パルス放出または制御放出の投与に対して、香味剤または着色剤を含有し得る錠剤、カプセル剤、膣坐剤、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形態で経口投与され得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができる白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、または四硝酸トリプラチンであり得る。
本発明の化合物と組合せて抗癌剤として使用することができる抗有糸分裂剤は、例えば、タキサン(例えば、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル/タキソール、テセタキセル、またはナブパクリタキセル(例えば、アブラキサネ(登録商標)))、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、またはビノレルビン)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、またはエポチロンF)、またはエポチロンBアナログ(例えば、イクサベピロン/アザエポチロンB)であり得る。
本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、またはバンデタニブであり得る。
本発明に従って治療される対象または患者は、動物(例えば、非ヒト動物)またはヒトであり得る。好ましくは対象/患者は哺乳動物である。より好ましくは対象/患者はヒトである。
これらの組合せ/処方は、MMの治療および/または予防に特に好ましい。
本発明の化合物の合成は、好ましくは以下のスキーム1に示される一般的な合成スキームに従って、合成化学の分野で知られている合成方法、または当業者によって理解されるようなそれらの変形と共に実施される。好ましい方法としては以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
一般式(I)から(VI)におけるX1、X2、X3、X4、z、QおよびR1、R2、R3およびR4 は、上記で定義した通りである。
特に、合成スキームに示される実施例aからhは、スキーム1に示されるような意味を有する。
そして、本発明に係る方法は、以下のステップのうちの1つまたは複数を含む:
1.市販されていない場合のアリールヒドラジンの合成
2.ジアルキルカルバモイルクロリドによるマロニトリルのC−アシル化
3.ヒドラジンおよびジニトリル誘導体の縮合によるアミノピラゾールニトリルの生成
4.ニトリルのカルボキサミドへの加水分解
5.市販されていない場合のメチルアセテートの合成
6.カルボキサミドと酢酸メチル誘導体との縮合
7.Q−ブロモ誘導体のスズキ−カップリング
8.カルバミドを生成する、イソシアネートによるQ−アミン誘導体の反応
9.クロロアセチル誘導体を生成する、塩化クロロアセチルによるQ−アミンをアシル化、続くアミンの反応
本明細書において、実施例化合物1〜5および7〜9は、本発明に係る合成方法において使用される中間体であることに留意されたい。
実施例1
一般式(IV)のマロノニトリル
2−(クロロジメチルアミノメチレン)−マロノニトリル(1)
20gのマロニトリルを、1000mlのイソプロパノールおよび200mlのジメチルホルムアミドの混合物に溶解した。50gのt−ブチル酸カリウムを攪拌しながら少しずつ加えた。周囲温度で1時間後、塩化ジメチルカルバモイル20mlを滴下し、一晩攪拌した。固体沈殿物を濾過し、イソプロパノール、次いでエーテルで注意深く洗浄した。真空中で乾燥した後、粗物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。(収量:42g)
収量:8g
一般式(III)のヒドラジン
2aは、Markwalder,Jay A.;Seitz,Steven P.;Sherk,Susan R,PCT Int.Appl.(2003),WO2003063764A2,2003年8月7日に従って合成した。
8.5gの3,4−ジフルオロアニソールを、50mlの乾燥テトラヒドロフランおよび25mlの乾燥ジオキサンの混合物に溶解し、次いで攪拌しながら−70℃に冷却した。5分後、5.85mlのリチウム化合物を滴下した。2時間後、乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解したboc化合物11.5gを反応混合物に滴下した。それを室温に温め、次いで一晩攪拌した。
溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩溶液、続いて塩水で3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。
Boc基をEtOAc/HClで一晩攪拌しながら除去した。
生成物を水で抽出し、木炭で処理した。
水溶液のpHを1N水酸化ナトリウム溶液で11に調整し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。
収量:4.96g
150mlの無水メタノールを−20℃に冷却し、10mlの塩化チオニルを滴下し、20分間攪拌し、2.45gの3,5−ジクロロ−4−ヒドラジノ安息香酸を添加し、周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をNaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEで洗浄し、乾燥した。
収量:1.5g
3gの3,5−ジクロロ−4−フルオロ安息香酸を25mlのエタノールに溶解した。5mlのヒドラジン一水和物を添加し、22時間還流した。沈殿した白色固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量:2.45g
5−アミノ−1−(4−カルバモイル−2,6−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(5f)(一般式VIのカルボキサミド)
3,5−ジクロロ−4−ヒドラジノ安息香酸
3gの3,5−ジクロロ−4−フルオロ安息香酸を25mlのエタノールに溶解した。5mlのヒドラジン一水和物を添加し、22時間還流した。沈殿した白色固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量:2.45g
150mlの無水メタノールを−20℃に冷却し、10mlの塩化チオニルを滴下し、20分間攪拌し、2.45gの3,5−ジクロロ−4−ヒドラジノ安息香酸を添加し、周囲温度に加温した。溶媒を除去し、残渣をNaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をDIPEで洗浄し、乾燥した。
収量:1.5g
他のヒドラジン、例えば、2b、2c、2eは、商業的供給源から入手した。
適当な置換フェニルヒドラジン(一般式(III)の2a−hから選択される)を塩化メチレンとジメチルホルムアミドの混合物に溶解し、2当量のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、(一般式(IV)の2−(クロロ−ジメチルアミノ−メチレン)−マロノニトリル1)(1当量)の塩化メチレン溶液を滴下し、周囲温度で2日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/1N塩酸で抽出した。有機相を5%炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、生成物を2−プロパノールから結晶化させた。
