JP2020153695A - Ion sensor, ion sensor kit, and ion detection method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施形態は、イオンセンサ、イオンセンサキット及びイオン検出方法に関する。 Embodiments of the present invention relate to an ion sensor, an ion sensor kit, and an ion detection method.
カリウムイオンの検出には、イオン選択性電界効果型トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）が用いられている。ＩＳＦＥＴは、ゲート絶縁型ＦＥＴのゲートの酸化膜表面にイオン感応膜を設けたものである。イオン感応膜は、多孔質のポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）樹脂からなり、ＰＶＣ樹脂中の孔にバリノマイシンが固定されている。イオン感応膜に液体試料が接触すると、液体試料に含まれるカリウムイオンが多孔質のＰＶＣ樹脂中を拡散し、バリノマイシンがカリウムイオンを捕捉する。捕捉されたカリウムイオンの電荷によってイオン感応膜に流れる電流値が変化するため、電流値を測定することにより試料中のカリウムイオンを検出することができる。 An ion-selective field effect transistor (ISFET) is used to detect potassium ions. The ISFET is a gate-insulated FET in which an ion-sensitive film is provided on the surface of the oxide film of the gate. The ion-sensitive membrane is made of a porous polyvinyl chloride (PVC) resin, and valinomycin is fixed to the pores in the PVC resin. When the liquid sample comes into contact with the ion-sensitive membrane, the potassium ions contained in the liquid sample diffuse in the porous PVC resin, and valinomycin captures the potassium ions. Since the current value flowing through the ion-sensitive membrane changes depending on the charge of the captured potassium ion, the potassium ion in the sample can be detected by measuring the current value.
本発明は、より迅速かつ特異的に標的イオンを検出又は定量することができるイオンセンサ、イオンセンサキット及びイオン検出方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an ion sensor, an ion sensor kit, and an ion detection method capable of detecting or quantifying a target ion more quickly and specifically.
実施形態に従うイオンセンサは、試料中の標的イオンを検出又は定量するためのセンサである。イオンセンサは、イオンセンサ素子を備える。イオンセンサ素子は、グラフェン膜であるチャネルと、チャネル上に配置された脂質膜と、脂質膜内に存在するイオノフォアとを含む。イオノフォアは、標的イオンと選択的又は特異的に結合する。 The ion sensor according to the embodiment is a sensor for detecting or quantifying target ions in a sample. The ion sensor includes an ion sensor element. The ion sensor element includes a channel which is a graphene membrane, a lipid membrane arranged on the channel, and an ionophore existing in the lipid membrane. The ionophore selectively or specifically binds to the target ion.
以下に、図面を参照しながら種々の実施形態について説明する。各図は実施形態とその理解を促すための模式図であり、その形状や寸法、比等は実際と異なる箇所があるが、これらは以下の説明と公知の技術を参酌して適宜、設計変更することができる。 Various embodiments will be described below with reference to the drawings. Each figure is a schematic view for facilitating the understanding of the embodiment, and the shape, dimensions, ratio, etc. thereof may differ from the actual ones, but these are appropriately redesigned in consideration of the following explanations and known techniques. can do.
実施形態に従うイオンセンサは、試料中の標的イオンを検出又は定量するためのセンサである。イオンセンサは、イオンセンサ素子を備える。イオンセンサ素子は、グラフェン膜であるチャネルと、チャネル上に配置された脂質膜と、脂質膜内に存在するイオノフォアとを含む。イオノフォアは、標的イオンと選択的又は特異的に結合する。 The ion sensor according to the embodiment is a sensor for detecting or quantifying target ions in a sample. The ion sensor includes an ion sensor element. The ion sensor element includes a channel which is a graphene membrane, a lipid membrane arranged on the channel, and an ionophore existing in the lipid membrane. The ionophore selectively or specifically binds to the target ion.
実施形態によれば、上記イオンセンサと、当該イオンセンサを含むキットと、当該イオンセンサを用いるイオン検出方法とが提供される。以下、それぞれについて詳細に説明する。 According to the embodiment, the ion sensor, a kit including the ion sensor, and an ion detection method using the ion sensor are provided. Each of them will be described in detail below.
１．イオンセンサ
図１の（ａ）は、実施形態のイオンセンサの一例を示す斜視図である。図１の（ｂ）は、図１の（ａ）のイオンセンサ１をＢ−Ｂ’に沿って切断した断面図である。イオンセンサ１は、絶縁性の表面２ａを有する基板２と、基板２の表面２ａに配置されたグラフェン膜からなるチャネル３とを備える。チャネル３の基板２と反対側の面には、脂質膜４が配置されている。脂質膜４の中にイオノフォア５が配置されている。また、チャネル３の一方の端にはソース電極６が接続されており、チャネル３の他方の端にはドレイン電極７が接続されている。ソース電極６及びドレイン電極７には、直流電源８（図１の（ｂ））が接続されている。また、チャネル３に流れる電流値（ソース・ドレイン間電流値）を計測するための電流計９が、直流電源８とドレイン電極７とを繋ぐ導線に介装されている。また、絶縁材料からなる壁部１０が、ソース電極６及びドレイン電極７の外周面を覆うように基板２及びチャネル３の表面から立設されている。壁部１０によって底部に脂質膜４及びチャネル３を備える試料収容部１１が形成されている。以下、チャネル３、脂質膜４、イオノフォア５、ソース電極６、ドレイン電極７、直流電源８、電流計９を含む１つのセンサ素子の単位を「イオンセンサ素子１２」と称する。
1. 1. Ion sensor FIG. 1 (a) is a perspective view showing an example of the ion sensor of the embodiment. FIG. 1B is a cross-sectional view taken along the line BB'of the
以下、各構成について詳細に説明する。 Hereinafter, each configuration will be described in detail.
