JP2020128395A - Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、少なくとも1つのインスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の医薬製剤、少なくとも1つのインスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の医薬製剤を製造する方法、および関連したキットに関する。また、本発明は、少なくとも1つのインスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の医薬製剤ならびに真性糖尿病、高血糖の処置に使用するための、および/または血糖値の低下に使用するための関連したキットに関する。また、本発明は、少なくとも1つのインスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の医薬製剤を、動物および/またはヒトに投与するための医療器具の使用に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical preparation of at least one insulin analogue and/or insulin derivative, a method for producing a pharmaceutical preparation of at least one insulin analogue and/or insulin derivative, and related kits. The invention also relates to pharmaceutical formulations of at least one insulin analogue and/or insulin derivative and related kits for use in the treatment of diabetes mellitus, hyperglycemia and/or for lowering blood glucose levels. The invention also relates to the use of a medical device for administering a pharmaceutical formulation of at least one insulin analogue and/or insulin derivative to an animal and/or a human.
真性糖尿病は、グルコースを活用する能力がほぼ完全に失われている代謝障害である。 Diabetes mellitus is a metabolic disorder in which the ability to utilize glucose is almost completely lost.
何十年もの間、インスリンは真性糖尿病の処置に用いられてきた。いくつかのインスリン製剤、例えば、インスリン亜鉛(Zn(II))懸濁剤、プロタミンを含有する製剤などが開発されている。さらに、活性医薬成分インスリン自体は、速効型インスリンアナログ(例えばインスリンアスパルト、インスリンリスプロ、インスリングルリシン)ならびに持効型インスリンアナログおよび誘導体(例えばインスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリングラルギン)を開発することによって改良されてきた。速効型インスリン製剤は、通常、インスリンの溶液であるのに対して、持効型インスリン製剤は、亜鉛(Zn(II))塩(例えば塩化亜鉛)単独の添加によって、またはプロタミンの添加によって、または両方の組合せによって沈殿した結晶性および/またはアモルファス形態でインスリンを含有する懸濁液であることができる。 For decades, insulin has been used to treat diabetes mellitus. Several insulin formulations have been developed, such as insulin zinc (Zn(II)) suspensions, formulations containing protamine, and the like. Furthermore, the active pharmaceutical ingredient insulin itself develops fast-acting insulin analogues (eg insulin aspart, insulin lispro, insulin glulisine) and long-acting insulin analogues and derivatives (eg insulin detemir, insulin degludec, insulin glargine). Has been improved. Fast-acting insulin formulations are usually solutions of insulin, whereas long-acting insulin formulations are by addition of zinc (Zn(II)) salts (eg zinc chloride) alone, or by addition of protamine, or It can be a suspension containing insulin in crystalline and/or amorphous form precipitated by a combination of both.
インスリン製剤の化学的および物理的安定性は、非常に重要である。インスリン製剤は、しばしば、カートリッジ中にインスリン製剤が保存されているペン型注射器具またはインスリンポンプを用いて、カートリッジが完全に空になるまで投与される。また、インスリン製剤は、バイアル中に保存されることもあり、製剤の貯蔵寿命にかかわる化学的および物理的安定性に関して安定な製剤が必要とされている。 The chemical and physical stability of insulin formulations is very important. Insulin formulations are often administered using a pen injection device or insulin pump in which the insulin formulation is stored until the cartridge is completely empty. Insulin formulations are also sometimes stored in vials, and there is a need for formulations that are stable with respect to their chemical and physical stability, which affects the shelf life of the formulation.
インスリン、インスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の化学および/または物理的安定性は、医薬製剤、例えば溶媒、pH値および添加剤(excipients)に強く左右される。Brangeら(非特許文献1)は、インスリンの化学的安定性に関連して、いくつかの態様を開示している。特許文献1は、酸安定化インスリンを含む医薬製剤を開示している。特許文献2は、遅延作用を有するインスリン結晶懸濁剤を開示している。特許文献3は、安定なインスリン製剤を開示している。特許文献4は、フェノールおよびクレゾールを含まない安定な水性インスリン製剤を開示している。特許文献5は、肺送達のための安定な濃縮インスリン製剤を開示している。Bhattら(非特許文献2)は、ペプチド分解
の化学経路を開示している。Patelら(非特許文献3)は、ペプチド分解の化学経路を開
示している。Tyler-Crossら(非特許文献4)は、小さなペプチド中のアスパラギン残基
のアミド分解の速度および機構におけるアミノ酸配列、緩衝液およびイオン濃度の効果を開示している。特許文献6は、インスリン製剤における、またはそれに関する改善を開示している。特許文献7は、安定化されたインスリン製剤を開示している。Gallowayら(非特許文献5)は、インスリンの新たな形態を開示している。Jacksonらは、中性のレギュ
ラーインスリンに関するいくつかの態様を開示している(非特許文献6)。Lill(非特許文献7)は、インスリン製剤に関連して一般的な態様を開示している。医薬品Berlinsuli
n(R)H Normal 3mL Penのドイツ語の製品仕様書は、ヒトインスリン、メタクレゾール、グリセロール、水ならびに場合により塩酸および水酸化ナトリウムを含有する製剤を開示している。医薬品Actrapid(R)のドイツ語の製品仕様書は、ヒトインスリン、塩化亜鉛、グ
リセロール、メタクレゾール、水酸化ナトリウム、塩酸および水を含有する製剤を開示している。
The chemical and/or physical stability of insulin, insulin analogues and/or insulin derivatives is strongly dependent on the pharmaceutical formulation, eg solvent, pH value and excipients. Brange et al. [1] disclose several aspects relating to the chemical stability of insulin. Patent Document 1 discloses a pharmaceutical preparation containing acid-stabilized insulin. Patent Document 2 discloses an insulin crystal suspension having a delayed action. US Pat. No. 5,837,058 discloses stable insulin formulations. US Pat. No. 6,037,049 discloses stable aqueous insulin formulations free of phenol and cresol. U.S. Patent No. 5,837,058 discloses stable concentrated insulin formulations for pulmonary delivery. Bhatt et al. (Non-Patent Document 2) disclose a chemical pathway for peptide degradation. Patel et al. (Non-Patent Document 3) disclose a chemical pathway for peptide degradation. Tyler-Cross et al. (4) disclose the effect of amino acid sequence, buffer and ionic concentration on the rate and mechanism of deamidation of asparagine residues in small peptides. US Pat. No. 6,096,697 discloses improvements in or relating to insulin formulations. US Pat. No. 5,837,058 discloses a stabilized insulin formulation. Galloway et al. (5) discloses a new form of insulin. Jackson et al. disclose several aspects of neutral regular insulin (Non-Patent Document 6). Lill (Non-Patent Document 7) discloses general aspects relating to insulin formulations. Drug Berlinsuli
The German product specification for n (R) H Normal 3mL Pen discloses a formulation containing human insulin, metacresol, glycerol, water and optionally hydrochloric acid and sodium hydroxide. German product specification pharmaceutical Actrapid (R) is a human insulin, zinc chloride, glycerol, metacresol, sodium hydroxide, discloses a formulation containing hydrochloric acid and water.
水性媒体中のインスリン、インスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の溶解度は、pH値に左右される。例えば、最も低い溶解度は、ヒトインスリンに関してpH5.3および5.4付近にある等電点近くで示される。pH値が4より下および7より上では、非常に良好な溶解度を観察することができる。しかし、インスリンは、強酸性の条件および強アルカリ性の条件で分解を受ける。したがって、インスリン、インスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体を含有するほとんどの医薬品は、7.2〜7.4の範囲のpH値を有しており、この範囲内にpHを到達させて維持するために、ほとんどの場合、緩衝剤が用いられる。 The solubility of insulin, insulin analogues and/or insulin derivatives in aqueous media depends on the pH value. For example, the lowest solubilities are shown near the isoelectric point near pH 5.3 and 5.4 for human insulin. At pH values below 4 and above 7, very good solubility can be observed. However, insulin undergoes decomposition under strongly acidic and strongly alkaline conditions. Therefore, most pharmaceutical products containing insulin, insulin analogues and/or insulin derivatives have pH values in the range of 7.2-7.4, in order to reach and maintain the pH within this range. In most cases buffers are used.
ここで、驚くべきことに、少なくとも1つのインスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体を含み、塩化ナトリウムを含み、さらなる緩衝剤をなんら含まない代替水性医薬製剤が優れた化学的および物理的安定性を示しており、それにより、この水性医薬製剤が明確な貯蔵寿命を有する医薬品として適していることが見いだされた。 Here, surprisingly, alternative aqueous pharmaceutical formulations containing at least one insulin analogue and/or insulin derivative, containing sodium chloride, and without any further buffering, show excellent chemical and physical stability. Therefore, it has been found that this aqueous pharmaceutical formulation is suitable as a pharmaceutical with a defined shelf life.
本発明の一実施態様は、
(a).少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体;および
(b).Zn(II);および
(c).塩化ナトリウム;および
(d).場合によりプロタミン;
を含む医薬製剤であって、該医薬製剤が、6.0から9.0までの範囲のpH値を有し、そしてさらなる緩衝剤をなんら含まない医薬製剤に関する。
One embodiment of the present invention is
(A). At least one analog and/or derivative of insulin; and (b). Zn(II); and (c). Sodium chloride; and (d). Protamine in some cases;
To a pharmaceutical formulation having a pH value in the range of 6.0 to 9.0 and containing no further buffering agent.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、水性医薬組成物である。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is an aqueous pharmaceutical composition.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、さらなる緩衝剤をなんら含有しない。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention does not contain any further buffering agent.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体および場合により存在するプロタミン以外のさらなる緩衝剤をなんら含有しない。 In another embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention does not contain any further buffer other than at least one analogue and/or derivative of insulin and optionally protamine.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(TRIS)、リン酸塩、クエン酸またはクエン酸塩、酢酸およびその塩、グリシルグリシンならびにメチオニンからなる群から選択される任意のさらなる緩衝剤を含まない。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises 2-amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol (TRIS), phosphates, citric acid or citrates, acetic acid and its salts, glycine. It does not contain any additional buffering agent selected from the group consisting of silglycine as well as methionine.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(TRIS)、リン酸塩、クエン酸またはクエン酸塩、酢酸およびその塩、グリシルグリシンならびにメチオニンからなる群から選択されるさらなる緩衝剤をなんら含有しない。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises 2-amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol (TRIS), phosphates, citric acid or citrates, acetic acid and its salts, glycine. It does not contain any additional buffering agent selected from the group consisting of silglycine as well as methionine.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体ならびに場合によりプロタミンを含み、ここで、なんらかの緩衝活性に関与する単独の成分は、少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体ならびに場合によりプロタミンである。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises at least one analogue and/or derivative of insulin and optionally protamine, wherein the sole component responsible for any buffering activity is at least one analogue of insulin. And/or derivatives and optionally protamine.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体ならびに場合によりプロタミンを含み、ここで、本発明における任意の緩衝剤の総濃度は、3.496mg/mL(四捨五入して:3.5mg/mL)から3.996mg/mL(四捨五入して:4.0mg/mL)まで、3.496mg/mL(四捨五入して:3.5mg/mL)から3.816mg/mLまで(四捨五入して:3.8mg/mL)の範囲であるか、または本発明における任意の緩衝剤の総濃度は、3.496mg/mL(四捨五入して:3.5mg/mL)である。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises at least one insulin analogue and/or derivative and optionally protamine, wherein the total concentration of any buffer according to the invention is 3.496 mg/mL. (Rounded off: 3.5 mg/mL) to 3.996 mg/mL (rounded off: 4.0 mg/mL) 3.496 mg/mL (rounded off: 3.5 mg/mL) to 3.816 mg /ML (rounded: 3.8 mg/mL) or the total concentration of any buffer in the present invention is 3.496 mg/mL (rounded: 3.5 mg/mL). is there.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、(a).少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体;および(b)Zn(II);および(c).塩化ナトリウム;および(d).場合によりプロタミン;および(e).メタクレゾール;(f).フェノール;および(g).ポリソルベート20;および(h).pH値を6.0から9.0までの範囲にpH調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸;および(i).水からなる。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises (a). At least one analog and/or derivative of insulin; and (b) Zn(II); and (c). Sodium chloride; and (d). Optionally protamine; and (e). Metacresol; (f). Phenol; and (g). Polysorbate 20; and (h). sodium hydroxide and/or hydrochloric acid for adjusting the pH value in the range of 6.0 to 9.0; and (i). It consists of water.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、水性医薬製剤である。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is an aqueous pharmaceutical formulation.
