JP2020070269A - Solution containing sugammadex or pharmacologically acceptable salt thereof, and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid preparation thereof, and a method for producing the same.
スガマデクスナトリウムの効能及び効果は、ロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物による筋弛緩状態からの回復である（非特許文献１）。貯法として、遮光が必須とされている（非特許文献１）。 The efficacy and effect of sugammadex sodium is recovery from muscle relaxation state by rocuronium bromide or vecuronium bromide (Non-Patent Document 1). As a storage method, shading is essential (Non-Patent Document 1).
本発明は、光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤を提供することを目的とする。 It is an object of the present invention to provide sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid preparation thereof which has improved photostability and does not necessarily need to be protected from light.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造に際し、滅菌のために通常行われている高圧蒸気滅菌を行わず、ろ過滅菌のみを行うことによって、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤は、光安定性が改善され、遮光保存を必ずしも必要としないことを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。 The present inventors have conducted extensive studies to solve the above problems, in the production of sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid agent, high-pressure steam sterilization that is usually performed for sterilization. It was found that by performing only filter sterilization without performing it, sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid agent thereof has improved photostability and does not necessarily need to be protected from light, and further based on this finding. The research was advanced and the present invention was completed.
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
［１］滅菌工程において、高圧蒸気滅菌を行わず、ろ過滅菌を行うことを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造方法。
［２］高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
［３］Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
［４］上記［１］の方法により製造されたスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
That is, the present invention relates to the following inventions.
[1] A method for producing sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid agent thereof, which comprises performing filtration sterilization in the sterilization step without performing high-pressure steam sterilization.
[2] Sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid preparation thereof, which is not sterilized by high-pressure steam but sterilized by filtration.
[3] The amount of substances other than sugammadex or its pharmacologically acceptable salt after light irradiation with a total illuminance of 1.2 million lux · hr using a D65 lamp is 10% by mass or less based on the entire preparation. A solution containing sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is characterized by:
[4] Sugammadex produced by the method of [1] or a pharmaceutically acceptable salt-containing liquid preparation thereof.
本発明は、光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤を提供することができる。
光安定性の改善の程度に関して、好ましくは、光分解の度合が、従来製品、すなわち高圧蒸気滅菌されているスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤と比較して１０分の１以下にまで達し得る。
INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can provide sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid preparation thereof, which has improved photostability and does not necessarily need to be protected from light.
With respect to the degree of improvement in photostability, the degree of photolysis is preferably 1/10 or less as compared with a conventional product, that is, sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid preparation thereof which has been subjected to autoclaving. Can be reached.
製造方法
本開示は、高圧蒸気滅菌を行わず、滅菌工程においてろ過滅菌を行うことを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造方法（以下、本発明の製造方法ともいう。）を提供する。
ここで、スガマデクスの薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等の一価のアルカリ金属との塩、又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩等の二価のアルカリ土類金属との塩等が挙げられ、好ましくは、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等の一価のアルカリ金属との塩である。スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩は、例えば、日本特許第３８８００４１号明細書の実施例４に記載の合成方法又はそれに準ずる方法により得られる。
Production method The present disclosure is characterized by performing filtration sterilization in a sterilization step without performing high-pressure steam sterilization, and a method for producing sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid agent thereof (hereinafter, referred to as a production method of the present invention. Also referred to as).
Here, as the pharmacologically acceptable salt of sugammadex, for example, a salt with a monovalent alkali metal such as sodium salt or potassium salt, or a divalent alkaline earth metal such as magnesium salt or calcium salt. And the like, and preferably a salt with a monovalent alkali metal such as sodium salt or potassium salt. Sugammadex or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained, for example, by the synthetic method described in Example 4 of Japanese Patent No. 3880041 or a method analogous thereto.
本発明の製造方法は、高圧蒸気滅菌を行わないことが特徴である。高圧蒸気滅菌は、オートクレーブ滅菌と通常同義語である。本明細書で用いられる高圧蒸気滅菌の用語は、通常、高圧蒸気滅菌器（オートクレーブ）を用いて、例えば１１５〜１１８℃で３０分間、１２１〜１２４℃で１５〜２０分間、又は１２６〜１２９度で１０分間の条件下で行われるもので、対象物が無菌状態に達するまで行われるものをいう。本発明の製造方法は、前記条件を満たさないような不十分な高圧蒸気滅菌を行う場合は除外されない。 The manufacturing method of the present invention is characterized in that high-pressure steam sterilization is not performed. Autoclave is usually synonymous with autoclave sterilization. The term high-pressure steam sterilization used in the present specification usually uses a high-pressure steam sterilizer (autoclave), for example, 115 to 118 ° C. for 30 minutes, 121 to 124 ° C. for 15 to 20 minutes, or 126 to 129 degrees. It is carried out under the conditions of 10 minutes and is carried out until the object reaches a sterile state. The production method of the present invention is not excluded when insufficient high-pressure steam sterilization that does not satisfy the above conditions is performed.