基板２は、例えば、矩形の板状である。基板２は、例えば、絶縁体からなる表面２ａを有する。絶縁体は、例えば、酸化シリコン、窒化ケイ素、酸化アルミニウム、高分子材料、又は有機分子の自己組織化膜等である。他の層は、例えば、シリコン、ガラス、セラミックス、高分子材料又は金属等である。
The
基板２は、例えば、チャネル３側に配置されたゲート絶縁膜とゲート電極とを備えてもよい。この場合、絶縁体の厚さは、絶縁性を損なわない範囲で出来る限り薄い方がよく、例えば数ｎｍ程度とすることが好ましい。このような高品質の薄膜は、例えばＡＬＤ（Atomic Layer Deposition）法によって形成することが可能である。
The
基板２の大きさは、限定されるものではないが、例えば、０．５〜１０ｍｍ×０．５〜１０ｍｍ×０．０５〜１ｍｍ（幅×長さ×厚さ）とすることができる。
The size of the
チャネル３は、グラフェン膜からなる。グラフェン膜は、ｓｐ２結合による六角形の結晶格子を形成する炭素原子のシート状集合体である。図１の例において、チャネル３は炭素原子１個分の厚さを有する単層のグラフェンの膜であるが、グラフェン膜は、複数層設けられてもよい。チャネル３の大きさは、限定されるものではないが、例えば、０．１〜５００μｍ×０．１〜５００μｍ（幅×長さ）とすることができる。実用的には１０〜１００μｍ×１０〜１００μｍであれば製造が容易である。
脂質膜４は、複数の脂質分子４ａが非共有結合で二次元的に隙間なく配列した集合体である。脂質膜４は、露出したチャネル３の全面を覆っている。図１の（ｂ）の囲いＣを拡大した模式図を図２に示す。脂質分子４ａはそれぞれ、親水基４ｂ及び疎水基４ｃを有する。この例においては、脂質分子４ａは疎水基４ｃがチャネル３側を向くように同じ向きで配列している。
The
脂質分子４ａの例は、リン脂質（例えば、グリセロリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン及びスフィンゴシン）、及びステロール（例えば、コレステロール）等を含む。脂質膜４は、生体膜由来の脂質膜であってもよいし、人工の脂質膜であってもよい。
Examples of
脂質膜４は、図１に示すような単分子膜であってもよいし、若しくは多重膜であってもよい。例えば、脂質膜４は、図３に示すように二重膜であってもよい。この場合、脂質分子４ａは、親水基４ｂが脂質膜４の外側を向くように二重に配列している。或いは、脂質膜４は図４に示すように三重膜であってもよい。この場合、脂質膜４は、図３と同様の脂質二重膜の下（チャネル３側）に更にもう一層の単分子脂質膜を備える。当該単分子脂質膜は図１と同様に疎水基４ｃがチャネル３側に向くように配置される。脂質膜４は四重以上の膜であってもよいが、脂質膜４の厚さは、２ｎｍ〜６ｎｍであることが好ましい。
The
イオノフォア５は、標的イオンとともに会合体又は錯体を形成することによって標的イオンを選択的又は特異的に捕捉する化合物である。イオノフォア５として、公知の何れかのイオノフォアを用いることができる。例えば、環状デプシペプチド、環状ペプチド、直鎖状ペプチド、デプシド又はポリエーテル抗生物質等のイオノフォアを用いることができる。 Ionophore 5 is a compound that selectively or specifically captures a target ion by forming an aggregate or complex with the target ion. As the ionophore 5, any known ionophore can be used. For example, ionophores such as cyclic depsipeptides, cyclic peptides, linear peptides, depsides or polyether antibiotics can be used.
環状デプシペプチドのイオノフォア５の一例であるバリノマイシンの構造を以下に示す。
環状デプシペプチドのイオノフォア５は、中心に孔を持つ大環構造を有し、孔に標的イオン（バリノマイシンの場合、カリウムイオン）を捕捉する。標的イオンを捕捉するとき、イオノフォア５は内側の孔に極性の側鎖、例えば、酸素、窒素及び／又は硫黄等を向け、外側には非極性の脂肪族側鎖を向けた構造となる。それによって孔が標的イオンの大きさに適合する立体的形状をとる。イオノフォア５の種類によって孔の大きさが異なり、その大きさに適合する直径を有する標的イオンを捕捉する。その結果、イオノフォア５は特定のイオン（標的イオン）を特異的又は選択的に捕捉することができる。 The cyclic depsipeptide ionophore 5 has a macrocyclic structure with a pore in the center and captures a target ion (potassium ion in the case of valinomycin) in the pore. When capturing the target ion, the ionophore 5 has a structure in which a polar side chain such as oxygen, nitrogen and / or sulfur is directed to the inner pore, and a non-polar aliphatic side chain is directed to the outer side. As a result, the pores take a three-dimensional shape that matches the size of the target ion. The size of the pore differs depending on the type of ionophore 5, and target ions having a diameter suitable for the size are captured. As a result, the ionophore 5 can specifically or selectively capture a specific ion (target ion).
例えば、バリノマイシンの孔の大きさは、カリウムイオン（Ｋ＋、１．３３Å）、ルビジウムイオン（Ｒｂ＋、１．４９Å）とは適合するが、セシウムイオン（Ｃｓ＋、１．６５Å）は大きすぎて適合しにくく、ナトリウムイオン（Ｎａ＋、０．９５Å）及びリチウムイオン（Ｌｉ＋、０．６０Å）は小さすぎて適合しにくい。したがって、カリウムイオン及びルビジウムイオンを選択的に捕捉することができる。例えば生体試料においては、ルビジウム、セシウムはほとんど存在しないため、バリノマイシンは強いカリウムイオン特異性を有する。 For example, the pore size of valinomycin is compatible with potassium ion (K + , 1.33Å) and rubidium ion (Rb + , 1.49Å), but cesium ion (Cs + , 1.65Å) is too large. Sodium ion (Na + , 0.95Å) and lithium ion (Li + , 0.60Å) are too small to fit. Therefore, potassium ions and rubidium ions can be selectively captured. For example, in biological samples, rubidium and cesium are almost absent, so valinomycin has strong potassium ion specificity.
他の環状デプシペプチドのイオノフォア５として、エンニアチン、２，６，１３，１６，２３，２６−ヘキサオキサヘプタシクロ［２５．４．４．４７．１２．４１７．２２．０１．１７．０７．１２．０１７．２２］トリテトラコンタン、ビューベリシン、モナマイシン、イサリン及びデストル−キシン等を用いることができる。 As ionophore 5 of other cyclic depsipeptides, enniatin, 2,6,13,16,23,26-hexaoxaheptacyclo [25.4.4.4 7.12 . 4 17.22 . 0 1.17 . 0 7.12 . 0 17.22 ] Tritetracontane, beauvericin, monamycin, isalin, destor-xin and the like can be used.
直鎖状ペプチドのイオノフォア５は、螺旋状をなして偽環状構造を形成していると考えられている。偽環状構造では極性の側鎖が環の内側に露出し、疎水性側鎖が外側に露出しいている。したがって、直鎖状ペプチドのイオノフォア５は、偽環状構造の内部に標的イオンを捕捉することができる。直鎖状ペプチドのイオノフォア５として、グラミシジン等を用いることができる。 It is believed that the linear peptide ionophore 5 spirals to form a pseudocyclic structure. In the pseudocyclic structure, the polar side chains are exposed inside the ring and the hydrophobic side chains are exposed outside. Therefore, the linear peptide ionophore 5 can capture the target ion inside the pseudocyclic structure. Gramicidin or the like can be used as the ionophore 5 of the linear peptide.