別の実施態様において、
本発明による医薬製剤は、4.0から6.0まで、4.5から6.0まで、4.5から
5.5まで、5.0から5.5まで、5.0から5.2または5.1までの範囲の等電点(IEP)を有する、少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体を含む。
In another embodiment,
The pharmaceutical formulations according to the invention are 4.0 to 6.0, 4.5 to 6.0, 4.5 to 5.5, 5.0 to 5.5, 5.0 to 5.2. Or at least one analog and/or derivative of insulin having an isoelectric point (IEP) in the range up to 5.1.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、6.5から8.5までの範囲、7.0から8.0まで、7.0から7.8まで、7.1から7.6までの範囲、7.2、7.3、7.4もしくは7.5、または7.4のpH値を有する。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention is in the range 6.5 to 8.5, 7.0 to 8.0, 7.0 to 7.8, 7.1 to 7.6. With a pH value of 7.2, 7.3, 7.4 or 7.5, or 7.4.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび/またはインスリングルリシンからなる群から選択される、少なくとも1つのインスリンのアナログを含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンリスプロであるインスリンのアナログを含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルトであるインスリンのアナログを含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリングルリシンであるインスリンのアナログを含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises at least one analogue of insulin selected from the group consisting of insulin aspart, insulin lispro and/or insulin glulisine. In one embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention comprises an analogue of insulin which is insulin lispro. In one embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention comprises an analogue of insulin which is insulin aspart. In one embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention comprises an analogue of insulin which is insulin glulisine.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンデテミルおよび/またはインスリンデグルデクからなる群から選択されるインスリンの誘導体を含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンデテミルであるインスリンの誘導体を含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンデグルデクであるインスリンの誘導体を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a derivative of insulin selected from the group consisting of insulin detemir and/or insulin degludec. In one embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a derivative of insulin which is insulin detemir. In one embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a derivative of insulin which is insulin degludec.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、10U/mLから1000U/mLまで、10U/mLから600U/mLまで、10U/mLから300U/mLまで、50U/mLから300U/mLまで、または100U/mLの濃度で存在する、少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the present invention comprises 10 U/mL to 1000 U/mL, 10 U/mL to 600 U/mL, 10 U/mL to 300 U/mL, 50 U/mL to 300 U/mL, or It comprises at least one insulin analogue and/or derivative present at a concentration of 100 U/mL.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、60から6000nmol/mLまで、60nmol/mLから3600nmol/mLまで、60nmol/mLから1800nmol/mLまで、300nmol/mLから1800nmol/mLまで、または600nmol/mLの濃度で存在するインスリンのアナログおよび/または誘導体を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises 60 to 6000 nmol/mL, 60 nmol/mL to 3600 nmol/mL, 60 nmol/mL to 1800 nmol/mL, 300 nmol/mL to 1800 nmol/mL, or 600 nmol/mL. Contains analogs and/or derivatives of insulin present at a concentration of mL.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、0.0100mg/mLから0.0600mg/mLまで、0.0150mg/mLから0.0500mg/mLまで、0.0150mg/mLから0.0300mg/mLまで、0.0150mg/mLから0.0200mg/mLまで、0.0190mg/mLから0.0200mg/mLまで、または0.0196mg/mLの濃度で存在するZn(II)を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises 0.0100 mg/mL to 0.0600 mg/mL, 0.0150 mg/mL to 0.0500 mg/mL, 0.0150 mg/mL to 0.0300 mg/mL. Of Zn(II) present at a concentration of 0.0150 mg/mL to 0.0200 mg/mL, 0.0190 mg/mL to 0.0200 mg/mL, or 0.0196 mg/mL.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、0.0100mg/100Uから0.0600mg/100Uまで、0.0150mg/100Uから0.0500mg/100Uまで、0.0150mg/100Uから0.0300mg/100Uまで、0.0150mg/100Uから0.0200mg/100Uまで、0.0190mg/100Uから0.0200mg/100Uまで、または0.0196mg/100Uの濃度で存在するZn(II)を含む。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the present invention comprises 0.0100 mg/100 U to 0.0600 mg/100 U, 0.0150 mg/100 U to 0.0500 mg/100 U, 0.0150 mg/100 U to 0.0300 mg/100 U. Of Zn(II) present at a concentration of 0.015 mg/100 U to 0.0200 mg/100 U, 0.0190 mg/100 U to 0.0200 mg/100 U, or 0.0196 mg/100 U.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、0.01mg/mLから15mg/mLまで、0.1mg/mLから15mg/mLまで、0.1mg/mLから10mg/mLまで、1mg/mLから10mg/mLまで、2.0mg/mLから10mg/mLまで、3.0mg/mLから9.0mg/mLまで、4.0mg/mLから9.0mg/mLまで、5.0mg/mLから9.0mg/mLまで、6.0mg/mLから9.0mg/mLまで、6.8mg/mLから8.3mg/mLまで、6.9mg/mL、7.0mg/mL、7.1mg/mL、7.2mg/mL、7.3mg/mL、7.4mg/m
L、7.5mg/mL、7.6mg/mL、7.7mg/mL、7.8mg/mL、7.9mg/mL、8.0mg/mL、8.1mg/mL、8.2mg/mLもしくは8.3mg/mL、または6.8mg/mLの濃度で存在する塩化ナトリウムを含む。
In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises from 0.01 mg/mL to 15 mg/mL, from 0.1 mg/mL to 15 mg/mL, from 0.1 mg/mL to 10 mg/mL, from 1 mg/mL. From 10 mg/mL, from 2.0 mg/mL to 10 mg/mL, from 3.0 mg/mL to 9.0 mg/mL, from 4.0 mg/mL to 9.0 mg/mL, from 5.0 mg/mL to 9. 0 mg/mL, 6.0 mg/mL to 9.0 mg/mL, 6.8 mg/mL to 8.3 mg/mL, 6.9 mg/mL, 7.0 mg/mL, 7.1 mg/mL, 7 0.2 mg/mL, 7.3 mg/mL, 7.4 mg/m
L, 7.5 mg/mL, 7.6 mg/mL, 7.7 mg/mL, 7.8 mg/mL, 7.9 mg/mL, 8.0 mg/mL, 8.1 mg/mL, 8.2 mg/mL or Contains sodium chloride present at a concentration of 8.3 mg/mL, or 6.8 mg/mL.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、0.10から、0.15、0.20、0.25、0.30、0.32、0.35、0.40、0.45または0.5mg/mLの濃度で存在するプロタミンまたは硫酸プロタミンを含む。 In another embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention is from 0.10 to 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.32, 0.35, 0.40, 0.45 or It contains protamine or protamine sulphate present at a concentration of 0.5 mg/mL.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、安定剤を含み、それは、一実施態様において、界面活性剤、ソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体(例えばポリソルベート20)、オレイン酸のポリエトキシルエチレン誘導体(例えばポリソルベート80)、ポロキサマー(これはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである)、またはポリソルベート20もしくはポリソルベート80もしくはそれらの混合物である。別の実施態様において、安定剤は、一実施態様において、界面活性剤、ソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体(例えばポリソルベート20)、オレイン酸のポリエトキシルエチレン誘導体(例えばポリソルベート80)、ポロキサマー(これはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである)、そして別の場合、ポリソルベート20もしくはポリソルベート80またはそれらの混合物は、0.01から0.05mg/mLまで、0.010mg/mL、0.015mg/mL、0.020mg/mL、0.025mg/mL、0.03mg/mL、または0.02mg/mLの濃度で存在する。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a stabilizer, which in one embodiment is a surfactant, a polyoxyethylene derivative of sorbitan monolaurate (eg polysorbate 20), a polyethoxylethylene of oleic acid. Derivatives (eg polysorbate 80), poloxamers (which are polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers), or polysorbate 20 or polysorbate 80 or mixtures thereof. In another embodiment, the stabilizer is, in one embodiment, a surfactant, a polyoxyethylene derivative of sorbitan monolaurate (eg polysorbate 20), a polyethoxylethylene derivative of oleic acid (eg polysorbate 80), a poloxamer (this). Is a polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer), and in other cases, polysorbate 20 or polysorbate 80 or a mixture thereof is added to 0.01 to 0.05 mg/mL, 0.010 mg/mL, 0.015 mg/mL. Present at a concentration of mL, 0.020 mg/mL, 0.025 mg/mL, 0.03 mg/mL, or 0.02 mg/mL.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンの複数のアナログおよび/または誘導体を含み、ここで、インスリンの1つのアナログおよび/または誘導体は速効型インスリンであり、そしてインスリンの1つのアナログおよび/または誘導体は持効型インスリンである。別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび/またはインスリングルリシンを含む群から選択される速効型インスリンならびにインスリングラルギン、インスリンデテミルおよび/またはインスリンデグルデクを含む群から選択される持効型インスリンを含む。 In another embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a plurality of analogues and/or derivatives of insulin, wherein one analogue and/or derivative of insulin is a fast acting insulin and one analogue of insulin. And/or the derivative is a long acting insulin. In another embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a fast acting insulin selected from the group comprising insulin aspart, insulin lispro and/or insulin glulisine and insulin glargine, insulin detemir and/or insulin degludec. Includes a long-acting insulin selected from the group.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、1つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。一実施態様において、さらなる活性医薬成分は抗糖尿病薬である。別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、さらなる活性医薬成分としてGLP−1受容体アゴニスト、GLP−1受容体/グルカゴン受容体デュアルアゴニスト、ヒトFGF−21、FGF−21アナログ、FGF−21誘導体、インスリン、ヒトインスリン、インスリンのアナログ、およびインスリンの誘導体を含む群から選択される1つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む。別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンおよびインスリン誘導体、GLP−1、GLP−1アナログおよびGLP−1受容体アゴニスト、ポリマー結合したGLP−1およびGLP−1アナログ、二重GLP1/GIPアゴニスト、二重GLP1/グルカゴン受容体アゴニスト、PYY3−36またはそのアナログ、膵ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、GIP受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、DDP−IV阻害薬、SGLT2阻害薬、二重SGLT2/SGLT1阻害薬、ビグアニドチアゾリジンジオン、二重PPARアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリンアナログ、GPR119アゴニスト、GPR40アゴニスト、GPR120アゴニスト、GPR142アゴニスト、全身性または低吸収性TGR5アゴニスト、シクロセット(Cycloset)、11−ベータ−HSDの阻害薬、グルコキナーゼの活性化物質、DGATの阻害薬、チロシンホスファターゼ1の阻害薬、グルコース−6−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコゲ
ンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ2−アンタゴニスト、CCR−2アンタゴニスト、グルコース輸送体−4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3アゴニスト、HMG−CoA−レダクターゼ阻害薬、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体1アゴニスト、PPARアルファ、ガンマまたはアルファ/ガンマ)アゴニストまたはモジュレーター、PPARデルタアゴニスト、ACAT阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸−結合物質、IBAT阻害薬、MTP阻害薬、PCSK9のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるLDL受容体上方制御物質、HDL上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、PLA2阻害薬、ApoA−Iエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ−3脂肪酸およびその誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、CB−1受容体アンタゴニスト、MCH−1アンタゴニスト、MC4受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、NPY5またはNPY2アンタゴニスト、NPY4アゴニスト、ベータ−3−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、5HT2c受容体のアゴニスト、またはブプロピオン/ナルトレキソンの組合せ(CONTRAVE)、ブプロピオン/ゾニサミド(EMPATIC)、ブプロピオン/フェンテルミンまたはプラムリンチド/メトレレプチン、QNEXA(フェンテルミン+トピラメート)、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、H3アンタゴニスト、AgRP阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬(ノルエピネフリンおよびアセチルコリン)、MetAP2阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体4の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド−1を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、ACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ−2−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される1つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。
In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises one or more further active pharmaceutical ingredients. In one embodiment, the additional active pharmaceutical ingredient is an antidiabetic agent. In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the present invention comprises a GLP-1 receptor agonist, GLP-1 receptor/glucagon receptor dual agonist, human FGF-21, FGF-21 analog, FGF-21 as an additional active pharmaceutical ingredient. Includes one or more antidiabetic agents selected from the group comprising derivatives, insulin, human insulin, analogs of insulin, and derivatives of insulin. In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises insulin and insulin derivatives, GLP-1, GLP-1 analogues and GLP-1 receptor agonists, polymer-bound GLP-1 and GLP-1 analogues, dual GLP1/. GIP agonist, dual GLP1/glucagon receptor agonist, PYY3-36 or analogue thereof, pancreatic polypeptide or analogue thereof, glucagon receptor agonist or antagonist, GIP receptor agonist or antagonist, ghrelin antagonist or inverse agonist, xenin and analogue thereof , DDP-IV inhibitor, SGLT2 inhibitor, dual SGLT2/SGLT1 inhibitor, biguanide thiazolidinedione, dual PPAR agonist, sulfonylurea, meglitinide, alpha-glucosidase inhibitor, amylin and amylin analog, GPR119 agonist, GPR40 agonist, GPR120 agonist, GPR142 agonist, systemic or low absorption TGR5 agonist, cycloset, 11-beta-HSD inhibitor, glucokinase activator, DGAT inhibitor, tyrosine phosphatase 1 inhibitor, glucose -6-phosphatase inhibitor, fructose-1,6-bisphosphatase inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, phosphoenolpyruvate carboxykinase inhibitor, glycogen synthase kinase inhibitor, pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor , Alpha2-antagonist, CCR-2 antagonist, modulator of glucose transporter-4, somatostatin receptor 3 agonist, HMG-CoA-reductase inhibitor, fibrate, nicotinic acid and its derivatives, nicotinic acid receptor 1 agonist, PPARalpha , Gamma or alpha/gamma) agonists or modulators, PPARdelta agonists, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, bile acid-binding substances, IBAT inhibitors, MTP inhibitors, PCSK9 modulators, liver-selective thyroid hormone receptor β LDL receptor up-regulator by an agonist, HDL-elevating compound, lipid metabolism modulator, PLA2 inhibitor, ApoA-I enhancer, cholesterol synthesis inhibitor, lipid metabolism modulator, omega-3 fatty acid and its derivative, active substance for obesity treatment, for example, Sibutrami , Tesofensine, orlistat, CB-1 receptor antagonist, MCH-1 antagonist, MC4 receptor agonist and partial agonist, NPY5 or NPY2 antagonist, NPY4 agonist, beta-3-agonist, leptin or leptin mimetic, 5HT2c receptor Agonist, or bupropion/naltrexone combination (CONTRAVE), bupropion/zonisamide (EMPATIC), bupropion/phentermine or pramlintide/metrereptin, QNEXA (phentermine+topiramate), lipase inhibitor, angiogenesis inhibitor, H3 antagonist, AgRP Targeting inhibitors, triple monoamine uptake inhibitors (norepinephrine and acetylcholine), MetAP2 inhibitors, nasal preparations of the calcium channel blocker diltiazem, antisense oligonucleotides for the production of fibroblast growth factor receptor 4, peptide-1 Prohibitin, a drug acting on hypertension, chronic heart failure or atherosclerosis, for example, angiotensin II receptor antagonist, ACE inhibitor, ECE inhibitor, diuretic, beta blocker, calcium antagonist, centrally acting hypertensive drug, alpha- It comprises one or more additional active pharmaceutical ingredients selected from the group comprising 2-adrenergic receptor antagonists, inhibitors of neutral endopeptidases, inhibitors of platelet aggregation.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンの複数のアナログおよび/または誘導体を含み、ここで、インスリンの1つのアナログおよび/または誘導体は速効型インスリンであり、そしてインスリンの1つのアナログおよび/または誘導体は持効型インスリンである。 In another embodiment the pharmaceutical formulation according to the invention comprises a plurality of analogues and/or derivatives of insulin, wherein one analogue and/or derivative of insulin is a fast acting insulin and one analogue of insulin. And/or the derivative is a long acting insulin.
別の実施態様において、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび/またはインスリングルリシンを含む群から選択され、そして持効型インスリンは、インスリンデテミルおよび/またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。 In another embodiment, the fast acting insulin is selected from the group comprising insulin aspart, insulin lispro and/or insulin glulisine, and the long acting insulin is selected from the group comprising insulin detemir and/or insulin degludec. To be selected.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、(a).3.496mg/mLのインスリンアスパルト(四捨五入して:3.5mg/mL);および(b).1.72mg/mLのメタクレゾール;および(c).1.50mg/mLのフェノール;および(d).0.04087mg/mLのZn(II);および(e).6.8mg/mLの塩化ナトリウム;および(f).0.02mg/mLのポリソルベート20;および(g).pHを7.4に調整する水酸化ナトリウムおよび/または塩酸および(h).水からなる。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises (a). 3.496 mg/mL insulin aspart (rounded to: 3.5 mg/mL); and (b). 1.72 mg/mL meta-cresol; and (c). 1.50 mg/mL phenol; and (d). 0.04087 mg/mL Zn(II); and (e). 6.8 mg/mL sodium chloride; and (f). 0.02 mg/mL polysorbate 20; and (g). sodium hydroxide and/or hydrochloric acid to adjust the pH to 7.4 and (h). It consists of water.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、(a).3.496mg/mLのインスリンアスパルト(四捨五入して:3.5mg/mL);および(b).1.72mg/mLのメタクレゾール;および(c).1.50mg/mLのフェノール;および(d).0.04087mg/mLのZn(II);および(e).6.8mg/mLから8
.3mg/mLまでの塩化ナトリウム;(f).0.02mg/mLのポリソルベート20;(g)0.1mg/mLから0.5mg/mLまでの硫酸プロタミン;および(h).pHを7.1から7.6まで範囲のpHに調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸および(i).水からなる。
In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises (a). 3.496 mg/mL insulin aspart (rounded to: 3.5 mg/mL); and (b). 1.72 mg/mL meta-cresol; and (c). 1.50 mg/mL phenol; and (d). 0.04087 mg/mL Zn(II); and (e). 6.8 mg/mL to 8
. Sodium chloride up to 3 mg/mL; (f). 0.02 mg/mL polysorbate 20; (g) 0.1 mg/mL to 0.5 mg/mL protamine sulfate; and (h). sodium hydroxide and/or hydrochloric acid for adjusting the pH to a pH in the range of 7.1 to 7.6 and (i). It consists of water.
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、(a)3.496mg/mLのインスリンアスパルト(四捨五入して:3.5mg/mL);および(b).1.72mg/mLのメタクレゾール;および(c).1.50mg/mLのフェノール;および(d).0.04087mg/mLのZn(II);および(e).6.8または6.9または7.0または7.1または7.2または7.3または7.4または7.5または7.6または7.7または7.8または7.9または8.0または8.1または8.2または8.3mg/mLの塩化ナトリウム;(f).0.02mg/mLのポリソルベート20;(g)0.1または0.15または0.2または0.25または0.3または0.32または0.35または0.4または0.45または0.5mg/mLの硫酸プロタミン;および(h).pHを7.4に調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸および(i).水からなる。 In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises (a) 3.496 mg/mL insulin aspart (rounded to: 3.5 mg/mL); and (b). 1.72 mg/mL meta-cresol; and (c). 1.50 mg/mL phenol; and (d). 0.04087 mg/mL Zn(II); and (e). 6.8 or 6.9 or 7.0 or 7.1 or 7.2 or 7.3 or 7.4 or 7.5 or 7.6 or 7.7 or 7.8 or 7.9 or 8. 0 or 8.1 or 8.2 or 8.3 mg/mL sodium chloride; (f). 0.02 mg/mL polysorbate 20; (g) 0.1 or 0.15 or 0.2 or 0.25 or 0.3 or 0.32 or 0.35 or 0.4 or 0.45 or 0. 5 mg/mL protamine sulfate; and (h). sodium hydroxide and/or hydrochloric acid to adjust the pH to 7.4 and (i). It consists of water.
また、本発明は、真性糖尿病、高血糖の処置に使用するための、かつ/または血糖値の低下に使用するための医薬製剤を提供する。 The present invention also provides a pharmaceutical preparation for use in treating diabetes mellitus, hyperglycemia, and/or for lowering blood glucose level.
また、本発明は、本発明による医薬製剤を製造する方法であって、成分を溶液または懸濁液の形態で共に混合し、所望のpHに調整し、そして混合物を水で最終的な体積にする、方法を提供する。 The present invention is also a method of manufacturing a pharmaceutical formulation according to the invention, wherein the ingredients are mixed together in the form of a solution or suspension, the desired pH is adjusted and the mixture is brought to the final volume with water. To provide a method.
また、本発明は、本発明による医薬製剤および医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せに関する。一実施態様において、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン注入システム、インスリンポンプ、インスリンペン注射器具を含む群から選択される。 The invention also relates to a kit or combination comprising the individual packages of the pharmaceutical formulation according to the invention and the medical device. In one embodiment, the medical device is selected from the group comprising a syringe, an insulin injection system, an insulin infusion system, an insulin pump, an insulin pen injection device.
また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも1つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せに関する。一実施態様において、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン注入システム、インスリンポンプ、インスリンペン注射器具を含む群から選択される。 The invention also relates to a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention, at least one further active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of medical devices. In one embodiment, the medical device is selected from the group comprising a syringe, an insulin injection system, an insulin infusion system, an insulin pump, an insulin pen injection device.
また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも1つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、さらなる活性医薬成分が抗糖尿病薬である、キットまたは組合せに関する。 The invention also provides a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention, at least one further active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of a medical device, wherein the further active pharmaceutical ingredient is an antidiabetic agent or Regarding combinations.
