JP2020073545A - テストステロン組成物の針に補助されるジェット注射投与 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] この出願は、2014年2月19日に出願された“テストステロン組成物の針に補助されるジェット注射投与”と題された米国仮特許出願第61/941,875号の利益を主張し、その全部が参照により本明細書にそのまま援用される。
[0037] “漏れ戻り(Leak back)”は、その用語が本明細書で用いられる際、医薬品の注射の間および/または後の医薬品の注射部位からの漏れを指す。
[0040] “保存料”は、その用語が本明細書で用いられる際、医薬組成物、例えば医薬品を保存する目的のために用いられることが当該技術において知られている化合物を指す。本明細書で用いられる際、保存料は、抗微生物的安定性を助けるために、従って抗微生物活性を有するために意図的に用いられる。典型的には保存料と考えられていない、または典型的には他の組成物を保存するために用いられない物質は、この定義に包含されない。
テストステロンのAUCは、血液中のそれまたはその代謝産物の濃度を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC−MS/MS)のような方法を用いて様々な時間間隔で測定し、血液、血漿または血清中濃度対時間曲線の下の面積を計算することにより、決定されることができる。濃度対時間曲線は、時々薬物動態プロフィールと呼ばれる。薬物濃度対時間曲線からAUCを計算するための適切な方法は、当該技術で周知である。従って、テストステロンに関するAUCは、テストステロンの患者への投与後に患者の血液中のテストステロンの濃度を測定することにより決定され得る。
[0045] “約”は、参照された値の+および−10%の範囲を意味するように理解される。しかし、ある値に関する“約”の使用は、参照された値単独の可能性を除外しない。例えば、“約400”は、“400”ならびに“360〜440”の両方を完全に支持するように理解される。
[0047] 本開示は、注射装置の態様ならびに単独で、または注射装置の態様との組み合わせでの使用に適した組成物および方法を包含する。
[0049] 典型的な皮下シリンジは、注射を送達するために使用者の指の1本以上で押す力を利用する。ある態様において、本開示の動力付き注射装置は、対象がそれぞれの注射においてそのような押す力を利用する必要なく繰り返しかつ正確にかつ迅速にテストステロン配合物を予め設定された深さまで投与するのを助けるように設計されている。
で高圧を生成するように選択されたエネルギー源を有するように設計されることができる。下記でより詳細に記載されるように、自動注射装置または皮下シリンジを介して対象中に注射された医薬品は、漏れ戻りが起こり得るように針の先端付近でボーラスで送達されるが、ジェット注射装置から送達された医薬品は、典型的には漏れ戻りが最小限になるように針の先端から離れて組織中に急速に噴霧され、典型的には医薬品を針の先端に局所的にボーラスで置かない。針なしジェット注射装置は、流体ジェットが皮膚の外層を突破して医薬品をその下に置くように十分な圧力および注射速度を用いる。針に補助されるジェット注射装置は、それらが皮膚の外側部分を突破するために針を用いるため、針なしジェット注射装置よりも低い圧力を用いることができるが、医薬品が針の先端を流体ジェットとして出るように十分に高い圧力および速度を有する。
、外部ハウジング14は、2つの嵌合部14a、14bから形成されており、それは、スナップフィットもしくはプレスフィットにより、または接着剤、溶接等により互いに結合するように設計されていることができる。ハウジング14は、その中に流体チャンバー22を含み、それは、例えばテストステロン配合物のような1以上の液体医薬品を保管および分配するために設計されている。図2において示されている態様において、流体チャンバー22が、ハウジング14内にはまっているプレフィルドシリンジ18中で形成されているが、医薬品(単数または複数)を予め充填することができる、再充填可能である、等の既知のタイプのカートリッジを含む他のタイプの流体チャンバーが用いられることもできる。加えて、流体チャンバー22は、ハウジング14内で一体的に形成されていることができる。
を補助する針24がある。針24は、患者の組織(ある態様において皮膚である)を貫通するために当該技術で既知であるように設計された注射先端26を有する。針の内腔は、当該技術で既知であるように、針24を通って伸びている。針の内腔は、流体チャンバー22中の医薬品と流体連通しており、医薬品を注射するために針の先端26において開いている。
許出願第13,184,229号において記載されているようなカム付きラムアセンブリー(assembly)を含む。
66の近位へのハウジング中への圧縮を防ぎ、針ガード66を保護する位置に固定して注射機序の偶発的な発射の防止を助ける。
位表面を過ぎて伸びる距離は、約5mmまでである。ある態様において、針の先端26が針ガード66または皮膚に接している針ガード66の遠位表面を過ぎて伸びる距離は、約0.5mm、約1.0mm、約1.5mm、約2.0mm、約2.5mm、約3.0mm、約3.5mm、約4.0mm、約4.5mm、約5.0mm、約5.5mm、約6mmまたは前記の深度から決定することができるあらゆる範囲(例えば、約0.5mm〜約2.0mm、または約3.5mm〜約5.5mm)である。
のけ(jostling)または他の動きを妨げる、または防ぐために、外部ハウジング14に適切に取り付けられた際に、ラッチ部位64の最も近位の表面に隣接している(図3)。ある態様において、脚82は、ハウジング14および注射装置12のトリガー機序に関連して、ラッチ部分64が脚82を動かしてスロット15から出すために必要な力が、ラッチ部分64が輸送の間の、または注射装置12の落下により引き起こされる輸送もしくは取り扱いの間の急性のショックからの振動により押しのけて所定の位置から出るのを防ぐために十分であるように設計されている。代替の安全要素は、注射装置12の故意ではない発射を防ぐために用いられることができる。
象の皮膚上の、または噴霧された医薬品からの医薬品との直接的な接触を含むことができ、それは、対象または近くの人に空気を通して、または別の媒体を通して達する可能性がある。加えて、多くの場合で、手動の皮下シリンジまたは自動注射装置の遅い注射を用いる患者は、手動の注射装置を注射部位から発射が完了する前に早まって取り外すリスクがあり、これは患者の組織の外側の医薬品の曝露につながる。
そのような既知の自動注射装置は、自動注射装置は棚の上に置かれて使用を待つため、時間の経過と共にばね力における低下を経験する。対照的に、本開示の注射装置の態様は、それが圧縮されているために時間の経過と共に失う力がより少ないように十分に弾力性である材料で作製されているばねを有することができ、および/または完全に組み立てられた注射装置においてそれが注射の時点まで完全に圧縮された状態にないように設計されたばねを有することができる。この様式では、本開示の注射装置の態様は、典型的な貯蔵寿命にわたってそれらのばね力の約0%〜約15%を失う。ある態様において、本開示の注射装置は、3年の貯蔵寿命にわたってそれらのばね力の約10%〜約12%を失う。
[0096] 一態様において、注射デバイスは、約0.3mmまたは約0.5mmの口径を有する注射針を有する。
おいて記載されたようなゲージ針を有するデバイスにおいて、注射速度は、約0.75mL/秒未満、ある態様において約0.6mL/秒未満、ある態様において少なくとも約0.2mL/秒、ある態様において少なくとも約0.3mL/秒、そしてある態様において少なくとも約0.4mL/秒である。ある態様において、注射速度は、約0.75mL/秒未満、約0.7mL/秒未満、約0.65mL/秒未満、約0.6mL/秒未満、約0.55mL/秒未満、約0.5mL/秒未満、約0.45mL/秒未満、約0.4mL/秒未満、約0.35mL/秒未満、約0.3mL/秒、および約0.25mL/秒未満から選択される。ある態様において、注射速度は、約0.05mL/秒、約0.1mL/秒、約0.15mL/秒、約0.20mL/秒、約0.25mL/秒、約0.30mL/秒、約0.35mL/秒、約0.40mL/秒、約0.45mL/秒、約0.50mL/秒、約0.55mL/秒、約0.60mL/秒、約0.65mL/秒、約0.70mL/秒、約0.75mL/秒、約0.80mL/秒、約0.85mL/秒、約0.90mL/秒、または前記の注射速度から決定することができるあらゆる範囲(例えば、約0.05mL/秒〜約1.5mL/秒または約0.70mL/秒〜約.75mL/秒)である。針に補助されるジェット注射装置の態様において、注射速度は、少なくとも約0.2mL/秒、少なくとも約0.25mL/秒、少なくとも約0.3mL/秒、少なくとも約0.35
mL/秒、少なくとも約0.4mL/秒、少なくとも約0.45mL/秒、少なくとも約0.5mL/秒、少なくとも約0.55mL/秒、少なくとも約0.6mL/秒、少なくとも約0.65mL/秒、および少なくとも約0.7mL/秒から選択される。
いて約12秒未満で、ある態様において約11.5秒未満で、ある態様において約11.0秒未満で、ある態様において約10.5秒未満で、ある態様において約10.0秒未満で、ある態様において約9.5秒未満で、ある態様において約9.0秒未満で、ある態様において約8.5秒未満で、ある態様において約8.0秒未満で、ある態様において約7.5秒未満で、ある態様において約7.0秒未満で、ある態様において約6.5秒未満で、ある態様において約6.0秒未満で、ある態様において約5.5秒未満で、ある態様において約5.0秒未満で、ある態様において約4.5秒未満で、ある態様において約4秒未満で、ある態様において約3.5秒未満で、ある態様において約3秒未満で、ある態様において約2.5秒未満で、ある態様において約2秒未満で、そしてある態様において約1.5秒未満で完了する。ある態様において、医薬品の注射は、少なくとも約1.0秒、約1.5秒、約2.0秒、約2.5秒、約3.0秒、約3.5秒、約4.0秒、約4.5秒、約5.0秒、約5.5秒、約6.0秒、約6.5秒、約7.0秒、約7.5秒、約8.0秒、約8.5秒、約9.0秒、約9.5秒、約10.0秒、約10.5秒、約11.0秒、約11.5秒、約12.0秒、または前記の時間から決定することができるあらゆる範囲(例えば、約3.0秒〜約8秒または約10秒〜約12秒)の時間がかかる。
注射を約10秒で完了する。しかし、他の注射速度が、本明細書で開示された注射装置12の代替の態様に関して可能である。例えば、ある態様において、注射装置12は、針なしジェット注射に関する典型的な流速を送達するように設計されていることができ、それは、約1.5mL/秒であることができ、ある態様において、注射装置12は、自動注射装置に関する典型的な流速を送達するように設計されていることができ、それは、0.3秒間で約0.5mLであることができる。