環状ペプチドのイオノフォア５は、例えば、その孔の内側に向けられた極性側鎖により標的イオンを捕捉し、複合体を形成する。環状ペプチドのイオノフォア５として、アラメシチン、アンタマニド等を用いることができる。 The cyclic peptide ionophore 5 captures target ions by, for example, a polar side chain directed inward of its pores to form a complex. As the cyclic peptide ionophore 5, aramesitin, antamanide and the like can be used.
デプシドのイオノフォア５は、例えば、環状エステル結合を有し、分子内のエーテル基の酸素等の極性側鎖が環の中央での標的イオンの捕捉に関与する。デプシドのイオノフォア５として、例えばノナクチン、ジナクチン、モナクチン、ダイナクチン、トリナクチン及びテトラナクチン等を用いることができる。 The depside ionophore 5 has, for example, a cyclic ester bond, and polar side chains such as oxygen of the ether group in the molecule are involved in the capture of target ions in the center of the ring. As the depside ionophore 5, for example, nonactin, dinactin, monactin, dynactin, trinactin, tetranactin and the like can be used.
ポリエーテル抗生物質であるイオノフォア５は、複数のエーテル環が結合した化合物であり、環状構造を持ち、中心の孔で標的イオンを捕捉する。ポリエーテル抗生物質であるイオノフォア５は、ニゲリシン（ナイジェリシン）、サリノマイシン、Ｘ−２０６、Ｘ−１４８６８、Ｘ−５３７Ａ、クリプテート（クリプタンド）２１１、クリプテート２２１、クリプテート２２２、モネンシン、ジアネマイシン、ラサロシドＡ、ライソセリン、Ａ−３２１８７、セゾマイシン、イオノマイシン、ジシクロへキシル１８−クラウン−６、ジシクロへキシル１９−クラウン−６、ジシクロへキシル１４−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ベンゾ−１５クラウン−５、ジベンゾ−２４−クラウン−８、ジベンゾ−２７−クラウン−９、２，６−ジオキソ−１８−クラウン−６、２，４−ジオキソ−１９−クラウン−６等が含まれる。 Ionophore 5, which is a polyether antibiotic, is a compound in which a plurality of ether rings are bonded, has a cyclic structure, and captures a target ion in a central pore. The polyether antibiotics ionophore 5 include nigericin (nigericin), salinomycin, X-206, X-14868, X-537A, cryptate (cryptand) 211, cryptate 221 and cryptate 222, monensin, dianemycin, lasalocid A, lysocerin, A-32187, sesomycin, ionomycin, dicyclohexyl 18-crown-6, dicyclohexyl 19-crown-6, dicyclohexyl 14-crown-4, 15-crown-5, 18-crown-6, benzo-15 Included are Crown-5, Dibenzo-24-Crown-8, Dibenzo-27-Crown-9, 2,6-Dioxo-18-Crown-6, 2,4-Dioxo-19-Crown-6 and the like.
イオノフォア５の更なる例は、テトロノマイシン、アプラズモマイシン、アカンチオフオリシン及びモナゾマイシン等を含む。 Further examples of ionophore 5 include tetronomycin, aprasmomycin, acantiophoresin, monazomycin and the like.
用いるイオノフォア５の種類は、当該イオンセンサ１で検出又は定量する標的イオンの種類に従って、当業者の通常の知識に基づいて選択されればよい。例えば、標的イオンがカリウムイオンである場合は、イオノフォア５としてバリノマイシン等を用いることができる。標的イオンがカルシウムイオンである場合は、イオノマイシン等を用いることができる。標的イオンがアンモニウムイオンである場合は、エンニアチン、ノナクチン等を用いることができる。
The type of ionophore 5 to be used may be selected based on the ordinary knowledge of those skilled in the art according to the type of target ion detected or quantified by the
イオノフォア５は、外側に非極性側鎖を向けているため、非極性の脂質膜４内に容易に存在させることができる。脂質膜４は二次元方向に流動性があり、イオノフォア５は脂質膜４内を自由に流動している。イオノフォア５は、１つのイオンセンサ素子１２の脂質膜４内になるべく多く、例えば、約十万個以上含まれることが好ましい。
Since the ionophore 5 has the non-polar side chain directed outward, it can be easily present in the
ソース電極６及びドレイン電極７の材料は、例えば、金（Ａｕ）、銀（Ａｇ）、銅（Ｃｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ニッケル（Ｎｉ）、チタン（Ｔｉ）、クロム（Ｃｒ）又はアルミニウム（Ａｌ）等の金属、或いは、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）、ＩＧＺＯ、導電性高分子等の導電性物質である。ソース電極６及びドレイン電極７の大きさはそれぞれ、例えば、０．１〜１００μｍ×０．１〜１００μｍ×０．１〜５０μｍ（幅×長さ×厚さ）であることが好ましい。
The materials of the
ソース電極６及びドレイン電極７に直流電源８から直流電圧を印加するための回路を基板２中に設けてもよい。
A circuit for applying a DC voltage from the
図１には、２端子法を用いたイオンセンサ１を示したが、４端子法を用いてもよい。その場合、ソース電極６及びドレイン電極７がそれぞれ２つずつ設けられる。一方のソース電極６及びドレイン電極７をそれぞれチャネル３の端に配置し、それよりも内側のチャネル３上に更なるソース電極６及びドレイン電極７を設ける。そして、外側に配置された２電極間に電流値が制御された大電圧を流し、内側に配置された２電極間でチャネル３の電位差を測定する。その結果、チャネル３の抵抗値を更に精度よく測定することができる。或いは、ソース電極６を２つ設ける３端子法を用いることも可能である。
Although FIG. 1 shows the
壁部１０の絶縁材料として、例えば、アクリル樹脂、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、エポキシ樹脂、フェノール樹脂、ポリジメチルシロキサン、フッ素樹脂等の高分子物質、又は、酸化シリコン、窒化ケイ素、酸化アルミニウム等の無機絶縁膜、あるいは有機分子の自己組織化膜等を用いることができる。
As the insulating material of the
図１においては、ソース電極６を覆う壁部１０及びドレイン電極７を覆う壁部１０が別体として設けられている例を示した。しかしながら、壁部１０は、例えば、露出したチャネル３の周囲を取り囲むように一体として立設され、チャネル３を底部とする容器の形状に形成されてもよい。
FIG. 1 shows an example in which the
