JP2020178667A - がん治療の効果および予後の予測方法および治療手段の選択方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)複数のがん患者由来の腫瘍組織サンプルの、がん免疫サイクルに関連する遺伝子群および腫瘍増殖に関連する遺伝子群の遺伝子発現量のスコア値による、腫瘍内免疫状態の評価に基づいて、一のがん患者の治療効果および予後を予測することを特徴とする、がん患者の治療効果および予後の予測方法、
(2)がん免疫サイクルに関連する遺伝子群として遺伝子セット:Innate immunity、Priming&activation、T−cells、IFN−γ response、Inhibitory Cells、Inhibitory molecules、およびRecognitionof tumor cells、腫瘍の増殖に関連する遺伝子群として遺伝子セット:Proliferation、およびGlycolysis、の少なくとも9個の遺伝子セットの遺伝子発現量のスコア値を用いることを特徴とする、上記(1)記載の方法、
(3)スコア値がsingle sample Gene Set Enrichment Analysisによる統計処理に基づき算出されることを特徴とする、上記(1)または(2)記載の方法、
(4)スコア値に基づき腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を2以上のクラスターに分類することを特徴とする、上記(1)〜(3)のいずれか1項記載の方法、
(5)腫瘍組織サンプルが胃がんサンプルであり、スコア値に基づき腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態をCOLD、INTERMEDIATE、HOT−ID、およびHOT−MCの4つのクラスターに分類することを特徴とする、上記(4)記載の方法、
(6)前記複数のがん患者由来の腫瘍組織サンプルのスコア値が既存のサンプル由来のスコア値を含んでいてもよい、上記(1)〜(5)のいずれか1項記載の方法、
(7)前記複数のがん患者由来の腫瘍組織サンプルの前記遺伝子発現量のスコア値と腫瘍内免疫状態の評価に基づいて、腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を評価するためのアルゴリズムを作成し、該アルゴリズムに基づいて一のがん患者由来の腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を評価し、該腫瘍内免疫状態の評価に基づいて該一のがん患者の治療効果および予後を予測することを特徴とする、上記(1)〜(6)のいずれか1項記載の方法、
(8)前記腫瘍内免疫状態の評価に基づいて該一のがん患者の治療手段を選択することをさらに含む、上記(1)〜(7)のいずれか1項記載の方法、
(9)腫瘍内免疫状態をCOLD、INTERMEDIATE、HOT−ID、HOT−MCの4群に分類することを特徴とする、胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態の評価方法、(10)上記(9)記載の方法による腫瘍内免疫状態の評価に基づいて治療手段を選択することを特徴とする、腫瘍治療手段の選択方法、
(11)腫瘍内免疫状態の評価がCOLDの場合、人工的に抗原認識能を付与させた免疫系細胞または腫瘍選択的溶解能を有するウイルスの投与よる治療手段とすることを特徴とする、上記(10)記載の方法、
(12)腫瘍内免疫状態の評価がINTERMEDIATEの場合、手術による切除または免疫チェックポイント阻害剤とTGF−β阻害剤の併用投与による治療手段とすることを特徴とする、上記(10)記載の方法、
(13)腫瘍内免疫状態の評価がHOT−IDの場合、手術による切除後、比較的予後が良好で、化学療法などの標準治療の効果が期待できることを特徴とする、上記(10)記載の方法、
(14)腫瘍内免疫状態の評価がHOT−MCの場合、早期に免疫チェックポイント阻害剤の投与による治療手段とすることを特徴とする、上記(10)記載の方法、
(15)上記(9)記載の方法による腫瘍内免疫状態の評価に基づいて治療予後を予測することを特徴とする、治療予後の予測方法、
(16)腫瘍内免疫状態の評価がHOT−IDの場合、生存率が高いと予測することを特徴とする、上記(15)記載の方法、
(17)少なくとも、Innate immunity、Priming&activation、T−cells、IFN−γ response、Inhibitory Cells、Inhibitory molecules、Recognitionof tumor cells、Glycolysis、Proliferationの9つの遺伝子セットの発現量に基づき、腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を可視化する方法、
(18)可視化手段がレーダーチャート形式であることを特徴とする、上記(17)記載の方法、
(19)胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3未満の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をCOLDと判定することを特徴とする、胃がんの腫瘍内免疫状態の評価方法、
(20)胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3未満であり、かつ遺伝子セットIFN−γ responseのイムノグラムスコア値が3.5未満の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をCOLDと判定することを特徴とする、上記(19)記載の方法、