また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも1つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、さらなる活性医薬成分が、GLP−1受容体アゴニスト、GLP−1受容体/グルカゴン受容体デュアルアゴニスト、ヒトFGF−21、FGF−21アナログ、FGF−21誘導体、インスリン、ヒトインスリン、インスリンのアナログ、およびインスリンの誘導体を含む群から選択される1つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む。別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンおよびインスリン誘導体、GLP−1、GLP−1アナログおよびGLP−1受容体アゴニスト、ポリマー結合したGLP−1およびGLP−1アナログ、二重GLP1/GIPアゴニスト、二重GLP1/グルカゴン受容体アゴニスト、PYY3−36またはそのアナログ、膵ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、GIP受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、
DDP−IV阻害薬、SGLT2阻害薬、二重SGLT2/SGLT1阻害薬、ビグアニドチアゾリジンジオン、二重PPARアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリンアナログ、GPR119アゴニスト、GPR40アゴニスト、GPR120アゴニスト、GPR142アゴニスト、全身性または低吸収性TGR5アゴニスト、シクロセット(Cycloset)、11−ベータ−HSDの阻害薬、グルコキナーゼの活性化物質、DGATの阻害薬、チロシンホスファターゼ1の阻害薬、グルコース−6−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ2−アンタゴニスト、CCR−2アンタゴニスト、グルコース輸送体−4のモジュレーター、ソマトスタチン受容体3アゴニスト、HMG−CoA−レダクターゼ阻害薬、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体1アゴニスト、PPARアルファ、ガンマまたはアルファ/ガンマ)アゴニストまたはモジュレーター、PPARデルタアゴニスト、ACAT阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸−結合物質、IBAT阻害薬、MTP阻害薬、PCSK9のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるLDL受容体上方制御物質、HDL上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、PLA2阻害薬、ApoA−Iエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ−3脂肪酸およびその誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、CB−1受容体アンタゴニスト、MCH−1アンタゴニスト、MC4受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、NPY5またはNPY2アンタゴニスト、NPY4アゴニスト、ベータ−3−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、5HT2c受容体のアゴニスト、またはブプロピオン/ナルトレキソンの組合せ(CONTRAVE)、ブプロピオン/ゾニサミド(EMPATIC)、ブプロピオン/フェンテルミンまたはプラムリンチド/メトレレプチン、QNEXA(フェンテルミン+トピラメート)、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、H3アンタゴニスト、AgRP阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬(ノルエピネフリンおよびアセチルコリン)、MetAP2阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体4の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド−1を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、ACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ−2−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される抗糖尿病薬であるキットまたは組合せに関する。
The invention also provides a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention, at least one further active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of a medical device, wherein the further active pharmaceutical ingredient is a GLP-1 receptor agonist, One selected from the group comprising GLP-1 receptor/glucagon receptor dual agonist, human FGF-21, FGF-21 analogue, FGF-21 derivative, insulin, human insulin, analogue of insulin, and derivative of insulin Includes more antidiabetic agents. In another embodiment, the pharmaceutical formulation according to the invention comprises insulin and insulin derivatives, GLP-1, GLP-1 analogues and GLP-1 receptor agonists, polymer-bound GLP-1 and GLP-1 analogues, dual GLP1/. GIP agonist, dual GLP1/glucagon receptor agonist, PYY3-36 or analogue thereof, pancreatic polypeptide or analogue thereof, glucagon receptor agonist or antagonist, GIP receptor agonist or antagonist, ghrelin antagonist or inverse agonist, xenin and analogue thereof ,
DDP-IV inhibitor, SGLT2 inhibitor, dual SGLT2/SGLT1 inhibitor, biguanide thiazolidinedione, dual PPAR agonist, sulfonylurea, meglitinide, alpha-glucosidase inhibitor, amylin and amylin analog, GPR119 agonist, GPR40 agonist, GPR120 Agonist, GPR142 agonist, systemic or low absorption TGR5 agonist, cycloset, 11-beta-HSD inhibitor, glucokinase activator, DGAT inhibitor, tyrosine phosphatase 1 inhibitor, glucose- 6-phosphatase inhibitor, fructose-1,6-bisphosphatase inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, phosphoenolpyruvate carboxykinase inhibitor, glycogen synthase kinase inhibitor, pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor, Alpha2-antagonist, CCR-2 antagonist, modulator of glucose transporter-4, somatostatin receptor 3 agonist, HMG-CoA-reductase inhibitor, fibrate, nicotinic acid and its derivatives, nicotinic acid receptor 1 agonist, PPARalpha, Gamma or alpha/gamma) agonist or modulator, PPARdelta agonist, ACAT inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, bile acid-binding substance, IBAT inhibitor, MTP inhibitor, PCSK9 modulator, liver-selective thyroid hormone receptor β agonist LDL receptor upregulator, HDL-elevating compound, lipid metabolism modulator, PLA2 inhibitor, ApoA-I enhancer, cholesterol synthesis inhibitor, lipid metabolism modulator, omega-3 fatty acid and its derivative, active substance for obesity treatment, for example, sibutramine , Tesofensine, orlistat, CB-1 receptor antagonist, MCH-1 antagonist, MC4 receptor agonist and partial agonist, NPY5 or NPY2 antagonist, NPY4 agonist, beta-3-agonist, leptin or leptin mimetic, 5HT2c receptor Agonists or bupropion/naltrexone combination (CONTRAVE), bupropion/zonisamide (EMPATIC), bupropion/phentermine or pramlintide/metrereptin, QNEXA (phentermine+topiramate), lipar Ze inhibitors, angiogenesis inhibitors, H3 antagonists, AgRP inhibitors, triple monoamine uptake inhibitors (norepinephrine and acetylcholine), MetAP2 inhibitors, nasal preparations of the calcium channel blocker diltiazem, fibroblast growth factor receptor 4 Antisense oligonucleotides for production, peptide-1 targeting inhibitor, hypertension, drugs acting on hypertension, chronic heart failure or atherosclerosis, such as angiotensin II receptor antagonists, ACE inhibitors, ECE inhibitors, diuretics, beta Kits or combinations that are antidiabetic agents selected from the group comprising blockers, calcium antagonists, centrally acting hypertension agents, alpha-2-adrenergic receptor antagonists, neutral endopeptidase inhibitors, platelet aggregation inhibitors Regarding
また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも1つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、キットがインスリンの複数のアナログおよび/または誘導体を含み、インスリンの1つのアナログおよび/または誘導体が速効型インスリンであり、そしてインスリンの1つのアナログおよび/または誘導体が持効型インスリンである、キットまたは組合せに関する。一実施態様において、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび/またはインスリングルリシンを含む群から選択され、そして持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび/またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。 The invention also provides a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention, at least one further active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of medical devices, the kit comprising a plurality of analogues and/or derivatives of insulin. , One analogue and/or derivative of insulin is a fast acting insulin and one analogue and/or derivative of insulin is a long acting insulin. In one embodiment, the fast acting insulin is selected from the group comprising insulin aspart, insulin lispro and/or insulin glulisine, and the long acting insulin comprises insulin glargine, insulin detemir and/or insulin degludec. Selected from the group.
また、本発明は、真性糖尿病、高血糖の処置に使用するための、かつ/または血糖値の低下に使用するための、本発明による医薬製剤、少なくとも1つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せに関する。 The present invention also provides a pharmaceutical formulation according to the invention, for use in the treatment of diabetes mellitus, hyperglycemia and/or for reducing blood glucose, at least one further active pharmaceutical ingredient and optionally a medical device. Of kits or combinations containing individual packages of.
別の実施態様において、また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも1つのさ
らなる活性医薬成分および場合により医療器具の別々のパッケージを含むキットまたは組合せであって、本発明による医薬製剤およびさらなる活性医薬成分、一実施態様において抗糖尿病薬が、連続的に、別々に、経時的におよび/または段階的に投与される、キットまたは組合せに関する。
In another embodiment, the invention also provides a kit or combination comprising a pharmaceutical formulation according to the invention, at least one further active pharmaceutical ingredient and optionally a separate package of medical devices, wherein the pharmaceutical formulation according to the invention and a further An active pharmaceutical ingredient, in one embodiment an antidiabetic agent, relates to a kit or combination, which is administered sequentially, separately, over time and/or stepwise.
また、本発明は、動物および/またはヒトに医薬製剤を投与するための医療器具の使用に関する。一実施態様において、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン注入システム、インスリンポンプ、インスリンペン型注射器具を含む群から選択される。 The invention also relates to the use of medical devices for administering pharmaceutical preparations to animals and/or humans. In one embodiment, the medical device is selected from the group comprising a syringe, an insulin injection system, an insulin infusion system, an insulin pump, an insulin pen type injection device.
詳細な説明
本明細書に用いるとき、単数形の表現であっても、明らかに他のこと示していない限り、複数形の言及を含んでいる。したがって、例えば、「担体」を含有する充填材への言及は、1つまたはそれ以上の担体を含んでおり、「添加剤」への言及は、このような添加剤の1つまたはそれ以上への言及を含む。
DETAILED DESCRIPTION As used herein, the use of the singular also includes the plural unless it is explicitly stated otherwise. Thus, for example, reference to a filler containing a "carrier" includes one or more carriers and reference to "additive" refers to one or more such additives. Including reference.
本明細書に用いるとき、「活性医薬成分」(API)という用語は、いくつかの薬理学的作用をもたらし、そして状態の処置または予防に用いられる、任意の薬学的に活性な化学的または生物学的化合物およびその任意の薬学的に許容しうる塩ならびにそれらの任意の混合物を含む。例示的な薬学的に許容しうる塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸、などが含まれる。本明細書に用いるとき、「活性医薬成分」、「薬物」、「活性剤」、「活性成分」、「活性物質」および「薬物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。 As used herein, the term "active pharmaceutical ingredient" (API) results in any pharmacological action and is used to treat or prevent a condition of any pharmaceutically active chemical or biological entity. Included are biological compounds and any pharmaceutically acceptable salts thereof and any mixtures thereof. Exemplary pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, maleic acid, malic acid, ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, pamoic acid, lauric acid, stearic acid, It includes palmitic acid, oleic acid, myristic acid, lauryl sulfate, naphthalene sulfonic acid, linoleic acid, linolenic acid, and the like. As used herein, the terms "active pharmaceutical ingredient", "drug", "active agent", "active ingredient", "active substance" and "drug" are meant to be synonymous, ie, Have the same meaning.
一実施態様において、活性医薬成分は、抗糖尿病薬である。抗糖尿病薬の例は、Rote Liste 2012, 第12章に見いだされる。抗糖尿病薬の例としては、次に詳述するように、(
a)インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体、(b)グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)およびそのアナログおよび受容体アゴニスト、(c)二重GLP−1/GIPアゴニスト、および(d)二重GLP−1/グルカゴン受容体アゴニストが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
In one embodiment, the active pharmaceutical ingredient is an antidiabetic drug. Examples of anti-diabetic drugs are found in Rote Liste 2012, Chapter 12. Examples of anti-diabetic agents include (
a) insulin, insulin analogs and insulin derivatives, (b) glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and its analogs and receptor agonists, (c) dual GLP-1/GIP agonists, and (d) dual GLP-. 1/glucagon receptor agonists, including but not limited to.
(a).インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体
インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体の例としては、インスリングラルギン(ランタス(Lantus)(R))、インスリングルリシン(アピドラ(Apidra)(R))、インスリンデテミル(レベミル(Levemir)(R))、インスリンリスプロ(ヒューマログ(Humalog)(R)/リプロログ(Liprolog)(R))、インスリンデグルデク(トレシーバ(Tresiba)(R))、インスリンアスパルト(ノボログ(NovoLog)(R)/ノボラピッド(NovoRapid)(R))、基礎インスリンおよびアナログ(例えばLY2605541、LY296
3016)、PEG化インスリンリスプロ、ヒューマリン(Humulin)(R)、リンジェッタ(Linjeta)(R)、SuliXen(R)、NN1045、インスリン+シムリン(Symlin)(R)、速効型および短時間作用型インスリン(例えばリンジェッタ(Linjeta)(R)、PH20インスリン、NN1218、HinsBet(R))、経口、吸入、経皮および舌下イン
スリン(例えばエクスベラ(Exubera)(R)、ナスリン(Nasulin)(R)、アフレッザ(Afrezza)(R)、インスリントレゴピル(tregopil)、TPM−02/インスリン、カプスリン(Capsulin)(R)、Oral−lyn(R)、コバラミン(Cobalamin)(R)、経口インスリン、ORMD0801、NN1953、VIAtab(R))が含まれるが、それらに限定さ
れるわけではない。また、さらに、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合されたそれらのインスリン誘導体が含まれる。
(b).グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)、GLP−1アナログおよびGLP−1受容体アゴニスト
GLP−1、GLP−1アナログおよびGLP−1受容体アゴニストの例としては、リキシセナチド(AVE0010/ZP10/リキスミア(Lyxumia)(R))、エキセナチド/エキセンディン−4(バイエッタ(Byetta)(R)/ビデュリオン(Bydureon)(R)/ITCA 650、リラグルチド/ビクトーザ(Victoza)(R))、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、rエキセンディン−4(rExendin-4)、CJC−1134−PC、PB−1023、TTP−054、HM−11260C、CM−3、GLP−1エリゲン(GLP-1 Eligen)、ORMD0901、NN9924、Nodexen、Viador−GLP−1、CVX−096、ZYOG−1、ZYD−1、MAR−701、ZP−2929、ZP−3022、CAM−2036、DA−15864、ARI−2651、ARI−2255、エキセナチド−XTENおよびグルカゴン−XTEN、AMX−8089+VRS−859ならびにポリマー結合したGLP−1およびGLP−1アナログが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
(c).二重GLP−1/グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(GIP)アゴニスト
二重GLP−1/GIPアゴニストの例としては、MAR701、MAR−709、BHM081/BHM089/BHM098)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
(d).二重GLP−1/グルカゴン受容体アゴニスト
二重GLP−1/グルカゴン受容体アゴニストの例としては、OAP−189(PF−05212389、TKS−1225)、TT−401/402、ZP2929、LAPS−HMOXM25、MOD−6030)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
(A). Insulin, Insulin Analogs and Insulin Derivatives Examples of insulin, insulin analogs and insulin derivatives include insulin glargine (Lantus (R) ), insulin glulisine (Apidra (R) ), insulin detemir (Levemir). ) (R) ), insulin lispro (Humalog (R) / Liprolog (R) ), insulin degludec (Tresiba (R) ), insulin aspart (NovoLog (NovoLog) ( R) /NovoRapid( R) ), basal insulin and analogues (eg LY2605541, LY296)
3016), PEG of insulin lispro, Humulin (Humulin) (R), phosphorus Jetta (Linjeta) (R), SuliXen (R), NN1045, insulin + Symlin (Symlin) (R), fast-acting and short-acting Insulin (eg Linjeta (R) , PH20 insulin, NN1218, HinsBet (R) ), oral, inhaled, transdermal and sublingual insulin (eg Exubera (R) , Nasulin (R)) , Afrezza ( R) , insulin tregopil (tregopil), TPM-02/insulin, Capsulin (R) , Oral-lyn (R) , cobalamin (R) , oral insulin, ORMD0801 , NN1953, VIAtab (R)) including but not limited to them. Also further included are insulin derivatives thereof linked to albumin or another protein by a bifunctional linker.
(B). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), GLP-1 analog and GLP-1 receptor agonist Examples of GLP-1, GLP-1 analog and GLP-1 receptor agonist include lixisenatide (AVE0010/ZP10/Lyxumia). ) (R) ), Exenatide/Exendin-4 (Byetta ( R) /Bydureon (R) /ITCA 650, Liraglutide/Victoza (R) ), Semaglutide, Taspoglutide, Albiglutide, Duraglutide, , RExendin-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD0901, NN9924, Nodexen. , Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, Exenatide-XTEN. And glucagon-XTEN, AMX-8089+VRS-859 and polymer-bound GLP-1 and GLP-1 analogs, but are not limited thereto.
(C). Dual GLP-1/Glucose Dependent Insulin Secretion Peptide (GIP) Agonists Examples of dual GLP-1/GIP agonists include, but are not limited to, MAR701, MAR-709, BHM081/BHM089/BHM098). It is not done.
(D). Dual GLP-1/Glucagon Receptor Agonist Examples of dual GLP-1/glucagon receptor agonists include OAP-189 (PF-05212389, TKS-1225), TT-401/402, ZP2929, LAPS-HMOXM25, MOD-6030), but is not limited thereto.