自体の粘度、シリンジの外筒中のプランジャー28の滑る力、注射されるべき医薬品の温度、および注射が施される部屋の温度(温度は粘度に直接的な影響を有し得るため)により影響を受ける可能性がある。様々な態様において、組織抵抗は、本開示の注射装置の態様が達成することができる注射の速度に影響を及ぼさない。様々な側面において、これらのパラメーターは、ある量の注射を所望の方法で送達するために選択および最適化されていることができる。そのような選択および最適化は、当業者により過度の実験操作なしで容易に実施されることができる。
物を加熱し、それにより粘度を低減し、それによりその中に収容されている組成物の注射時間を短縮する能力を有することができる。一態様において、加熱デバイスは、注射装置の必須部分である。一態様において、加熱デバイスは、注射装置の外部にある。一態様において、加熱デバイスは、最適温度を感知する制御装置を有する。一態様において、注射装置は、1個の加熱デバイスを有する。一態様において、注射装置は、1個より多くの加熱デバイスを有する。加熱法および/またはデバイスの限定的でない例は、電気的、化学的、および発熱性の源を含む。
より上の温度まで加熱する。一態様において、加熱デバイスは、注射装置内に収容されている医薬品を、室温より約5℃上、または室温(例えば20〜25℃)より約10、約1
5、約20、約25、約30、約35、約40、約45、もしくは約50℃上の温度まで加熱する。一態様において、加熱機序は、電気的、化学的または機械的加熱機序である。別の態様において、機序または使用の方法は、デバイスを熱源に対して近位(例えばヒトの腕の下)に配置することを含む。
状態である、非作動状態である、および/または所望の温度にあるという少なくとも1つの印(indicia)を含む。一態様において、加熱デバイスは、使用者にデバイスがデバイスからの医薬品の分配に適した温度に達していることを示す1以上の印を有する。一態様において、インジケーターは、視覚的インジケーターである。一態様において、インジケーターは、聴き取れる、または触知できるインジケーターである。
性の医薬品は、針のゲージを変更することにより、なお上記で述べられた速度で対象中に注射されることができる。例えば、ある態様において、26ゲージ針が、本開示の針に補助される注射装置と共に、様々な物質を注射するために利用されることができ、ある態様において、27ゲージ針が、本開示の針に補助される注射装置と共に、様々な物質を注射するために利用されることができ、ある態様において、28ゲージ針が、本開示の針に補助される注射装置と共に、様々な物質を注射するために利用されることができる。前記の態様のそれぞれにおいて、注射の速度は、上記で開示された速度と同じである。従って、注射されるべき医薬品の粘度に従って針のゲージを変更することにより、注射の速度が維持されることができる。ある態様において、27ゲージ針が、本開示の注射装置の1以上の態様と共に、1.0mlの水溶液を空気中に約1.0〜約2.0秒間の期間で、ある態様において約1.5〜約2.0秒間の期間で、そしてある態様において約1.7秒間で送達するために利用されることができる。ある態様において、27ゲージ針が、本開示の注射装置の1以上の態様と共に、1.0mlの水溶液を組織中に約1.0〜約2.0秒間の期間で、ある態様において約1.3〜約2.0秒間の期間で、ある態様において約1.5秒間で、そしてある態様において約1.3秒間で送達するために利用されることができる。ある態様において、27ゲージ針が、本開示の注射装置の1以上の態様と共に、水中10%w/wポリエチレングリコール20,000と同等の粘度を有する1.0mlの粘性の溶液を空気中に約1.0〜約5.0秒間の期間で、ある態様において約2.5〜約5.0秒間の期間で、ある態様において約4.3秒間で、そしてある態様において約4.0秒間で送達するために利用されることができる。ある態様において、27ゲージ針が、本開示の注射装置の1以上の態様と共に、水中20%w/wポリエチレングリコール20,000と同等の粘度を有する1.0mlの粘性の溶液を空気中に約10〜約15秒間の期間で、ある態様において約12〜約15秒間の期間で、そしてある態様において約14秒間で送達するために利用されることができる。
般的にはASTM規格においてセンチポアズ(cP)として表されている。典型的には、20℃における水溶液は、おおよそ1cPの粘度を有する。いくつかの態様において、本開示の注射装置は、1.0の、またはそれに近いcPを有する水溶液に関して0.5ml/秒の27ゲージ針を通した流速または注射の速度をもたらすように設計されることができる。いくつかの態様において、本開示の注射装置は、1.0の、またはそれに近いcPを有する水溶液に関して0.5ml/秒の27ゲージ針を通した皮膚中への流速または注射の速度をもたらすように設計されることができる。
スカートリッジ中の医薬品にうまくかけられることができる圧力の実験結果を開示している。表2は、針に補助されるジェット注射装置(特にガラスのプレフィルドシリンジを用
いた場合)と共に用いられることができる異なるピーク圧力を有する典型的な注射を説明している:
例えば、針なし注射装置は、針なしで皮膚を貫通するためにより高い圧力を用いることができ、自動注射装置は、典型的には手動のシリンジ注射を模するためにより低い圧力を用いるであろう。
[00112] 1以上の代替の態様において、本開示は、テストステロンを含む医薬品(例
えば保存料無含有)の予め決定された投与量を分配するための自動注射装置に関し、その自動注射装置は、好ましくはそれがより人間工学的であるように卵形または楕円形の形状であるハウジングを含む。これらの代替の態様において、米国特許第7,449,012号および第7,794,432号は、本明細書に参照によりそのまま援用される。卵形の形状は、自動注射装置が机または平らな表面から転がり出るのを防ぎ、一方で使用者への指示を印刷するためのより大きい表面積を提供する。カートリッジ容器は、ハウジング内に配置されている。カートリッジは、カートリッジ容器内で受けられている。カートリッジは、その中に少なくとも1つの開口部を有し、医薬品を収容する。医薬品は、プランジャーにより後方に閉じ込められている。カートリッジは、それを通して医薬品を分配するための針アセンブリーを含む。カートリッジは、カートリッジ容器内で、保管される位置から作動位置へと進められ、そこで針が、医薬品の用量が投与されることができるようにカートリッジ容器から伸びる。動作アセンブリーまたはパワーパックが、保管されたエネルギー源を提供し、それは、解放されてカートリッジ内のプランジャーを駆動して医薬品を針アセンブリーを通して使用者中に分配し、針を起動の際にアクセス可能にすることができる。
ーの提供である。針カバーは、使用者を自動注射装置の使用後の針への故意ではない曝露から守り、鋭利なものの保護(sharps protection)を提供する。理論上、針カバーの作動は、カバーは針が使用者を突き刺した後まで展開しないであろうため、安全装置である。作動の間、カートリッジの針は、針カバー中の開口部を通して伸びてある用量の医薬品の分配を可能にする。自動注射装置の使用後、針カバーは、カバーが引っ込んで針を露出させるのを防ぐため、ロックされた位置で保持される。代替の態様の別の側面によれば、針カバーは、自動注射装置の起動前にロックされた引っ込んだ位置を有し、従って、使用前のデバイスのコンパクトな形状を維持する。代替の態様の別の側面によれば、自動注射装置と関係する動作力は、針カバーには伝わらない。
置で保持する第1ロックアセンブリーを有する。第1ロックアセンブリーは、カートリッジ容器上に配置されることができる。第1ロックアセンブリーは、カートリッジ容器または針カバーに旋回的に(pivotally)接続された少なくとも1個のロック歯(locking tooth)を含むことができる。それぞれのロック歯は、針カバーを解放可能に捕らえており、針カバーまたはカートリッジ容器上の表面と接触するように構成および配置されたロック表面を含む。それぞれのロック歯は、容器またはカバーに接続されている別々の構成要素として形成されることができる。ロック歯は、針カバーまたはカートリッジの必須部分として形成されることができることが、意図されている。ロック歯のばね力は、ロック表面を片寄らせて針カバーと接触させる。ばね力は、ロック歯のばね部分により提供されることができる。ばね力は、ロック表面を片寄らせて針カバーと接触させる別々のばねアセンブリーにより提供されることもできる。それぞれのロック歯は、好ましくはカートリッジ容器に旋回的に接続されている。それぞれのロック歯は、カートリッジ容器内のカートリッジの動きに反応して旋回する。ロック歯は、コレットまたはパワーパックの動きに反応して旋回することができることも、意図されている。典型的には、ロック表面は、ロック歯がカートリッジの動きに反応して旋回する際、針カバーと接触しなくなるように旋回する。カートリッジに対するばね力およびロック歯により及ぼされる力は、カートリッジ内の隔膜の早すぎる破裂および医薬品の早すぎる投与の一切を回避するために、それらが注射操作の間カートリッジの動きを無視できる程度にまたは最小限に妨げるように制御される。
リーが解放された後に露出した針を覆うようにハウジングから外向きに片寄るように、ばねで片寄る。代替の態様の別の側面によれば、自動注射装置は、針カバーを第2ロック位置で保持する第2ロックアセンブリーを有する。第2ロックアセンブリーは、カートリッジ容器、外側本体またはカバー要素上に配置されることができる。第2ロックアセンブリーは、好ましくはカートリッジ容器に接続された少なくとも1個のロックアームまたはウイングを含むことができる。それぞれのロックアームは、針カバーが第1ロック位置から第2ロック位置へと動く際にロックアームがカートリッジ容器に対して一時的に圧縮され得るように、カートリッジ容器から間隔が空けられている。それぞれのロックアームは、針カバーがロックされた伸びた位置にある際に針カバーを捕らえるためのロック表面を有する。それぞれのロックアームは、太い支柱部分および細い支柱部分を有し、ここで、太い支柱部分は外向きに曲がっており、細い支柱部分は内向きに曲がっている。この構造は、カートリッジ容器への応力を低減するためにロックアームを通常の圧縮されていない状態で維持する。これは、カバー要素の円滑な展開も可能にする。さらに、この配置は、太い支柱部分がゆがんで安定な状態になるであろうことを確実にする。これは、カバー要素が引っ込んだ位置へと後方に動くのを防ぐためのより強いロックを作り出す。細い支柱部分の内向きに曲がった性質は、太い部分が制御された様式でゆがんで安定な状態になることを可能にする。加えて、太い支柱部分の外向きに曲がった形状は、カバー要素の伸びた位置での安全装置的なロックを提供する。細い支柱が壊れた場合、太い支柱部分は、なおカバー要素を捕らえてそれを伸びたロックされた位置で維持するであろう。