(21)さらに、胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3以上であり、かつ遺伝子セットProliferationのイムノグラムスコア値が2.5未満の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をINTERMEDIATEと判定することを特徴とする、上記(19)または(20)記載の方法、
(22)さらに、胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3以上であり、かつ遺伝子セットProliferationのイムノグラムスコア値が2.5以上であり、かつ、遺伝子セットGlycolysisのイムノグラムスコア値が2.5未満の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をHOT−IDと判定することを特徴とする、上記(21)記載の方法、
(23)さらに、胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3以上であり、かつ遺伝子セットProliferationのイムノグラムスコア値が2.5以上であり、かつ遺伝子セットGlycolysisのイムノグラムスコア値が2.5以上の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をHOT−MCと判定することを特徴とする、上記(22)記載の方法、
(24)さらに胃がんサンプルにおける遺伝子セットIFN−γのイムノグラムスコア値が3.5以上である、上記(21)〜(23)のいずれか1項記載の方法、
(25)上記(23)または(24)記載の方法によって得られた胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態の評価結果に基づいて治療効果および予後を予測することを特徴とする、胃がん患者の治療効果および予後の予測方法。
本明細書において、「がん」の種類は限定されず、いずれのがんであってもよい。例えば、限定するものではないが、頭頚部がん、胃がん、食道がん、大腸がん、肝がん、膵臓がん、肺がん、乳がん、腎がん、脳腫瘍、子宮がん、卵巣がん、メラノーマ、白血病、肉腫等の種々のがんが挙げられる。また、原発性がん、転移性がん、および再発性がんも包含される。
Z=(ES−M)/SD
[式中、ESは、解析対象となる一の腫瘍組織サンプルから得られた特定の遺伝子群でのESであり、MおよびSDはそれぞれ、複数の腫瘍組織サンプルにおける該遺伝子群のESの平均値および標準偏差である。]
IGS=3+1.5×Z
本発明の一の態様では、腫瘍内免疫状態の評価用指標として、がん免疫サイクルに関連する遺伝子群および腫瘍増殖に関連する遺伝子群の遺伝子発現量のスコア値を用いる、複数の腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態の評価方法が提供される。該態様では、複数の患者から得られた腫瘍組織サンプルを用いる。サンプル数は、限定されないが、好ましくは100個以上、例えば約100〜500個が挙げられる。上記複数の腫瘍組織サンプルのスコア値は、実際に複数のサンプルを測定して得てもよく、または大規模データベース等から得られる既存のデータを利用してもよい。
上記IIに記載の腫瘍内免疫状態の評価方法による、複数の腫瘍組織サンプルを用いて解析した各種がんの腫瘍内免疫状態のクラスター分類結果および各遺伝子群(または遺伝子セット)のスコア値に基づいて、各クラスターに分類するためのアルゴリズムが得られる。該アルゴリズムにしたがえば、一の患者由来の腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を個別に評価することができる。さらに、上記IIに記載したのと同様に、かかる腫瘍内免疫状態に基づいて、該一の患者の治療効果および予後を個別に予測することができ、また、奏功性が期待できる治療手段を個別に選択することができる。
予後に関する情報が得られている胃がんサンプル31検体を解析対象とし、9つの遺伝子セット:Innate immunity、Priming&activation、T−cells、IFN−γ response、Inhibitory cells、Inhibitory molecules、Recognitionof tumor cells、Proliferation、およびGlycolysisによる解析を行った。該解析には、表1に示される各遺伝子セットの全ての遺伝子の発現を用いた。なお、「Inhibitory cells」として、表1に示される「Inhibitory cells: Tregs」および「Inhibitory cells: MDSC」の遺伝子を用いた。
細胞内RNAを安定に保存するため、胃切除直後に得られた全ての腫瘍および隣接する正常肺組織サンプルは、RNAlater RNA Stabilization Reagent(Qiagen社製)による処理を行った。このうち、予後状態の判明している胃がん患者31名からの腫瘍組織サンプルを遺伝子発現解析に用いた。AllPrep DNA/RNAミニキット(Qiagen社製)またはAllPrep DNA/RNA/miRNAユニバーサルキット(Qiagen社製)を製造元のプロトコルに従って使用して、DNAおよびRNAサンプルを調製した。