以下、イオンセンサ１の製造方法について説明する。
Hereinafter, a method for manufacturing the
基板２の形成は、半導体プロセス等の公知の何れかの方法により製造することができる。基板２上に、例えば、グラファイトからの転写法、ＣＶＤ（chemical vapor deposition）法、ボトムアップ成長法等を用いて、チャネル３としてのグラフェン膜を直接形成することができる。或いは、一旦別の基板に同様の工法でグラフェン膜を形成した後、基板２へ転写して形成することもできる。次に、チャネル３の両端に接続するように、ソース電極６及びドレイン電極７を形成する。これらは、半導体プロセス等の公知の何れかの方法により製造することができる。次に、ソース電極６及びドレイン電極７の外周面を覆うように壁部１０を形成する。壁部１０は、半導体プロセス等の公知の何れかの方法により製造することができる。次いで、チャネル３上に脂質膜４の材料を含む液体、或いはリポソームを含む液体を滴下する。その結果、チャネル３上に単分子膜又は多重膜の脂質膜４が自然に形成される。その後、有機溶媒等に含ませたイオノフォア５又はイオノフォア５の粉末を脂質膜４上に添加する。それによって、イオノフォア５が脂質膜４内に配置される。イオノフォア５を脂質膜４の材料と予め混合しておき、それをチャネル３上に滴下してもよい。
The
イオンセンサ１は、脂質膜４上に液体が満たされた状態で提供されてもよい。当該液体は、例えば、純水、各種緩衝溶液又はイオン液体等である。それによって、脂質膜４を保護することが可能である。或いは、イオンセンサ１は、脂質膜４の材料の脂質及びイオノフォア５をチャネル３上に乾燥固定した状態で提供されてもよい。その場合、イオンセンサの使用時に液体試料又は他の液体を添加することによってイオノフォア５を内部に含む脂質膜４が形成される。
The
２．イオン検出方法
以下に、実施形態のイオンセンサを用いて試料中の標的イオンを検出又は定量する、イオン検出方法について説明する。図５は、イオン検出方法の一例を示す概略フローである。イオン検出方法は、以下の工程を含む。
2. 2. Ion Detection Method An ion detection method for detecting or quantifying target ions in a sample using the ion sensor of the embodiment will be described below. FIG. 5 is a schematic flow showing an example of the ion detection method. The ion detection method includes the following steps.
（Ｓ１）試料を脂質膜４に接触させること、
（Ｓ２）チャネル３に直流電圧を印加し、チャネル３に流れる電流値を測定すること、及び
（Ｓ３）前記電流値に基づき、試料中の標的イオンの有無又は量を決定すること。
(S1) Bringing the sample into contact with the
(S2) Applying a DC voltage to
以下、上記各工程を実行することにより標的物質が検出又は定量される原理について説明する。 Hereinafter, the principle of detecting or quantifying the target substance by executing each of the above steps will be described.
実施形態のイオン検出方法で分析される対象である試料は、標的イオンを含み得る液体である。 The sample to be analyzed by the ion detection method of the embodiment is a liquid that may contain target ions.
試料は、例えば、生物学的材料、環境由来の材料、食物若しくは飲料由来の材料、工業由来の材料、人工的に作製された調製物又はこれらの何れかの組み合わせ等であり得る。 The sample can be, for example, a biological material, an environment-derived material, a food or beverage-derived material, an industrial-derived material, an artificially prepared preparation, or a combination thereof.
生物学的材料は、例えば、動物、植物又は微生物由来ものである。生物学的材料は、例えば、血液、血清、血球、リンパ液、髄液、涙液、唾液、口腔内粘膜、喀痰、母乳、羊水、精液、尿、便、汗、細胞、組織、バイオプシー、培養細胞、培養上清、細胞抽出物等の生体物質或いはそれらの混合物等である。 The biological material is, for example, derived from an animal, plant or microorganism. Biological materials include, for example, blood, serum, blood cells, lymph, spinal fluid, tears, saliva, oral mucosa, sputum, breast milk, sheep water, semen, urine, stool, sweat, cells, tissues, biopsy, cultured cells. , Culture supernatant, biological substances such as cell extracts, or mixtures thereof.
環境由来の材料である試料は、土壌、河川水、海水、地下水、上下水道水或いはそれらの混合物等である。 Samples of environment-derived materials are soil, river water, seawater, groundwater, water and sewage water, or mixtures thereof.
或いは、試料は、上記材料を調製した調製物であってもよい。調製物は、例えば、上記の何れかの材料を本実施形態に従う試料として使用するために、例えば、細切、ホモジナイズ、溶解、懸濁、希釈、濃縮、精製及び抽出等の公知の何れかの前処理を行ったものであってもよい。 Alternatively, the sample may be a preparation prepared from the above materials. The preparation is any known, for example, shredded, homogenized, dissolved, suspended, diluted, concentrated, purified and extracted for use of any of the above materials as a sample according to this embodiment. It may be preprocessed.
標的イオンは、主に１価〜３価の陽イオン又は１価〜３価の陰イオンである。標的イオンは、単原子イオンであってもよく、多原子イオンであってもよい。標的イオンは、イオノフォア５で選択的又は特異的に捕捉できる当業者に知られたイオンであればよい。例えば、イオノフォア５がバリノマイシンである場合、標的イオンはカリウムイオンである。 The target ion is mainly a monovalent to trivalent cation or a monovalent to trivalent anion. The target ion may be a monatomic ion or a polyatomic ion. The target ion may be an ion known to those skilled in the art that can be selectively or specifically captured by ionophore 5. For example, if ionophore 5 is valinomycin, the target ion is potassium ion.