本発明の医薬製剤中に含まれうる他の適した活性医薬成分としては、以下が含まれるが、それらに限定されるわけではない:
さらなる胃腸ペプチド、例えばペプチドYY3−36(PYY3−36)またはそのアナログおよび膵ポリペプチド(PP)またはそのアナログ。
グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト(GIP受容体アゴニストまたはアンタゴニスト)グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニストならびにキセニンおよびそのアナログ。ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−4)阻害薬、例えば、アログリプチン/ネシーナ(Nesina)(R)、リナグリプチン/BI−1356/オンデロ(Ondero)(R)、/トラゼンタ(Trajenta)(R)/トラジェンタ(Tradjenta)(R)/トラエン
タ(Trayenta)(R)、サクサグリプチン/オングリザ(Onglyza)(R)、シタグリプチン/
ジャヌビア(Januvia)(R)/キセレビア(Xelevia)(R)/テサベル(Tesavel)(R)、シタグリプチン+メトホルミン/ジャヌメット(Janumet)(R)/ベルメティア(Velmetia)(R)、アイルダグリプチン(aildagliptin)、アナグリプチン、アエミグリプチン(aemigliptin)、テネグリプチン、メログリプチン(melogliptin)、トレラグリプチン、DA−
1229、MK−3102、KM−223、KRP−104およびAri−2243。
ナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT2)阻害薬、例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、インプラグリフロジン、トホグリフロジン(RO−4998452)、ルセオグリフロジン、LX−4211、エルツグリフロジン(PF−04971729)、EGT−0001442およびDSP−3235。
二重SGLT2/SGLT1阻害薬。
ビグアニド(例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン)、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン)、二重PPARアゴニスト(例えばアレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール)、スルホニル尿素(例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド/アマリール
(Amaryl)(R)、グリピジド)、メグリチニド(例えばナテグリニド、レパグリニド、ミ
チグリニド)、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬(例えばアカルボーズ、ミグリトール、ボグリボーズ)、アミリンおよびアミリンアナログ(例えばプラムリンチド/シムリン(Symlin)(R))。
G−タンパク質共役受容体119(GPR119)アゴニスト(例えばGSK−1292263、PSN−821、MBX−2982、APD−597、ARRY−981)。
GPR40アゴニスト(例えばTAK−875、TUG−424、P−1736、JTT−851、GW9508)。
GPR120アゴニストおよびGPR142アゴニスト。
全身性または低吸収性TGR5(GPBAR1=G−タンパク質共役胆汁酸受容体1)アゴニスト(例えばINT−777、XL−475、SB756050)。
ブロモクリプチン/シクロセット(Cycloset)(R)、11−ベータ−ヒドロキシステロ
イド脱水素酵素(11−ベータ−HSD)の阻害薬(例えばLY2523199、BMS770767、RG−4929、BMS816336、AZD−8329、HSD−016、BI−135585)、グルコキナーゼの活性化物質(例えばPF−04991532、TTP−399、GK1−399、ARRY−403(AMG−151)、TAK−329、ZYGK1)、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害薬(例えばプラジガスタット(pradigastat)(LCQ−908)、LCQ−9
08)、チロシンホスファターゼ1の阻害薬(例えばトロデュスケミン)、グルコース−6−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ2アドレナリン様作用受容体アンタゴニスト、C−Cケモカインレセプター2型(CCR−2)アンタゴニスト、グルコース輸送体−4のモジュレーターおよびソマトスタチン受容体3アゴニスト(例えばMK−4256)。
Other suitable active pharmaceutical ingredients that may be included in the pharmaceutical formulations of the present invention include, but are not limited to:
Additional gastrointestinal peptides, such as peptide YY3-36 (PYY3-36) or analogs thereof and pancreatic polypeptide (PP) or analogs thereof.
Glucagon receptor agonist or antagonist (GIP receptor agonist or antagonist) Ghrelin antagonist or inverse agonist and xenin and analogs thereof. Dipeptidyl peptidase-IV (DPP-4) inhibitors, such as alogliptin/Nesina (R) , linagliptin/BI-1356/Ondero (R) , /Trajenta (R) /Trageenta ( Tradjenta (R) / Traenta (Rray ) , Saxagliptin / Onglyza (R) , Sitagliptin /
Januvia ( R) / Xelevia ( R) / Tesavel ( R) , Sitagliptin + metformin / Janumet (R) / Vermetia (R) , Aildagliptin (aildagliptin) , Anagliptin, aemigliptin (aemigliptin), tenegliptin, melogliptin, trellagliptin, DA-
1229, MK-3102, KM-223, KRP-104 and Ari-2243.
Sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors, for example, canagliflozin, dapagliflozin, remogliflozin, sergliflozin, empagliflozin, impragliflozin, tofogliflozin (RO-4998452), luseogliflozin, LX-4211, Ertugliflozin (PF-04971729), EGT-0001442 and DSP-3235.
Dual SGLT2/SGLT1 inhibitor.
Biguanides (eg metformin, buformin, phenformin), thiazolidinediones (eg pioglitazone, riboglitazone, rosiglitazone, troglitazone), dual PPAR agonists (eg aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar), sulfonylureas (eg tolbutamide, glibenclamide, glimepiride). /Amaryl ( R) , glipizide), meglitinide (eg nateglinide, repaglinide, mitiglinide), alpha-glucosidase inhibitor (eg acarbose, miglitol, voglibose), amylin and amylin analogues (eg pramlintide/symlin) (R ) ) ).
G-protein coupled receptor 119 (GPR119) agonist (eg GSK-1292263, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ARRY-981).
A GPR40 agonist (eg TAK-875, TUG-424, P-1736, JTT-851, GW9508).
GPR120 and GPR142 agonists.
Systemic or low absorbency TGR5 (GPBAR1=G-protein coupled bile acid receptor 1) agonists (eg INT-777, XL-475, SB756050).
Bromocriptine/Cycloset (R) , an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11-beta-HSD) (for example, LY25232399, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585), activator of glucokinase (for example, PF-049991532, TTP-399, GK1-399, ARRY-403 (AMG-151), TAK-329, ZYGK1), diacylglycerol O-acyltransferase (DGAT). Inhibitors such as pradigastat (LCQ-908), LCQ-9
08), inhibitors of tyrosine phosphatase 1 (eg troduschemin), inhibitors of glucose-6-phosphatase, inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase, inhibitors of glycogen phosphorylase, inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase , Inhibitors of glycogen synthase kinase, inhibitors of pyruvate dehydrogenase kinase, alpha2 adrenergic receptor antagonists, CC chemokine receptor type 2 (CCR-2) antagonists, glucose transporter-4 modulators and somatostatin receptors 3 agonists (eg MK-4256).
また、1つまたはそれ以上の脂質低下薬、例えば、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイム−A−レダクターゼ(HMG−CoA−レダクターゼ)阻害薬(例えばシンバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン)、フィブラート(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸およびその誘導体(例えばナイアシン、ナイアシンの遅延放出製剤を含む)、ニコチン酸受容体1アゴニスト(例えばGSK−256073)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR−)(アルファ、ガンマまたはアルファ/ガンマ)アゴニストまたはモジュレーター(例えばアレグリタザール)、PPAR−デルタアゴニスト、アセチル−CoA−アセチルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬(例えばアバシミブ)、コレステロール吸収阻害薬(例えばエゼチミブ)、胆汁酸−結合物質(例えばコレスチラミン、コレセベラム)、回腸胆汁酸輸送阻害薬(IBAT)(例えばGSK−2330672)、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク(MTP)阻害薬(例えばロミタピド(AEGR−733)、SLx−4090、グラノタピド(granotapide))、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンタイプ9
(PCSK9)のモジュレーター(例えばREGN727/SAR236553、AMG−145、LGT−209、PF−04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD−306、ALN−PCS、BMS−962476、SPC5001、ISIS−394814、1B20、LGT−210、1D05、BMS−PCSK9Rx−2、SX−PCK9、RG7652)、LDL受容体上方制御物質、例えば肝選択的甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト(例えばエピロチローム(KB−2115)、MB07811、ソベチロム(QRX−431)、VIA−3196、ZYT1)、HDL上昇化合物、例えば:CETP阻害薬(例えばトルセトラピブ、アナセトラピブ(MK0859)、
ダルセトラピブ、エバセトラピブ、JTT−302、DRL−17822、TA−8995、R−1658、LY−2484595)またはABC1制御物質、脂質代謝モジュ
レーター(例えばBMS−823778、TAP−301、DRL−21994、DRL−21995)、ホスホリパーゼA2(PLA2)阻害薬(例えばダラプラジブ/タイリーサ(Tyrisa)(R)、バレスプラジブ、リラプラジブ)、ApoA−Iエンハンサー(例
えばRVX−208、CER−001、MDCO−216、CSL−112、VRX−HDL、VRX−1243、VIRxSYS)、コレステロール合成阻害薬(例えばETC−1002)および脂質代謝モジュレーター(例えばBMS−823778、TAP−301、DRL−21994、DRL−21995)ならびにオメガ−3脂肪酸およびその誘導体(例えばイコサペントエチル(AMR101)、エパノバ(Epanova)(R)、AKR−063、NKPL−66)も、活性医薬成分として適している。
Also, one or more lipid lowering agents such as 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-A-reductase (HMG-CoA-reductase) inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin), fibrates ( For example, bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives (including, for example, niacin, delayed-release formulations of niacin), nicotinic acid receptor 1 agonist (for example, GSK-256073), peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR-) ( Alpha, gamma or alpha/gamma) agonists or modulators (eg alleglitazar), PPAR-delta agonists, acetyl-CoA-acetyltransferase (ACAT) inhibitors (eg avasimibe), cholesterol absorption inhibitors (eg ezetimibe), bile acids -Binding substances (e.g. cholestyramine, colesevelam), ileal bile acid transport inhibitors (IBAT) (e.g. GSK-2330672), microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors (e.g. lomitapide (AEGR-733), SLx-4090, granotapid). (Granotapide)), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9
Modulator of (PCSK9) (for example, REGN727/SAR236553, AMG-145, LGT-209, PF-04950615, MPSK3169A, LY301504, ALD-306, ALN-PCS, BMS-962476, SPC5001, ISIS-394814, 1B20, LGT-210. , 1D05, BMS-PCSK9Rx-2, SX-PCK9, RG7652), LDL receptor upregulators such as liver-selective thyroid hormone receptor beta agonists (e.g. epilothirome (KB-2115), MB0781, sobetilom (QRX-431)). , VIA-3196, ZYT1), HDL-elevating compounds such as: CETP inhibitors (eg torcetrapib, anacetrapib (MK0859),
Darcetrapib, Evasetrapib, JTT-302, DRL-17822, TA-8995, R-1658, LY-2484595) or ABC1 regulator, lipid metabolism modulator (eg BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995). , Phospholipase A2 (PLA2) inhibitors (eg dalaprazib/Tyrisa ( R) , valesplazib, liraplazib), ApoA-I enhancers (eg RVX-208, CER-001, MDCO-216, CSL-112, VRX-HDL). , VRX-1243, VIRxSYS), cholesterol synthesis inhibitors (eg ETC-1002) and lipid metabolism modulators (eg BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995) and omega-3 fatty acids and their derivatives (eg. Icosapentoethyl (AMR101), Epanova ( R) , AKR-063, NKPL-66) are also suitable as active pharmaceutical ingredients.
医薬製剤中に含まれうる他の適した活性医薬成分としては、限定されるわけではないが、
シブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、カンナビノイド受容体1(CB1)アンタゴニスト(例えばTM−38837)、メラニン凝集ホルモン(MCH−1)アンタゴニスト(例えばBMS−830216、ALB−127158(a))、MC4受容体アゴニストおよび部分アゴニスト(例えばAZD−2820、RM−493)、神経ペプチドY5(NPY5)またはNPY2アンタゴニスト(例えばベルネペリト、S−234462)、NPY4アゴニスト(例えばPP−1420)、ベータ−3−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、5−ヒドロキシトリプタミン2c(5HT2c)受容体のアゴニスト(例えばロルカセリン)、またはブプロピオン/ナルトレキソン(コントレイブ(Contrave)(R))、ブプロピオン/ゾニサミド(
エンパティック(Empatic)(R))、ブプロピオン/フェンテルミンもしくはプラムリンチド/メトレレプチン、フェンテルミン/トピラメート(キューシミア(Qsymia)(R))の
組合せ、リパーゼ阻害薬(例えばセチリスタット/カメトール(Cametor)(R))、血管新生阻害薬(例えばALS−L1023)、ヒスタミンH3アンタゴニスト(例えばHPP−404)、AgRP(アグーチ関連タンパク質)阻害薬(例えばTTP−435)、三重モノアミン取り込み阻害薬(ドパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み)(例えばテソフェンシン)、メチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害薬(例えばベロラニブ(beloranib))、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製
剤(例えばCP−404)および線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド(例えばISIS−FGFR4Rx)またはペプチド−1を標的とするプロヒビチン(例えばアジポチド(Adipotide)(R))を含む肥満処置のための1つまたはそれ以上の活性物質が含まれる。
Other suitable active pharmaceutical ingredients that may be included in the pharmaceutical formulation include, but are not limited to:
Sibutramine, tesofensin, orlistat, cannabinoid receptor 1 (CB1) antagonist (eg TM-38837), melanin-concentrating hormone (MCH-1) antagonist (eg BMS-830216, ALB-127158(a)), MC4 receptor agonist and Partial agonist (eg AZD-2820, RM-493), neuropeptide Y5 (NPY5) or NPY2 antagonist (eg Verneperito, S-234462), NPY4 agonist (eg PP-1420), beta-3-adrenergic receptor agonist , leptin or leptin mimetic, 5-hydroxytryptamine 2c (5HT2c) receptor agonist (e.g. lorcaserin), or bupropion / naltrexone (Kontoreibu (Contraves) (R)), bupropion / zonisamide (
Empatic (R) ), bupropion/phentermine or pramlintide/metreleptin, phentermine/topiramate (Qsymia (R) ) combinations, lipase inhibitors (eg cetiristat/Cametor (R) ) , Angiogenesis inhibitors (eg ALS-L1023), histamine H3 antagonists (eg HPP-404), AgRP (agouti-related protein) inhibitors (eg TTP-435), triple monoamine uptake inhibitors (dopamine, norepinephrine and serotonin reuptake). ) (Eg tesofensine), methionine aminopeptidase 2 (MetAP2) inhibitors (eg beloranib), nasal preparations of the calcium channel blocker diltiazem (eg CP-404) and fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4). One or more active substances for the treatment of obesity comprising antisense oligonucleotides (eg ISIS-FGFR4Rx) or peptide-1 targeting prohibitins (eg Adipotide (R) ) for the production of ..
医薬製剤中に含まれうるさらなる適した活性医薬成分としては、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン)、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、エンドセリン変換酵素(ECE)阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用性高血圧薬、アルファ−2−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、そしてその他またはそれらの組合せは適している。 Further suitable active pharmaceutical ingredients that may be included in the pharmaceutical formulation include angiotensin II receptor antagonists (eg telmisartan, candesartan, valsartan, losartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, tasosartan, azilsartan), angiotensin converting enzyme (ACE). Inhibitor, endothelin converting enzyme (ECE) inhibitor, diuretic, beta blocker, calcium antagonist, centrally acting hypertension, alpha-2-adrenergic receptor antagonist, neutral endopeptidase inhibitor, platelet aggregation Inhibitors are included, but are not limited to, and others or combinations thereof are suitable.
本明細書に用いるとき、「インスリンのアナログ」および「インスリンアナログ」という用語は、天然のインスリン中に存在する少なくとも1つのアミノ酸残基を欠失および/または交換することによって、ならびに/または少なくとも1つのアミノ酸残基を付加することによって、天然のインスリンの構造、例えばヒトインスリンのそれから構造的に誘導することができる分子構造を有するポリペプチドのことをいう。付加および/または交換されたアミノ酸残基は、コード化可能なアミノ酸残基、または他の天然の残基、または純粋な合成アミノ酸残基のいずれかであることができる。インスリンのアナログの例とし
ては、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない:
(i).「インスリンアルパルト」は、ヒトインスリン中のアミノ酸B28(すなわちヒトインスリンのB鎖中の28番のアミノ酸)であるプロリンが、アスパラギン酸によって置き換えられるように組換えDNA技術により作製される;
(ii).「インスリンリスプロ」は、ヒトインスリンのB鎖のC末端上の最後から2番目のリシンおよびプロリン残基が逆転するように組換えDNA技術により作製される(ヒトインスリン:ProB28LysB29;インスリンリスプロ:LysB28ProB29);
(iii).「インスリングルリジン」は、B3位のアミノ酸アスパラギンがリジンと置き換えられ、かつB29位のリジンがグルタミン酸と置き換えられている点でヒトインスリンと異なる;
(iv).「インスリングラルギン」は、A21位のアスパラギンがグリシンと置き換えられ、かつB鎖がカルボキシ末端で2つのアルギニンによって延長されている点でヒトインスリンと異なる。
As used herein, the terms "insulin analog" and "insulin analog" are by deletion and/or replacement of at least one amino acid residue present in native insulin, and/or at least one. A polypeptide having a molecular structure that can be structurally derived from that of natural insulin, for example that of human insulin, by the addition of three amino acid residues. The added and/or replaced amino acid residues can either be codable amino acid residues, or other natural residues, or pure synthetic amino acid residues. Examples of insulin analogs include, but are not limited to:
(I). “Insulin asparto” is made by recombinant DNA technology so that amino acid B28 in human insulin (ie amino acid 28 in the B chain of human insulin) proline is replaced by aspartic acid;
(Ii). “Insulin lispro” is made by recombinant DNA technology such that the penultimate lysine and proline residues on the C-terminus of the human insulin B chain are reversed (human insulin: Pro B28 Lys B29 ; insulin lispro). : Lys B28 Pro B29 );
(Iii). "Insulin glulisine" differs from human insulin in that the amino acid asparagine at position B3 has been replaced with lysine and the lysine at position B29 has been replaced with glutamic acid;
(Iv). "Insulin glargine" differs from human insulin in that the asparagine at position A21 is replaced with glycine and the B chain is extended at the carboxy terminus by two arginines.