遺伝子発現解析にはHiseq1500(Illumina社製)を用いた。該装置で解析するためのPoly−A+ RNAシーケンシングライブラリーは、胃がんサンプルより得られたRNAをSureSelect Strand−Specific RNA library Preparation kit for Illumina(Agilent Technologies社製)にて処理を行い得た。腫瘍組織由来サンプルは100bpエンドペア読み取りモードにて配列データを得た。次にRNA配列決定リードをTophat(バージョン1.3.2)を使用して整列させた。上記9評価軸の各遺伝子の発現値を、Cufflinks(バージョン2.0.2)を使用してマッピングされた百万フラグメント当たりの転写物のキロベース当たりのフラグメント(FPKM)として計算した。次にGene Set Enrichment Analysis(GSEA,v9)(Proc.Natl.Acad.Sci.,2005;102(43):15545−155550)を用いてsingle sample Gene Set Enrichment Analysis(ssGSEA)を行い、ssGSEAスコアを求めた。
式:Z=(ES−M)/SD
にしたがってZスコアを計算した。本実施例の胃がんサンプルのssGSEAスコアを上記式中のESに挿入し、TCGAに登録された胃がん患者のssGSEAスコアの平均値と標準偏差をそれぞれ、上記式中のMおよびSDに挿入した。さらに、Zスコアを、
式:IGS=3+1.5×Z
にしたがって1〜5点からなるイムノグラムスコア(IGS)に変換した。
上記2で得られたイムノグラムスコア値を用いた31サンプルのレーダーチャート形式での解析結果を図1に示す。さらに、イムノグラムスコア値に基づく腫瘍内免疫状態の評価結果を図2に示す。図中、BKT001等の記号は本実施例で用いたサンプル番号を示す。また、IGS1は遺伝子セット「Innate immunity」、IGS2は遺伝子セット「Priming&activation」、IGS3は遺伝子セット「T−cells」、IGS4は遺伝子セット「IFN−γ response」、IGS5は遺伝子セット「Inhibitory Cells」、IGS6は遺伝子セット「Inhibitory molecules」、IGS7は遺伝子セット「Recognitionof tumor cells」、IGS8は遺伝子セット「Glycolysis」、IGS9は遺伝子セット「Proliferation」のIGSを示す。
実施例1で得られた31名の胃がん患者のクラスター解析の結果から、下記のアルゴリズムにより胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態を分類できることが分かった。すなわち、
「T Cells」のイムノグラムスコア値が3未満の場合、Coldと分類した。
「T Cells」のイムノグラムスコア値が3以上、かつ、「Proliferation」のイムノグラムスコア値が2.5未満の場合、Intermediateと分類した。
「T Cells」のイムノグラムスコア値が3以上、かつ、「Proliferation」のイムノグラムスコア値が2.5以上、かつ、「Glycolysis」のイムノグラムスコア値が2.5未満の場合、Hot−IDと分類した。
上記のいずれにも該当しない場合、Hot−MCと分類した。
Claims (25)
- 複数のがん患者由来の腫瘍組織サンプルのがん免疫サイクルに関連する遺伝子群および腫瘍増殖に関連する遺伝子群の遺伝子発現量のスコア値による腫瘍内免疫状態の評価に基づいて、一のがん患者の治療効果および予後を予測することを特徴とする、がん患者の治療効果および予後の予測方法。
- がん免疫サイクルに関連する遺伝子群として遺伝子セット:Innate immunity、Priming&activation、T−cells、IFN−γ response、Inhibitory Cells、Inhibitory molecules、およびRecognitionof tumor cells、腫瘍の増殖に関連する遺伝子群として遺伝子セット:Proliferation、およびGlycolysis、の少なくとも9個の遺伝子セットの遺伝子発現量のスコア値を用いることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- スコア値がsingle sample Gene Set Enrichment Analysisによる統計処理に基づき算出されることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- スコア値に基づき腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を2以上のクラスターに分類することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 腫瘍組織サンプルが胃がんサンプルであり、スコア値に基づき腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態をCOLD、INTERMEDIATE、HOT−ID、およびHOT−MCの4つのクラスターに分類することを特徴とする、請求項4記載の方法。
- 前記複数のがん患者由来の腫瘍組織サンプルのスコア値が既存のサンプル由来のスコア値を含んでいてもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 前記複数のがん患者由来の腫瘍組織サンプルの前記遺伝子発現量のスコア値と腫瘍内免疫状態の評価に基づいて、腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を評価するためのアルゴリズムを作成し、該アルゴリズムに基づいて一のがん患者由来の腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を評価し、該腫瘍内免疫状態の評価に基づいて該一のがん患者の治療効果および予後を予測することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記腫瘍内免疫状態の評価に基づいて該一のがん患者の治療手段を選択することをさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 腫瘍内免疫状態をCOLD、INTERMEDIATE、HOT−ID、HOT−MCの4群に分類することを特徴とする、胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態の評価方法。