くとも1個の出っ張りを含むことができる。それぞれの出っ張りは、針カバーが伸びた位置にある際に針カバー中の開口部の縁を捕らえて針カバーのカートリッジ容器に関する移動を制限するように構成および配置されている。カートリッジ容器上の出っ張りが開口部の縁を捕らえた際、針カバーの外向きの移動が制限される。第2ロックアセンブリーは、針カバーの内向きの移動を制限する。針カバーおよびカートリッジ容器は、その中に形成された開口部を含む。開口部が自動注射装置の起動前に整列した際、使用者は、ハウジングおよび開口部を通してカートリッジの内容物を見ることができる。ハウジングは、透明
または不透明であることができる。不透明である場合、ハウジングは、医薬品が注射に適しているか否かを決定するために医薬品の色がチェックされることができるように、針カバーおよびカートリッジ容器における開口部と整列することができる開口部を含むことができる。医薬品が変色している場合、使用者は、その医薬品を投与すべきでないことを知るであろう。開口部が自動注射装置の作動後に整列しない場合、使用者は、もはや開口部を通してカートリッジの内容物をみることができず、これは使用者へのその自動注射装置が使用されていることの視覚的な表示を提供する。
び配置であり、それは、ハウジング内に開放端に隣接して据え付けられている。解放ピンまたは安全ピンが、解放ピンが適切な位置にある際に自動注射装置の故意ではない動作を防ぐために、動作アセンブリーに取り外し可能に取り付けられている。解放ピン上のピンまたはステム(stem)は、自動注射装置の動作を防ぐために、動作アセンブリー中の開口部内で受けられている。パワーパック中のこの開口部は、開口部が薬物の投与前に使用者に見えにくいように、ハウジングの開放端から間隔が空けられている。この配置は、使用者が自動注射装置の間違った末端を使用者の注射表面に対して向けないように提供されている。パワーパックは、ハウジングの末端から引っ込んでおり、または間隔が空けられており、それは、使用者に、パワーパックを押しても自動注射装置は作動しないであろうという表示を提供する。パワーパックの引っ込んだ性質は、使用者が解放ピンの穴を医薬品を投与するために針が通る開口部と間違えないように、使用者が外側本体上の指示を見ている際にパワーパック中の解放ピンの穴を隠す役目を果たす。解放ピンは、それから伸びている少なくとも1個のタブを含む。タブは、解放ピンの故意ではない取り外しを防ぐために、動作アセンブリー中に形成された相補的な凹所の中に圧縮されてはまっている。タブは、使用者がその解放ピンが取り外されるために引っ張られなければならないことを容易に認識するように、解放ピンの回転も防ぐ。
えるように設計されている。外側本体は、ハウジングに接続するように構成されている。内側本体は、外側本体に作動的に結合している。内側本体上の少なくとも1個の保持タブは、内側本体を外側本体に固定する。内側本体は、外側本体に関して制限された動きが可能である。コレットは、内側本体に作動的に結合している。エネルギー源は、内側本体およびコレットに作動的に接続されている。従来のコレットとは異なり、本発明におけるコレットは単一の部品として成型されている。スペーサーまたは他の構成要素は、カートリッジ中のコレットおよびプランジャーの間には提供されていない。この配置は、代替の態様の構造を単純化する。異なる大きさのカートリッジが用いられる、または異なる大きさの医薬品の投与量が投与されるべきである場合に、コレットを変更しさえすればよいように、異なる大きさのコレットが製造され、動作アセンブリー中に取り付けられることができる。
[00120] 特定の態様において、本発明の医薬品は、テストステロンを含むあらゆる薬
物であることができ、それは、単独で、または本明細書に包含される他の態様および/またはデバイスとの組み合わせで有用であることができる。一態様において、薬物はテストステロンである。
も1種類の保存料、特に医薬的に許容できる保存料、より詳細には筋内、真皮下、および皮下投与の1以上に適した保存料を含む。適切な保存料は、抗微生物剤、ハロゲン化アルコール類、パラベン類、およびフェニル第二水銀塩類を含むが、それらに限定されない。保存料の限定的でない例は、フェノール、メタ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル第二水銀、ホウ酸フェニル第二水銀、および硝酸フェニル第二水銀を含む。
含まず、または保存料無含有であり、特に上記の保存料を無含有である。一態様において、本明細書に包含される保存料無含有のテストステロン配合物は、エナント酸テストステロンを含む。一態様において、保存料無含有のテストステロン配合物は、医薬的に許容できるキャリヤー中のテストステロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩の単位用量である。一態様において、保存料無含有のテストステロン配合物は、医薬的に許容できるキャリヤー中のテストステロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩の少なくとも2単位用量の倍数である。さらに別の態様において、組成物は、沈殿物(例えばエナント酸テストステロンまたはシピオン酸テストステロンの沈殿物)を無含有であるか、または実質的に無含有である。
とも1種類の粘性のキャリヤーを含む。さらに別の態様において、テストステロン配合物(例えば保存料無含有)は、油中テストステロンを含む。一態様において、テストステロン配合物(例えば保存料無含有)は、ゴマ油中テストステロンを含む。
から選択される量で存在する:約5mg、約10mg、約15、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約99mg、99mg未満、約100mg、100mg未満、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg、約155mg、約160mg、約165mg、約170mg、約175mg、約180mg、約185mg、約190mg、約195mg、約200mg、約205mg、約210mg、約215mg、約220mg、約225mg、約230mg、約235mg、約240mg、約245mg、約250mg、約255mg、約260mg、約265mg、約270mg、約275mg、約280mg、約285mg、約290mg、約295mg、約300mg、約305mg、約310mg、約315mg、約320mg、約325mg、約330mg、約335mg、約340mg、約345mg、約350mg、約355mg、約360mg、約365mg、約370mg、約375mg、約380mg、約385mg、約390mg、約395mg、約400mgの医薬品または前記の投与量から決定することができるあらゆる範囲(例えば、約75mg〜約150mgまたは約100mg〜約200mg)。別の態様において、テストステロンは、約5mgより大きい量で存在する。
ンの量は、取り分け投与の方法および/または投与のために用いられるデバイス、所望のテストステロン濃度等に基づいて、適切な体積の流体(例えば適切なキャリヤーまたは油)内に含有されることができる。一態様において、流体チャンバー22中に収容され、それから注射される医薬品の量は、約0.02mL〜約4mL、ある態様において約3mL未満であることができる。他の態様において、流体チャンバー22中に収容され、それから注射される医薬品の量は、約0.02mL、約0.04mL、約0.06mL、約0.08mL、約0.5mL、約1.00mL、約1.02mL、約1.04mL、約1.06mL、約1.08mL、約2.00mL、約2.02mL、約2.04mL、約2.06mL、約2.08mL、約3.00mL、約3.02mL、約3.04mL、約3.06mL、約3.08mL、約4.00mL、約4.02mL、約4.04mL、約4.0
6mL、約4.08mL、約5.00mL、または前記の体積から決定することができるあらゆる範囲(例えば、約0.04mL〜約5.00mLまたは約1.04mL〜約3.02mL)であることができる。より大きい体積も、利用される個々の医薬品(単数または複数)および必要とされる投与量に応じて選択されることができる。ある態様において、例えば参照図6Aにおいて、所望の量の医薬品を収容するプレフィルドシリンジ18は、注射装置12の残りの部分中に組み立てられる。ある態様において、プレフィルドシリンジ18は、約0.02mL〜約4.00mLの医薬品を含有する流体を収容する。ある態様において、プレフィルドシリンジ18は、約0.02mL、約0.04mL、約0.06mL、約0.08mL、約1.00mL、約1.02mL、約1.04mL、約1.06mL、約1.08mL、約2.00mL、約2.02mL、約2.04mL、約2.06mL、約2.08mL、約3.00mL、約3.02mL、約3.04mL、約3.06mL、約3.08mL、約4.00mL、約4.02mL、約4.04mL、約4.06mL、約4.08mL、約5.00mL、または前記の体積から決定することができるあらゆる範囲(例えば、約0.04mL〜約5.00mLまたは約1.04mL〜約3.02mL)の1以上の医薬品を収容する。
ルドシリンジ中の)テストステロンの濃度は、約50mg/ml、約75mg/ml、約100mg/ml、約125mg/ml、約150mg/ml、約175mg/ml、約200mg/ml、約225mg/ml、約250mg/ml、または前記の濃度から決定することができるあらゆる範囲(例えば、約50mg/ml〜約100mg/mlまたは約75mg/ml〜約225mg/ml)であることができる。
いて、本明細書に包含されるテストステロン配合物は、エナント酸テストステロンおよび/またはシピオン酸テストステロンを含み、それらは本明細書においてまとめて“テストステロン”と呼ばれる。テストステロン部分を含む代替化合物は、テストステロンの活性代謝産物を含め、用語“テストステロン”の範囲内であることは、理解されている。
細いゲージの針、本明細書に包含される、および/または本明細書の他の箇所で詳細に記載された投与の方法および投与のためのデバイスを通して投与されることができるようなものである。細いゲージの針の限定的でない例は、27ゲージ針である。しかし、細いゲージの針の他の例が、本明細書の他の箇所において詳細に記載されている。一態様において、本明細書に包含されるテストステロン配合物は、本明細書に包含されるデバイスとの組み合わせで投与された場合、ある用量が、抵抗を円滑に克服してシリンジの本体または針を通って流れるために十分な力を用いて投与されることができる。医薬品の注射の流速を決定および最適化する方法も、本明細書の他の箇所で詳細に記載されている。
[00130] 本開示は、部分的に、性腺機能低下、低減した不妊、性欲の不足または勃起
