JP2020059666A - External pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ロキソプロフェン及び／又はその塩とメントールとを水性製剤中に含みながらも、白濁が抑制されている外用医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for external use, in which loxoprofen and / or a salt thereof and menthol are contained in an aqueous preparation, but cloudiness is suppressed.
ロキソプロフェンナトリウムに代表されるロキソプロフェン類（ロキソプロフェン及び／又はその塩）は、優れた鎮痛・消炎作用を有する薬剤として知られており、外用医薬組成物としても使用されている。また、ロキソプロフェン類は水及びエタノールに溶けることが知られている。 Loxoprofen compounds represented by loxoprofen sodium (loxoprofen and / or its salt) are known as drugs having excellent analgesic / anti-inflammatory effects and are also used as external pharmaceutical compositions. Further, loxoprofen is known to be soluble in water and ethanol.
メントールは、清涼化剤として、外用組成物をはじめとする多くの製剤に用いられている。メントールは水に極めて溶けにくく、エタノールに容易に溶けることが知られている。このため、メントールを配合した水性製剤の製剤化においては、溶媒としてエタノールが汎用されている。 Menthol is used as a cooling agent in many preparations including external compositions. It is known that menthol is extremely insoluble in water and easily soluble in ethanol. Therefore, ethanol is widely used as a solvent in the formulation of an aqueous preparation containing menthol.
メントールを含む外用組成物の製造においては、まず、メントールをアルコールに溶解させてメントールのアルコール溶液として調製し、その後、アルコール溶液に水を徐々に加えていくというのが技術常識となっている。 In the production of an external composition containing menthol, it is common general knowledge that menthol is first dissolved in alcohol to prepare an alcohol solution of menthol, and then water is gradually added to the alcohol solution.
例えば、特許文献１では、メントールが媒体成分に溶解された状態の清涼感付与外用組成物を製造する方法が、（Ｉ）メントールを溶解可能な液状媒体成分にメントールを溶解して、メントール溶液を調製するメントール溶解工程と、（ＩＩ）少なくとも、メントールを溶解不可能な水、メントールを溶解可能なメントール溶解性界面活性剤、及び、前記アルコール類と前記水との混合媒体中における前記メントールの析出を防止する作用を奏する析出防止性界面活性剤のうちの少なくとも一つの媒体成分と、前記メントール溶液とを、前記メントールが前記媒体成分に溶解された状態になるような割合で混合して、前記メントールが前記媒体成分に溶解された状態のメントール混合組成物を調製する工程と、を有することを開示している。特許文献１では、媒体成分には少なくとも、前記メントールを溶解可能なエタノールとイソプロピルアルコールのうちの少なくとも一つと、前記メントールを溶解可能なグリコールとグリセリンのうちの少なくとも一つを含有し、前記メントールが前記媒体成分に溶解された状態で含有され、前記媒体成分は水を含有しないことも記載されている。 For example, in Patent Document 1, a method for producing a refreshing feeling-applying external composition in which menthol is dissolved in a medium component is as follows: (I) Menthol is dissolved in a liquid medium component capable of dissolving menthol to prepare a menthol solution. A menthol dissolving step to be prepared, and (II) at least water incapable of dissolving menthol, a menthol-soluble surfactant capable of dissolving menthol, and precipitation of the menthol in a mixed medium of the alcohols and the water At least one medium component of the precipitation-preventing surfactant having the action of preventing the above, and the menthol solution are mixed at a ratio such that the menthol is dissolved in the medium component, And preparing a menthol mixed composition in which menthol is dissolved in the medium component. In Patent Document 1, the medium component contains at least one of ethanol and isopropyl alcohol capable of dissolving the menthol, and at least one of glycol and glycerin capable of dissolving the menthol. It is also described that the medium component is contained in a dissolved state, and the medium component does not contain water.