まず、工程（Ｓ１）において、例えば、試料をイオンセンサ１の試料収容部１１に収容することによって、試料を脂質膜４に接触させる。試料を脂質膜４に接触させたときの各分子の挙動を図６を用いて説明する。
First, in the step (S1), for example, the sample is brought into contact with the
図６は、図１の（ｂ）のイオンセンサ１のチャネル３、脂質膜４及びイオノフォア５を拡大した図である。図６の（ａ’）〜（ｃ’）は、周辺の極性によって異なるイオノフォア５の構造を示す。ここでは、一例としてバリノマイシンの構造を示す。
FIG. 6 is an enlarged view of the
まず、イオノフォア５は、図６の（ａ）部に示すように脂質膜４の内部に存在している。例えば、脂質膜４内部で、バリノマイシンはＮＨ基及びアミドカルボニル間の６つの水素結合を形成してメチル基を外側に向け、図６の（ａ’）に示すような腕輪型の安定な構造をとり得る。
First, the ionophore 5 exists inside the
試料１３中に標的イオン１４が存在する場合、標的イオン１４が脂質膜４に接触できる状態である。標的イオン１４は親水性であるため、単独では脂質膜４内には進入しない。しかしながら、標的イオン１４はイオノフォア５に捕捉されることにより脂質膜４内に進入することができる。
When the
例えば、標的イオン１４は、図６の（ｂ）部に示すように脂質膜４の表面でイオノフォア５に捕捉される。脂質膜４の表面は親水性であるので、イオノフォア５は、３つの水素結合を形成して３つのメチル基を内側に向け、図６の（ｂ’）に示すようなプロペラ型の不安定な構造をとり得る。
For example, the
イオノフォア５に標的イオン１４が接触すると、イオノフォア５は、例えば、図６の（ｃ’）に示すように親水基を内側にして標的イオン１４を捕捉し、安定な会合体（例えば、錯体）を形成する。会合体を形成したイオノフォア５は外側が疎水性であるため、図６の（ｃ）部に示すように脂質膜４の内部に移動し得る。
When the
一方で、イオノフォア５に捕捉されない非標的イオン１５は脂質膜４内には進入しない（図６の（ｄ）部）。
On the other hand, the
図６の（ａ’）〜（ｃ’）に示す構造の変化は可逆的である。したがって、一度標的イオン１４を捕捉したイオノフォア５が、再び脂質膜４の表面で標的イオン１４を試料１３中に放出する場合もある。イオノフォア５が標的イオン１４を捕捉する反応及び放出する反応の速度は、当初の試料１３中の標的イオン１４の存在量が一定であれば、数秒ほどで平衡状態となる。平衡状態になると、イオノフォア５に捕捉された標的イオン１４の数と試料１３中に存在する標的イオン１４との数の比は、ある一定の値となる。
The structural changes shown in FIGS. 6 (a') to 6 (c') are reversible. Therefore, the ionophore 5 once trapped the
当該比は、例えば、当初の試料中の標的イオン１４の存在量及び脂質膜４内のイオノフォア５の存在量に依存する。即ち、脂質膜４に含ませるイオノフォア５の存在量を一定にしておけば、当初の試料中の標的イオン１４の存在量が多い程、脂質膜４内に取り込まれた標的イオン１４の数は多くなる。
The ratio depends, for example, on the abundance of
脂質膜４は厚さ２ｎｍ〜６ｎｍと非常に薄いため、標的イオン１４が脂質膜４に取り込まれると、標的イオン１４がチャネル３の近傍に集まった状態となる。標的イオン１４が陽イオンである場合、チャネル３には負電荷が集まり、標的イオン１４が陰イオンである場合、チャネル３に正電荷が集まる。このようなチャネル３の電荷の変動により、チャネル３に流れる電流値が変化する。
Since the
例えば、試料１３を脂質膜４に接触させる前及び後に、チャネル３に直流電圧を印加して電流値を測定すると（工程（Ｓ２））、試料１３に標的イオン１４が存在した場合、チャネル３に流れる電流値は試料の接触前と比較して変化する。当初の試料１３中の標的イオン１４の存在量が多い程、脂質膜４内に取り込まれた標的イオン１４の数が多くなるため、電流値の変化量は大きくなる。
For example, when a DC voltage is applied to the
直流電圧の印加と電流値の測定とは、試料の接触前後の２時点で行われてもよいし、試料１３の接触前から接触後にかけて継続して行ってもよい。例えば、試料１３を接触させた後の電流値の計測は、上記したように平衡状態に達した後に行うことが好ましい。例えば、試料１３を接触させた後、数秒〜数十秒後に測定することができる。
The application of the DC voltage and the measurement of the current value may be performed at two time points before and after the contact of the sample, or may be continuously performed from before the contact of the
工程（Ｓ３）において、例えば、試料１３の接触の前後で電流値が変化した場合に試料１３中に標的イオン１４が存在すると決定することができる。又は、電流値の変化量が予め設定された閾値よりも大きい場合に試料１３中に標的イオン１４が存在すると決定することができる。このような閾値は、濃度既知の標的イオン１４を含む標準試料の電流値の変化量をイオンセンサ１で測定することにより決定することができる。
In the step (S3), for example, when the current value changes before and after the contact of the
或いは、電流値の変化量から試料１３中の標的イオン１４の存在量を決定してもよい。標的イオン１４の存在量は、例えば、予め作成された検量線を用いて決定することができる。このような検量線は、例えば、異なる濃度で標的イオンを含む複数の標準試料の電流値の変化量をそれぞれ測定し、標的イオン１４の濃度と電流値の変化量との関係をグラフにすることにより作成することができる。
Alternatively, the abundance of the
以上のようにして標的イオンを検出又は定量することができる。 The target ion can be detected or quantified as described above.
ここで、チャネル３に流れる電流値が変化する理由についてより詳しく説明する。図７は、チャネル３に印加する電圧、即ち、ゲート電圧値（Ｖｇ）に対するチャネル３に流れるソース・ドレイン間電流値（Ｉｓｄ）の関係の一例を示すグラフである。このグラフは、例えば、Ｖｇを変化させながら、Ｉｓｄを計測することにより得ることができる。実線は、試料を脂質膜に接触させる前（工程（Ｓ１）の前）の関係を示している。破線は、試料を脂質膜に接触させた後（工程（Ｓ１）の後）の関係を示している。
Here, the reason why the value of the current flowing through the
チャネル３の材料であるグラフェンは両極特性を有しているため、電子がキャリアである状態と正孔がキャリアである状態がある。したがって、Ｖｇと、Ｉｓｄとの関係は、図７に示すようにＶ字の形を示す。即ち、Ｉｓｄが最も低くなる電荷中性点を中心として、Ｖｇをマイナスに印加した場合はホール（正孔）がキャリアとなってＩｓｄが立ち上がり、Ｖｇをプラスに印加した場合は電子がキャリアとなってＩｓｄは立ち上がる。
Since graphene, which is the material of
また、グラフェンは周囲の物質から電荷が注入されることにより電荷中性点が０Ｖからシフトしていることが多い。例えば基板２の絶縁体として酸化シリコンを用いた場合、酸化シリコンの末端のＳｉ−Ｏ−Ｈが、Ｈ＋を解離してＳｉ−Ｏ−の形で負電荷にチャージしているため、ここから正電荷がグラフェンへ注入されて電荷中性点がプラス側にシフトしている。
In addition, graphene often has a charge neutral point shifted from 0 V by injecting charge from surrounding substances. For example, when silicon oxide is used as the insulator of the
試料１３を脂質膜４に接触させる前及び接触させた後に電流値を測定すると、試料１３の接触後では、図７に破線で示すように、電荷中性点が見掛け上シフトする（図中白抜き矢印）。例えば、標的イオン１４が陽イオンである場合、チャネル３に負電荷が注入されるため電荷中性点はＶｇ軸のマイナス側にシフトする。印加する電圧が一定、例えば、０Ｖであれば、このようなシフトによりＩｓｄが低く変化する（図中黒塗り矢印）。
When the current value is measured before and after the
以上の理由から、標的イオン１４の電荷をチャネル３に流れる電流値の変化として検出することが可能である。
For the above reasons, the charge of the
以上に説明したイオン検出方法によれば、より迅速に、例えば、数秒ほどで標的イオンの特異的な検出又は定量を行うことが可能である。 According to the ion detection method described above, it is possible to perform specific detection or quantification of a target ion more quickly, for example, in a few seconds.