機能不全、骨粗鬆症および貧血を処置するための方法、デバイス、および組成物、陰茎の拡大および身長の成長を支援するための方法、ならびに骨髄および食欲を刺激する方法を提供する。
トステロンの量ならびに投与の経路および用いられる特定の配合物に依存するであろう。
[00132] 一態様において、対象は、本明細書に包含される組成物の1回量により処置
される。一態様において、対象は、本明細書に包含される組成物の2以上の用量により処置される。一態様において、対象は、本明細書に包含される組成物の多数回用量により処
置される。一態様において、多数回用量により処置される対象は、少なくとも1日処置される。一態様において、多数回用量により処置される対象は、少なくとも1週間処置される。一態様において、多数回用量により処置される対象は、少なくとも1ヶ月間処置される。ある態様において、患者は、毎週または隔週で1以上のテストステロンの用量を注射される。患者は、好ましくは、腹部または大腿において注射されるが、それに限定されない。
[00134] 一態様において、本明細書に包含される対象に投与されるテストステロンを
含む組成物(例えば保存料無含有のテストステロン組成物)は、全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供し、それは、同じ用量のテストステロンが前記の対象に針およびシリンジを用いて筋内または皮下投与される場合と実質的に同じ(または類似の)テストステロンの全身生物学的利用能を含む薬物動態を有する。別の態様において、本明細書に包含される性腺機能低下を処置する方法は、対象の皮下、皮内、または筋内組織中に、針に補助されるジェット注射デバイスから、約5mg〜約400mgの範囲の用量のテストステロンを含む組成物(例えば保存料無含有)を導入することを含み、ここで、前記の針に補助されるジェット注射デバイスにより投与される前記のテストステロンの薬物動態プロフィールは、前記の対象に針およびシリンジにより筋内または皮下投与される場合の前記のテストステロンの同じ用量の薬物動態プロフィールと実質的に同じである。
たは計算された値は、総テストステロン、遊離テストステロン、生物学的に利用可能なテストステロン、または血清中テストステロンに関するものであることができる。
ロンは、同じ用量のテストステロンが針およびシリンジを介して筋内に、皮内に、または皮下に送達される場合と比較して、同じ期間に関してCmaxおよびTmaxを生成することにより、比較可能な例えば生物学的同等性、薬物動態プロフィールを達成する。一態様において、本発明に包含される開示に従って投与されるテストステロンは、同じ用量のテストステロンが針およびシリンジを介して筋内に、皮内に、または皮下に送達される場合と比較して、同じ期間に関してCmaxおよびTmaxを生成することにより得られる薬物動態プロフィールよりも優れた薬物動態プロフィールを達成する。
トステロンを含む組成物(例えば保存料無含有の組成物)は、同じ用量のテストステロンが前記の対象に経皮クリーム、ゲルまたはパッチまたは針およびシリンジの1つを用いて筋内、皮内、または皮下投与される場合に高められたテストステロンの全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供する。一態様において、本明細書に包含される開示に従ってテストステロンを投与する方法は、対象の皮下、皮内、または筋内組織中に、本明細書に包含される、および本明細書の他の箇所で記載された注射装置デバイスから、約5mg〜約400mgの範囲の用量のテストステロンを含む組成物(例えば保存料無含有)を導入することを含み、ここで、注射装置デバイスにより送達されるテストステロンの薬物動態プロフィールは、前記の対象に経皮クリーム、ゲルまたはパッチまたは針およびシリンジの1つにより筋内、皮内、または皮下投与される場合の同じ用量の前記のテストステロンの薬物動態プロフィールと比較して高められている。一態様において、本発明に包含される開示に従ってテストステロンを投与する方法は、対象の皮下、皮内、または筋内組織中に、本明細書に包含される、および本明細書の他の箇所で記載された針に補助されるジェット注射デバイスから、約5mg〜約400mgの範囲の用量のテストステロンを含む組成物(例えば保存料無含有)を導入することを含み、ここで、針に補助されるジェット注射デバイスにより送達されるテストステロンの薬物動態プロフィールは、針およびシリンジに
より筋内、皮内、または皮下投与された場合の参考文献にリストされた薬物と生物学的に同等である。別の態様において、針に補助されるジェット注射デバイスにより送達されるテストステロンの生物学的に同等な薬物動態プロフィールは、針およびシリンジにより筋内、皮内、または皮下投与された場合の参考文献にリストされた薬物と比較して高められている。
、投与されるテストステロンの用量における増大により、テストステロン曝露における線形の増大を提供する。一態様において、薬物動態プロフィールは、テストステロン曝露(AUCおよび/またはCmax)における用量に比例する増加を提供する。別の態様において、薬物動態プロフィールは、AUC(ng*h/ml)の値がデカルト平面において対応する用量の値に対してプロットされた際に、テストステロンのAUC(ng*h/ml)およびテストステロンの用量の間の線形または非線形の関係を提供する。別の態様において、薬物動態プロフィールは、Cmax値がデカルト平面において対応する用量の値に対してプロットされた際に、テストステロンのCmaxおよびテストステロンの用量の間の線形または非線形の関係を提供する。テストステロンおよび針に補助されるジェット注射装置に関する薬物動態情報は、同時係属仮出願一連番号61/621298においても見付けられ、その内容は、参照により本明細書にそのまま援用される。
処置する方法を提供し、前記の方法は、テストステロンを必要とする患者の皮下または筋内組織中に、針に補助されるジェット注射デバイスから、約5mg〜約400mgの範囲の用量のテストステロンを含む組成物(例えば保存料無含有)を導入することを含み、ここで、前記の方法は、それによりテストステロン曝露がテストステロンの用量強度(またはレベル)における増大に比例して線形に増大する薬物動態プロフィールを提供する。一態様において、薬物動態プロフィールは、投与されるテストステロンの用量強度(またはレベル)における増大に比例して線形に増大するAUCを提供する。別の態様において、薬物動態プロフィールは、投与されるテストステロンの用量レベルにおける増大に比例して線形に増大するCmaxを提供する。
、Androgel 1.62%(NDA No.022309)、Testim(NDA No.021454)およびAxiron(NDA No.022504)の商業的に入手可能なテストステロンならびに関係する薬物療法ガイドおよび添付文書ラベルが、用いられることができ、前記のそれぞれの添付文書ラベルは、参照により本明細書にそのまま援用される。
[00142] 一態様において、テストステロンを投与する方法は、単位用量のテストステ
ロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む組成物(例えば保存料無含有)を哺乳類に皮下投与することを含み、ここで、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、ある期間の間療法上有効レベルで維持される。一態様において、Z1期間は、テストステロンの血漿レベルが療法上有効レベルで維持される期間である。
方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを療法上有効レベルで維持し、それは投与後約1分の時点で開始し、投与後約1ヶ月の時点で終了する。そのような態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを療法上有効レベ
ルで維持し、それは投与後約2分の時点で、または投与後約3分、約4分、約5分、約10分、約20分、約30分、約45分、約60分、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、もしくは約12時間、投与後約1ヶ月までの時点で開始する。一態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを療法上有効レベルで維持し、それは投与後約1分の時点で開始し、投与後約25日、投与後約20日、投与後約15日、投与後約14日、投与後約13日、投与後約12日、投与後約11日、投与後約10日、投与後約9日、投与後約8日、投与後約7日、投与後約6日、投与後約5日、投与後約4日、投与後約3日、投与後約2日、投与後約1日、または投与後約0.5日の時点で終了する。
1用量と同じでも異なっていてもよい)は、異なるプロフィールを与える。その後の投与の患者の応答、用量、用量体積およびタイミングに応じて、患者の薬物動態プロフィールは、図20において示されている1回量のプロフィールにより示されるように、本発明の使用により個々の患者の必要性を満たすようにカスタマイズされることができる。ある態様において、本発明は、処方された投与サイクル(例えば2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、2ヶ月間、5ヶ月間、1年間、またはより長い期間の間週1回投与)の間、および/またはそれにわたってテストステロンの療法レベルを維持するために用いられることができる。
ロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む組成物(例えば保存料無含有)を哺乳類に皮下投与することを含み、ここで、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、期間“Z1”の間、約300ng/ml〜約1100ng/mlで維持される。
法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを、例えば約300ng/ml〜約1100ng/mlの血漿レベルで維持し、それは投与後約1分の時点で開始し、投与後約1ヶ月の時点で終了する。さらに別の態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを、例えば約300ng/ml〜約1100ng/mlで維持し、それは投与後約2分、または約3分、約4分、約5分、約10分、約20分、約30分、約45分、約60分、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間の時点で開始し、または投与後約12時間、投与後約1ヶ月までの時点で開始する。ある態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを、例えば約300ng/ml〜約1100ng/mlで維持し、それは投与後約1分の時点で開始し、投与後約25日、投与後約20日、投与後約15日、投与後約14日、投与後約13日、投与後約12日、投与後約11日、投与後約10日、投与後約9日、投与後約8日、投与後約7日、投与後約6日、投与後約5日、投与後約4日、投与後約3日、投与後約2日、投与後約1日の時点で終了し、または投与後約0.5日の時点で終了する。