本発明の製造方法では、滅菌工程においてろ過滅菌を行う。ろ過滅菌は、従来充分に確立されており、本発明においてもそれに従ってよい。すなわち、ろ過滅菌方法は本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、公知又は自体公知の方法に従ってよい。ろ過滅菌に用いるメンブレンフィルターの最大孔径は約０．１〜０．５μｍ程度であることが好ましい。ろ過滅菌に用いるメンブレンフィルターの材質として好ましくは、ＰＶＤＦ（フッ化ポリビニリデン）、ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＭＣＥ（セルロース混合エステル）等である。
尚、本発明の製造方法では、本発明の効果を妨げない限り、滅菌工程において、その他の滅菌（γ線滅菌、乾熱滅菌等）を行ってもよい。
In the manufacturing method of the present invention, filter sterilization is performed in the sterilization step. Filter sterilization is well established in the past and may be followed accordingly in the present invention. That is, the filter sterilization method is not particularly limited as long as it does not impair the effects of the present invention, and may be a known method or a method known per se. The maximum pore size of the membrane filter used for filter sterilization is preferably about 0.1 to 0.5 μm. The material of the membrane filter used for filter sterilization is preferably PVDF (polyvinylidene fluoride), PES (polyether sulfone), PTFE (polytetrafluoroethylene), MCE (cellulose mixed ester) and the like.
In the production method of the present invention, other sterilization (γ-ray sterilization, dry heat sterilization, etc.) may be performed in the sterilization step as long as the effect of the present invention is not impaired.
本開示において、「約」及び「程度」とは、例えば少々逸脱した場合も含ませる意図で使用する用語である。これらの用語は、例えば、±５％以内、±２％以内、±１％以内、±０．５％以内、±０．２％以内、±０．１％以内又は±０．０５％以内を指すことがある。このような範囲は、所与の値又は範囲の測定及び／又は定量に使用される標準の方法に特有である実験誤差内の場合も含まれる。 In the present disclosure, "about" and "degree" are terms used with the intention of including, for example, slight deviations. These terms mean, for example, within ± 5%, within ± 2%, within ± 1%, within ± 0.5%, within ± 0.2%, within ± 0.1%, or within ± 0.05%. May point. Such ranges are also included within experimental error that is typical of standard methods used to measure and / or quantify a given value or range.
本発明の製造方法は、好ましくは、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び溶媒、並びに必要に応じて添加剤又はスガマデクス若しくはその薬理学的に許容される塩以外の薬効成分を混合する混合工程を有する。
ろ過滅菌工程は、混合工程前、混合工程中、混合工程後のいずれにおいて行ってもよいが、少なくとも混合工程後において行うことが好ましい。
In the production method of the present invention, preferably, sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof and a solvent, and if necessary, an additive or a medicinal ingredient other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof is mixed. It has a mixing step.
The filtration sterilization step may be performed before the mixing step, during the mixing step, or after the mixing step, but is preferably performed at least after the mixing step.
本発明の製造方法は、好ましくは、さらに、混合工程及び滅菌工程後に、又は、混合工程後滅菌工程前に、得られる液剤を容器に充填する充填工程を有する。容器は本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、ガラス製、プラスチック製、透明、有色等を問わない。 The production method of the present invention preferably further includes a filling step of filling the obtained liquid agent in a container after the mixing step and the sterilization step, or after the mixing step and before the sterilization step. The container is not particularly limited as long as it does not impair the effects of the present invention, and may be made of glass, plastic, transparent, colored or the like.
液剤
本発明の製造方法により製造される液剤を、以下、本発明の液剤という。本発明の液剤の特徴は、高圧蒸気滅菌を行った履歴を有さず、ろ過滅菌を行った履歴を有することである。本発明の液剤におけるスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の濃度は、好ましくは約１〜２５０ｍｇ／ｍＬ程度、より好ましくは約１０〜２５０ｍｇ／ｍＬ程度、特に好ましくは約１０〜２００ｍｇ／ｍＬである。
Liquid Agent The liquid agent produced by the production method of the present invention is hereinafter referred to as the liquid agent of the present invention. A feature of the liquid agent of the present invention is that it has no history of high-pressure steam sterilization, but has a history of filtration sterilization. The concentration of sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof in the liquid preparation of the present invention is preferably about 1 to 250 mg / mL, more preferably about 10 to 250 mg / mL, and particularly preferably about 10 to 200 mg / mL. Is.