本明細書に用いるとき、「水性」という用語は、溶媒が水である溶液および/または外部相が水である懸濁液および/または分散相もしくは連続相が水である乳濁液のことをいう。 As used herein, the term "aqueous" refers to solutions where the solvent is water and/or suspensions where the external phase is water and/or emulsions where the dispersed or continuous phase is water. Say.
本明細書に用いるとき、「緩衝剤」という用語は、溶液、懸濁液および/または乳濁液の酸性度(pH)を、他の酸または塩基を添加した後に選ばれた値の近くに維持するために用いられる、弱酸または弱塩基のことをいう。緩衝剤の機能は、酸または塩基を溶液に加えたときにpH値の急激な変化を防ぐことである。水溶液、懸濁液および/または乳濁液中で、緩衝剤は、弱酸とその共役塩基との混合物または弱塩基とその共役酸との混合物で存在する。緩衝剤の例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない:炭酸水素ナトリウム;酢酸または酢酸塩(例えば酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛);ホウ酸またはホウ酸塩;N−シクロヘキシル−2−アミノエタンスルホン酸(CHES)またはその塩;3−[[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]アミノ]プロパン−1−スルホン酸(TAPS)またはその塩;2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)およびその塩;ピペラジン−N,N’−ビス(2−エタンスルホン酸(PIPES)およびその塩;N−(2−アセトアミド)−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)およびその塩;コラミンクロリド;BES;2−[[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−プロパン−2−イル]アミノ]エタンスルホン酸(TES)およびその塩;2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)およびその塩;アセトアミドグリシン;N−(2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシル−メチル)エチル)グリシン(トリシン);グリシンアミド;2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)酢酸(ビシン)およびその塩;プロピオン酸塩;3−[[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロパン−1−スルホン酸(TAPSO)およびその塩;3−モルホリノプロパン−1−スルホン酸(MOPS)およびその塩;生理食塩水−クエン酸ナトリウム(SSC)緩衝液;2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(同義語:TRIS、トリスアミン、THAM、トロメタミン、トロメタモール、トロメタン);クエン酸またはクエン酸塩(例えばクエン酸ナトリウム);リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウムおよび/またはリン酸を含有する他の任意の緩衝剤。 As used herein, the term "buffer" refers to the acidity (pH) of a solution, suspension and/or emulsion near the value chosen after addition of other acids or bases. Refers to weak acids or bases used to maintain. The function of the buffer is to prevent abrupt changes in pH when acids or bases are added to the solution. In the aqueous solution, suspension and/or emulsion, the buffering agent is present in a mixture of a weak acid and its conjugate base or a weak base and its conjugate acid. Examples of buffering agents include, but are not limited to, sodium bicarbonate; acetic acid or acetate (eg sodium acetate, zinc acetate); boric acid or borate; N-cyclohexyl- 2-aminoethanesulfonic acid (CHES) or a salt thereof; 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]amino]propane-1-sulfonic acid (TAPS) or a salt thereof; 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid (MES) and its salts; Piperazine-N,N'-bis(2-ethanesulfonic acid (PIPES) and its salts; N-(2-acetamido)-2-aminoethane Sulfonic acid (ACES) and its salts; Colamine chloride; BES; 2-[[1,3-Dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-propan-2-yl]amino]ethanesulfonic acid (TES) and its salts; 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid (HEPES) and its salts; acetamidoglycine; N-(2-hydroxy-1,1-bis(hydroxyl-methyl)ethyl)glycine (Tricine); glycinamide; 2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)acetic acid (bicine) and its salts; propionate; 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propane-2. -Yl]-amino]-2-hydroxy-propane-1-sulfonic acid (TAPSO) and its salts; 3-morpholinopropane-1-sulfonic acid (MOPS) and its salts; saline-sodium citrate (SSC) Buffer; 2-amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol (synonyms: TRIS, trisamine, THAM, tromethamine, trometamol, tromethane); citric acid or citrate (eg sodium citrate); phosphorus Trisodium acid phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, tripotassium phosphate, dipotassium phosphate, monopotassium phosphate and/or any other buffering agent containing phosphoric acid.
また、アミノ酸(遊離塩基性または酸性官能基を有する、例えばメチオニン、アルギニン)またはペプチド(遊離塩基性または酸性官能基を有する)を緩衝剤として用いてもよい。本明細書に用いるとき、「緩衝剤」という用語は、アミノ酸、ペプチドおよびタンパ
ク質も含む。インスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体および/またはプロタミンは、ペプチドまたはペプチドの誘導体であるため(すなわち、いずれも遊離塩基性または酸性官能基を有するアミノ酸を含有する)、それらは、ある種の緩衝能有することもあり、すなわち、緩衝剤とみなされる。
In addition, amino acids (having a free basic or acidic functional group, for example, methionine, arginine) or peptides (having a free basic or acidic functional group) may be used as a buffering agent. The term "buffer" as used herein also includes amino acids, peptides and proteins. Since insulin analogues and/or insulin derivatives and/or protamines are peptides or derivatives of peptides (ie they both contain amino acids with free basic or acidic functional groups), they have a certain buffering capacity Sometimes, that is, considered as a buffer.
本明細書に用いるとき、「速効型インスリン」または「短時間作用型インスリン」という用語は、インスリンが介在する作用が5〜15分以内に開始され、そして3〜4時間活性となり続けるインスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体のことをいう。速効型インスリンの例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない:(i).インスリンアスパルト;(ii).インスリンリスプロ、および(iii).インスリングルリシン。 As used herein, the term "rapid acting insulin" or "short acting insulin" refers to insulin analogues and insulin analogues whose insulin-mediated effects are initiated within 5-15 minutes and remain active for 3-4 hours. And/or an insulin derivative. Examples of fast-acting insulins include, but are not limited to: (i). Insulin aspart; (ii). Insulin lispro, and (iii). Insulin glulisine.
本明細書に用いるとき、「さらなる緩衝剤を含まない」または「緩衝液を含まない」という用語は、インスリンのアナログおよび/または誘導体ならびに場合によりプロタミンの他にさらなる緩衝剤がないことを意味する。上記のように、インスリンのアナログおよび/または誘導体ならびにプロタミンは、酸性または塩基性の側鎖を有するアミノ酸を含有し、そのため緩衝剤ともみなされる。緩衝剤がなんら存在しないこととは関係なく、本発明による水性医薬製剤は、プロタミンを場合により含んでもよい。 As used herein, the term "free of additional buffer" or "free of buffer" means the absence of additional buffer other than insulin analogs and/or derivatives and optionally protamine. .. As mentioned above, analogs and/or derivatives of insulin and protamine contain amino acids with acidic or basic side chains and are therefore also considered buffers. Despite the absence of any buffering agent, the aqueous pharmaceutical formulation according to the invention may optionally include protamine.
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して用いるとき、「含む」という単語およびその単語の変化形、例えば「含んでいる」および「含む」は、他の添加剤、成分、整数またはステップを除くことを意図しない。 As used throughout the description and claims of this specification, the word "comprising" and variations thereof, such as "comprising" and "comprising", exclude other additives, ingredients, integers or steps. Not intended to.
本明細書に用いるとき、「インスリンの誘導体」および「インスリン誘導体」という用語は、1つまたはそれ以上の有機置換基(例えば脂肪酸)が1つまたはそれ以上のアミノ酸に結合している、天然のインスリンの構造、例えばヒトインスリンのそれから構造的に誘導することができる分子構造を有するポリペプチドのことをいう。場合により、天然のインスリン中に存在する1つまたはそれ以上のアミノ酸が、欠失していてもよいし、かつ/またはコード化不可能なアミノ酸を含む他のアミノ酸によって置き換えられていてもよいし、またはコード化不可能なものを含むアミノ酸が天然のインスリンに付加されていてもよい。インスリンの誘導体の例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない:
(i).B30位のC末端トレオニンが除去され、かつB29位のリジンのイプシロン−アミノ官能基に脂肪酸残基(ミリスチン酸)が結合された点でヒトインスリンと異なる、「インスリンデテミル」。
(ii).最後のアミノ酸がB鎖から欠失しており、かつLysB29からヘキサデカン二酸までグルタミル結合が付加されている点でヒトインスリンと異なる「インスリンデグルデク」。
As used herein, the terms "derivative of insulin" and "insulin derivative" refer to naturally occurring compounds in which one or more organic substituents (eg, fatty acids) are attached to one or more amino acids. It refers to a polypeptide having a structure of insulin, eg, a molecular structure that can be structurally derived from that of human insulin. Optionally, one or more amino acids present in native insulin may be deleted and/or replaced by other amino acids, including non-encoded amino acids. , Or amino acids, including non-encoding ones, may be added to natural insulin. Examples of derivatives of insulin include, but are not limited to:
(I). An “insulin detemir” that differs from human insulin in that the C-terminal threonine at position B30 has been removed and that a fatty acid residue (myristic acid) has been bound to the epsilon-amino functional group of lysine at position B29.
(Ii). An "insulin degludec" that differs from human insulin in that the last amino acid is deleted from the B chain and that a glutamyl bond is added from LysB29 to hexadecanedioic acid.
本明細書に用いるとき、「FGF−21」という用語は、「線維芽細胞増殖因子21」を意味する。FGF−21化合物は、ヒトFGF−21、FGF−21のアナログ(「FGF−21アナログ」と呼ぶ)またはFGF−21の誘導体(「FGF−21誘導体」と呼ぶ)であってもよい。 As used herein, the term "FGF-21" means "fibroblast growth factor 21". The FGF-21 compound may be human FGF-21, an analog of FGF-21 (referred to as “FGF-21 analog”) or a derivative of FGF-21 (referred to as “FGF-21 derivative”).
本明細書に用いるとき、「製剤」という用語は、明記された成分を予め決められた量または割合で含む生成物だけでなく、明記された成分を明記された量で組み合わせることから直接または間接的に得られた任意の生成物のことをいう。医薬製剤に関して、この用語は、1つまたはそれ以上の活性成分、および場合により不活性成分を含む担体を含む生成物の他に、成分のいずれか2つもしくはそれ以上の組合せ、複合体形成もしくは凝集から、または成分の1つもしくはそれ以上の解離から、または成分の1つもしくはそれ以上の
反応もしくは相互作用の他のタイプから、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含する。一般に、医薬製剤は、活性医薬成分(すなわちインスリンのアナログおよび/または誘導体)を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と共に均一に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。医薬製剤は、疾患の経過または状態に応じて所望の作用を生じるのに十分な量の活性医薬成分を含む。本明細書に用いるとき、「製剤」という用語は、溶液の他に、懸濁液または乳濁液に相当しうる。本明細書に用いるとき、「製剤」および「組成物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。医薬組成物は、所望の経口、非経口、直腸、経皮的または局所生成物を得るため、必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む製薬技術の慣用の技術に従って製造される。
As used herein, the term "formulation" refers to a product that includes the specified ingredients in a predetermined amount or proportion, as well as directly or indirectly from combining the specified ingredients in the specified amounts. Refers to any product obtained. With regard to pharmaceutical formulations, this term refers to a product comprising a carrier, which comprises one or more active ingredients and optionally an inactive ingredient, as well as any two or more combinations of ingredients, complexing or It includes any product obtained, directly or indirectly, from aggregation, or from the dissociation of one or more of the components, or from other types of one or more reactions or interactions of the components. In general, pharmaceutical formulations are prepared by uniformly associating the active pharmaceutical ingredient (ie, the analog and/or derivative of insulin) with a liquid carrier or a finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation. Manufactured by The pharmaceutical preparation comprises an amount of active pharmaceutical ingredient sufficient to produce the desired effect upon the process or condition of diseases. As used herein, the term "formulation" may correspond to suspensions or emulsions in addition to solutions. As used herein, the terms "formulation" and "composition" are meant to be synonymous, ie have the same meaning. The pharmaceutical composition is prepared according to conventional techniques of pharmaceutical technology, which include mixing, filling and dissolving the components as necessary to obtain the desired oral, parenteral, rectal, transdermal or topical product. It
本明細書に用いるとき、「GLP−1受容体アゴニスト」という用語は、グルカゴン様ペプチド−1受容体でアゴニスト活性を有する化合物のことをいう。GLP−1受容体アゴニストの例としては、以下が含まれるが、これに限定されるわけではない:エキセナチド/エキセンディン−4、リラグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、rエキセンディン−4(rExendin-4)、CJC−1134−PC、PB−1023、TTP−054、HM−11260C、CM−3、GLP−1エリゲン(Eligen)、ORMD0901、NN9924、Nodexen、Viador−GLP−1、CVX−096、ZYOG−1、ZYD−1、MAR−701、ZP−2929、ZP−3022、CAM−2036、DA−15864、ARI−2651、ARI−2255、エキセナチド−XTENおよびグルカゴン−XTEN、AMX−8089+VRS−859ならびにポリマー結合したGLP−1およびGLP−1アナログ。 As used herein, the term "GLP-1 receptor agonist" refers to compounds that have agonist activity at the glucagon-like peptide-1 receptor. Examples of GLP-1 receptor agonists include, but are not limited to, exenatide/exendin-4, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, albiglutide, semaglutide, taspoglutide, r exendin-4. (RExendin-4), CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD0901, NN9924, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-. 096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, Exenatide-XTEN and Glucagon-XTEN, AMX-8089+VRS-. 859 and polymer linked GLP-1 and GLP-1 analogs.
本明細書に用いるとき、「二重GLP−1受容体/グルカゴン受容体アゴニスト」という用語は、GLP−1受容体およびグルカゴン受容体の両方でアゴニスト活性を有する化合物のことをいう。二重GLP−1受容体/グルカゴン受容体アゴニストの例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない:オキシントモジュリン、MAR701、MAR−709およびBHM081/BHM089/BHM098。 As used herein, the term "dual GLP-1 receptor/glucagon receptor agonist" refers to compounds that have agonist activity at both GLP-1 and glucagon receptors. Examples of dual GLP-1 receptor/glucagon receptor agonists include, but are not limited to: oxyntomodulin, MAR701, MAR-709 and BHM081/BHM089/BHM098.
本明細書に用いるとき、「ヒトインスリン」という用語は、構造および性質がよく知られているヒトホルモンのことをいう。ヒトインスリンは、システイン残基、すなわちA鎖とB鎖との間でジスルフィド架橋によって結合された2つのポリペプチド鎖(鎖AおよびB)を有する。A鎖は、21個のアミノ酸ペプチドであり、そしてB鎖は30個のアミノ酸ペプチドであり、2つの鎖は、3つのジスルフィド架橋:1つは、A鎖の6位および11のシステイン間;2つ目は、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間;そして3つ目は、A鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間によって結合されている。 As used herein, the term "human insulin" refers to a human hormone whose structure and properties are well known. Human insulin has a cysteine residue, two polypeptide chains (chains A and B) linked by a disulfide bridge between the A and B chains. The A chain is a 21 amino acid peptide, and the B chain is a 30 amino acid peptide, the two chains are three disulfide bridges: one is between the 6-position and the 11 cysteine of the A chain; 2 The third is between the cysteine at position 7 of the A chain and the cysteine at position 7 of the B chain; and the third is between the cysteine at position 20 of the A chain and the cysteine at position 19 of the B chain. ing.
本明細書に用いるとき、「含む」という用語は、「含むが、それに限定されるわけではない」ことを意味するために用いられる。「含む」および「含むが、それに限定されるわけではない」は、同じ意味で用いられる。 As used herein, the term “comprising” is used to mean “including but not limited to”. "Including" and "including but not limited to" are used interchangeably.
本明細書に用いるとき、「等電点」(pI、IEP)という用語は、特定の分子が正味の電荷を担持しないpH値のことをいう。等電点は、異なる分子を、それらの等電点の違いによって分離するための技術であり、かつ当分野でよく知られている等電点電気泳動を用いて決定することができる。また、それは、計算することもできる(例えば、Levene and Simms, 'Calculation of isoelectric point' J. Biol. Chem., 1923, pp. 801-813を参照のこと)。 As used herein, the term "isoelectric point" (pI, IEP) refers to the pH value at which a particular molecule carries no net charge. Isoelectric point is a technique for separating different molecules by their difference in isoelectric point and can be determined using isoelectric focusing, which is well known in the art. It can also be calculated (see, for example, Levene and Simms,'Calculation of isoelectric point' J. Biol. Chem., 1923, pp. 801-813).