一般式(V)の4−(5−アミノ−4−シアノ−3−ジメチルアミノピラゾール−1−イル)−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド(4a)
7.5gの3,5−ジクロロ−4−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミドを250mlの塩化メチレンと70mlのジメチルホルムアミドと7mlのトリエチルアミンの混合物に溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却し、3の塩化メチレン溶液(60ml中に4g)を滴下し、周囲温度で2日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/1N塩酸で抽出した。有機相を5%炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残渣をジイソプロピルエーテルで処理して、9.5gの粗生成物を得た。この物質を150mlの2−プロパノールから結晶化させた。
収量:6.5g
一般式(V)の化合物4b−hを、対応するヒドラジンからこの手順に従って合成した。
1.5gの3,5−ジクロロ−4−ヒドラジノ安息香酸メチルおよび0.9gの2−(クロロジメチルアミノメチレン)−マロノニトリルを30mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、2.7mlのトリエチルアミンを加えた。混合物を周囲温度で2日間攪拌した。NaHCO3水溶液およびEtOAcを加え、生成物を抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をイソプロパノール中で再結晶し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量:0.8g
適当な置換4−シアノピラゾール(一般式(V)の4a−hから選択される)をcc.硫酸に溶解し、60oCで90分間攪拌する。反応混合物を粉砕した氷上に注ぎ、40%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、攪拌および冷却しながら滴下する。pHを5〜6に調整したらすぐに、酢酸エチルで抽出することによって生成物を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。
一般式(VI)の5−アミノ−1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(5a)
2gの4−(5−アミノ−4−シアノ−3−ジメチルアミノピラゾール−1−イル)−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミドを20mlの硫酸に溶解し、60oCで90分間攪拌した。反応混合物を粉砕した氷上に注ぎ、40%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、攪拌および冷却しながら滴下した。pHを5〜6に調整したらすぐに、生成物を酢酸エチルで抽出することによって単離し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結晶性生成物をジエチルエーテルから得た。
収量:1.4g
一般式(VI)の化合物5b−hを、対応するニトリルからこの手順に従って合成した。
740mgの4−[5−アミノ−4−シアノ−3−(ジメチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−3,5−ジクロロ安息香酸メチルを3mLのcc硫酸に溶解し、室温で5日間攪拌した。溶液を20mlの氷水に注ぎ、2N NaOHで中和し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量:0.7g
700mgの4−[5−アミノ−4−カルバモイル−3−(ジメチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−3,5−ジクロロ安息香酸メチルを20mlの水に溶解し、20mlの2N NaOHを加えた。混合物を周囲温度で5時間攪拌した。混合物を1N HClで中和し、固体を濾過し、水で洗浄し、デシケーター中で乾燥させた。
収量:0.6g
600mgの4−[5−アミノ−4−カルバモイル−3−(ジメチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−3,5−ジクロロ安息香酸を35mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、315mgの1,1’−カルボニルジイミダゾールを加えた。混合物を、不活性雰囲気(アルゴン)中、周囲温度で2時間攪拌した。30mlの25%水酸化アンモニウムを添加し、2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、重炭酸ナトリウムを添加した。生成物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量:0.5g
一般式(VI)のアミノ−ピラゾールカルボキサミド(0.25mmol)5a−hおよび対応するフェニルアセテート(0.25mmol)3を1mlの乾燥2−プロパノールに溶解し、次いでメタノール中の1mlのナトリウムメチラートを2−3片の分子シーバーの存在下で攪拌しながら加えた。90o℃で1時間攪拌した後、重硫酸カリウム水溶液に注ぎ、氷砕し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、および/または必要であればシリカカラムで精製した。
一般式(I)/(II)の4−[6−(4−アミノベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド
6(a)は、5aおよびメチル−4−アミノフェニルアセテート3を出発物質として用いて、一般操作Cに従って調製した。
一般式(I)および(II)の本発明のさらなる化合物は、上記スキーム1に示される一般操作D〜Gに従って得ることができる。
0.52mmolの適当に置換された6−(4−ブロモ−ベンジル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(一般式(I)/(II)の6a−hから選択される)を27mlのジメトキシエタンに溶解し、0.0477gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の添加後、30分間アルゴン雰囲気下で攪拌した。0.71mmolの置換ベンゼンボロン酸および0.22gの炭酸ナトリウムを4.1mlの水に加え、続いて還流温度で融合混合物を一晩攪拌した。生成物を酢酸エチルと水との間で分配し、分離した有機相を濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル/クロロホルム:メタノール=100:1〜5)に直接かけた。