本発明の液剤の製造に用いる溶媒としては、本発明の効果を妨げない限り、特に限定されないが、例えば、水（注射用水、精製水、蒸留水等）、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、食用油（ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）又はそれらの混合物等が挙げられ、中でも水（注射用水、精製水、蒸留水等）が好ましい。
溶媒の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、液剤全体に対して通常約７５〜９９．９質量％程度であり、好ましくは約７５〜９９質量％程度であり、特に好ましくは約８０〜９９質量％程度である。
The solvent used for producing the liquid preparation of the present invention is not particularly limited as long as it does not impair the effects of the present invention, and examples thereof include water (water for injection, purified water, distilled water, etc.), glycerin, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol. , Macrogol, edible oil (sesame oil, corn oil, olive oil, etc.) or a mixture thereof and the like, among which water (injection water, purified water, distilled water etc.) is preferable.
The content of the solvent is not particularly limited as long as it does not impair the effects of the present invention, but is usually about 75-99.9% by mass, preferably about 75-99% by mass, based on the whole liquid agent, It is preferably about 80 to 99% by mass.
本発明の液剤は、必要に応じて、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び溶媒以外に添加剤が配合されていてもよい。添加剤としては、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、等張化剤、酸化防止剤（抗酸化剤）、保存剤、安定化剤、懸濁化剤、緩衝剤等が挙げられる。必要に応じて、製剤分野において通常用いられるその他の公知の添加剤や薬理学的に許容される添加剤を用いることもできる。これら添加剤を、目的とする液剤の形態に応じて、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。これら添加剤は、公知の方法で製造されてもよく、市販品を使用することもできる。添加剤を含有する場合、それらの含有量は、液剤全体に対して約０．００１〜５質量％程度が好ましく、約０．００１〜３質量％程度がより好ましく、約０．０１〜３質量％程度が特に好ましい。上記含有量の範囲であれば、通常、十分にこれら成分の作用を発揮できるとともに、本発明の効果を失うことはない。 If necessary, the liquid preparation of the present invention may contain additives in addition to sugammadex or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvent. Examples of the additives include pH adjusters, solubilizers, isotonic agents, antioxidants (antioxidants), preservatives, stabilizers, suspending agents, buffers and the like. If necessary, other known additives or pharmacologically acceptable additives commonly used in the field of formulation can be used. These additives can be used alone or in combination of two or more, depending on the intended form of the liquid preparation. These additives may be produced by known methods, or commercially available products may be used. When containing additives, the content thereof is preferably about 0.001 to 5% by mass, more preferably about 0.001 to 3% by mass, and about 0.01 to 3% by mass with respect to the entire liquid agent. % Is particularly preferable. When the content is in the above range, the effects of these components can usually be sufficiently exhibited and the effects of the present invention are not lost.
ｐＨ調整剤としては、例えば、有機酸（例えば、酢酸、炭酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、乳酸、シュウ酸、安息香酸、ベシル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エデト酸等）、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸等）等の酸類、その（有機塩基若しくは無機塩基との）塩若しくはその水和物；又はアンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモール、トリエチルアミン、メグルミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の有機若しくは無機塩基類若しくはその水和物；等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。塩化ナトリウム等の等張化剤の含有量は、液剤全体に対して等張にする量をよく知られた計算方法により求めることができる。
酸化防止剤（抗酸化剤）としては、例えばｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、Ｌ−システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、α−トコフェロール、ポリフェノール、アスコルビン酸又はそれらの誘導体等が挙げられる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、カゼイン、カゼインナトリウム塩等が挙げられる。
Examples of the pH adjuster include organic acids (eg, acetic acid, carbonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, D-tartaric acid, citric acid, DL-malic acid, lactic acid). , Oxalic acid, benzoic acid, besylic acid, ascorbic acid, adipic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, edetic acid, etc.), inorganic acids (for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, Acids such as boric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, etc., their salts (with organic or inorganic bases) or their hydrates; or ammonia, monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanol Amine, triisopropanolamine, trometamol, triethylamine, meglumine, sodium hydroxide, potassium hydroxide And the like are; um, calcium hydroxide, organic or inorganic bases or their hydrates and magnesium hydroxide.
Examples of the solubilizing agent include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the isotonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol, glycerin and the like, with sodium chloride being preferred. The content of the isotonicity agent such as sodium chloride can be determined by a well-known calculation method for the amount of isotonicity with respect to the entire liquid agent.
Examples of the antioxidant (antioxidant) include t-butylhydroquinone, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, L-cysteine hydrochloride, sodium bisulfite, α-tocopherol, polyphenol, ascorbic acid or their derivatives. Be done.
Examples of the preservative include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
Examples of the stabilizer include casein, casein sodium salt and the like.