本明細書に用いるとき、「キット」という用語は、1つのパッケージまたは1つもしくはそれ以上の個別のパッケージを含む生成物(例えば薬剤、パーツのキット)のことをいう:
(i).活性医薬成分および少なくとも1つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具を含有する医薬製剤。少なくとも1つのさらなる活性医薬成分が、上記医薬製剤中に存在しもよく、すなわち、キットは1つまたはそれ以上のパッケージを含んでもよく、ここで、各パッケージは、2つまたはそれ以上の活性医薬成分を含む1つの医薬製剤を含む。また、さらなる活性医薬成分がさらなる医薬製剤中に存在してもよく、すなわち、キットは2つまたはそれ以上の医薬製剤の個別のパッケージを含んでもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、1つの活性医薬成分を含有する。
または
(ii).活性医薬成分および医療器具を含有する医薬製剤。
As used herein, the term "kit" refers to a product (eg, a kit of drugs, parts) that includes one package or one or more individual packages:
(I). A pharmaceutical formulation containing an active pharmaceutical ingredient and at least one further active pharmaceutical ingredient and optionally a medical device. At least one further active pharmaceutical ingredient may be present in the pharmaceutical formulation, ie the kit may comprise one or more packages, each package being provided with two or more active pharmaceutical agents. Includes one pharmaceutical formulation containing the ingredients. Also, the further active pharmaceutical ingredient may be present in a further pharmaceutical preparation, ie the kit may comprise separate packages of two or more pharmaceutical preparations, each pharmaceutical preparation being one Contains active pharmaceutical ingredients.
Or (ii). A pharmaceutical formulation containing an active pharmaceutical ingredient and a medical device.
キットは、1つのパッケージのみを含んでもよく、または1つもしくはそれ以上の個別のパッケージを含んでもよい。例えば、キットは、それぞれ定義された医薬製剤を含有する、2つまたはそれ以上のバイアルを含有する生成物(例えば薬剤)であってもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、少なくとも1つの活性医薬成分を含有する。例えば、キットは、(i).定義された医薬製剤を含有するバイアルおよび(ii).少なくとも1つのさらなる活性医薬成分を含有する、さらなる錠剤、カプセル剤、散剤または他のいずれかの経口剤形を含んでもよい。キットは、投与に、医薬製剤および少なくとも1つのさらなる活性医薬成分を投与する方法に関する指示のパッケージリーフレットを更に含んでもよい。 The kit may contain only one package or one or more individual packages. For example, a kit may be a product (eg, a drug) containing two or more vials, each containing a defined pharmaceutical formulation, wherein each pharmaceutical formulation comprises at least one active agent. Contains pharmaceutical ingredients. For example, the kit may include (i). A vial containing a defined pharmaceutical formulation and (ii). Additional tablets, capsules, powders or any other oral dosage form containing at least one additional active pharmaceutical ingredient may be included. The kit may further comprise, for administration, a pharmaceutical leaflet with instructions on how to administer the pharmaceutical formulation and at least one additional active pharmaceutical ingredient.
本明細書に用いるとき、「医療器具」という用語は、他の状態の疾患の診断、予防または処置に用いられ、そして体内または体表で薬理学的作用を通してその目的を達成しない、任意の機器、装置、挿入物、in vitro試薬または類似のもしくは関連した物品を意味する。本明細書に用いるとき、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン注入システム、インスリンポンプまたはインスリンペン型注射器具であってもよい。本明細書に用いるとき、医療器具は、機械的に、または電気機械的に駆動されてもよい。 As used herein, the term "medical device" is any device that is used in the diagnosis, prevention or treatment of diseases of other conditions and that does not achieve its purpose through pharmacological action in or on the body. , Device, insert, in vitro reagent or similar or related article. As used herein, a medical device may be a syringe, an insulin injection system, an insulin infusion system, an insulin pump or an insulin pen type injection device. As used herein, medical devices may be mechanically or electromechanically driven.
本明細書に用いるとき、特に明記しない限り、「または」という接続詞は、「および/または」の包括的な意味で用いられ、そして「いずれか/または」の排他的な意味で用いられるわけではない。 As used herein, the conjunction "or" is used in the inclusive sense of "and/or," and in the exclusive sense of "any/or," unless stated otherwise. Absent.
本明細書に用いるとき、「pH」および「pH値」という用語は、溶液中の水素イオン活量の逆数の十進法による対数のことをいう。 As used herein, the terms "pH" and "pH value" refer to the decimal logarithm of the reciprocal of the hydrogen ion activity in a solution.
本明細書に用いるとき、「薬学的」という用語は、疾患の医学的な診断、治癒、処置および/または予防における意図された使用のことをいう。 As used herein, the term "pharmaceutical" refers to the intended use in the medical diagnosis, cure, treatment and/or prevention of disease.
本明細書に用いるとき、「薬学的に許容しうる」という用語は、哺乳動物またはヒトによって生理学的に十分に許容されることをいう。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to being well physiologically tolerated by a mammal or human.
本明細書に用いるとき、「プロタミン」という用語は、強塩基性のペプチドの混合物のことをいう。当初、それはサケおよび他種の魚の精子から単離されたが、しかし、現在では、バイオテクノロジーにより主に組換えで産生される。それは、2/3を超えるL−アルギニンを含有する。プロタミンは、遊離塩基性側鎖を有するアミノ酸を含有するため、ある種の緩衝能を有し、そのため緩衝剤であると考えられる。プロタミンは、硫酸プロタミンまたは塩酸プロタミンとして用いてもよい。 As used herein, the term "protamine" refers to a mixture of strongly basic peptides. Initially it was isolated from salmon and sperm of other species of fish, but nowadays it is produced mainly recombinantly by biotechnology. It contains more than 2/3 L-arginine. Protamine, which contains amino acids with free basic side chains, has some buffering capacity and is therefore considered a buffering agent. Protamine may be used as protamine sulfate or protamine hydrochloride.
濃度、量、溶解度、粒径、波長、pH値、質量、分子量、パーセントおよび他の数値的な期日は、本明細書において範囲のフォーマットで表現または提示してもよい。このような範囲フォーマットは、単に便宜上、簡潔にするために用いており、そのため、範囲の限界として明確に列挙された数値のみを含むわけではなく、各数値および部分範囲が明確に列挙されているかのように、すべての個々の数値またはその範囲内に包含される部分範囲も含むと柔軟に解釈すべきであることを理解しなければならない。 Concentrations, amounts, solubilities, particle sizes, wavelengths, pH values, masses, molecular weights, percentages and other numerical dates may be expressed or presented herein in a range format. Such range formats are used for convenience and brevity only and, therefore, do not include only the numbers explicitly recited as range limits, and whether each number and subrange is explicitly listed. It is to be understood that all individual numerical values or subranges subsumed within that range are to be flexibly construed as such.
本明細書に用いるとき、「持効型インスリン」という用語は、インスリンが介在する作用が0.5〜2時間以内に開始され、そして約24時間またはそれ以上活性であり続ける、インスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体のことをいう。速効型インスリンの例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない:(i).インスリングラルギン;(ii).インスリンデテミル、および(iii).インスリンデグルデク。 As used herein, the term "prolonged insulin" means an insulin analog and/or an insulin-mediated effect that begins within 0.5-2 hours and remains active for about 24 hours or more. Alternatively, it refers to an insulin derivative. Examples of fast-acting insulins include, but are not limited to: (i). Insulin glargine; (ii). Insulin detemir, and (iii). Insulin degludec.
本明細書に用いるとき、「安定性」という用語は、活性医薬成分、特にインスリンアナログおよび/または誘導体の化学的および/または物理的安定性のことをいう。安定性試験の目的は、活性医薬成分または剤形の品質が、温度、湿度および光のようなさまざまな環境要因の影響下にある時間と共にどのように変化するかについての証拠を提供すること、ならびに活性医薬成分または剤形に関する貯蔵寿命および推奨貯蔵条件を確立することである。安定性研究は、貯蔵中に変化に対する影響を受けやすく、品質、安全性および/または有効性に影響を与える可能性がある活性医薬成分のそれらの性状の試験を含むことができる。試験は、必要に応じて、物理的、化学的、生物学的、および微生物学的な特質、保存剤含量(例えば、抗酸化剤、抗菌保存剤)、ならびに機能性試験(例えば用量送達システムに関して)を含むことができる。分析方法は、十分に検証することができ、そして安定性の指標となりうる。一般に、安定性に関する活性医薬成分および/または剤形の有意な変化は、以下のように定義される:
・アッセイにおけるその初期値からの5%の変化;または生物学的もしくは免疫学的方法を用いたときに効力に関する判定基準を満たしていない;
・その判定基準を超える任意の分解産物;
・外観、物理的特質および機能性試験(例えば、着、相、分離、再懸濁性、固化、硬度、操作当たりの用量送達)に関して判定基準を満たしていない;しかし、物理的特質のいくつかの変化(例えば、坐剤の軟化、乳剤の融解)は、加速条件下で予想されうる;そして、必要に応じて、剤形に関して:
・pHに関する判定基準を満たしていない;または
・12用量単位の溶解に関する判定基準を満たしていない。
As used herein, the term "stability" refers to the chemical and/or physical stability of active pharmaceutical ingredients, especially insulin analogs and/or derivatives. The purpose of stability testing is to provide evidence as to how the quality of the active pharmaceutical ingredient or dosage form changes over time under the influence of various environmental factors such as temperature, humidity and light, And establishing shelf life and recommended storage conditions for the active pharmaceutical ingredient or dosage form. Stability studies can include testing those properties of active pharmaceutical ingredients that are susceptible to changes during storage and can affect quality, safety and/or efficacy. Testing may include physical, chemical, biological, and microbiological attributes, preservative content (eg, antioxidants, antimicrobial preservatives), and functional testing (eg, with regard to dose delivery systems) as appropriate. ) Can be included. Analytical methods can be fully validated and can be indicators of stability. In general, significant changes in active pharmaceutical ingredient and/or dosage form with respect to stability are defined as follows:
5% change from its initial value in the assay; or the criteria for efficacy is not met when using biological or immunological methods;
-Any degradation product that exceeds the criteria;
Does not meet the criteria for appearance, physical properties and functionality tests (eg, deposition, phase, separation, resuspension, solidification, hardness, dose delivery per operation); however, some physical properties (Eg, softening of suppositories, melting of emulsions) can be expected under accelerated conditions; and, optionally, with respect to dosage form:
• The criteria for pH are not met; or • The criteria for dissolution of 12 dose units are not met.
また、安定性の評価の開始前に、確立された判定基準に対して有意な変化を評価してもよい。 Also, significant changes to established criteria may be assessed prior to the start of stability assessment.
判定基準は、モノグラフ(例えば、欧州薬局方(European Pharmacopeia)、米国薬局
方(United States Pharmacopeia)、イギリス薬局方(British Pharmacopeia)、またはその他)から、ならびに前臨床および臨床研究で用いた活性医薬成分および医薬生成物の分析バッチから導くことができる。許容限界は、前臨床および臨床研究で用いた物質で観察されたレベルを考慮して提案し、調整しなければならない。生成物の特性は、目視による外観、純度、溶液/懸濁液の色および透明度、溶液中の目視できる微粒子、ならびにpHであってもよい。非限定的な例として、インスリンアスパルト製剤に関する適した判定基準を下に示す:
Criteria are based on monographs (eg, European Pharmacopeia, United States Pharmacopeia, British Pharmacopeia, or others) and active pharmaceuticals used in preclinical and clinical studies. It can be derived from analytical batches of ingredients and pharmaceutical products. Tolerance limits should be proposed and adjusted taking into account the levels observed for substances used in preclinical and clinical studies. The product properties may be visual appearance, purity, solution/suspension color and clarity, visible particulates in solution, and pH. As a non-limiting example, suitable criteria for insulin aspart formulations are shown below:
上に示した判定基準は、モノグラフの(monographed)許容限界(例えば英国薬局方、
第III巻、2012または、Pharmacopoeial Forum, Volume 36(6), Nov-Dec 2010)に基づい
ており、かつ/またはインスリン製剤の開発における広範な経験から誘導される。
The criteria given above are based on monographed tolerance limits (eg, British Pharmacopoeia,
Volume III, 2012 or Pharmacopoeial Forum, Volume 36(6), Nov-Dec 2010) and/or derived from extensive experience in the development of insulin formulations.
本明細書に用いるとき、「処置」という用語は、哺乳動物、例えばヒトの状態または疾患のなんらかの処置のことをいい、そして(1)疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発生を停止すること、(2)疾患または状態を軽減すること、すなわち、その状態を消失させること、または(3)疾患の症状を停止することが含まれる。 The term “treatment”, as used herein, refers to any treatment of a condition or disease in a mammal, eg, a human, and (1) inhibiting the disease or condition, ie, stopping its development. (2) alleviating the disease or condition, ie eliminating the condition, or (3) stopping the symptoms of the disease.
本明細書に用いるとき、測定単位「U」および/または「国際単位」は、インスリンの血糖低下活性のことをいい、そして(世界保健機構、WHOによれば)以下のように定義される:1Uは、(WHOによって定義されるとき)ウサギ(2〜2.5kgの体重を有する)の血糖値を1時間以内に50mg/100mLに、そして2時間以内に40mg/100mLに低下させるのに十分な高度に精製されたインスリンの量に相当する。ヒトインスリンに関して、1Uは、約35μgに相当する(Lill, Pharmazie in unserer Zeit,
No. 1, pp. 56-61, 2001)。インスリンアスパルトに関して、100Uは、3.5mg
に相当する(製品情報ノボラピッド(NovoRapid)(R))。インスリンリスプロに関して、100Uは、3.47mgに相当する(製品情報ヒューマログ(Humalog)(R))。インスリングルリジンに関して、100Uは、3.49mgに相当する(製品情報アピドラ(Apidra)(R)カートリッジ)。インスリンデテミルに関して、100Uは、14.2mgに
相当する(製品情報レベミル(Levemir)(R))。インスリングラルギンに関して、100Uは、3.64mgに相当する(製品情報ランタス(Lantus)(R))。
As used herein, the unit of measure "U" and/or "international unit" refers to the hypoglycemic activity of insulin and is defined (according to the World Health Organization, WHO) as follows: 1 U is sufficient (as defined by WHO) to reduce blood glucose levels in rabbits (having a weight of 2-2.5 kg) to 50 mg/100 mL within 1 hour and 40 mg/100 mL within 2 hours. Corresponds to the amount of highly purified insulin. For human insulin, 1 U corresponds to approximately 35 μg (Lill, Pharmazie in unserer Zeit,
No. 1, pp. 56-61, 2001). For insulin aspart 100 U is 3.5 mg
Equivalent to (Product Information NovaRapid (R) ). With respect to insulin lispro, 100U is equivalent to 3.47mg (product information Humalog (Humalog) (R)). For insulin glulisine, 100 U corresponds to 3.49 mg (Product Information Apidra (R) Cartridge). Respect insulin detemir, 100 U corresponds to 14.2 mg (product information Levemir (Levemir) (R)). For insulin glargine, 100 U corresponds to 3.64 mg (Product Information Lantus (R) ).
本発明のさらなる実施態様には、以下が含まれる: Further embodiments of the invention include the following:
一態様において、本発明は、(a).少なくとも1つのインスリンのアナログおよび/または誘導体;および(b).Zn(II);および(c).塩化ナトリウム;
および(d).場合によりプロタミン;を含む医薬製剤であって、該医薬製剤が、6.0から9.0までの範囲のpH値を有し、そしてさらなる緩衝剤をなんら含まない医薬製剤を提供する。
In one aspect, the invention provides (a). At least one analog and/or derivative of insulin; and (b). Zn(II); and (c). Sodium chloride;
And (d). A pharmaceutical formulation, optionally comprising protamine; wherein the pharmaceutical formulation has a pH value in the range of 6.0 to 9.0 and is free of any further buffering agent.
一態様において、本発明の医薬製剤は、水性医薬製剤である。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention is an aqueous pharmaceutical formulation.
一態様において、本発明の医薬製剤は、7.0から7.8まで範囲のpH値を有する。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention has a pH value in the range of 7.0 to 7.8.
一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択されるインスリンのアナログを含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention comprises an analogue of insulin selected from the group consisting of insulin aspart, insulin lispro and insulin glulisine.
一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンデテミルおよび/またはインスリンデグルデクであるインスリンの誘導体を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises a derivative of insulin which is insulin detemir and/or insulin degludec.
一態様において、本発明の医薬製剤は、10U/mLから1000U/mLまでの濃度で存在するインスリンのアナログおよび/または誘導体を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises an analog and/or derivative of insulin present at a concentration of 10 U/mL to 1000 U/mL.
一態様において、本発明の医薬製剤は、0.0100から0.0600mg/100Uインスリンのアナログおよび/または誘導体の濃度でZn(II)を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention comprises Zn(II) at a concentration of 0.0100 to 0.0600 mg/100 U insulin analogues and/or derivatives.