0.52mmolの置換6−(アミノ−ベンジル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(一般式(I)/(II)の6a−hから選択)を5mlの乾燥ピリジンに溶解し、対応するイソシアネート(1当量)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸塩および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエーテルで処理し、沈殿した生成物を濾過した。
0.37mmolの置換6−(アミノベンジル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(一般式(I)/(II)の6a−hから選択)を11mlの乾燥DMFに溶解し、1mlのDMFに溶解したクロロアセチルクロリド(2当量)を0℃で滴下し、2〜4時間攪拌した後、氷および5%重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル/クロロホルム:メタノール=100:1〜5)にかけた。
0.2mmolのクロロアセチル−アミノ誘導体(一般式(I)/(II)の9a−hから選択)を、2mlの対応する第二級アミン中、80〜100℃で一晩加熱した。氷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムにかけ、クロロホルム:メタノール=20:1〜5で溶出した。
メトキシフェニル化合物をジクロロメタンに溶解し、3〜5当量の三臭化ホウ素で0〜80℃にて密閉管中で処理した。
一般式(I)の化合物をエタノールおよび酢酸エチルの混合物に溶解し(エタノール含量は0〜40%であった)、1当量の塩酸(ダイオキシン中4M溶液、Sigma−Aldrichから購入)で処理した
本発明に係る以下の化合物は、上記の合成方法(「一般操作」)に従って合成した:
調製された化合物の全ては、2つの独立した分析方法によって評価された。
Bruker AVANCE−300型の機器を用いて、300MHzの1H−NMR解析を25℃で行い、正確な周波数は300.14MHzであった。一般に、DMSO−d6を溶剤として使用したが、例外はある。化学シフトは、TMS(δ=0.00ppm)に関して百万分率(δ)で与えられる。
LCMS分析は、以下のパラメーターを有する液体クロマトグラフィー質量分析計Watersクロマトグラフィーで行った:
Waters HPLC/MS:
MS検出器: Waters SQD
UV検出器: Waters 996 DAD
分離モジュール: Waters Alliance 2795
HPLC:
カラム: Waters XBridge C18、50mm×4.6mm、3.5μm
溶媒I:水/0.1%ギ酸
溶媒II:アセトニトリル
アセトニトリル:リーデルデハーン;G クロマソルブ(34998)
水:ミリQ アカデミック
ギ酸:リーデルデハーン;超純粋(27001)
流量:2ml/分
注入量:5μg
イオン化:ES+/ES+
原料ブロック温度:110℃
脱溶媒温度:250℃
脱溶媒ガス:500L/h
コーンガス:80L/h
毛細管電圧:3000V
コーン電圧:30V
エクストラクタ電圧:6V
Rfレンズ電圧:0.1V
走査:1秒で80〜1000m/z
走査間遅延:0.1秒
好ましい化合物86およびWO02/967654A2の実施例49の化合物の水溶解性を比較した。結果を以下のTable 3に要約する。
1.細胞の生存
細胞生存率アッセイは、多発性骨髄腫/形質細胞腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸直腸癌、肝細胞癌、および子宮頸癌細胞株などの様々な異なる癌細胞株において実施した。
A549/A549(ATCC(登録商標)CCL−185TM),H358/NCI−H358[H−358,H358](ATCC(登録商標)CRL−5807TM),HCC827/HCC827(ATCC(登録商標)CRL−2868TM),HCT116/HCT116(ATCC(登録商標)CCL−247TM)HT29/HT−29(ATCC(登録商標)HTB−38TM)Jurkat,MCF7/MCF7(ATCC(登録商標)HTB−22TM)およびPC3/PC−3(ATCC(登録商標)CRL−1435TM)細胞株をATCCから得た。
KMS12−BM(DSMZ番号:ACC551)、OPM2(DSMZ番号:ACC50)U266/U266B1[U266](DSMZ番号:ACC9)、RPMI8226/RPMI8226(DSMZ番号:ACC402)をDSMZから得た。
HEP G2[HEPG2](ATCC(登録商標)HB−8065TM)およびHCC827/ABCG2HCC827×ABCG2細胞株は、Membrane Research Group, Cell Biology Research Group,ブダペスト,ハンガリーから贈与された。
HCC827×ABCG2(http://www.creativecell.hu/catalog.html HC−0210)は、ヒトATP‐結合カセット、サブファミリーG、メンバー2 cDNAのHCC827細胞へのレトロウイルス形質導入および抗ヒトABCG2(クローン5D3)免疫標識集団のフローサイトメトリーソーティングによって確立した。
A431(ATCC(登録商標)CRL1555TM、H1650/NCI H1650[H1650](ATCC(登録商標)CRL5883)およびHeLa(ATCC(登録商標)CCL−2TM)細胞株は、ブダペストのゼンメルワイス大学病理学・実験癌研究第一部から贈与された。
細胞生存率を、CellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイキット(PROMEGA ロット305189)を用いて決定した。発光シグナルは、Analyst(登録商標)GT Multimode Readerによって検出した。全ての化合物をDMSOに溶解した。細胞を、384ウェル平底プレート(PerkinElmer)に、1ウェルあたり1000細胞/30μLで蒔いた。播種の1日後、化合物を添加した。72時間後に細胞生存率を測定した。生存細胞と未処理試料(陽性対照)との比を調べた。2種類のネガティブコントロール:10μMのDMSOを含む細胞を含まない培地および20nMの最終濃度のスタウロスポリンで処理した細胞を、正規化のために使用した。実験データは、化合物の10点連続希釈から得た。用量応答曲線は、XLfit(IDBS)ソフトウェア(参照)によって作成した。
選択された化合物は、HCT116/HCT116(ATCC(登録商標)CCL−247TM)のような試験された結腸直腸癌細胞において0.0015〜0.01μMのIC50を示した。
本発明に係る化合物のCDK9阻害活性は、とりわけMoshinsky D.J.ら,J Biomol.Screen 2003,pp.443−452に記載されている、キナーゼ自己リン酸化の測定のための広く適用可能なハイスループットTR−FRETアッセイを用いて決定された。
この時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)キナーゼ活性アッセイでは、キナーゼ、蛍光標識基質、およびATPを反応させる。次いで、EDTAを添加して反応を停止させ、蛍光標識抗体を添加してリン酸化産物を検出する。この抗体はリン酸化された蛍光標識基質と会合し、そして増加したTR−FRET値を生じる。
本発明の化合物は、0.0006〜0.001μMの範囲内でCDK9 IC50を示した。
CDK2/cycA 1−10nM、
CDK9/cycT1 1−10nM、
CDK3/cycE1 1−10nM、
CDK5/p35 1−10nM、
CDK16 1−20nM、