本発明の液剤は、他の薬効成分を含んでもよく、又は他の薬効成分と組合わせて使用されてもよい。そのような他の薬効成分としては、本発明の効果を妨げない限り、特に限定されないが、例えば、ロクロニウム臭化物若しくはベクロニウム臭化物；ロクロニウム臭化物若しくはベクロニウム臭化物等による筋弛緩状態からの回復を効能及び効果として有する薬物；又はそのような効能及び効果とは別異の効能及び効果を有する薬物；等であってもよい。 The liquid preparation of the present invention may contain other medicinal components or may be used in combination with other medicinal components. Such other medicinal components are not particularly limited as long as they do not impair the effects of the present invention, but include, for example, rocuronium bromide or vecuronium bromide; recovery from muscle relaxation state by rocuronium bromide or vecuronium bromide, etc. Or a drug having a different efficacy and effect from such efficacy and effects.
本発明の液剤のｐＨは、例えば約６〜８程度であることが好ましい。ｐＨが６より著しく低くなると析出物が生成しやすくなり、ｐＨが８を著しく超えるとｐＨが低下しやすくなる。また、本範囲内であることにより、対象への刺激性を低減できる。ｐＨは、例えば、上記ｐＨ調整剤を液剤中に含ませることによって、調整し得る。
また、本発明の液剤の浸透圧は、特に限定されるものでなく、例えば約２５０〜１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってよく、２６０〜６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってもよい。本範囲内であることにより、対象への刺激性を低減できる。
The pH of the liquid preparation of the present invention is preferably about 6 to 8, for example. If the pH is significantly lower than 6, precipitates are likely to be formed, and if the pH is significantly higher than 8, the pH is easily lowered. Further, by being within this range, it is possible to reduce irritation to the target. The pH can be adjusted, for example, by including the pH adjusting agent in the liquid preparation.
The osmotic pressure of the liquid agent of the present invention is not particularly limited and may be, for example, about 250 to 1000 mOsmol / kg, or may be 260 to 600 mOsmol / kg. Being within this range can reduce the irritation to the target.
本発明の液剤の製剤形態は、例えば、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよいが、好ましくは水溶液状である。 The liquid formulation of the present invention may be in the form of, for example, an aqueous solution, a suspension, or an emulsion, but is preferably an aqueous solution.
本発明の液剤の、好ましい実施形態の例を以下に示す。
（１）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水からなる液剤。
（２）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤からなる液剤。
（３）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水からなり、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、液剤。
（４）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水からなり、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（５）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水からなり、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（６）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤からなり、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、液剤。
（７）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤からなり、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（８）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤からなり、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（９）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水を含有し、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、液剤。
（１０）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水を含有し、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（１１）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水を含有し、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（１２）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤を含有し、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、液剤。
（１３）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤を含有し、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（１４）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤を含有し、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（１５）高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
Examples of preferred embodiments of the liquid preparation of the present invention are shown below.
(1) A liquid agent substantially comprising sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof and water.
(2) A liquid agent substantially comprising sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof, water and a pH adjusting agent.
(3) A liquid agent, which is substantially composed of sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof and water, and which is not subjected to high-pressure steam sterilization but is filter sterilized.
(4) Substantially consisting of sugammadex or its pharmacologically acceptable salt and water, using a D65 lamp, and irradiating 1.2 million lux · hr of total illuminance with sugammadex or its pharmacologically acceptable. A liquid preparation, characterized in that the amount of substances other than salt is 10% by mass or less based on the whole preparation.
(5) Substantially consisting of sugammadex or its pharmacologically acceptable salt and water, not being subjected to high-pressure steam sterilization, and being filter sterilized, and using a D65 lamp, a total illuminance of 1.2 million lux. A liquid preparation, characterized in that the amount of substances other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof after light irradiation of hr is 10% by mass or less based on the whole preparation.
(6) A liquid agent which is substantially composed of sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof, water and a pH adjusting agent, and which is not subjected to high-pressure steam sterilization but is filter sterilized.
(7) Sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof, which consists of sugamadex or a pharmacologically acceptable salt thereof, water and a pH adjusting agent, and is irradiated with light having a total illuminance of 1.2 million lux · hr using a D65 lamp. A liquid formulation, wherein the amount of substances other than the salt that is acceptable for the formulation is 10% by mass or less based on the entire formulation.
(8) Substantially consisting of sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof, water and a pH adjusting agent, not being subjected to high pressure steam sterilization, and being filter sterilized, and using a D65 lamp, total illuminance. The liquid preparation, wherein the amount of substances other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof after irradiation with light of 1.2 million lux · hr is 10% by mass or less based on the entire preparation.
(9) A liquid preparation containing sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof and water, which is not subjected to high-pressure steam sterilization but is filter sterilized.