- 請求項9記載の方法による腫瘍内免疫状態の評価に基づいて治療手段を選択することを特徴とする、腫瘍治療手段の選択方法。
- 腫瘍内免疫状態の評価がCOLDの場合、人工的に抗原認識能を付与させた免疫系細胞または腫瘍選択的溶解能を有するウイルスの投与よる治療手段とすることを特徴とする、請求項10記載の方法。
- 腫瘍内免疫状態の評価がINTERMEDIATEの場合、手術による切除または免疫チェックポイント阻害剤とTGF−β阻害剤の併用投与による治療手段とすることを特徴とする、請求項10記載の方法。
- 腫瘍内免疫状態の評価がHOT−IDの場合、手術による切除後、比較的予後が良好で、化学療法などの標準治療の効果が期待できることを特徴とする、請求項10記載の方法。
- 腫瘍内免疫状態の評価がHOT−MCの場合、早期に免疫チェックポイント阻害剤の投与による治療手段とすることを特徴とする、請求項10記載の方法。
- 請求項9記載の方法による腫瘍内免疫状態の評価に基づいて治療予後を予測することを特徴とする、治療予後の予測方法。
- 腫瘍内免疫状態の評価がHOT−IDの場合、生存率が高いと予測することを特徴とする、請求項15記載の方法。
- 少なくとも、Innate immunity、Priming&activation、T−cells、IFN−γ response、Inhibitory Cells、Inhibitory molecules、Recognitionof tumor cells、Glycolysis、Proliferationの9つの遺伝子セットの発現量に基づき、腫瘍組織サンプルの腫瘍内免疫状態を可視化する方法。
- 可視化手段がレーダーチャート形式であることを特徴とする、請求項17記載の方法。
- 胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3未満の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をCOLDと判定することを特徴とする、胃がんの腫瘍内免疫状態の評価方法。
- 胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3未満であり、かつ遺伝子セットIFN−γ responseのイムノグラムスコア値が3.5未満の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をCOLDと判定することを特徴とする、請求項19記載の方法。
- さらに、胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3以上であり、かつ遺伝子セットProliferationのイムノグラムスコア値が2.5未満の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をINTERMEDIATEと判定することを特徴とする、請求項19または20記載の方法。
- さらに、胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3以上であり、かつ遺伝子セットProliferationのイムノグラムスコア値が2.5以上であり、かつ、遺伝子セットGlycolysisのイムノグラムスコア値が2.5未満の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をHOT−IDと判定することを特徴とする、請求項21記載の方法。
- さらに、胃がんサンプルにおける遺伝子セットT−cellsのイムノグラムスコア値が3以上であり、かつ遺伝子セットProliferationのイムノグラムスコア値が2.5以上であり、かつ遺伝子セットGlycolysisのイムノグラムスコア値が2.5以上の場合、該胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態をHOT−MCと判定することを特徴とする、請求項22記載の方法。
- さらに胃がんサンプルにおける遺伝子セットIFN−γのイムノグラムスコア値が3.5以上である、請求項21〜23のいずれか1項記載の方法。
- 請求項23または24記載の方法によって得られた胃がんサンプルの腫瘍内免疫状態の評価結果に基づいて治療効果および予後を予測することを特徴とする、胃がん患者の治療効果および予後の予測方法。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112863604A (zh) * | 2021-01-10 | 2021-05-28 | 吴安华 | 一种预测肿瘤间质化机制及治疗敏感性的方法 |
CN113421613A (zh) * | 2021-06-08 | 2021-09-21 | 吴安华 | 一种基于铁死亡水平评价胶质母细胞瘤患者免疫治疗反应性的系统及分析方法 |
CN114999569A (zh) * | 2022-08-03 | 2022-09-02 | 北京汉博信息技术有限公司 | 一种针对病灶基质的分型方法、装置及计算机可读介质 |