本発明者は、ロキソプロフェン類とメントールとを含む水性の外用医薬組成物の調製を試みた。しかしながら、これまで常識となっている製法に基づいて予めメントールを含むエタノール溶液を調製した後に水を加えても、得られる外用医薬組成物が白濁してしまう課題に直面した。この白濁を解消するために、様々な溶解補助剤を配合することも考えられたが、ロキソプロフェン類とメントールとを含み且つ白濁が抑制された外用医薬組成物として必要な構成成分が多くなるほど処方に制約がかかり、近年の多様化する外用医薬組成物の処方に対応できないケースが増える。 The present inventor tried to prepare an aqueous external pharmaceutical composition containing loxoprofen and menthol. However, even if water is added after preparing an ethanol solution containing menthol in advance based on a common-sense manufacturing method, there has been a problem that the obtained external pharmaceutical composition becomes cloudy. In order to eliminate this cloudiness, it was also considered to incorporate various solubilizers, but the more components necessary as an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and menthol and suppressed cloudiness, the more the formulation becomes. There are many cases where restrictions are imposed and it is not possible to deal with the diversification of external pharmaceutical compositions in recent years.
そこで本発明は、ロキソプロフェン及び／又はその塩とメントールとを含む水性の外用医薬組成物において、白濁を抑制することが可能な製剤技術を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a formulation technique capable of suppressing white turbidity in an aqueous external pharmaceutical composition containing loxoprofen and / or a salt thereof and menthol.
本発明者は鋭意検討の結果、驚くべきことに、エタノールに、メントールを溶解しない水を予め加えてエタノール水溶液を調製し、その後、当該エタノール溶液にロキソプロフェン及び／又はその塩とメントールとを溶解させることで、エタノール以外の溶解補助剤を用いなくとも白濁が抑制された外用医薬組成物が得られることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。 As a result of diligent studies, the present inventors have surprisingly prepared by adding water that does not dissolve menthol to ethanol in advance to prepare an aqueous ethanol solution, and then dissolving loxoprofen and / or its salt and menthol in the ethanol solution. Thus, it was found that a topical pharmaceutical composition in which cloudiness is suppressed can be obtained without using a solubilizing agent other than ethanol. The present invention has been completed by further studies based on this finding.
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． （Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、（Ｂ）メントール、（Ｃ）エタノール、並びに（Ｄ）水を含み、白濁が抑制されている、外用医薬組成物。
項２． （Ｅ）カプサイシノイドをさらに含む、項１に記載の外用医薬組成物。
項３． （Ｃ）エタノールと（Ｄ）水とを混合してエタノール水溶液を得る工程１と、
前記エタノール水溶液に、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、並びに（Ｂ）メントールを溶解させる工程２と、
を含む、外用医薬組成物の白濁を抑制する方法。
That is, the present invention provides the inventions of the following modes.
Item 1. A pharmaceutical composition for external use, which comprises (A) loxoprofen and / or a salt thereof, (B) menthol, (C) ethanol, and (D) water and suppresses cloudiness.
Item 2. Item 2. The external pharmaceutical composition according to Item 1, further comprising (E) a capsaicinoid.
Item 3. Step 1 of mixing (C) ethanol and (D) water to obtain an aqueous ethanol solution,
Step 2 of dissolving (A) loxoprofen and / or a salt thereof, and (B) menthol in the aqueous ethanol solution,
A method for suppressing the cloudiness of a pharmaceutical composition for external use, which comprises:
本発明によれば、ロキソプロフェン及び／又はその塩とメントールとを含む水性の外用医薬組成物において、白濁を抑制することが可能な製剤技術が提供される。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the formulation technique which can suppress white turbidity is provided in the aqueous external pharmaceutical composition containing loxoprofen and / or its salt, and menthol.
１．外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩（以下、「（Ａ）成分」と表記することある）、（Ｂ）メントール（以下、「（Ｂ）成分」と表記することある）、（Ｃ）エタノール（以下、「（Ｃ）成分」と表記することある）、並びに（Ｄ）水（以下、「（Ｄ）成分」と表記することある）を含有し、白濁が抑制されていることを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。
1. External pharmaceutical composition The external pharmaceutical composition of the present invention comprises (A) loxoprofen and / or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “(A) component”), (B) menthol (hereinafter “(B) component”). ], (C) ethanol (hereinafter sometimes referred to as “(C) component”), and (D) water (hereinafter sometimes referred to as “(D) component”) However, white turbidity is suppressed. Hereinafter, the external pharmaceutical composition of the present invention will be described in detail.
（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）成分としてロキソプロフェン及び／又はその塩を含有する。ロキソプロフェン及び／又はその塩は、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種として公知の成分である。ロキソプロフェンは、２−［パラ−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸である。ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ロキソプロフェンの塩は、水和物であってもよい。
(A) Loxoprofen and / or a salt thereof The external pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen and / or a salt thereof as the component (A). Loxoprofen and / or its salt is a component known as a kind of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). Loxoprofen is 2- [para- (2-oxocyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid. The salt of loxoprofen is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt. Moreover, the salt of loxoprofen may be a hydrate.