一態様において、本発明の医薬製剤は、0.01から15mg/mLまでの濃度で塩化ナトリウムを含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises sodium chloride at a concentration of 0.01 to 15 mg/mL.
一態様において、本発明の医薬製剤は、6.8から8.3mg/mLまでの濃度で塩化ナトリウムを含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises sodium chloride at a concentration of 6.8 to 8.3 mg/mL.
一態様において、本発明の医薬製剤は、0.1から0.5mg/mlまでの濃度で硫酸プロタミンを含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention comprises protamine sulfate at a concentration of 0.1 to 0.5 mg/ml.
一態様において、本発明の医薬製剤は、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(TRIS)、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、グリシルグリシンおよびメチオニンからなる群から選択されるさらなる緩衝剤をなんら含まない。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention comprises 2-amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol (TRIS), phosphate, citric acid, citrate, acetic acid, acetate, glycylglycine. And no additional buffering agent selected from the group consisting of methionine.
一態様において、本発明の医薬製剤は、1つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulations of the present invention comprise one or more additional active pharmaceutical ingredients.
一態様において、本発明の医薬製剤は、抗糖尿病薬であるさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises a further active pharmaceutical ingredient that is an antidiabetic agent.
一態様において、本発明の医薬製剤は、(a)GLP−1受容体アゴニスト;(b)二重GLP−1受容体/グルカゴン受容体アゴニスト;(c)ヒトFGF−21;(d)FGF−21アナログ;(e)FGF−21誘導体;(f)インスリン;(g)ヒトインス
リン;(h)インスリンのアナログ;および(i)インスリンの誘導体からなる群から選択される抗糖尿病薬であるさらなる活性医薬成分を含む。
In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention comprises (a) a GLP-1 receptor agonist; (b) a dual GLP-1 receptor/glucagon receptor agonist; (c) human FGF-21; (d) FGF-. 21 analogues; (e) FGF-21 derivatives; (f) insulin; (g) human insulin; (h) analogues of insulin; and (i) an antidiabetic drug further activity selected from the group consisting of derivatives of insulin. Contains pharmaceutical ingredients.
一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンの複数のアナログおよび/または誘導体を含み、ここで、インスリンの1つのアナログおよび/または誘導体は速効型インスリンであり、そしてインスリンの1つのアナログおよび/または誘導体は持効型インスリンである。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention comprises multiple analogs and/or derivatives of insulin, wherein one analog and/or derivative of insulin is fast acting insulin and one analog and/or derivative of insulin. Alternatively the derivative is a long acting insulin.
一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される速効型インスリン、ならびにインスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される1つまたはそれ以上のインスリンである持効型インスリンを含む。 In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention is a fast acting insulin selected from the group consisting of insulin aspart, insulin lispro and insulin glulisine, and one selected from the group consisting of insulin detemir and insulin degludec or It also includes long-acting insulin, which is a higher insulin.
一態様において、本発明の医薬製剤は、
(a).3.5mg/mLのインスリンアスパルト;
(b).1.72mg/mLのメタクレゾール;
(c).1.50mg/mLのフェノール;
(d).0.04087mg/mLのZn(II);
(e).6.8mg/mLの塩化ナトリウム;
(f).0.02mg/mLのポリソルベート20;
(g).pHを7.4に調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、および
(h).水
からなる。
In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention comprises:
(A). 3.5 mg/mL insulin aspart;
(B). 1.72 mg/mL meta-cresol;
(C). 1.50 mg/mL phenol;
(D). 0.04087 mg/mL Zn(II);
(E). 6.8 mg/mL sodium chloride;
(F). 0.02 mg/mL polysorbate 20;
(G). sodium hydroxide and/or hydrochloric acid to adjust the pH to 7.4, and (h). It consists of water.
一態様において、本発明の医薬製剤は、
(a).3.5mg/mLのインスリンアスパルト;
(b).1.72mg/mLのメタクレゾール;
(c).1.50mg/mLのフェノール;
(d).0.04087mg/mLのZn(II);
(e).6.8mg/mLから8.3mg/mLまでの塩化ナトリウム;
(f).0.02mg/mLのポリソルベート20;
(g).0.1mg/mLから0.5mg/mLまでの硫酸プロタミン;
(h).pHを7.1から7.6までの範囲のpHに調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸;および
(i).水
からなる。
In one aspect, the pharmaceutical formulation of the invention comprises:
(A). 3.5 mg/mL insulin aspart;
(B). 1.72 mg/mL meta-cresol;
(C). 1.50 mg/mL phenol;
(D). 0.04087 mg/mL Zn(II);
(E). 6.8 mg/mL to 8.3 mg/mL sodium chloride;
(F). 0.02 mg/mL polysorbate 20;
(G). 0.1 mg/mL to 0.5 mg/mL protamine sulfate;
(H). sodium hydroxide and/or hydrochloric acid to adjust the pH to a pH in the range of 7.1 to 7.6; and (i). It consists of water.
一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を製造する方法であって、成分を溶液または懸濁液の形態で共に混合し、pHを調整して所望のpHに到達させ、そして水を加えて最終体積に到達させる、方法を提供する。 In one aspect, the invention is a method of making a pharmaceutical formulation of the invention, wherein the ingredients are mixed together in the form of a solution or suspension, the pH is adjusted to reach the desired pH, and water is added. In addition, a method is provided to reach the final volume.
一態様において、本発明は、
(a).本発明の医薬製剤;および
(b).医療器具
の1つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキットを提供する。
In one aspect, the invention provides
(A). A pharmaceutical formulation of the invention; and (b). A kit is provided that includes one or more individual packages of medical devices.
一態様において、本発明は、
(a).本発明の医薬製剤;および
(b).少なくとも1つのさらなる活性医薬成分;
(c).および場合により医療器具
の1つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキットを提供する。
In one aspect, the invention provides
(A). A pharmaceutical formulation of the invention; and (b). At least one further active pharmaceutical ingredient;
(C). And optionally a kit is provided that includes one or more individual packages of medical devices.
一態様において、本発明のキットは、抗糖尿病薬であるさらなる活性医薬成分を含む。 In one aspect, the kit of the invention comprises an additional active pharmaceutical ingredient that is an antidiabetic agent.
一態様において、本発明のキットは、
(a).GLP−1受容体アゴニスト;
(b).二重GLP−1受容体/グルカゴン受容体アゴニスト;
(c).ヒトFGF−21;
(d).FGF−21アナログ;
(e).FGF−21誘導体;
(f).インスリン;
(g).ヒトインスリン;
(h).インスリンのアナログ;および
(i).インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病薬であるさらなる活性医薬成分を含む。
In one aspect, the kit of the invention comprises
(A). GLP-1 receptor agonist;
(B). Dual GLP-1 receptor/glucagon receptor agonist;
(C). Human FGF-21;
(D). FGF-21 analog;
(E). FGF-21 derivative;
(F). Insulin;
(G). Human insulin;
(H). An analogue of insulin; and (i). It comprises a further active pharmaceutical ingredient which is an antidiabetic drug selected from the group consisting of derivatives of insulin.
一態様において、本発明のキットは、インスリンの複数のアナログおよび/または誘導体を含み、ここで、インスリンの1つのアナログおよび/または誘導体は速効型インスリンであり、そしてインスリンの1つのアナログおよび/または誘導体は持効型インスリンである。 In one aspect, the kit of the invention comprises multiple analogs and/or derivatives of insulin, wherein one analog and/or derivative of insulin is fast acting insulin and one analog and/or of insulin The derivative is a long-acting insulin.
一態様において、本発明のキットは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される速効型インスリン、ならびにインスリングラルギン、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される持効型インスリンを含む。 In one aspect, the kit of the invention comprises a fast-acting insulin selected from the group consisting of insulin aspart, insulin lispro and insulin glulisine, and a insulin selected from the group consisting of insulin glargine, insulin detemir and insulin degludec. Contains potent insulin.
一態様において、本発明は、真性糖尿病の処置に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。 In one aspect, the invention provides a pharmaceutical formulation or kit for use in treating diabetes mellitus.
一態様において、本発明は、高血糖の処置に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。 In one aspect, the invention provides a pharmaceutical formulation or kit for use in treating hyperglycemia.
一態様において、本発明は、血糖値の低下に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。 In one aspect, the invention provides a pharmaceutical formulation or kit for use in lowering blood glucose levels.
一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要ある対象において真性糖尿病を処置する方法を提供する。 In one aspect, the invention provides a method of treating diabetes mellitus in a subject in need thereof comprising administering a pharmaceutical formulation of the invention.
一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において高血糖を処置する方法を提供する。 In one aspect, the invention provides a method of treating hyperglycemia in a subject in need thereof comprising administering a pharmaceutical formulation of the invention.
一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において血糖値を低下させる方法を提供する。 In one aspect, the invention provides a method of lowering blood glucose levels in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutical formulation of the invention.
一態様において、本発明は、動物および/またはヒトに本発明の医薬製剤を投与するための医療器具を提供する。 In one aspect, the invention provides a medical device for administering the pharmaceutical formulation of the invention to an animal and/or human.
本発明を、以下の実施例によって説明する。しかしながら、本発明がこれらの実施例の具体的な詳細に限定されないことを理解すべきである。 The invention is illustrated by the examples below. However, it should be understood that the invention is not limited to the specific details of these examples.
〔実施例1〕
製造方法
(a)ポリソルベート溶液
ポリソルベート溶液は、1.00gのポリソルベート20を注射用水に溶解し(Ph. Eur.に従って)、そして1000mLの最終体積まで注射用水で満たすことによって調製した。
(b)塩化亜鉛溶液
塩化亜鉛溶液(Zn(II)を含有する)は、塩化亜鉛2.00gを注射用水に溶解し、そして1000mLの最終体積まで注射用水で満たすことによって調製した。
[Example 1]
Manufacturing Method (a) Polysorbate Solution A polysorbate solution was prepared by dissolving 1.00 g of polysorbate 20 in water for injection (according to Ph. Eur.) and filling with water for injection to a final volume of 1000 mL.
(B) Zinc Chloride Solution A zinc chloride solution (containing Zn(II)) was prepared by dissolving 2.00 g of zinc chloride in water for injection and filling it to a final volume of 1000 mL with water for injection.
(c)溶液A
溶液Aの最終的な組成を表1に示す:
The final composition of solution A is shown in Table 1:
溶液Aは、以下に記載したように調製した:
1.注射用水約500mLを用いて開始した。
2.常に撹拌しながら、塩化ナトリウム34.00g、フェノール7.5gおよびm−メタクレゾール8.6gを溶解した。
3.注射用水で約900gまで溶液を満たした。
4.マグネティックスターラーを用いて、溶液を約15分間撹拌した。
5.pHを確認した(pHは、8.65、四捨五入して:pH9.0でなければならない)。pH値が8.65でない場合、1N塩酸または1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを上記範囲に調整した。
6.注射用水で1026gまで溶液を満たした。
Solution A was prepared as described below:
1. Starting with approximately 500 mL of water for injection.
2. 34.00 g of sodium chloride, 7.5 g of phenol and 8.6 g of m-metacresol were dissolved with constant stirring.
3. The solution was filled to about 900 g with water for injection.
4. The solution was stirred using a magnetic stirrer for about 15 minutes.
5. The pH was checked (pH must be 8.65, rounded: pH 9.0). If the pH value was not 8.65, the pH was adjusted to the above range with 1N hydrochloric acid or 1N sodium hydroxide solution.
6. The solution was filled up to 1026 g with water for injection.
(d)最終的な溶液
最終的な溶液の最終的な組成を表2に示す:
以下に、2000mL当たりの組成の調製を記載する。他の体積(例えば1000mL当たりの組成)は、同じ方法で(インスリンアスパルトおよび添加剤の対応する量を用いて)調製することができる。 The preparation of the composition per 2000 mL is described below. Other volumes (eg composition per 1000 mL) can be prepared in the same way (with corresponding amounts of insulin aspart and additive).
最終的な溶液は、以下に記載したように調製した:
1.注射用水約300mLを用いて開始した(Ph. Eur.に従って)。
2.常に撹拌しながら、インスリンアスパルト3.496g(四捨五入して3.5g)を注射用水300mLに加えた(注射用水中のインスリンアスパルトの懸濁液が形成される)。
3.pH値を確認した。
4.0.1N塩酸または0.02N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH値を約3.1〜3.2に変化させてインスリンアスパルトを溶解した。
5.マグネティックスターラーを用いて溶液を約15分間撹拌した。
6.常に撹拌しながら、塩化亜鉛溶液40.866gを溶液に加えた。
7.常に撹拌しながら、ポリソルベート溶液40gを加えた。
8.注射用水で600gまで溶液を満たした。
9.常に撹拌しながら、溶液A410.4gをゆっくりと注意深く加えた。
10.0.1N塩酸または0.02N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.4(7.2〜7.6の範囲)に調整した。
11.溶液を2010g(最終的な溶液の100%に相当する)まで満たした。
The final solution was prepared as described below:
1. Start with approximately 300 mL of water for injection (according to Ph. Eur.).
2. With constant stirring, 3.496 g of insulin aspart (3.5 g rounded off) was added to 300 mL of water for injection (a suspension of insulin aspart in water for injection was formed).
3. The pH value was confirmed.
4. Insulin aspart was dissolved by adding 0.1N hydrochloric acid or 0.02N sodium hydroxide solution to change the pH value to about 3.1 to 3.2.
5. The solution was stirred using a magnetic stirrer for about 15 minutes.
6. 40.866 g of zinc chloride solution was added to the solution with constant stirring.
7. 40 g of polysorbate solution was added with constant stirring.
8. The solution was filled up to 600 g with water for injection.
9. With constant stirring, 410.4 g of solution A was added slowly and carefully.
The pH was adjusted to 7.4 (range 7.2-7.6) with 10.0.1 N hydrochloric acid or 0.02 N sodium hydroxide solution.
11. The solution was filled up to 2010 g (corresponding to 100% of the final solution).
品質管理:
最終的な溶液は、透明で無色の溶液であり、pH値7.4を示した(プラス/マイナス0.2;20〜25℃で)。
quality management:
The final solution was a clear, colorless solution with a pH value of 7.4 (plus/minus 0.2; at 20-25°C).
'Sartopore Minisart high flow'フィルター(フィルター材料:ポリエーテルスルホン;孔径:0.2μm;供給元:ザルトリウス(Sartorius))を用いて、最終的な溶液を
滅菌濾過にかけた。
The final solution was sterile filtered using a'Sartopore Minisart high flow' filter (filter material: polyether sulfone; pore size: 0.2 μm; supplier: Sartorius).
滅菌濾過後の最終的な溶液は、透明で無色の溶液であり、260mOsmol/kg(プラス/マイナス30)の浸透圧を示した。 The final solution after sterile filtration was a clear, colorless solution with an osmotic pressure of 260 mOsmol/kg (plus/minus 30).
滅菌濾過後の最終的な溶液を、適当なバイアルに充填した(体積:5および10mL;13mm;透明なガラス;ガラスタイプ1)。 The final solution after sterile filtration was filled into suitable vials (volume: 5 and 10 mL; 13 mm; clear glass; glass type 1).
滅菌濾過後の最終的な溶液を含有するバイアルを+2℃から+8℃の間で保存し、そして遮光した。 The vial containing the final solution after sterile filtration was stored between +2°C and +8°C and protected from light.
〔実施例2〕
製剤の管理
(a)分析方法
該当する場合、公定書に定められた分析試験法を用いて、試験を実施した。品質管理の概念は、cGMPの要求およびICHの経過の現状を考慮して確立されている。製剤を管理するために用いた、公定書に定められていないクロマトグラフィー分析方法を以下にまとめる:
[Example 2]
Control of drug product (a) Analytical method When applicable, the test was conducted using the analytical test method specified in the compendial document. The concept of quality control has been established taking into account the requirements of cGMP and the current state of the ICH process. The non-official compendial chromatographic analysis methods used to control the drug product are summarized below:
説明
判定基準への適合に関して多数の容器を目視により試験した。
Description A number of containers were visually tested for compliance with the acceptance criteria.
同定(HPLC)
活性成分の同一性は、逆相HPLC方法を用いて薬物製剤サンプルの保持時間を、標準試料の保持時間と比較することによって確認した。また、この方法は、活性成分の定量(assay)測定のため、関連化合物および不純物の測定のため、そして保存剤m−メタクレ
ゾールおよびフェノールの定量化のためにも用いた。
Identification (HPLC)
The identity of the active ingredients was confirmed by comparing the retention times of drug formulation samples with those of standard samples using a reverse phase HPLC method. This method was also used for the determination of the active ingredient assay, for the determination of related compounds and impurities, and for the quantification of the preservatives m-metacresol and phenol.