CDK1/cycB 1−20nM、および
CDK7/cycH 5−50nM
上記のプロトコルに従って実施したアッセイにおいて。
標的は、腫瘍の増殖および/または生存またはその転移挙動に関与しなければならないので、任意の薬理学的に活性な物質の標的選択性はその効力と関連し、阻害された標的はまた、臨床試験のために選択される腫瘍型において標的が発現されなければならないので、副作用および適応症を付与し得るので、安全性もまた付与し得る。
Karaman MWら,Nat Biotechnol.2008 Jan;26(1):127−32.doi:10.1038/nbt1358、PubMed PMID:18183025に従って実施されたキナーゼ阻害選択性の分析によれば、化合物番号86のような本発明の化合物は、上記のCDK9阻害に加えて、CDK7、13および16の阻害剤として活性である。
このような標的化スペクトル(CDK7、9、13、および16)は多くの腫瘍の生存(CDK7、9、13、および16)に重要であり、種々の腫瘍型においても広く発現されるので、広範囲の腫瘍において有効性を達成するために有用であると考えられる。
hERGカリウムチャネルの遮断は、QT延長およびトルサード・ド・ポワントに対する薬剤誘発リスクの主要な関心事であり、その結果、薬剤開発における縮小の主要な原因である。
Bridgland−Taylor MHら,J Pharmacol Toxicol Methods,2006年9月〜10月;54(2):189〜99、Epub 2006 Mar 6.PubMed PMID:16563806に従って実施した、中間スループットの電気生理学に基づくhERGアッセイにおいて、化合物番号86のような本発明の化合物は、ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子(hERG)にコードされたK+チャネルに対する阻害活性を全く示さなかった。
本発明の化合物に関する薬物動態学的研究は、Endele RおよびSenn M.,Int J.Mass Spectrom.Ion Phys.1983 Jan;48:81−84.doi:10.1016/0020−7381(83)87033−8に従って実施した。
化合物番号86のような本発明の化合物は、経口生物学的利用能を示す。
経口生物学的利用能は、当該薬物が静脈内送達薬物よりもはるかに容易に送達され得、そしてそのようなものとして、投薬スケジュールへの順守は通常、より高いので、非常に価値のある治療の特徴である。血流にアクセスした後、化合物は、腫瘍が存在する標的組織に送達されなければならない。
チトクロームP450(CYPs)は、薬物代謝に関与する主要な酵素であり、全代謝の約75%を占める。ほとんどの薬物は直接的に、または身体からの排泄の促進によって、CYPによって不活性化される。また、多くの物質は、それらの活性化合物を形成するために、CYPによる生物活性化される。
チトクロームP450(CYP)酵素の阻害は、有害なDDIの最も一般的な原因であり、いくつかの薬物の市場からの除去をもたらした。
「薬物相互作用の研究に関するガイドライン」CPMP/EWP/560/95/Rev.1 Corr.2,欧州医薬品庁、ヒト医薬品委員会(CHMP)および「工業化へのガイドライン、薬物相互作用研究−研究デザイン、データ分析、投与への影響、およびラベリング推奨事項」、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター(CDER)に従って実施されたアッセイにおいて、化合物番号86のような本発明の化合物は、ほとんどのCYP酵素の弱い阻害活性しか示さなかったが、対応する3−イソプロピル誘導体は、CYP2B6およびCYP2D6に対してはるかに強い阻害活性を示した。
化合物86は、イメージングに基づく検出システムにおいて、WO2000/21926A2の重要な化合物(実施例121)と比較した。
2つの異なる多発性骨髄腫(MM)細胞株(RPMI−8226(DSMZ、ACC402)、NCI−H929 DSMZ、ACC163)を使用し、Karadag A.ら,Journal of Bone and Mineral Research Vol.15,No.10,2000 page 1935−43の方法に従って、単独でおよび骨芽細胞(OB)(骨芽細胞は、分化誘導培地でhMSCを2週間培養することによって得られた)と一緒に培養した。
参照化合物は、単培養と比較して、共培養試験において減少した活性(より高いEC50)を示したが、本発明の化合物86は共培養系においてその活性を保持した。下記のTable 4に要約されるように、これらの結果は、WO2000/21926A2の参照化合物121と比較して、本発明の化合物86がよりインビボ様であり、従って、生物全体における抗癌活性を予測する共培養系において、より良好な抗癌活性を示す。
本発明の化合物、特に化合物86の固形腫瘍における抗腫瘍活性を評価するために、モデル系として固形腫瘍に由来する10の異なるヒト癌細胞株のパネルにおけるインビトロ増殖スクリーニング(以下のTable 5を参照のこと)。
化合物86の6つの10倍希釈物を、5×10−9M〜5×10−4のDMSO中で調製した。各濃度について単一のデータ点を試験した。DMSOの最終濃度は0.1%であった。処理時間は72時間であった。増殖阻害は、Vichai Vら.Nat.Protoc.2006;1(3):1112−6.によるタンパク質染色アッセイであるスルフォロダミンBを用いることによって測定した。薬剤の活性は、以下のパラメーターを評価することによって決定した:IC50、GI50、IC10、GI10、TGI、LC50、IC90およびGI90(これらの値が計算され得る場合)。
化合物86は、7から10の試験された癌細胞株においてナノモル範囲で増殖阻害活性を示した(下記Table 6)。2つの癌細胞株U2OS(骨)およびUO31(腎臓)は、マイクロモル範囲でかなり弱く応答した。PBMC対照細胞は、化合物86処理に耐性であり(下記Table 6)、本発明の化合物の腫瘍細胞特異的毒性を支持した。検査したパネルからの結腸癌細胞株COLO205およびHCT116の両方は、それぞれ2.095×10−08および5.822×10−09Mの低ナノモル範囲のGI50値を示し、結腸癌における有意な抗腫瘍活性を示唆した。さらに、肺癌細胞株NCIH82は、化合物86の処理で、1.652×10−08MのGI50と強い増殖阻害を示した。膵臓(BXPC3)および結合組織(HT1080)由来の腫瘍細胞株でさえ、効率的な処理を欠く腫瘍は中程度のナノモル範囲で増殖阻害を示した(下記Table 6)。
1.化合物86は、固形腫瘍から選択された細胞株において有意かつ特異的な抗腫瘍活性を示した。
2.化合物86は、結腸癌細胞株において強力な抗腫瘍活性を示した。特に、HCT116細胞は化合物86に対して高い感受性を示し、低ナノモル範囲で5.8nMのGI50を示した。しかし、他の癌細胞株、例えば、NCIH82(肺)、DU145(前立腺)およびBXPC3(膵臓)もまた、化合物86に対する有望な応答を示した。
固形腫瘍および多発性骨髄腫における本発明の化合物(特に化合物86)の抗腫瘍活性に関連する作用機序(MOA)を調査するために、2つの実験戦略を用いて、仮定されたMOAを確認した:1)アポトーシス誘導のモニタリング、および2)化合物86での処理時の細胞周期分析。3つの癌細胞株(LP−1、(多発性骨髄腫細胞、DSMZ ACC41)、A375(黒色腫細胞)、およびHeLa(子宮頸癌細胞))ならびに対照細胞(HS−5骨髄間質細胞、ATCC CRL−11882)を用いて、化合物86の抗腫瘍活性に対する機構的洞察を得た。