脂質膜４が単分子膜であれば、標的イオン１４をよりチャネル３の近傍に近づけることが可能であるのでより検出又は定量の感度が高まり得る。
If the
例えば、試料が細胞等の生体や標的イオンを放出又は吸収する材料である場合、試料中の標的イオンの存在量が経時的に変化することもある。更なる実施形態のイオン検出方法によれば、このような標的イオン存在量の経時的変化をモニタリングすることも可能である。 For example, when the sample is a living body such as a cell or a material that releases or absorbs target ions, the abundance of target ions in the sample may change over time. According to the ion detection method of a further embodiment, it is possible to monitor such a change in the abundance of target ions over time.
例えば、試料１３における標的イオン１４の存在量の変化が急激である場合は、変化の都度、数秒ほどで標的イオン１４の捕捉及び放出が平衡状態となり、電流値は安定する。また、標的イオン１４の存在量の変化が穏やかであれば、脂質膜４に取り込まれる標的イオン１４の割合は平衡状態を保ちながら変化し、それに伴って電流値も変化する。したがって、所望の時間に亘り経時的に電流値を測定すれば、長くとも数秒のタイムラグで標的イオン１４の濃度をモニタリングすることができる。したがって、標的イオン１４の濃度の経時的変化をより細かく追跡することができる。その結果より正確な検出又は定量結果を得ることができる。
For example, when the abundance of the
更なる実施形態において、参照素子を更に備えるイオンセンサ及びそれを用いたイオンセンサ検出方法が提供される。実施形態のイオンセンサ１の脂質膜４は、厚さ２ｎｍ〜６ ｎｍと非常に薄いため、脂質膜４外に存在するイオンに由来する電荷がチャネル３の電流値に影響を与える可能性もある。参照素子を用いれば、このようなバックグラウンドの電荷の影響を除いた検出又は定量結果を得ることが可能である。以下、参照素子を備えるイオンセンサ及びイオン検出方法について説明する。
In a further embodiment, an ion sensor further including a reference element and an ion sensor detection method using the ion sensor are provided. Since the
参照素子１６を備えるイオンセンサ１００を図８に示す。イオンセンサ１００は、１つの基板２上に設けられたイオンセンサ素子１２と参照素子１６とを備える。イオンセンサ素子１２の構成は、基板の大きさを除いて図１に示すものと同様である。参照素子１６は、イオンセンサ素子１２と同様のチャネル３、脂質膜４、ソース電極６、ドレイン電極７及び壁部１０を備えるが、脂質膜４内にイオノフォア５を含まない。
The
また、イオンセンサ素子１２及び参照素子１６はそれぞれ、ソース電極６及びドレイン電極７に直流電圧を印加するための直流電源８、及びチャネル３に流れる電流値を計測するための電流計９を含む回路を個別に備える。したがって、イオンセンサ素子１２及び参照素子１６のそれぞれのチャネル３に流れる電流値を個別に測定することができる。
Further, the
イオンセンサ素子１２及び参照素子１６がそれぞれ独立の隔離された試料収容部１１を持つように壁部１０が形成されている。或いは両素子が共通した１つの試料収容部１１持つように壁部１０が形成されていてもよい。
The
参照素子１６を備えるイオンセンサ１００を用いたイオン検出方法の概略フローを図９に示す。当該イオン検出方法は、次の工程を含む。
FIG. 9 shows a schematic flow of an ion detection method using the
（Ｓ１１）試料１３をイオンセンサ素子１２及び参照素子１６の脂質膜４に接触させること、
（Ｓ１２）イオンセンサ素子１２及び参照素子１６のチャネル３に直流電圧を印加し、イオンセンサ素子１２及び参照素子１６のチャネル３に流れる電流値を個別に測定すること、
（Ｓ１３）イオンセンサ素子１２における電流値を参照素子１６における電流値で標準化すること、及び
（Ｓ１４）標準化された電流値に基づき、試料中の標的イオン１４の有無又は量を決定すること。
(S11) Bringing the
(S12) Applying a DC voltage to the
(S13) The current value in the
工程（Ｓ１１）及び（Ｓ１２）は、上記工程（Ｓ１）及び（Ｓ２）と同様に行うことができる。 The steps (S11) and (S12) can be performed in the same manner as the above steps (S1) and (S2).