1100ng/ml、約350ng/ml〜約1050ng/ml、約400ng/ml〜約1000ng/ml、約450ng/ml〜約950ng/ml、約500ng/ml〜約900ng/ml、約550ng/ml〜約850ng/ml、約600ng/ml〜約800ng/ml、約650ng/ml〜約750ng/ml、および約675n
g/ml〜約725ng/mlからなる群から選択される値で維持される。一態様において、テストステロンの血漿レベルは、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/ml、約500ng/ml、約550ng/ml、約600ng/ml、約650ng/ml、約700ng/ml、約750ng/ml、約800ng/ml、約850ng/ml、約900ng/ml、約950ng/ml、約1000ng/ml、約1050ng/ml、および約1100ng/mlからなる群から選択される値で維持される。一態様において、テストステロンの血漿レベルは、少なくとも約300ng/ml、少なくとも約350ng/ml、少なくとも約400ng/ml、少なくとも約450ng/ml、少なくとも約500ng/ml、少なくとも約550ng/ml、少なくとも約600ng/ml、少なくとも約650ng/ml、少なくとも約700ng/ml、少なくとも約750ng/ml、少なくとも約800ng/ml、少なくとも約850ng/ml、少なくとも約900ng/ml、少なくとも約950ng/ml、少なくとも約1000ng/ml、少なくとも約1050ng/ml、および少なくとも約1100ng/mlからなる群から選択される値で維持される。一態様において、テストステロンの血漿レベルは、約300ng/ml以下、約350ng/ml以下、約400ng/ml以下、約450ng/ml以下、約500ng/ml以下、約550ng/ml以下、約600ng/ml以下、約650ng/ml以下、約700ng/ml以下、約750ng/ml以下、約800ng/ml以下、約850ng/ml以下、約900ng/ml以下、約950ng/ml以下、約1000ng/ml以下、約1050ng/ml以下、および約1100ng/ml以下からなる群から選択される値で維持される。
いるように維持される。ある態様において、図12において図説されているように維持されるテストステロンのレベルは、哺乳類におけるものである。ある態様において、図12において図説されているように維持されるテストステロンのレベルは、哺乳類の血清中におけるものである。ある態様において、哺乳類はヒトである。
での維持
[00150] 別の態様において、それを必要とする哺乳類において高められたテストステ
ロンの血漿レベルを維持するための方法が、本明細書において提供される。特定の態様において、これは、皮下用量からの血漿レベルを延長された期間の間療法レベル(例えば、約400ng/ml、約500ng/ml、約600ng/ml、約700ng/ml、約800ng/ml、約900ng/ml)で、またはその上で維持することを伴う。ある態様において、そのレベルは、同じ体積および濃度の筋内用量よりも長い期間の間維持される。一態様において、その方法は、単位用量のテストステロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む組成物(例えば保存料無含有)を哺乳類に皮下投与することを含み、ここで、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、ある期間の間約1800ng/mlまでの高められたレベルで維持される。一態様において、テストステロンの血漿レベルが高められたレベルで維持される期間は、“Z2期間”と呼ばれる。
約1800ng/ml、約400ng/ml〜約1800ng/ml、約500ng/ml〜約1800ng/ml、約600ng/ml〜約1800ng/ml、約700ng/ml〜約1800ng/ml、約800ng/ml〜約1800ng/ml、約900ng/ml〜約1800ng/ml、約1000ng/ml〜約1800ng/ml、約300ng/ml〜約1100ng/ml、約400ng/ml〜約1100ng/ml、約500ng/ml〜約1100ng/ml、約600ng/ml〜約1100ng/
ml、約700ng/ml〜約1100ng/ml、約800ng/ml〜約1100ng/ml、約300ng/ml〜約1800ng/ml、約300ng/ml〜約1700ng/ml、約300ng/ml〜約1600ng/ml、約300ng/ml〜約1500ng/ml、約300ng/ml〜約1400ng/ml、約300ng/ml〜約1300ng/ml、約300ng/ml〜約1200ng/ml、約300ng/ml〜約1100ng/ml、約300ng/ml〜約1000ng/ml、約300ng/ml〜約900ng/ml、約300ng/ml〜約800ng/ml、約300ng/ml〜約700ng/ml、約300ng/ml〜約600ng/ml、約300ng/ml〜約500ng/ml、または約300ng/ml〜約400ng/mlからなる群から選択される高められた値で維持される。
、主に400〜1100ng/ml、より典型的には400〜900ng/mlで維持される。特定の態様において、約400〜約1000ng/mlの値における血漿レベルは、特に処置計画の間のテストステロンレベルの定常状態維持に関して、“療法上有効”であると考えられる。
およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを高められたレベルで維持し、それは投与後約1分の時点で開始し、投与後約1ヶ月の時点で終了する。一態様において、本明細書に包含される組成物は、本発明に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを高められたレベルで維持し、それは投与後約2分の時点で、または投与後約3分、約4分、約5分、約10分、約20分、約30分、約45分、約60分、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、もしくは約12時間、投与後約1ヶ月までの時点で開始する。一態様において、本明細書に包含される組成物は、本発明に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを高められたレベルで維持し、それは投与後約1分の時点で開始し、投与後約25日、投与後約20日、投与後約15日、投与後約14日、投与後約13日、投与後約12日、投与後約11日、投与後約10日、投与後約9日、投与後約8日、投与後約7日、投与後約6日、投与後約5日、投与後約4日、投与後約3日、投与後約2日、投与後約1日、または投与後約0.5日の時点で終了する。
[00155] 別の態様において、それを必要とする哺乳類においてテストステロンのピー
ク血漿レベルを得るための方法が、本明細書において提供される。一態様において、本明細書に包含される組成物およびデバイスを用いてテストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後テストステロンの血漿濃度がある期間の間療法上有効レベルまで低下する方法が、本明細書において提供される。別の態様において、本明細書に包含される組成物およびデバイスを用いてテストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後テストステロンの血漿濃度がある期間の間高められたレベルまで低下する方法が、本明細書において提供される。
〜2400ng/ml、500ng/ml〜2400ng/ml、600ng/ml〜2400ng/ml、700ng/ml〜2400ng/ml、800ng/ml〜2400ng/ml、900ng/ml〜2400ng/ml、1000ng/ml〜2400ng/ml、1100ng/ml〜2400ng/ml、1200ng/ml〜2400ng/ml、1300ng/ml〜2400ng/ml、1400ng/ml〜2400ng/ml、1500ng/ml〜2400ng/ml、1600ng/ml〜2400
ng/ml、1700ng/ml〜2400ng/ml、1800ng/ml〜2400ng/ml、1900ng/ml〜2400ng/ml、2000ng/ml〜2400ng/ml、2100ng/ml〜2400ng/ml、2200ng/ml〜2400ng/ml、または約2300ng/ml〜2400ng/mlの範囲である。
ストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後テストステロンの血漿濃度がある期間の間ピークより低いレベルまで低下し、そのピークより低いレベルが、約300ng/ml〜約1800ng/ml、約400ng/ml〜約1800ng/ml、約500ng/ml〜約1800ng/ml、約600ng/ml〜約1800ng/ml、約700ng/ml〜約1800ng/ml、約800ng/ml〜約1800ng/ml、約900ng/ml〜約1800ng/ml、約1000ng/ml〜約1800ng/ml、約300ng/ml〜約1100ng/ml、約400ng/ml〜約1100ng/ml、約500ng/ml〜約1100ng/ml、約600ng/ml〜約1100ng/ml、約700ng/ml〜約1100ng/ml、約800ng/ml〜約1100ng/ml、約300ng/ml〜約1800ng/ml、約300ng/ml〜約1700ng/ml、約300ng/ml〜約1600ng/ml、約300ng/ml〜約1500ng/ml、約300ng/ml〜約1400ng/ml、約300ng/ml〜約1300ng/ml、約300ng/ml〜約1200ng/ml、約300ng/ml〜約1100ng/ml、約300ng/ml〜約1000ng/ml、約300ng/ml〜約900ng/ml、約300ng/ml〜約800ng/ml、約300ng/ml〜約700ng/ml、約300ng/ml〜約600ng/ml、約300ng/ml〜約500ng/ml、または約300ng/ml〜約400ng/mlから選択される方法が、本明細書において提供される。