CN115154505A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-10-11 | 上海市中西医结合医院 | 香连丸在制备用于免疫治疗泛癌患者减毒增效的药物中的应用 |
CN115527681A (zh) * | 2022-11-11 | 2022-12-27 | 北京科技大学 | 一种结直肠癌预后预测模型构建方法及装置 |
WO2023230321A1 (en) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Cofactor Genomics, Inc. | Machine learning systems and methods for gene set enrichment analysis and scoring |
WO2024152790A1 (zh) * | 2023-01-19 | 2024-07-25 | 北京大学第一医院 | 一种基因组合在制备用于人肿瘤治疗反应状态分级检测的产品中的用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010537659A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | ユニヴェルシテ リブル ドゥ ブリュッセル | Er−患者におけるガンの予後判定のための方法およびツール |
JP2010539973A (ja) * | 2007-10-05 | 2010-12-24 | パシフィック エッジ バイオテクノロジー リミティド | 胃腸癌での増殖の徴候及び予後 |
WO2018199589A1 (ko) * | 2017-04-24 | 2018-11-01 | (주) 노보믹스 | 위암의 생물학적 특성에 기반한 군 구분 및 예후 예측 시스템 |
-
2019
- 2019-04-26 JP JP2019086168A patent/JP7304030B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010537659A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | ユニヴェルシテ リブル ドゥ ブリュッセル | Er−患者におけるガンの予後判定のための方法およびツール |
JP2010539973A (ja) * | 2007-10-05 | 2010-12-24 | パシフィック エッジ バイオテクノロジー リミティド | 胃腸癌での増殖の徴候及び予後 |
WO2018199589A1 (ko) * | 2017-04-24 | 2018-11-01 | (주) 노보믹스 | 위암의 생물학적 특성에 기반한 군 구분 및 예후 예측 시스템 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BIO CLINICA, vol. 34, no. 1, JPN6023007885, 10 January 2019 (2019-01-10), pages 35 - 39, ISSN: 0005000039 * |
JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, vol. 12, no. 5, JPN6023007887, 2017, pages 791 - 803, ISSN: 0005000040 * |
MEDICAL SCIENCE DIGEST, vol. 45, no. 2, JPN6023007886, 25 February 2019 (2019-02-25), pages 29 - 32, ISSN: 0005000038 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112863604A (zh) * | 2021-01-10 | 2021-05-28 | 吴安华 | 一种预测肿瘤间质化机制及治疗敏感性的方法 |
CN112863604B (zh) * | 2021-01-10 | 2024-02-13 | 吴安华 | 一种预测肿瘤间质化机制及治疗敏感性的方法 |
CN113421613A (zh) * | 2021-06-08 | 2021-09-21 | 吴安华 | 一种基于铁死亡水平评价胶质母细胞瘤患者免疫治疗反应性的系统及分析方法 |
WO2023230321A1 (en) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Cofactor Genomics, Inc. | Machine learning systems and methods for gene set enrichment analysis and scoring |
CN115154505A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-10-11 | 上海市中西医结合医院 | 香连丸在制备用于免疫治疗泛癌患者减毒增效的药物中的应用 |
CN114999569A (zh) * | 2022-08-03 | 2022-09-02 | 北京汉博信息技术有限公司 | 一种针对病灶基质的分型方法、装置及计算机可读介质 |
CN115527681A (zh) * | 2022-11-11 | 2022-12-27 | 北京科技大学 | 一种结直肠癌预后预测模型构建方法及装置 |
WO2024152790A1 (zh) * | 2023-01-19 | 2024-07-25 | 北京大学第一医院 | 一种基因组合在制备用于人肿瘤治疗反应状态分级检测的产品中的用途 |
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