(10) Other than sugammadex or its pharmacologically acceptable salt after light irradiation containing sugammadex or its pharmacologically acceptable salt and water, using a D65 lamp and total illuminance of 1.2 million lux · hr. The amount of the substance is 10% by mass or less with respect to the entire preparation, and a liquid agent.
(11) It contains sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof and water, is not autoclaved and is filter sterilized, and has a total illuminance of 1.2 million lux · hr using a D65 lamp. The liquid preparation characterized in that the amount of substances other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof after light irradiation is 10% by mass or less based on the entire preparation.
(12) A liquid preparation comprising sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof, water and a pH adjusting agent, which is not subjected to high-pressure steam sterilization but is filter sterilized.
(13) Sugammadex or its pharmacologically acceptable salt, water and a pH adjusting agent are used, and Sugammadex or its pharmacologically acceptable after light irradiation with a total illuminance of 1.2 million lux · hr using a D65 lamp. A liquid preparation characterized in that the amount of substances other than the salt to be used is 10% by mass or less based on the whole preparation.
(14) It contains sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof, water and a pH adjusting agent, is not high-pressure steam sterilized, is filter sterilized, and has a total illuminance of 120 using a D65 lamp. A liquid preparation, characterized in that the amount of substances other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof after irradiation with 10,000 lux · hr of light is 10% by mass or less based on the whole preparation.
(15) Other than sugammadex or its pharmacologically acceptable salt after being irradiated with light having a total illuminance of 1.2 million lux · hr using a D65 lamp, which is not subjected to high-pressure steam sterilization The amount of the substance is 10% by mass or less with respect to the entire preparation, and sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid preparation thereof.
使用方法
本発明の液剤は、例えば、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）を投与対象として用いることができる。
本発明の液剤は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトや他の哺乳動物に対して十分量を投与することができる。
Method of Use The liquid preparation of the present invention can be used as a subject to be administered, for example, humans and other mammals (eg, rat, mouse, guinea pig, rabbit, sheep, pig, cow, cat, dog, monkey, etc.).
Since the liquid preparation of the present invention is safe and has low toxicity, for example, a sufficient amount can be administered to humans and other mammals.
本発明の液剤は、注射用液剤、点眼剤、経口投与剤等であることが好ましく、注射用液剤であることが特に好ましい。注射用液剤は、その製造工程において、滅菌工程が必須とされているところ、本発明においては、高圧蒸気滅菌により、（更にはその後の光照射により、）液剤中のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の総類縁物質量が増大する一方で、滅菌のために、高圧蒸気滅菌ではなくろ過滅菌を行えば、その後に光に照射されても、液剤中のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の総類縁物質量の増大が著しく低減されることが明らかにされた点が、本発明の特に優れた特徴点である。 The solution of the present invention is preferably an injectable solution, an eye drop, an orally administered agent, and the like, and particularly preferably an injectable solution. A liquid preparation for injection has a sterilization step indispensable in its manufacturing process. In the present invention, sugammadex in the liquid preparation or its pharmacologically, by high-pressure steam sterilization (and further by light irradiation thereafter). While the total amount of related substances of the permissible salt increases, if sterilization is performed by filtration rather than autoclaving for sterilization, sugammadex in the solution or its pharmacologically It is a particularly excellent feature of the present invention that the increase in the amount of the total amount of the related substances of the acceptable salt is significantly reduced.
投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば注射用液剤では、ヒトの体重約６０ｋｇとした場合、１日当たり、スガマデクスに換算して約０．０１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは約５０〜１０００ｍｇ程度を公知の投与方法により投与するのが好都合である。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。 Although the dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, etc., for example, in the case of a liquid preparation for injection, when the human body weight is about 60 kg, about 0.01 to 1,000 mg per day is calculated as sugammadex. It is convenient to administer about 50 to 1000 mg by a known administration method. The total daily dose may be in single or divided doses.
また、本発明の液剤を、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外腔、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所へ投与してもよい。その投与量は当業者の常識に従って、液剤の治療効果を得るため、及び／又は最大化させるために変えられる。 Further, the liquid preparation of the present invention is administered transdermally, subcutaneously, intracutaneously, intramuscularly, near nerves, intradental pulp, intraspinal, epidural space, intravenous, or transmucosal such as eye drops, systemically or locally. May be. The dosage may be varied according to common knowledge in the art to obtain and / or maximize the therapeutic effect of the solution.
本発明の液剤の用法及び用量は従来公知のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤と同一であってもよい。もちろん、医師による患者の状態及び症状によって決定されてもよい。 The usage and dose of the solution of the present invention may be the same as those of conventionally known sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing solution thereof. Of course, it may be determined by the condition and symptoms of the patient by the doctor.