トステロンのピーク血漿濃度を得て、ここでテストステロンのピーク血漿濃度が約48時間、約36時間、約24時間、約18時間、約12時間、約11時間、約10時間、約9時間、約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、または約0.5時間で達成される方法が、本明細書において提供される。一態様において、テストステロンのピーク血漿濃度は、48時間未満、36時間未満、24時間未満、18時間未満、12時間未満、11時間未満、10時間未満、9時間未満、8時間未満、7時間未満、6時間未満、5時間未満、4時間未満、3時間未満、2時間未満、1時間、または0.5時間未満で達成される。
維持
[00160] 一態様において、驚くべきことに、本明細書に包含されるテストステロン組
成物の投与は、同じ対象に経皮クリーム、ゲルまたはパッチまたは針およびシリンジの1つにより筋内、皮内、または皮下投与された場合のテストステロンの同等の用量よりも長い期間の間療法上有効レベルで維持されるテストステロンの血漿レベルを提供する。一態様において、注射後の時点において、本明細書に包含されるテストステロン組成物(例えば保存料無含有)は、同じ対象に経皮クリーム、ゲルまたはパッチまたは針およびシリンジによる筋内注射により同じ期間をかけて投与された同等のテストステロンが維持するであろうよりも高いテストステロンの血漿濃度を維持する。
法は、単位用量のテストステロンを医薬的に許容できるキャリヤー中に含む組成物を哺乳類に皮下投与することを含み、ここで、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、期間“Z2”の間約700ng/ml〜約1800ng/mlで維持され、ここで、テストス
テロンの血漿レベルはまた、期間“Z3”の間約300ng/ml〜約1100ng/mlで維持され、それは、同等の筋内投与された用量の血漿レベルが投与後の同じ時点における皮下投与された用量の血漿レベル未満に低下した後の時間である。
の時点で、投与後約2日の時点で、投与後約3日の時点で、投与後約4日の時点で、投与後約5日の時点で、投与後約6日の時点で、投与後約7日の時点で、投与後約8日の時点で、投与後約9日の時点で、投与後約10日の時点で、投与後約11日の時点で、投与後約12日の時点で、投与後約13日の時点で、または投与後約14日の時点で、皮下投与された用量の血漿レベル未満まで低下する。
ルは、Z2期間の間、約700ng/ml〜約1800ng/ml、約750ng/ml〜約1750ng/ml、約800ng/ml〜約1700ng/ml、約850ng/ml〜約1650ng/ml、約900ng/ml〜約1600ng/ml、約950ng/ml〜約1550ng/ml、約1000ng/ml〜約1500ng/ml、約1050ng/ml〜約1450ng/ml、約1100ng/ml〜約1400ng/ml、約1150ng/ml〜約1350ng/ml、および約1200ng/ml〜約1300ng/mlから選択されるレベルで、またはその間で維持される。
、約700ng/ml、約750ng/ml、約800ng/ml、約850ng/ml、約900ng/ml、約950ng/ml、約1000ng/ml、約1050ng/ml、約1100ng/ml、約1150ng/ml、約1200ng/ml、約1250ng/ml、約1300ng/ml、約1350ng/ml、約1400ng/ml、約1450ng/ml、約1500ng/ml、約1550ng/ml、約1600ng/ml、約1650ng/ml、約1700ng/ml、約1750ng/ml、および約1800ng/mlからなる群から選択されるレベルで維持される。
くとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも18時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、または少なくとも72時間である。
筋内投与された用量により投与されたテストステロンに関する血漿レベルより上でZ3期間の間維持される。別の態様において、テストステロンの血漿レベルは、テストステロンの療法レベルより上でZ3期間の間維持される。
ロンの血漿レベルは、同等の筋内投与された用量の血漿レベルが皮下投与された用量の投与後の同じ時点における血漿レベル未満に低下した後に、Z3期間の間、約300ng/ml〜約1100ng/ml、約350ng/ml〜約1050ng/ml、約400ng/ml〜約1000ng/ml、約450ng/ml〜約950ng/ml、約500ng/ml〜約900ng/ml、約550ng/ml〜約850ng/ml、約600ng/ml〜約800ng/ml、約650ng/ml〜約750ng/ml、約675ng/ml〜約725ng/mlおよび約300ng/mlより上の濃度からなる群から選択される値で維持される。
与された用量の血漿レベルが皮下投与された用量の投与後の同じ時点における血漿レベル未満に低下した後に、Z3期間の間、約300ng/ml、約350ng/ml、約400ng/ml、約450ng/ml、約500ng/ml、約550ng/ml、約600ng/ml、約650ng/ml、約700ng/ml、約750ng/ml、約800ng/ml、約850ng/ml、約900ng/ml、約950ng/ml、約1000ng/ml、約1050ng/ml、および約1100ng/mlからなる群から選択される値で維持される。
なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも12時間、少なくとも18時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、または少なくとも72時間である。
[00171] 多数回処置は、本明細書に包含される組成物、デバイス、および方法の組み
合わせに従うテストステロン(例えば保存料無含有)の2以上の用量の投与を含むことができる。一態様において、Z3期間におけるテストステロンの血漿レベルは、療法上有効レベル(例えば、300ng/mlにおける、もしくはそれより上の、または約400ng/mlにおける、もしくはそれより上の、または本明細書で上記で記載された他の可能性のある値の定常状態)で維持される。一態様において、Z3期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第2用量が投与される間、療法上有効レベルにおいて、またはそれより上で維持される。一態様において、Z3期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第2用量が投与されるまで、療法上有効レベルより上で維持される。一態様において、Z3期間におけるテストステロンの血漿レベルは、高められたレベルで維持される。一態様において、Z3期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第2用量が投与されるまで300ng/ml〜700ng/ml、300ng/ml〜1100ng/ml、300ng/ml〜1800ng/ml、700ng/ml〜1100ng/ml、700ng/ml〜1800ng/ml、または1100ng/ml〜1800ng/ml、および/または約300ng/mlより上のレベルで維持され、その後、テストステロンの血中レベルは、おそらく十分に理解されている薬物動態に従って再度増大するであろう。
、維持可能な定常状態またはプラトー型のプロフィールをもたらし、ここで、その後の所定の投与により引き起こされるテストステロンの血漿濃度におけるバリエーションはほとんどない。より詳細には、所与の時間間隔(例えば1週間)にわたって観察される平均血中濃度は、より早い用量後の先行する時間間隔(例えば毎週の投与の間の1週間)の間に測定される血中濃度と比較して実質的に増大も低下もしない。より詳細には、本明細書で記載される投与法に従うことにより、定常状態に達した際に、テストステロンの血漿濃度は、用量の濃度を増大させる、用量の濃度を低下させる、または処置を止める必要なしに、本明細書で記載された狭い範囲内で維持されることができる。ある態様において、一度定常状態に達したら、その後の用量(単数または複数)の投与後に得られるピーク血漿濃度は、直前の用量(例えば週1回の投与の間の前の週)の間に観察されるピーク血漿濃度よりも5%、10%、20%、または30%高い濃度未満である。ある態様において、テストステロンのピーク血漿濃度は、直前の投与期間の間に観察されたピーク血漿濃度より低い可能性がある。ある態様において、一度定常状態に達したら、その後の用量(単数または複数)の投与後に得られる平均血漿濃度は、図21および図23において示されているように、直前の用量(例えば週1回の投与の間の前の週)の間に観察される平均血漿濃度よりも+または−約5%、約10%、約20%、または約30%未満である。さらに、時間の経過にわたる総テストステロンレベルも、図22において図説されているように、低減した変動の下にある。
たはその後に達せられることができ、ここで、ある用量がその時間枠の間週1回与えられる。あるそのような態様において、定常状態は、4週間の毎週の投与において、またはその後に達せられることができる。あるそのような態様において、定常状態は、5週間の時点で、またはその後に達せられることができる。あるそのような態様において、定常状態は、6週間の時点で、またはその後に達せられることができる。他の態様において、定常状態は、所与の回数の用量の後に達せられることができる。ある態様において、定常状態は、3用量において、またはその後に達せられることができる。ある態様において、定常状態は、4用量後に達せられることができる。ある態様において、定常状態は、5用量において、またはその後に達せられることができる。ある態様において、定常状態は、6用量において、またはその後に達せられることができる。典型的には、その用量は、定常状態に達した後、規則的な間隔で継続される。ある態様において、定常状態に達した後に対象に投与される用量は、定常状態に達する前に投与される用量(単数または複数)と同じ用量または異なる用量である。
いる定常状態の療法的血中レベルは、約800ng/dl〜約1100ng/dl、約500ng/dl〜約800ng/dl、または約350ng/dl〜約500ng/dlであることができる。他の態様において、血漿レベルは、図23において示されているように、本明細書で記載されたレベルのいずれかに従う範囲において、またはその中で維持されることができる。
を可能にする。ある態様において、本発明は、従来のIM処置によっては達成されることができないであろう患者を用量設定する方法を可能にする。特に、本発明に関して、所与の皮下用量からの観察された血漿濃度の実質的に低減した変動性を考慮すると、テストステロンの所望の血漿濃度を提供するためにより大きい数の投与濃度が利用可能である。従って、本明細書で記載された方法に従って、患者は、類似の、または同じ所望のテストステロンの血漿濃度を提供する筋内用量よりも濃度が低い1回、2回、または3回以上の皮下用量のいずれかに用量設定されることができる。さらに、本発明に関して、本明細書で記載された皮下の方法および組成物を含め、図21において図説されているように、1ヶ月あたり1〜2回のスケジュールで(例えば筋内)投与されたテストステロンのより高い用量により見られるピーク・トラフ変動と比較して弱められたピーク・トラフ変動が提供される。