参照素子１６はイオノフォア５を含まないため、脂質膜４に試料を接触させても標的イオン１４が脂質膜４内に進入することはない。したがって、参照素子１６では、脂質膜４外に存在するイオン等の標的イオン以外に由来する電荷によるバックグラウンド電流値を測定することができる。
Since the
工程（Ｓ１３）では、例えば、イオンセンサ素子１２の電流値から参照素子１６の電流値を差し引くことにより、イオンセンサ素子１２の電流値を標準化することができる。その結果、脂質膜４内に取り込まれた標的イオンによる電流値をより正確に得ることができる。
In the step (S13), for example, the current value of the
工程（Ｓ１４）では、標準化された電流値に基づいて、上記工程（Ｓ３）と同様に標的イオン１４の有無又は量を決定することができる。
In the step (S14), the presence or absence or the amount of the
このようなイオン検出方法によれば、脂質膜４の外に存在するイオンからのバックグラウンド電流値を除くことができるため、より精度よく標的イオンの検出又は定量を行うことができる。このイオン検出方法は、脂質膜４が単分子膜で厚さが薄い場合に特に有効である。
According to such an ion detection method, the background current value from the ions existing outside the
イオンセンサ素子１２及び参照素子１６において、試料を両素子に同時に接触させ、同時に電流値を測定してもよい。若しくは、試料を同時に接触させて、電流値の測定はどちらかの素子を先に行ってもよく、又は試料の接触と電流値の測定とを含む一連の工程を各素子に順番に行ってもよい。或いは、あるイオンセンサ１の参照素子１６における試料の電流値を、他のイオンセンサ１に設けられたイオンセンサ素子１２で得られる同じ試料の電流値の標準化に用いてもよい。
In the
更なる実施形態によれば、複数のイオンセンサ素子を備えるイオンセンサが提供される。そのようなイオンセンサ２００の平面図を図１０の（ａ）に示す。
According to a further embodiment, an ion sensor including a plurality of ion sensor elements is provided. A plan view of such an
イオンセンサ２００は、１つの基板２上に形成されたイオンセンサ素子１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、１２Ｄ及び１２Ｅ並びに参照素子１６を備える。イオンセンサ素子１２Ａ〜１２Ｅ及び参照素子１６は、行列をなして配置されている。イオンセンサ素子１２Ａ〜１２Ｅ及び参照素子１６はそれぞれ、上記したイオンセンサ素子１２及び参照素子１６とそれぞれ同様の構成である。
The
イオンセンサ素子１２Ａ〜１２Ｅはそれぞれ、互いに異なる種類のイオノフォア５Ａ〜５Ｅを備える。例えば、イオノフォア５Ａ〜５Ｅはそれぞれ、互いに異なる標的イオンを捕捉するイオノフォアである。
The
イオンセンサ素子１２Ａ〜１２Ｅはそれぞれ、ソース電極６及びドレイン電極７に直流電圧を印加するための直流電源、及びチャネル３に流れる電流値を計測するための電流計を含む回路を個別に備える（図示せず）。
Each of the
図１０の（ｂ）は、図１０の（ａ）のイオンセンサ２００をＢ−Ｂ’に沿って切断した断面図である。
FIG. 10B is a cross-sectional view taken along the line BB'of the
イオンセンサ２００は、ソース電極６及びドレイン電極７の外周面を覆う壁部１０ａを備える。列方向に隣り合う各素子の壁部１０ａは、列方向に連結し、一体として設けられている。また、行方向に隣り合う一方の素子のドレイン電極７を覆う壁部１０ａと、他方の素子のソース電極６を覆う壁部１０ａは、行方向に連結され、一体として設けられている。
The
更に、イオンセンサ２００は、イオンセンサ素子１２Ａ〜１２Ｅ及び参照素子１６を全体として囲う壁部１０ｂを備える。壁部１０ｂは基板２から立設し、壁部１０ｂの高さは、壁部１０ａよりも高い。
Further, the
このような壁部１０ａ及び壁部１０ｂの構成により、イオンセンサ２００は壁部１０ｂに囲まれた１つの試料収容部１１を備える。図１０の（ｂ）に示すように、試料１３を、その液面が壁部１０ａよりも高くなるように収容すると、全ての素子の脂質膜４に同じ試料を接触させることができる。
Due to the configuration of the
或いは、イオンセンサ素子１２Ａ〜１２Ｅ及び参照素子１６がそれぞれ、独立の隔離された試料収容部１１を持つように壁部を形成してもよい。
Alternatively, the wall portion may be formed so that the
イオンセンサ２００を用いれば、異なる種類の標的イオンを同時に検出又は定量することができる。また、各イオンセンサ素子の電流値を参照素子１６の電流値で標準化すれば、より精度よく標的イオンの有無又は量を決定することができる。
The
図１０ではイオンセンサ素子が５個、参照素子が１個含まれる例を示したが、素子の数はこれに限定されるものではなく、一つのイオンセンサに１〜１０個のイオンセンサ素子、１〜１０個の参照素子が形成されることが好ましい。 FIG. 10 shows an example in which five ion sensor elements and one reference element are included, but the number of elements is not limited to this, and one ion sensor includes 1 to 10 ion sensor elements. It is preferable that 1 to 10 reference elements are formed.
或いは、複数のイオンセンサ素子１２のうち何れかのイオンセンサ素子が互いに同じ種類のイオノフォア５を備えてもよい。その場合、同じ種類のイオノフォアを備える複数のイオンセンサ素子１２から得られた電流値を平均することにより、より信頼度の高い検出又は定量結果が得られる。
Alternatively, any of the plurality of
・イオンセンサキット
実施形態によれば、イオンセンサキットが提供される。イオンセンサキットは、グラフェン膜であるチャネル及びチャネル上に配置された脂質膜を含むイオンセンサ素子を備えるイオンセンサと、イオノフォア５を含む試薬とを含む。
-Ion sensor kit According to the embodiment, an ion sensor kit is provided. The ion sensor kit includes a channel which is a graphene membrane and an ion sensor including an ion sensor element including a lipid membrane arranged on the channel, and a reagent containing an ionophore 5.
当該イオンセンサは、脂質膜４内にイオノフォア５を含まないことを除き、上記の何れかのイオンセンサと同様の構成を有する。
The ion sensor has the same configuration as any of the above ion sensors except that the
イオノフォア５を含む試薬は、イオノフォアを有機溶媒に含ませたものであるか、又はイオノフォアの粉末である。有機溶媒として、例えば、メタノール、エタノール又はジメチルスルホキシドなどを用いることができる。また、有機溶媒を水で希釈して用いることにより、脂質膜４が有機溶媒で破壊されるリスクを避けることもできる。
The reagent containing ionophore 5 is either an organic solvent containing ionophore or a powder of ionophore. As the organic solvent, for example, methanol, ethanol, dimethyl sulfoxide and the like can be used. Further, by diluting the organic solvent with water and using it, the risk that the
このキットを実施形態のイオン検出方法に用いる場合、脂質膜４上に当該試薬を添加することにより、脂質膜４内にイオノフォア５を含ませることができる。キットに含まれるイオンセンサが複数のイオンセンサ素子を備えるものである場合、複数種類のイオノフォアをそれぞれ含む試薬が別々の容器に収容されて提供され得る。
When this kit is used in the ion detection method of the embodiment, the ionophore 5 can be contained in the
１…イオンセンサ
２…基板
２ａ…表面
３…チャネル
４…脂質膜
５…イオノフォア
６…ソース電極
７…ドレイン電極
１２…イオンセンサ素子
１３…試料
１４…標的イオン
１６…参照素子
１００…イオンセンサ
２００…イオンセンサ
1 ...