課題が解決したことの確認方法
液剤の光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないことは、例えば、光試験機（ナガノサイエンス社製）を用い、Ｄ６５ランプを光源として用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下（好ましくは、５質量％以下、より好ましくは３質量％以下、さらに好ましくは２．５質量％以下）であることを確認する方法により、認識できる。なお、「総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後」における「後」とは、照射直後から照射後１ヶ月の任意の時点であってよい。スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質とは、例えば液剤中のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の溶質のことをいい、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の類縁物質（例えば、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の中間体、分解物等）が例示される。Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射する方法、及び製剤全体に対するスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量の測定方法は、公知又は自体公知の方法に従ってよく、より詳細には、後述の実施例を参照できる。
Method for confirming that the problem has been solved The photostability of the liquid agent has been improved and does not necessarily require light-shielding storage, for example, using an optical tester (Nagano Science Co., Ltd.), using a D65 lamp as a light source, The amount of substances other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof after irradiation with light having a total illuminance of 1.2 million lux · hr is 10% by mass or less (preferably 5% by mass or less, more preferably Is 3% by mass or less, and more preferably 2.5% by mass or less). The “after” in “after irradiation with light having a total illuminance of 1.2 million lux · hr” may be any time from immediately after irradiation to one month after irradiation. The substance other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof means, for example, a solute other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof in a liquid formulation, and sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof. Examples of the analogs of salts include, for example, sugammadex or its pharmacologically acceptable salt intermediates and decomposition products. A method of irradiating with light of 1.2 million lux · hr as a total illuminance using a D65 lamp and a method of measuring the amount of substances other than sugammadex or a pharmacologically acceptable salt thereof with respect to the entire preparation are known or known methods. The details may be followed, and in more detail, reference may be made to the examples below.
光安定性の改善の程度に関して、好ましくは、上記方法により確認される光分解の度合が、従来製品、すなわち、高圧蒸気滅菌されているスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の１０分の１以下にまで達し得る。 With respect to the degree of improvement in photostability, preferably, the degree of photolysis confirmed by the above method is 10% of that of a conventional product, that is, sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing solution thereof which has been sterilized under high pressure steam. It can reach up to a fraction or less.
本発明の液剤の光安定性は改善されているため、通常は本発明の液剤を遮光保存しなくてもよい。本発明の液剤を遮光保存しない場合は、液剤の保存方法の選択肢が増え、液剤の保存管理が容易になり、医療従事者及び患者の負担を軽減することにつながる。また、本発明の液剤を遮光保存しても、本発明の効果である光安定性の改善を妨げることはないため、本発明の液剤を遮光保存してもよい。 Since the light stability of the liquid preparation of the present invention is improved, the liquid preparation of the present invention does not usually need to be protected from light. When the liquid medicine of the present invention is not stored under light-shielding, the options for the method of storing the liquid medicine increase, the storage management of the liquid medicine becomes easy, and the burden on the medical staff and the patient is reduced. Further, even if the liquid preparation of the present invention is stored under light shielding, it does not hinder the improvement of photostability, which is the effect of the present invention. Therefore, the liquid preparation of the present invention may be stored under light shielding.
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。 The present invention includes embodiments in which the above configurations are variously combined within the technical scope of the present invention as long as the effects of the present invention are exhibited.
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。 Next, the present invention will be described more specifically by way of examples, but the present invention is not limited to these examples, and many modifications can be made in the art within the technical idea of the present invention. This can be done by a person with ordinary knowledge.
以下の実験例において、高圧蒸気滅菌は、オートクレーブ（商品名ＳＭ２００；ヤマト科学社製）を用いて１２１℃で２０分間の条件で行った。ろ過滅菌は、最大孔径０．２２μｍのＰＶＤＦメンブランフィルターを用いてろ過することにより行った。１２０万ｌｕｘ・ｈｒは、国際照明委員会（ＣＩＥ）より定義された標準光源であるＤ６５ランプを用い、例えば１時間あたりの照度として４，２００〜３，８００ｌｕｘ、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射したことを示す。総類縁物質量は、高速液体クロマトグラフィー（検出器：紫外吸光光度計、カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル、カラム温度：４０℃、移動相：リン酸緩衝液／アセトニトリル、流量試料：２０μＬ）を用い、面積百分率法で求めた。 In the following experimental examples, high-pressure steam sterilization was performed at 121 ° C. for 20 minutes using an autoclave (trade name: SM200; manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.). The filter sterilization was performed by filtering using a PVDF membrane filter having a maximum pore size of 0.22 μm. The 1.2 million lux · hr uses a D65 lamp which is a standard light source defined by the International Commission on Illumination (CIE). For example, the illuminance per hour is 4,200 to 3,800 lux, and the total illuminance is 1.2 million lux · hr. It indicates that the light was irradiated. The total amount of related substances was determined by using high performance liquid chromatography (detector: ultraviolet absorptiometer, column: octadecyl silylated silica gel, column temperature: 40 ° C., mobile phase: phosphate buffer / acetonitrile, flow rate sample: 20 μL). It was determined by the area percentage method.