射直後に、テストステロンの血漿レベルがある期間の間テストステロンの血漿療法的レベルより上であるが、対象に対して毒性であるほど高くはないような刺激作用を提供する。一態様において、血漿テストステロンの刺激レベルは、テストステロンの血漿レベルを測定することにより検出されることができる。別の態様において、テストステロンの刺激レベルは、血漿テストステロンレベルに関する代用物、例えば(それに限定されないが)テストステロンが投与された対象の1以上の内分泌学プロフィールを測定することにより検出されることができる。一態様において、内分泌学マーカーは、赤血球増殖および/またはホルモン機能を示す他のマーカーを含むが、それらに限定されない。
[00178] 別の態様において、本明細書に包含されるテストステロン組成物の投与は、
注射直後に、テストステロンの血漿レベルがある期間の間テストステロンの血漿療法的レベルより上であるが、対象に対して毒性であるほど高くはないような刺激作用を提供する
。テストステロンの血漿レベルが刺激レベルから下がった後、テストステロンの血漿レベルは、本明細書で論じられた療法上有効レベル内である。一態様において、本明細書に包含されるテストステロン組成物の投与は、注射直後に、テストステロンの血漿レベルがある期間の間テストステロンの血漿療法的レベルより上であるが、対象に対して毒性であるほど高くはないような最小限の刺激作用を提供し、その後、テストステロンの血漿レベルは、本明細書で論じられた療法上有効レベル内である。一態様において、本明細書に包含されるテストステロン組成物の投与は、注射直後に刺激作用を提供せず、テストステロンの血漿レベルは、本明細書で論じられた療法上有効レベルで維持される。
、全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供し、それは、同じ用量のテストステロンが前記の対象に針およびシリンジを用いて筋内または皮下投与された場合の、減少したテストステロンの全身生物学的利用能を含む薬物動態を有する。
[00182] ラッカセイ油および10%ベンジルアルコールおよびテストステロンベース
の有効医薬成分を含む配合物が、調製された。この配合物は、1000cpsの粘度を有していた。Antares Pharmaにより作製されたMJ−7針なし注射デバイスが、0.5mlの配合物を投与するために用いられた。その研究は、ラッカセイ油−10%ベンジルアルコール溶液の針なし注射を達成するために、以下のデバイスパワーおよび針なしシリンジの開口部設定を用いた。
るばねにより動力を供給され、直径0.36mm(0.014”)の開口部を有する針なしシリンジを備えていた。
ばねにより動力を供給され、直径0.28mm(0.011”)の開口部を有する針なしシリンジを備えていた。
[00186]
る場合、針の内腔は、針なしデバイスの開口部と同じ等級(order)におけるであろうことは、理解されるであろう。
およびCmaxの比較
[00189]
態研究
[00192] この研究の目的は、去勢されたミニブタに注射により投与された際の、1日
目および15日目におけるテストステロンの薬物動態(10mmの注射深度を有するAntares QS自動注射装置デバイス)を評価することであった。
ミニブタを、Sinclair Research Center,Inc.、メイン州ウィンダムから得た。ミニブタは、15〜20週齢であり、投与の開始における標的体重は、20〜25kgであった。ユカタンのミニブタは、それが規制当局による前臨床毒性試験に関する好ましい非げっ歯類の種であるため、この研究に関する動物モデルとして選ばれた。収容およびケアは、USDA動物福祉法(9CFR、第1、2、および3部)において明記されている通り、そして国家研究会議からの実験動物の管理と使用に関する指針において記載されている通りであった。動物は、ブタ用の囲い/檻に個々に収容された。
1、プレフィルドシリンジにおいて100mg/mlのエナント酸テストステロン;試験物2、プレフィルドシリンジにおいて200mg/mlのエナント酸テストステロン;試験物3、バイアルにおいて100mg/mlのエナント酸テストステロン;そして試験物4、バイアルにおいて200mg/mlのエナント酸テストステロン。
デバイスにより送達した(例えば参照により援用される同時係属出願一連番号61/763,395を参照)。15日目に、投与物質を、針およびシリンジにより送達した。試験物1および2を、1日目に、適切な動物に、ミニ針自動注射装置を用いた注射により、肩甲骨領域中に、試験部位1に投与した。第1用量の前に、試験部位の明確な可視化を可能にするために、動物の背面領域を、小さい動物用バリカンにより毛がなくなるように刈り、その後必要に応じた頻度で刈った。刈る手順の間、皮膚の擦過を避けるように注意した。注射部位(おおよそ2cm×2cm)を、消えないマーカーで輪郭を描き、その後必要に応じて再度目印を付けた(remarked)。試験物3および4を、15日目に、適切な動物に、27ゲージ×1インチ針を有する1mLシリンジを用いた筋内注射により、後肢の近位部分中に、おおよそ3/4インチの深さまで、試験部位2に投与した。第1用量の前に、試験部位の明確な可視化を可能にするために、動物の近位後肢を、小さい動物用バリカンにより毛がなくなるように刈り、その後必要に応じた頻度で刈った。刈る手順の間、皮膚の擦過を避けるように注意した。注射部位(おおよそ2cm×2cm)を、消えないマーカーで輪郭を描き、その後必要に応じて再度目印を付けた。全ての22日目の研究観察および生物分析試料採取の後、動物(代替のオスのブタを含む)を、この研究の探索的試験相に割り当てた。第1用量の前に、試験部位の明確な可視化を可能にするために、動物の背面領域を、小さい動物用バリカンにより毛がなくなるように刈り、その後必要に応じた頻度で刈った。QS自動注射装置デバイスを用いて、0.5mL用量の色素を注射により未処置の肩甲骨領域中に送達した。後肢の未処置の近位部分に、0.5mL用量の色素を、27ゲージ×1インチの針およびシリンジを用いた筋内注射により注射した
。注射部位(おおよそ2cm×2cm)を、消えないマーカーで輪郭を描いた。用量の投与後、動物(代替の動物を含む)に安楽死を施し、実験を行った。最初の投与の日を、試験1日目として示した。
された。10mmの注射深度が、この研究の一部として調べられた。100mgおよび200mgの用量レベルが、毒物動態学的目的に関する自動注射装置ならびに針およびシリンジを介した筋内投与経路の比較を提供するために決定された。筋内経路が、この経路は巨視的観察に基づいて結果として注射後に皮下投与よりも少ない物質の喪失をもたらしたため、さらなる調査のために選択された。100mgより少ない用量は、必要な循環濃度を提供しなかった可能性があり、一方で200mgより多い用量は必要とされなかった。用量レベルおよび毎週の投与計画は、以下の供給された参考文献“Daily Testosterone and Gonadotropin Levels Are Similar in Azoospermic and Nonazoospermic Normal Men Administered Weekly Testosterone: Implications for Male contraceptive Development”Journal of Andrology Vol. 22, No. 6 November/December 2001に基づいた。
で毎日(投与の日において投与のおおよそ1および4時間後に、そして投与しない日において1日1回)観察した。紅斑、浮腫、およびあらゆる他の追加の有害な発見に関して、注射部位に注意を払った。
:
:試料を室温で少なくとも30分間凝固させた後、遠心分離した。
[00201] 試料を周囲温度において1800×gで遠心分離した。結果として得られた
血清を、分析のためにそれぞれおおよそ0.5mLの3つの分割量(aliquots)に分けた。1つの分割量は、テストステロンおよびDHT分析のために指定され、1つの分割量は性ホルモン結合グロブリン(SHBG)の分析のために指定され、そして1つの分割量は総血清アルブミンの決定のために指定された。血清試料を、独特のラベルを貼ったポリプロピレンチューブ中に移し、−70℃を維持するように設定された冷凍庫中で凍結させて保管した。分析されるべき試料を、ドライアイス上で一夜、分析のための生物分析実験室へと輸送した。
度に関して分析した。性ホルモン結合グロブリン(SHBG)および血清アルブミンのために採取された試料は、この時点では分析されないであろう。DHTは、この研究に関しては分析されなかった。テストステロン分析は、Charles River Study 20027106の下で検証された方法を用いてLCMSにより実施された。データ収集を、MDS SciexからのAnalystを用いて実施した。回帰分析を含む統計分析、ならびに算術平均および標準偏差、正確度および精確度を含む記述統計を、ワトソン研究所情報管理システム(LIMS)およびMicrosoft Excelを用いて実施した。
)およびMicrosoft Excelを用いて推定した。皮下および筋内投与経路と一致するノンコンパートメントアプローチを、パラメーターの推定のために用いた。個々の、および平均PKパラメーターが報告され、それはCmax、Tmax、およびAUC0−lastを含んでいた。データが許容した場合、それぞれの濃度対時間曲線の最終消失相の傾きを、対数線形回帰により決定し、以下の追加のパラメーターも推定した:AUC0−inf、最終消失半減期。全てのパラメーターは、別途記載しない限り、1日目および15日目からの血清中のテストステロン(総)濃度から生成された。パラメーターを、それぞれの用量の投与の開始と比較した試料採取時間を用いて推定した。
の方法のどちらかにより送達された様々なエナント酸テストステロン濃度に関する、実施例3において記載された研究の結果を図説している。
臨床徴候は存在しなかった。瘡蓋、赤くなった領域、または機械的損傷の散発性の発生が、研究の間に気付かれた。これらは、動物が檻に対してこすりつけたことまたは動物がスリング中にいた際に投与手順の間に刺激された領域と関係する背景的発見であると考えられた。1匹の動物は、15日目の投与の間にもがいているのが気付かれた;しかし、これは用量投与に影響を及ぼすようではなかった。
て注射された物質が、注射部位から漏れた。漏れの量は、部位および動物にわたって比較可能であった。加えて、発赤が、試験部位にわたって注射後に注射部位において気付かれた。研究期間の間に気付かれた追加の皮膚の変化はなかった。