Claims (17)
グラフェン膜であるチャネルと、
前記チャネル上に配置された脂質膜と、
前記脂質膜内に存在する、前記標的イオンと選択的又は特異的に結合するイオノフォアと、
を含むイオンセンサ素子を備えるイオンセンサ。 A sensor for detecting or quantifying target ions in a sample.
The channel that is the graphene membrane and
With the lipid membrane placed on the channel,
An ionophore present in the lipid membrane that selectively or specifically binds to the target ion,
An ion sensor comprising an ion sensor element including.
前記チャネルは、前記基板の前記絶縁性の表面に配置され、
前記脂質膜は、前記チャネルの前記基板と反対側の面に配置される、
請求項１に記載のイオンセンサ。 A substrate having an insulating surface, a source electrode connected to one end of the channel, and a drain electrode connected to the other end of the channel are further provided.
The channel is located on the insulating surface of the substrate.
The lipid membrane is disposed on the surface of the channel opposite to the substrate.
The ion sensor according to claim 1.
グラフェン膜であるチャネルと、前記チャネル上に配置された脂質膜とを含むイオンセンサ素子を備えるイオンセンサ、及び
前記標的イオンと選択的又は特異的に結合するイオノフォア
を含むイオンセンサキット。 A sensor kit for detecting or quantifying target ions in a sample.
An ion sensor kit including an ion sensor including a channel which is a graphene membrane and a lipid membrane arranged on the channel, and an ionophore which selectively or specifically binds to the target ion.
（Ｓ１）前記試料を前記脂質膜に接触させること、
（Ｓ２）前記チャネルに直流電圧を印加し、前記チャネルに流れる電流値を測定すること、及び
（Ｓ３）前記電流値に基づき、前記試料中の前記標的イオンの有無又は量を決定すること
を含むイオン検出方法。 In a sample using an ion sensor including an ion sensor element including a channel which is a graphene membrane, a lipid membrane arranged on the channel, and an ionophore which is present in the lipid membrane and selectively binds to a target ion. A method for detecting or quantifying the target ion of
(S1) Bringing the sample into contact with the lipid membrane,
(S2) Applying a DC voltage to the channel and measuring the current value flowing through the channel, and (S3) determining the presence or absence or amount of the target ion in the sample based on the current value. Ion detection method.
前記工程（Ｓ３）における前記決定は、前記工程（Ｓ１）の前の前記電流値に対する前記工程（Ｓ１）の後の前記電流値の変化に基づいて行われる、
請求項８に記載のイオン検出方法。 The step (S2) is performed before and after the step (S1).
The determination in the step (S3) is made based on the change of the current value after the step (S1) with respect to the current value before the step (S1).
The ion detection method according to claim 8.
前記複数のイオンセンサ素子全てにおいて、同じ前記試料を用いて前記工程（Ｓ１）〜（Ｓ３）を行い、複数の標的イオンを検出又は定量する
請求項８又は９に記載のイオン検出方法。 The ion sensor includes a plurality of the ion sensor elements in which different types of ionophores are arranged in the lipid membrane.
The ion detection method according to claim 8 or 9, wherein the steps (S1) to (S3) are performed on all of the plurality of ion sensor elements using the same sample to detect or quantify a plurality of target ions.
グラフェン膜であるチャネルと、前記チャネル上に配置された脂質膜とを含み、当該脂質膜内には前記イオノフォアが配置されない参照素子
を備えるイオンセンサを用いて試料中の前記標的イオンを検出又は定量する方法であって、
（Ｓ１１）前記試料を前記イオンセンサ素子及び前記参照素子の前記脂質膜に接触させること、
（Ｓ１２）前記イオンセンサ素子及び前記参照素子の前記チャネルに直流電圧を印加し、前記イオンセンサ素子及び前記参照素子の前記チャネルに流れる電流値を個別に測定すること、
（Ｓ１３）前記イオンセンサ素子における前記電流値を前記参照素子における前記電流値で標準化すること、及び
（Ｓ１４）前記標準化された電流値に基づき、前記試料中の前記標的イオンの有無又は量を決定すること
を含むイオン検出方法。 An ion sensor element including a channel which is a graphene membrane, a lipid membrane arranged on the channel, and an ionophore which is present in the lipid membrane and selectively binds to a target ion, and a channel which is a graphene membrane. A method for detecting or quantifying the target ion in a sample using an ion sensor including a lipid membrane arranged on the channel and a reference element in which the ionophore is not arranged in the lipid membrane.
(S11) Bringing the sample into contact with the lipid membrane of the ion sensor element and the reference element.
(S12) Applying a DC voltage to the channel of the ion sensor element and the reference element, and individually measuring the current value flowing through the channel of the ion sensor element and the reference element.
(S13) The current value in the ion sensor element is standardized by the current value in the reference element, and (S14) The presence or absence or amount of the target ion in the sample is determined based on the standardized current value. Ion detection method including doing.
前記工程（Ｓ１４）における前記決定は、前記工程（Ｓ１１）の前の標準化した前記電流値に対する前記工程（Ｓ１１）の後の標準化した前記電流値の変化に基づいて行われる、
請求項１１に記載のイオン検出方法。 The step (S12) is performed before and after the step (S11).
The determination in the step (S14) is based on a change in the standardized current value after the step (S11) with respect to the standardized current value before the step (S11).
The ion detection method according to claim 11.
前記複数のイオンセンサ素子全てにおいて、同じ前記試料を用いて前記工程（Ｓ１１）〜（Ｓ１４）を行い、複数の標的イオンを検出又は定量する
請求項１１又は１２に記載のイオン検出方法。 The ion sensor includes a plurality of the ion sensor elements in which different types of ionophores are arranged in the lipid membrane.
The ion detection method according to claim 11 or 12, wherein the steps (S11) to (S14) are performed on all of the plurality of ion sensor elements using the same sample to detect or quantify a plurality of target ions.
前記チャネルは、前記基板の前記絶縁性の表面に配置され、
前記脂質膜は、前記チャネルの前記基板と反対側の面に配置される、
請求項８〜１３の何れか１項に記載のイオン検出方法。 The ion sensor element further comprises a substrate having an insulating surface, a source electrode connected to one end of the channel, and a drain electrode connected to the other end of the channel.
The channel is located on the insulating surface of the substrate.
The lipid membrane is disposed on the surface of the channel opposite to the substrate.
The ion detection method according to any one of claims 8 to 13.
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