（スガマデクスナトリウムの製造）
スガマデクスナトリウムは、日本特許第３８８００４１号明細書の実施例４に記載の合成方法により得られる。スガマデクスナトリウム、すなわち、日本特許第３８８００４１号明細書の実施例４の、６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩の製造方法について、当該明細書の段落００４６には以下の様に記載されている。
３−メルカプトプロピオン酸（１．２２ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）にＮ２下室温で溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（１．２３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ；６０％）を３回に分けて加え、混合液をさらに３０分間攪拌した。この混合液に、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン（３．１２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の４５ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を滴下により加えた。添加後、反応混合液を７０℃で１２時間加熱した。冷却後、水（１０ｍｌ）を混合液に加え、この体積を減圧により４０ｍｌまで減じ、これにエタノール（２５０ｍｌ）を加えると沈殿した。固体沈殿物をろ過により採取し、３６時間透析した。次にこの体積を減圧により２０ｍｌまで減じた。これにエタノールを加えて、沈殿物をろ過により採取し乾燥して標題化合物（６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩）を白色固体（１．３ｇ、４３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４７〜２．５１（ｍ，１６Ｈ）；２．８４〜２．８８（ｍ，１６Ｈ）；３．００〜３．０２（ｔ，８Ｈ）；３．１１〜３．１４（ｔ，８Ｈ）；３．６２〜３．６８（ｍ，１６Ｈ）；３．９２〜３．９７（ｍ，８Ｈ）；４．０４〜４．０６（ｍ，８Ｈ）；５．１９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。２０２４．９ｍ／ｚにおけるＭＳ ＦＩＡ ＋イオン
(Production of sugammadex sodium)
Sugammadex sodium is obtained by the synthetic method described in Example 4 of Japanese Patent No. 3880041. Sugammadex sodium, that is, the method for producing 6-per-deoxy-6-per- (2-carboxyethyl) thio-γ-cyclodextrin, sodium salt of Example 4 of Japanese Patent No. 3880041, the said specification Paragraph 0046 of the book states:
3-Mercaptopropionic acid (1.22 ml, 14.0 mmol) was dissolved in dry DMF (45 ml) at room temperature under N 2 . Sodium hydride (1.23 g, 30.8 mmol; 60%) was added to this solution in 3 portions, and the mixture was further stirred for 30 minutes. To this mixture was added dropwise a solution of 6-per-deoxy-6-per-iodo-γ-cyclodextrin (3.12 g, 1.40 mmol) in 45 ml dry DMF. After the addition, the reaction mixture was heated at 70 ° C. for 12 hours. After cooling, water (10 ml) was added to the mixture, the volume was reduced to 40 ml by reduced pressure, and ethanol (250 ml) was added thereto to precipitate. The solid precipitate was collected by filtration and dialyzed for 36 hours. The volume was then reduced to 20 ml by vacuum. Ethanol was added thereto, and the precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (6-per-deoxy-6-per- (2-carboxyethyl) thio-γ-cyclodextrin, sodium salt) as a white solid ( 1.3 g, 43%). 1 H-NMR (D 2 O) δ 2.47 to 2.51 (m, 16H); 2.84 to 2.88 (m, 16H); 3.00 to 3.02 (t, 8H); 11 to 3.14 (t, 8H); 3.62 to 3.68 (m, 16H); 3.92 to 3.97 (m, 8H); 4.04 to 4.06 (m, 8H); 5.19 (m, 8H) ppm. MS FIA + ion at 2024.9 m / z
［実験例１］
スガマデクスナトリウムを日局注射用水に溶かし、１００ｍｇ／ｍＬの水溶液を調製した。尚、ｐＨの調整は行っていない。各サンプルの保存条件は下記表の通りである。
結果を下記表１に示す。
[Experimental Example 1]
Sugammadex sodium was dissolved in Japanese Pharmacopoeia water for injection to prepare a 100 mg / mL aqueous solution. The pH was not adjusted. The storage conditions for each sample are shown in the table below.
The results are shown in Table 1 below.
上記表中、「高圧蒸気滅菌後120万lux・hr」、「120万lux・hr後高圧蒸気滅菌」、「ろ過滅菌後120万lux・hr」及び「滅菌及び光照射後」における「後」は、２日以内の任意の一定時間（例えば１日）経過後を意味する。 In the above table, "after 1.2 million lux-hr after autoclaving", "1.2 million lux-hr after autoclaving", "1.2 million lux-hr after filtration sterilization" and "after" in "after sterilization and light irradiation" Means after elapse of an arbitrary fixed time (for example, one day) within 2 days.