・層流(Kendro HERAsafe HSP−18)
・インキュベーター(Kendro HERAcell)
・ImageXpress(分子デバイス)
・TACSアネキシンVキット(トレビゲン#4830−01−K)
・コルヒチン(Sigma,C9754−100MG)
・ヨウ化プロピジウム溶液(Sigma,P4864)
・サポニン(Sigma,47036)
・セルスクレーパー(Sarstedt Cat.83.1832,Lot1250400)
・ミニトランスブロット細胞(Biorad)
・Mini−PROTEAN(登録商標)テトラ垂直電気泳動セル(Biorad)
細胞周期:細胞中のDNA含量の測定は、細胞増殖、細胞周期、核の断片化(アポトーシス)およびDNA倍数性をモニターするための十分に確立された方法である。増殖細胞は、細胞周期の様々な段階(G0、G1、S、G2、およびM期)を通って進行する。細胞周期およびライフサイクルの異なる段階で、細胞核は異なる量のDNAを含む。Desai Brijal M.ら,PLOS Vol.8;Issue 3;p.1−11,2013の方法に従って、100nMの化合物86で12および24時間処理した後、細胞核中のDNA含量をヨウ化プロピジウム(PI)染色およびFACS分析によって分析した。
アネキシンVは、付着細胞を用いた分析に理想的なin situ検出によるアポトーシス過程の早期に起こる細胞表面変化の同定を可能にする。カスパーゼによるPARP−1の切断は、アポトーシスの特徴であると考えられ、したがって、100nMの化合物86での治療の24時間後のアポトーシス誘導をモニターするために適用された。
細胞周期:細胞周期分析は、腫瘍細胞に対する強い影響を明らかにした。LP1多発性骨髄腫細胞は、処理の12時間後に既にサブG1画分における核の強力な富化を示した(図1A)。サブG1画分は、通常、断片化し始める核を有するアポトーシスを受ける細胞に対応する。24時間の処理後、LP1細胞のほとんど全ての無傷の核は、大量の細胞死のために消失した(図1a)。固形腫瘍由来の細胞株A375およびHeLaでは、それほど顕著ではないが類似の効果が観察された。A375細胞は12時間後にG2/M停止を示し、処理の24時間後にサブG1画分を富化し始めた(図1a)。HeLa細胞は治療の24時間後に化合物86に対する明確な応答を示したが、治療の12時間後には影響を受けなかった。健康な骨髄間質細胞(ATCC CRL−11882)由来の非癌細胞株HS−5は、化合物86に応答しなかった。HS−5細胞の細胞周期プロフィールは、処理の12および24時間後に変化しなかった(図1a)。このことは、化合物86が特異的かつ選択的な抗腫瘍活性を有し、健康な細胞に対してわずかな毒性効果しか有さないことを示唆する。
アネキシンV/PI染色は、腫瘍細胞株A375およびHeLaにおけるアポトーシスの特異的誘導を明らかにした(図2aおよびb)。アネキシンV(初期アポトーシス細胞)およびアネキシンV/PI(後期アポトーシス細胞)陽性細胞の数は、化合物86での治療後に有意に増加した。HS−5細胞は、化合物86での処理に応答しなかった(図2c)。それらはアポトーシスに入らず、したがってアネキシンVの染色の上昇も示さなかった(図2cおよびd)。
1.化合物86は、癌細胞においてアポトーシスの有意かつ特異的な誘導を示す。この効果は、多発性骨髄腫細胞および固形腫瘍由来の癌細胞において観察された。
2.化合物86の活性は、癌細胞に対して選択的であり、骨髄からの健康な対照細胞に対して毒性ではなかった。
Claims (25)
- 一般式(I)の化合物または式(II)のその互変異性体、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ:
X1は、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシである;
X2は、水素またはハロゲンである;
X3は、水素、SO2NH2、CONH2 またはCOOHである;
X4は、水素、ハロゲンまたはC1−C6−アルコキシである;
各zは、独立して、水素およびハロゲンから選択される;
Qは、N、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含み得る5員または6員の芳香環から選択される;
R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、OH、NR5R6、AcONH、MeSO2NH、NO2、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル−メチル、ピラゾール−1−イル−メチル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エチルチオフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2−メトキシピリジン−3−イル、2−クロロピリジン−4−イル、
- 式中、
X1が、F、Cl、またはMeOである;
X2が、水素またはFである;
X3が、水素、SO2NH2、またはCONH2である;
X4が、F、Cl、またはMeOである;
各zは、独立して、水素およびFから選択される;
Qは、フェニル、ピリジン、チオフェン、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される;
R1およびR2は、独立して、水素、F、Cl、Br、Me、MeO、BuO、OH、NH2、AcONH、MeSO2NH、NO2、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1,2,4−トリアゾール−1−メチル、ピラゾール−1−メチル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エチルチオフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2−メトキシピリジン−3−イル、2−クロロピリジン−4−イル、
またはR1およびR2が一緒になって、以下から選択されるQ環に縮合された環を形成し得る:
R3およびR4は、独立して、C1−C3−アルキルから選択される;
請求項1に記載の式(I)または(II)の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 - 式中、
X1が、Clであり、
X2が、水素であり、
X3が、SO2NH2であり、
X4が、Clであり、
各zが、水素であり、
R3およびR4はどちらもCH3であり、
Qは、フェニル、チアゾールおよびピリジンから選択され、および
R1およびR2は、独立して、水素、F、Cl、Br、Me、MeO、BuO、OH、NH2、AcONH、NO2、ピリジン−3−イル、2−メトキシピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロピリジン−4−イル、4−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エチルチオフェニル、
またはR1およびR2 が一緒になって、以下から選択されるQ環に縮合された環を形成し得る:
- 化合物が以下から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物:
4−[6−(4−アミノベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−ヒドロキシベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンズアミド、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−ヒドロキシベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
6−[1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−フルオロベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
6−(4−ブトキシベンジル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
6−(4−アミノベンジル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−メトキシベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
6−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
6−(3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−ヒドロキシベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3,5−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルメチルベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−{3−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アセトアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピラゾール−1−イルメチルベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−6−{4−[4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ベンジル}−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−ピリジン−3−イルメチル−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
6−(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
4−[6−(4−ブトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
4−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[6−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
4−[6−(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−チオフェン−2−イルメチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール−5−イルメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−チオフェン−2−イルメチル−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
4−[6−(3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(4−ブロモベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メトキシ−3−ニトロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3,4−ジメチルベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−チオフェン−2−イルメチル−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルイソオキサゾール−5−イルメチル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(2−メトキシピリジン−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(5−メトキシピリジン−3−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(2−アミノチアゾール−4−イルメチル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
3,5−ジクロロ−4−{6−[ジフルオロ−(4−メトキシフェニル)−メチル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−{6−[ジフルオロ−(3−フルオロフェニル)−メチル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(5−メトキシピリジン−3−イルメチル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
3,5−ジクロロ−4−[6−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−{3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−[4−(3−フェニルウレイド)−ベンジル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メタンスルホニルアミノベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アセトアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−メタンスルホニルアミノベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−{6−[3−(3−ベンジルウレイド)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
4−{6−[4−(3−ベンジルウレイド)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
1−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−3−ジメチルアミノ−6−(4−ピリジン−3−イルベンジル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピリジン−3−イルベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(2−ヒドロキシピリジン−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(5−ヒドロキシピリジン−3−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−フルオロフェニル}−アセトアミド、