[00208] 20人の成人(31〜69歳)(2回のスクリーニング訪問において300
ng/dL未満のテストステロン、文書で裏付けられた臨床症状を有する)に、健康管理専門職により投与される50mg(n=10)または100mg(n=10)のJTを、診療所において6週間の間毎週与えた。平均ベースラインテストステロンは、50mg群中の患者に関して301ng/dLおよび100mg群中の患者に関して214ng/dLであった。1周目において、両方の用量は、投与の24時間後に正常な平均総テストス
テロン濃度(50mg群において433ng/dL[範囲197〜821ng/dL]および100mg群において545ng/dL[範囲388〜833ng/dL])をもたらした。投与前および投与後のテストステロンレベルは、連続する用量により上昇し、5週目にプラトーに達した。6週目に、投与の24時間後の平均テストステロンは、50mg群において421ng/dL(範囲263〜640)および100mg群において1042ng/dL(範囲526〜1420)であった。50mg群において、テストステロンのCminは一般に変化しなかった。100mg群において、テストステロンのCminは5週を通して増大した。6週目における定常状態のCavg[0〜168h]テストステロンレベルは、100mg群において、50mg群に対してより高かった(927対420ng/dL;2.21倍高い)。50mg群では、6週目において、Cmaxは624ng/dL(範囲388〜825ng/dL)であり、Tmaxは46.2hであり;Cminは286ng/dL(範囲211〜372ng/dL)であった。100mg用量では、6週目において、Cmaxは1427ng/dL(範囲662〜2120ng/dL)であり、テストステロンの最大は33.9hであり;Cminは584ng/dL(範囲236〜860ng/dL)であった。6週目における平均AUC(0〜168h)は、50および100mg用量に関してそれぞれ704.96および1556.94ng*h/mlであった。血清中エストラジオールおよびジヒドロテストステロンは、テストステロンレベルと比例して上昇した。針に補助されるジェット注射は、患者あたり3〜4秒かかり、一貫して正確な用量を提供し、月ごとに1〜2回のスケジュールで投与されたテストステロンのより高い用量で見られるピーク・トラフ変動と比較して弱められたピーク・トラフ変動を有するテストステロンの定常生理学的Cavg[0〜168h]レベルを急速に回復させ、維持した。これは、IMテストステロンにより観察された処置に関連する気分動揺の回避において臨床的に重要である可能性がある。これらのPKデータは、JTが、自己投与の選択肢によるテストステロン置換(replacement)を毎週送達する間の二次曝露と関係するリスクを低下させる毎日の局所テストステロンへの代替案に相当する可能性があることを示唆している。
用される。米国特許第8,021,335号、第7,776,015号、および第6,391,003号ならびにPCT出願公開WO 2010/108116の開示全体も、それへの参照によりあたかも本明細書において完全に述べられたかのように本明細書に援用される。
なされることができるであろうことは、当業者には理解されるであろう。従って、本発明は、記載された典型的な態様に限定されるのではなく、それは特許請求の範囲により定義される本発明の精神および範囲内の修正をカバーすることが意図されていることは、理解されている。例えば、典型的な態様の特定の特徴は、特許請求される発明の一部であってもそうでなくてもよく、開示される態様の特徴は、組み合わせられることができる。
連している要素に焦点を合わせるように単純化されており、一方で明確さの目的のために、やはり本発明の一部を含み得ることを当業者が理解しているであろう他の要素を排除していることは、理解されるべきである。しかし、そのような要素は当該技術で周知であるため、そしてそれらは必ずしも本発明のよりよい理解を促進しないため、そのような要素の記載は、本明細書では提供されていない。
程の特定の順序は、特許請求の範囲への制限として解釈されるべきではない。本発明の方法に向けられた特許請求の範囲は、記載された順序でのそれらの工程の性能に限定される
べきではなく、当業者は、工程は変更されることができ、なお本発明の精神および範囲内に留まることを容易に理解することができる。
14 外部ハウジング要素
14a 嵌合部
14b 嵌合部
15 穴またはスロット
16 スリーブ
18 予め充填された注射器
20 容器部分
22 流体チャンバー22
24 針
26 先端
28 プランジャー
32 針ハブ
33 ショック吸収デバイス
35 シリンジフランジ
36 シリンジ本体
51 内腔部分
52 圧縮ばね
54 内部ハウジング
56 トリガー突起
58 陥凹
60 ラム
64 ラッチハウジング
65 隆起
66 針ガード
67 一対の放射状に伸びているフランジ
68 ラッチ部分
70 ロックリング
71 上アーム
72 ばね
73 下アーム
74 軸開口部
77 フランジ
80 安全要素
82 脚
84 本体部分
86 タブ
92 近位ノッチ
93 遠位ノッチ
94 上側表面
95 スロット
96 穴
110 キャップ
112 一対の突起
114 遠位に向いている隆起
116 上縁
118 縁
130 注射の間の最終圧力
132 注射装置12の一態様が発射される時点
134 注射の完了の時点
136 注射の間の初期かつピーク圧力
200 医薬品
202 ジェットノズル
204 ジェット出口
[1] テストステロンの定常状態血漿レベルが3以上の用量後に得られるように、ある量のテストステロンを所定の期間にわたって繰り返し投与する工程を含む、テストステロンの定常状態平均血中濃度を得る方法。
[2] [1]に記載の方法であって、該用量が、50mg、75mg、および100mgから選択される方法。
[3] [2]に記載の方法であって、該投与される用量の濃度が、100mg/ml、150mg/mlまたは200mg/mlである方法。
[4] [1]に記載の方法であって、該用量が、50mg〜100mgである方法。
[5] [1]に記載の方法であって、該所定期間が、1週間の投与である方法。
[6] [1]に記載の方法であって、4回目の用量の後に定常状態に達する方法。
[7] [1]に記載の方法であって、5回目の用量の後に定常状態に達する方法。
[8] [1]に記載の方法であって、該用量が、定常状態に達した後に継続される方法。
[9] [8]に記載の方法であって、定常状態に達した後に投与される用量が、定常状態に達する前に投与される用量と同じまたは異なる方法。
[10] [5]に記載の方法であって、一度定常状態に達したら、その後の用量(単数または複数)の投与後に得られる平均血漿濃度が、直前の週の間に得られる平均血漿濃度の+または−30%未満である方法。
[11] [1]に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約800ng/dl〜約1100ng/dlである方法。
[12] [1]に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約500ng/dl〜約800ng/dlである方法。
[13] [1]に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約350ng/dl〜約500ng/dlである方法。
[14] 患者を所望の血漿中濃度を得る最低のテストステロンの用量に用量設定する方法であって、テストステロンの複数の用量を皮下投与し、2以上の用量から同じ所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する筋内用量と比較して所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する最低の用量を選択することを含む方法。
[0006]一態様において、テストステロンの定常状態平均血中濃度を得る方法であって、テストステロンの定常状態血漿レベルが3以上の用量後に得られるように、ある用量のテストステロンを所定期間にわたって繰り返し投与する工程を含む方法が、記載される。
Claims (14)
- テストステロンの定常状態血漿レベルが3以上の用量後に得られるように、ある量のテストステロンを所定の期間にわたって繰り返し投与する工程を含む、テストステロンの定常状態平均血中濃度を得る方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該用量が、50mg、75mg、および100mgから選択される方法。
- 請求項2に記載の方法であって、該投与される用量の濃度が、100mg/ml、150mg/mlまたは200mg/mlである方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該用量が、50mg〜100mgである方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該所定期間が、1週間の投与である方法。
- 請求項1に記載の方法であって、4回目の用量の後に定常状態に達する方法。
- 請求項1に記載の方法であって、5回目の用量の後に定常状態に達する方法。
- 請求項1に記載の方法であって、該用量が、定常状態に達した後に継続される方法。
- 請求項8に記載の方法であって、定常状態に達した後に投与される用量が、定常状態に達する前に投与される用量と同じまたは異なる方法。
- 請求項5に記載の方法であって、一度定常状態に達したら、その後の用量(単数または複数)の投与後に得られる平均血漿濃度が、直前の週の間に得られる平均血漿濃度の+または−30%未満である方法。
- 請求項1に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約800ng/dl〜約1100ng/dlである方法。
- 請求項1に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約500ng/dl〜約800ng/dlである方法。
- 請求項1に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約350ng/dl〜約500ng/dlである方法。
- 患者を所望の血漿中濃度を得る最低のテストステロンの用量に用量設定する方法であって、テストステロンの複数の用量を皮下投与し、2以上の用量から同じ所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する筋内用量と比較して所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する最低の用量を選択することを含む方法。
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