上記結果から、実施例１では、ろ過滅菌することにより、その後の光照射によっても、総類縁物質量が低濃度に抑えられることが確認された（参考例１、参考例５及び実施例１）。また、参考例１と５の比較より、ろ過滅菌自体は、総類縁物質量の増大に影響しないことが確認された。一方、比較例１では、高圧蒸気滅菌することにより、その後の光照射によって総類縁物質量が著しく増大し、光安定性が低く、遮光保存が必要であることが確認された（参考例１、参考例２及び比較例１）。また、参考例１と２の比較、及び参考例３と４の比較より、高圧蒸気滅菌自体が、総類縁物質量の増大に影響することが確認された。 From the above results, it was confirmed that in Example 1, the total amount of related substances was suppressed to a low concentration even by the subsequent light irradiation by performing filter sterilization (Reference Example 1, Reference Example 5, and Example 1). .. Further, it was confirmed from the comparison between Reference Examples 1 and 5 that the filtration sterilization itself did not affect the increase in the amount of the related substances. On the other hand, in Comparative Example 1, it was confirmed that high pressure steam sterilization significantly increased the total amount of related substances by subsequent light irradiation, light stability was low, and light-shielded storage was required (Reference Example 1, Reference example 2 and comparative example 1). In addition, it was confirmed from the comparison between Reference Examples 1 and 2 and the comparison between Reference Examples 3 and 4 that high-pressure steam sterilization itself had an influence on the increase in the amount of total related substances.
［実験例２］
スガマデクスナトリウムを日局注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は水酸化ナトリウムを適量入れてｐＨを調整し、１００ｍｇ／ｍＬの水溶液を調製した。
結果を下記表２に示す。
[Experimental Example 2]
Sugammadex sodium was dissolved in the Japanese Pharmacopoeia water for injection, and 1 mol / L hydrochloric acid or sodium hydroxide was added in an appropriate amount to adjust the pH to prepare a 100 mg / mL aqueous solution.
The results are shown in Table 2 below.
上記表中、「高圧蒸気滅菌後120万lux・hr」、及び「滅菌及び光照射後」における「後」は、２日以内の任意の一定時間（例えば１日）経過後を意味する。 In the above table, “1.2 million lux · hr after high-pressure steam sterilization” and “after” in “after sterilization and light irradiation” mean after elapse of an arbitrary fixed time (for example, 1 day) within 2 days.
上記結果から、スガマデクスナトリウム含有液剤のｐＨにかかわらず、高圧蒸気滅菌することにより、その後の光照射によって総類縁物質量が著しく増大し、光安定性が低く、遮光保存が必要であることが確認された（比較例２〜８）。 From the above results, it was confirmed that, regardless of the pH of the sugammadex sodium-containing liquid agent, high pressure steam sterilization causes a significant increase in the total amount of related substances due to subsequent light irradiation, low light stability, and need to be protected from light. (Comparative Examples 2 to 8).
［実験例３］
スガマデクスナトリウムを日局注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は水酸化ナトリウムを適量入れてｐＨを調整し、１００ｍｇ／ｍＬの水溶液を調製した。
結果を下記表３に示す。
[Experimental Example 3]
Sugammadex sodium was dissolved in the Japanese Pharmacopoeia water for injection, and 1 mol / L hydrochloric acid or sodium hydroxide was added in an appropriate amount to adjust the pH to prepare a 100 mg / mL aqueous solution.
The results are shown in Table 3 below.
上記表中、「ろ過滅菌後120万lux・hr」及び「滅菌及び光照射後」における「後」は、２日以内の任意の一定時間（例えば１日）経過後を意味する。 In the above table, “1.2 million lux · hr after filtration sterilization” and “after” in “after sterilization and light irradiation” mean after elapse of an arbitrary fixed time (for example, 1 day) within 2 days.
上記結果から、スガマデクスナトリウム含有液剤のｐＨにかかわらず、ろ過滅菌することにより、その後の光照射によっても、総類縁物質量が低濃度に抑えられることが確認された（実施例２〜８）。 From the above results, it was confirmed that, regardless of the pH of the sugammadex sodium-containing liquid agent, by performing filter sterilization, the total amount of related substances can be suppressed to a low concentration even by subsequent light irradiation (Examples 2 to 8).
本発明は、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造に有用である。特に、光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造に有用である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is useful for producing sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid preparation thereof. In particular, it is useful for the production of sugammadex or a pharmacologically acceptable salt-containing liquid preparation thereof, which has improved light stability and does not necessarily need to be protected from light.
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