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−チアゾール−2−イル]−アセトアミド、
3,5−ジクロロ−4−{3−ジメチルアミノ−6−[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−{6−[4−(2−クロロピリジン−4−イル)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−クロロ−N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−チアゾール−2−イル}−ベンズアミド、
4−{6−[3−(3−ベンジルウレイド)−4−メトキシベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−6−{3−[3−(4−フルオロフェニル)−ウレイド]−4−メトキシベンジル}−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−ベンゼンスルホンアミド、
N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−アセトアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピリジン−4−イルベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−2−モルホリン−4−イルアセトアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3’−エチルスルファニルビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−6−{4−メトキシ−3−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ウレイド]−ベンジル}−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−ジエチルアミノアセトアミド、
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アセトアミド、
シクロプロパンカルボン酸{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−アミド、
4’−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ビフェニル−3−カルボン酸アミド、
3,5−ジクロロ−4−[6−(4’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[6−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イルメチル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−クロロ−N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−ニコチンアミド、
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−アセトアミド、
3−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アミド、
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−ジメチルアミノアセトアミド、
2−ジエチルアミノ−N−{4−[1−(2,6−ジフルオロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アセトアミド、
4−{6−[3−アミノ−4−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、および
4−[6−(4−ブトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロ安息香酸。 - 以下から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物:
3−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アミド、
3,5−ジクロロ−4−{3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−[4−(3−フェニルウレイド)−ベンジル]−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−アセトアミド、
4−[6−(4−アミノベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
4−{6−[4−(3−ベンジルウレイド)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノ−6−{4−[4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−ベンジル}−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(4−ブトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
4−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[6−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メトキシベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(3−ブロモ−4−ヒドロキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(4−ブロモベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピリジン−3−イル−ベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−メトキシ−3−ニトロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3,4−ジメチルベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4−フルオロベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(2−メトキシピリジン−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(5−メトキシピリジン−3−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3−メチルベンジル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−{3−ジメチルアミノ−6−[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−ベンジル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−{6−[4−(2−クロロピリジン−4−イル)−ベンジル]−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