定量(HPLC)
試験は、逆相液体クロマトグラフィー(HPLC)によって実施した。また、この方法は、活性成分の同定、定量測定のため、関連化合物および不純物の測定のため、そして保存剤m−メタクレゾールおよびフェノールの定量化のためにも用いた。カラム:Lichrosorb RP18、粒径5μm、孔径100Å(250mm×4.0mm)、+35℃でサーモス
タット調節した。オートサンプラー:≦+8℃でサーモスタット調節した。移動相A:硫酸ナトリウムを水に溶解し(14g/mL)、リン酸および水酸化ナトリウムを用いてpH3.4に調整した。移動相B:水/アセトニトリル(50:50v/v)。勾配を表3に示す。
Quantitative (HPLC)
The test was performed by reverse phase liquid chromatography (HPLC). This method was also used for the identification of active ingredients, for the quantitative determination, for the determination of related compounds and impurities, and for the quantification of the preservatives m-metacresol and phenol. Column: Lichrosorb RP18, particle size 5 μm, pore size 100 Å (250 mm×4.0 mm), thermostat adjusted at +35° C. Autosampler: thermostat adjusted at ≤+8°C. Mobile phase A: Sodium sulfate was dissolved in water (14 g/mL) and adjusted to pH 3.4 with phosphoric acid and sodium hydroxide. Mobile phase B: Water/acetonitrile (50:50 v/v). The gradient is shown in Table 3.
流速:1.0ml/分。注射体積:10μL。検出:214nm(活性成分に関して)および260nm(m−メタクレゾールおよびフェノールに関して)。典型的な実行時間:60分。
活性成分、m−メタクレゾールおよびフェノールの定量は、外部標準化によって算出した。不純物は、ピーク面積パーセント法を用いて算出した。
試験液:製剤は、なんら希釈せず、またはさらなる処置をせず用いた。
Flow rate: 1.0 ml/min. Injection volume: 10 μL. Detection: 214 nm (for active ingredient) and 260 nm (for m-metacresol and phenol). Typical run time: 60 minutes.
Quantitation of active ingredients, m-metacresol and phenol was calculated by external standardization. Impurities were calculated using the peak area percent method.
Test solution: The formulation was used without any dilution or further treatment.
関連化合物および不純物(HPLC)
関連化合物および不純物の測定に関しては、「定量(HPLC)」と同じクロマトグラフィー条件を用いた。関連化合物および不純物は、ピーク面積パーセント法を用いて算出した。
Related compounds and impurities (HPLC)
For the determination of related compounds and impurities, the same chromatographic conditions as "quantitative (HPLC)" were used. Related compounds and impurities were calculated using the peak area percent method.
高分子量タンパク質(HMWPs)
高分子量タンパク質は、高圧サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)を用いて測定した。カラム:Waters Insulin HMWP、粒径5〜10μm、孔径12〜12.5nm(
300mm×7.8mm)、室温でサーモスタット調節した。オートサンプラー:≦+8℃でサーモスタット調節した。移動相:アルギニン溶液(1g/L)650mLを、アセトニトリル200mLおよび氷酢酸150mLと混合した。定組成溶離 流速:1.0ml/分。注射体積:100μL。検出:276nm。典型的な実行時間:35分。
HMWPsは、ピーク面積パーセント法を用いて算出した。試験液:製剤は、なんら希釈またはさらなる処置なしで用いた。
High molecular weight proteins (HMWPs)
High molecular weight proteins were measured using high pressure size exclusion chromatography (HPSEC). Column: Waters Insulin HMWP, particle size 5-10 μm, pore size 12-12.5 nm (
(300 mm x 7.8 mm), thermostatically adjusted at room temperature. Autosampler: thermostat adjusted at ≤+8°C. Mobile phase: 650 mL of arginine solution (1 g/L) was mixed with 200 mL of acetonitrile and 150 mL of glacial acetic acid. Isocratic elution Flow rate: 1.0 ml/min. Injection volume: 100 μL. Detection: 276 nm. Typical run time: 35 minutes.
HMWPs were calculated using the peak area percent method. Test fluid: The formulation was used without any dilution or further treatment.
抗菌保存剤の定量
m−メタクレゾールおよびフェノールの定量測定に関しては、「定量(HPLC)」と同じクロマトグラフィー条件を用い、m−メタクレゾールおよびフェノールは、外部標準化によって算出した。
Quantification of antibacterial preservative For quantitative measurement of m-metacresol and phenol, the same chromatographic conditions as "quantitative (HPLC)" were used, and m-metacresol and phenol were calculated by external standardization.
(b)分析方法の検証
同定、定量測定のための製剤ならびに関連化合物および不純物のHPLC分析方法を検証して特異性、直線性、検出限界および定量限界、正確さ、精度ならびに範囲を明らかにした。
(B) Verification of analytical method The HPLC analytical method of the formulation for identification and quantitative measurement and related compounds and impurities was verified to clarify the specificity, linearity, detection limit and quantification limit, accuracy, precision and range. ..
(c)判定基準の理由
試験および判定基準は、以前に示したように、ICH Q6Bおよび公開されたモノグラフ、得られた分析結果、使用した方法の精度、薬局方および/または規制当局のガイドラインに基づいて選択されており、そしてこの開発段階での標準限界と一致していた。
(C) Reasons for Criteria Tests and criteria, as previously indicated, include ICH Q6B and published monographs, analytical results obtained, accuracy of methods used, pharmacopoeial and/or regulatory guidelines. , And was in line with standard limits at this stage of development.
〔実施例3〕
製剤の安定性
(a)製剤の安定性
製剤の安定性研究は、以下の表に記載された安定性試験計画書の概要に従って開始した。安定性バッチの組成および製造方法は、物質の代表例であった。ICHガイドラインに従って、長期、加速および苛酷試験条件下で、貯蔵に関して、安定性プロファイルを評価した。挿入ディスクおよびフリップオフ式の蓋を有するフランジキャップを備えたガラスバイアル中にサンプルを詰め、そして保存した。このパッケージング物質を用いて得られた安定性データは、両パッケージング形状(10mLガラスバイアルおよび3mLカートリッジ)に関する予備的な貯蔵寿命および保管指示のための代表例であった。
現在まで、10mLバイアルに充填されたバッチおよび3mLカートリッジに充填された12ヵ月のバッチから12ヵ月の安定性データが入手可能であり、製剤の安定性研究を
継続中である。
[Example 3]
Formulation Stability (a) Formulation Stability The formulation stability study was initiated according to the stability study protocol outlined in the table below. The composition of the stability batch and the method of manufacture were typical of the materials. The stability profile was evaluated for storage under long-term, accelerated and severe test conditions according to ICH guidelines. Samples were packaged and stored in glass vials equipped with insert discs and flange caps with flip-off lids. The stability data obtained with this packaging material were representative for preliminary shelf life and storage instructions for both packaging configurations (10 mL glass vials and 3 mL cartridges).
To date, 12 month stability data are available from batches filled in 10 mL vials and 12 month batches filled in 3 mL cartridges, and formulation stability studies are ongoing.
安定性試験中に、以下の試験を実施した:外観、定量、関連不純物、高分子量タンパク質、pH、粒状物質(目視できるおよび目視できない粒子)、抗菌保存剤(m−メタクレゾールおよびフェノール)の定量、亜鉛の含量。+5℃の長期貯蔵条件で12ヵ月の貯蔵後、物理的および化学的性質における検査は、推奨された貯蔵条件で保存したときの製剤の安定性を認める。関連不純物の非常に僅かな変化しか観察することができなかった。 The following tests were carried out during the stability test: appearance, quantification, relevant impurities, high molecular weight proteins, pH, particulate matter (visible and non-visible particles), antimicrobial preservatives (m-metacresol and phenol) quantification. , Zinc content. After 12 months storage at +5° C. long term storage, examination of physical and chemical properties confirms the stability of the formulation when stored at the recommended storage conditions. Only very slight changes in related impurities could be observed.
加速条件で、+25℃/60%RHで3ヵ月間、保存したとき、関連不純物および高分子量タンパク質が増加したが、しかし、現在の許容限界内に抑えられる。苛酷条件(+40℃/75%RHで1ヵ月)で保存したとき、関連不純物の1つが判定基準より上に増加した。活性成分、m−メタクレゾールおよびフェノールの含量は、加速条件下で基本的に不変のままであった。 When stored at +25° C./60% RH under accelerated conditions for 3 months, associated impurities and high molecular weight proteins increased, but remained within current acceptable limits. When stored under harsh conditions (+40° C./75% RH for 1 month), one of the relevant impurities increased above the criteria. The content of active ingredient, m-metacresol and phenol remained essentially unchanged under accelerated conditions.
製剤の安定性研究の本結果により、製剤の化学的および物理的安定性を確認することができる。 The present results of the formulation stability studies confirm the chemical and physical stability of the formulation.
表5〜12は、長期安定性結果を示しており、ここで、バッチ番号「_0105」は、10mLバイアルに充填された本発明による製剤に相当し、そしてバッチ番号「_318」は、3mLカートリッジに充填された本発明による製剤に相当する。 Tables 5-12 show the long-term stability results, where batch number "_0105" corresponds to the formulation according to the invention filled in 10 mL vials and batch number "_318" corresponds to 3 mL cartridges. Corresponds to a filled formulation according to the invention.
(b)緩衝液を含まない製剤の安定性の緩衝化製剤に対する比較
リン酸緩衝液を含有する緩衝化製剤は、無機粒子の形成によって物理的不安定性を示した(リン酸亜鉛ナトリウム水和物の形成、Na6(ZnPO4)6・8H2O、ソーダライト型結晶構造)。クエン酸塩緩衝液を含有する別の緩衝化製剤は、軽微な物理的ストレスに曝露された後、混濁して、同様に物理的不安定性を示した。2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(同義語:TRIS)を含有する緩衝化製剤は、加速条件下で保存したとき、関連不純物の増加を示した。さらに、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール(TRIS)を含有する緩衝化製剤は、苛酷条件下(+40℃/75%RH)で保存したとき、3つのさらなる不純物(LC/MSによって確認した)、すなわちTRIS−付加物+103Da;対応するデスアミド(Desamido)−付加物+104Da;およびホルムアルデヒド付加物+12Da(図1を参照のこと)を示した。本発明による製剤は、これらの不純物を示さない。
(B) Comparison of stability of buffer-free formulation to buffered formulation The buffered formulation containing phosphate buffer showed physical instability due to the formation of inorganic particles (zinc sodium phosphate hydrate). formation of, Na 6 (ZnPO 4) 6 · 8H 2 O, sodalite type crystal structure). Another buffered formulation containing citrate buffer was cloudy after exposure to mild physical stress and also showed physical instability. A buffered formulation containing 2-amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol (synonym: TRIS) showed increased associated impurities when stored under accelerated conditions. In addition, the buffered formulation containing 2-amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol (TRIS), when stored under severe conditions (+40° C./75% RH), contains three additional impurities ( LC/MS), i.e. TRIS-adduct + 103 Da; the corresponding Desamido-adduct + 104 Da; and formaldehyde adduct + 12 Da (see Figure 1). The formulation according to the invention does not show these impurities.
本発明による製剤と比較した物理化学安定性に関して、長期、加速および苛酷条件で、1ヵ月の安定性後に試験した関連項目および分析結果を表13に記載する。
長期貯蔵条件(+5℃で1ヵ月)で製剤を貯蔵した後、製剤を機械的ストレス(振盪)および熱的ストレス(+37℃)にかけた。濁度を測定した(比濁分析検査)。
For physicochemical stability compared to the formulations according to the invention, relevant items and analytical results tested after 1 month stability under long-term, accelerated and harsh conditions are listed in Table 13.
After storage of the formulation under long-term storage conditions (+5°C for 1 month), the formulation was subjected to mechanical stress (shaking) and thermal stress (+37°C). Turbidity was measured (nephelometric test).
緩衝液を含まない製剤(すなわち、少なくとも1つのインスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体を含み、塩化ナトリウムを含み、かつさらなる緩衝剤をなんら含まない代替水性医薬製剤)の安定性は、優れた化学的および物理的安定性を示しており、そのため上記水性医薬製剤は、所定の貯蔵寿命を有する医薬生成物として適している。 The stability of buffer-free formulations (ie, alternative aqueous pharmaceutical formulations containing at least one insulin analogue and/or insulin derivative, containing sodium chloride, and containing no further buffer) is superior in chemical and It exhibits physical stability, which makes the aqueous pharmaceutical formulation suitable as a pharmaceutical product with a defined shelf life.
(d)最終的な溶液
最終的な溶液の最終的な組成を表2に示す:
Claims (32)
(b).Zn(II);および
(c).塩化ナトリウム;および
(d).場合によりプロタミン;
を含む医薬製剤であって、該医薬製剤が6.0から9.0までの範囲のpH値を有し、そしてさらなる緩衝剤をなんら含まない医薬製剤。 (A). At least one insulin analogue and/or derivative;
(B). Zn(II); and (c). Sodium chloride; and (d). Protamine in some cases;
A pharmaceutical preparation comprising: a pharmaceutical preparation having a pH value in the range of 6.0 to 9.0 and containing no further buffering agent.
(a).GLP−1受容体アゴニスト;
(b).二重GLP−1受容体/グルカゴン受容体アゴニスト;
(c).ヒトFGF−21;
(d).FGF−21アナログ;
(e).FGF−21誘導体;
(f).インスリン;
(g).ヒトインスリン;
(h).インスリンのアナログ;および
(i).インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病薬である、請求項12または13に記載の医薬製剤。 The further active pharmaceutical ingredient is
(A). GLP-1 receptor agonist;
(B). Dual GLP-1 receptor/glucagon receptor agonist;
(C). Human FGF-21;
(D). FGF-21 analog;
(E). FGF-21 derivative;
(F). Insulin;
(G). Human insulin;
(H). An analogue of insulin; and (i). The pharmaceutical preparation according to claim 12 or 13, which is an antidiabetic drug selected from the group consisting of derivatives of insulin.
(a).3.5mg/mLのインスリンアスパルト;
(b).1.72mg/mLのメタクレゾール;
(c).1.50mg/mLのフェノール;
(d).0.04087mg/mLのZn(II);
(e).6.8mg/mLの塩化ナトリウム;
(f).0.02mg/mLのポリソルベート20;
(g).pHを7.4に調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸、および
(h).水
からなる、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical formulation is
(A). 3.5 mg/mL insulin aspart;
(B). 1.72 mg/mL meta-cresol;
(C). 1.50 mg/mL phenol;
(D). 0.04087 mg/mL Zn(II);
(E). 6.8 mg/mL sodium chloride;
(F). 0.02 mg/mL polysorbate 20;
(G). sodium hydroxide and/or hydrochloric acid to adjust the pH to 7.4, and (h). The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 16, which consists of water.
(a).3.5mg/mLのインスリンアスパルト;
(b).1.72mg/mLのメタクレゾール;
(c).1.50mg/mLのフェノール;
(d).0.04087mg/mLのZn(II);
(e).6.8mg/mLから8.3mg/mLまでの塩化ナトリウム;
(f).0.02mg/mLのポリソルベート20;
(g).0.1mg/mLから0.5mg/mLまでの硫酸プロタミン;
(h).pHを7.1から7.6までの範囲のpHに調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸;および
(i).水
からなる、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical formulation is
(A). 3.5 mg/mL insulin aspart;
(B). 1.72 mg/mL meta-cresol;
(C). 1.50 mg/mL phenol;
(D). 0.04087 mg/mL Zn(II);
(E). 6.8 mg/mL to 8.3 mg/mL sodium chloride;
(F). 0.02 mg/mL polysorbate 20;
(G). 0.1 mg/mL to 0.5 mg/mL protamine sulfate;
(H). sodium hydroxide and/or hydrochloric acid to adjust the pH to a pH in the range of 7.1 to 7.6; and (i). The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 16, which consists of water.
(b).医療器具
の1つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキット。 (A). One or more pharmaceutical formulations according to any one of claims 1-18; and (b). A kit containing one or more individual packages of medical devices.
(b).少なくとも1つのさらなる活性医薬成分;
(c).および場合により医療器具
の1つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキット。 (A). One or more pharmaceutical formulations according to any one of claims 1-18; and (b). At least one further active pharmaceutical ingredient;
(C). And optionally a kit containing one or more individual packages of medical devices.
(a).GLP−1受容体アゴニスト;
(b).二重GLP−1受容体/グルカゴン受容体アゴニスト;
(c).ヒトFGF−21;
(d).FGF−21アナログ;
(e).FGF−21誘導体;
(f).インスリン;
(g).ヒトインスリン;
(h).インスリンのアナログ;および
(i).インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病薬である、請求項20〜22のいずれか1項に記載のキット。 The further active pharmaceutical ingredient is
(A). GLP-1 receptor agonist;
(B). Dual GLP-1 receptor/glucagon receptor agonist;
(C). Human FGF-21;
(D). FGF-21 analog;
(E). FGF-21 derivative;
(F). Insulin;
(G). Human insulin;
(H). An analogue of insulin; and (i). The kit according to any one of claims 20 to 22, which is an antidiabetic drug selected from the group consisting of insulin derivatives.
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