4−[6−(3−アミノ−4−メトキシベンジル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−4−オキソ−6−(4−ピリジン−4−イル−ベンジル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−{5−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−メトキシフェニル}−アセトアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(3’−エチルスルファニルビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
3,5−ジクロロ−4−[3−ジメチルアミノ−6−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド、および
N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−ジエチルアミノアセトアミド。 - N−{4−[1−(2,6−ジクロロ−4−スルファモイルフェニル)−3−ジメチルアミノ−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルメチル]−フェニル}−2−ジエチルアミノアセトアミドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 担体および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を任意に含む、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- プロテアソーム阻害剤、セレブロンモジュレーター/免疫調節薬、DNA損傷誘導剤、MAPK経路阻害剤、PI3K/Akt経路阻害剤、TNF経路作動薬、プロアポトーシス受容体作動薬、選択的BCL−2ファミリー阻害剤/BH3疑似薬、BET阻害剤、PARP阻害剤の群から選択される少なくとも1つの化合物、および/または放射線療法との組み合わせで投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 経口または非経口投与のための、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患の予防または治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または請求項7〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 増殖性疾患が癌である、請求項10に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記癌が、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、神経内分泌腫瘍、およびカポジ肉腫から選択される、請求項11に記載の使用のための化合物または組成物。
- 固形腫瘍が、肝臓癌、胃癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、骨癌、甲状腺癌、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、食道癌、腎臓癌、膀胱癌、胆のう癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌(気管支、小細胞および非小細胞肺癌を含む)、胃部癌、および頭頸部癌から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物または組成物。
- 血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、急性リンパ球性白血病、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病(CGL)、慢性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、一般型急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤血球性白血病、結節外リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、単球性白血病および前リンパ球性白血病を含む白血病;
B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫および有毛細胞リンパ腫を含むリンパ腫;
多発性骨髄腫;髄外骨髄腫;本態性血小板血症;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む顆粒球肉腫および骨髄系腫瘍から選択される、請求項12に記載の化合物または組成物。 - 間葉起源の腫瘍が、線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される、請求項12に記載の化合物または組成物。
- 前記中枢および末梢神経系の腫瘍が、星状細胞腫、神経芽細胞腫、myc駆動神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫から選択される、請求項12に記載の化合物または組成物。
- 前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項12または14に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記癌が、結腸癌、膵臓癌または肺癌(気管支、小細胞および非小細胞肺癌を含む)から選択される固形腫瘍である、請求項12または13に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記癌が、他の抗癌剤または抗増殖剤による治療に抵抗性または難治性である、請求項11〜18のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物。
- 腫瘍の血管新生および/または転移の阻害に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または請求項7〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 式(III)のヒドラジンと式(IV)のジニトリル誘導体とを縮合して、式(V)のアミノピラゾールニトリル化合物を得る工程を含む、一般式(I)または(II)の化合物の合成方法。
- 式(I)または(II)の化合物の調製のための、請求項21に記載の式(V)の化合物の使用。
- 一般式(V)の化合物:
- R3がCH3であり、R4がCH3であり、X1がClであり、X4がClであり、かつX2がHである、請求項23に記載の化合物。
- CDK阻害剤としての、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物(I)もしくは(II)または請求項7もしくは8に記載の組成物のインビトロ使用。
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