本発明の外用医薬組成物において、（Ａ）成分として、ロキソプロフェン及び／又はその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。（Ａ）成分の中でも、好ましくはロキソプロフェンの塩、より好ましくはロキソプロフェンナトリウム、さらに好ましくはロキソプロフェンナトリウム水和物が挙げられる。 In the external use pharmaceutical composition of the present invention, as the component (A), one kind may be selected from loxoprofen and / or a salt thereof and used alone, or two or more kinds may be used in combination. . Among the component (A), a salt of loxoprofen is preferable, loxoprofen sodium is more preferable, and loxoprofen sodium hydrate is more preferable.
本発明の外用医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％が挙げられる。 The content of the component (A) in the pharmaceutical composition for external use of the present invention may be appropriately set according to the drug efficacy to be provided in the pharmaceutical composition for external use, and is, for example, 0.1 to 10% by weight, preferably 0. 5 to 3% by weight is included.
（Ｂ）メントール
本発明の外用医薬組成物は、（Ｂ）成分としてメントールを含有する。メントールを含有させることによって、適用した皮膚に清涼感を付与し、使用感を良好にすることができる。メントールをロキソプロフェンとともに水性の外用医薬組成物として通常の方法で調製すると、白濁した外用医薬組成物しか得ることができない。しかしながら、本発明の外用医薬組成物は白濁が抑制されたものとして提供される。本発明の外用医薬組成物は白濁が抑制されているため、配合されているメントールによる清涼感による使用感の向上効果を最大化することができ、（Ａ）成分による消炎鎮痛効果と相まって、高い効能を発揮することができる。
(B) Menthol The external pharmaceutical composition of the present invention contains menthol as the component (B). By containing menthol, a refreshing feeling can be imparted to the applied skin and a feeling of use can be improved. When menthol is prepared together with loxoprofen as an aqueous external pharmaceutical composition by a conventional method, only a cloudy external pharmaceutical composition can be obtained. However, the topical pharmaceutical composition of the present invention is provided as having suppressed cloudiness. Since the external use pharmaceutical composition of the present invention has suppressed cloudiness, it can maximize the effect of improving the feeling of use due to the refreshing feeling due to the incorporated menthol, and is highly effective in combination with the anti-inflammatory and analgesic effect of the component (A). It can exert its effects.
メントールは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体が挙げられる。また、本発明の外用医薬組成物は、（Ｂ）成分として、メントールを含む精油を使用してもよい。メントールを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。 Menthol may be a d-form, an l-form or a dl-form, but an l-form is preferable. In addition, the external pharmaceutical composition of the present invention may use an essential oil containing menthol as the component (B). The essential oil containing menthol can be appropriately selected from known ones and used, and examples thereof include peppermint oil, peppermint oil, spearmint oil and the like.
（Ｂ）成分の中でも、白濁をより良好に抑制するという観点から、好ましくはメントール、及びこれを含む精油、更に好ましくはｌ−メントール及びこれを含む精油が挙げられる。 Among the components (B), menthol and essential oils containing it are preferable, and 1-menthol and essential oils containing it are more preferable, from the viewpoint of better suppressing cloudiness.
本発明の外用医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量については、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば１重量％以上、好ましくは２重量％以上が挙げられる。さらに、本発明の外用医薬組成物の白濁をより好ましく抑制する点で、（Ｂ）成分の含有量としては、好ましくは２〜１５重量％、更に好ましくは２〜１０重量％、特に好ましくは２〜７重量％が挙げられる。 The content of the component (B) in the pharmaceutical composition for external use of the present invention may be appropriately set according to the drug efficacy to be provided in the pharmaceutical composition for external use, for example, 1% by weight or more, preferably 2% by weight or more. Is mentioned. Further, from the viewpoint of more preferably suppressing clouding of the external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the component (B) is preferably 2 to 15% by weight, more preferably 2 to 10% by weight, and particularly preferably 2 Up to 7% by weight.
本発明の外用医薬組成物において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率については、各成分の前記含有量の範囲に基づいて定まるが、本発明の外用医薬組成物の白濁をより好ましく抑制するという観点から、（Ａ）成分１重量部当たり（Ｂ）成分が２〜１５重量部、好ましくは２〜１０重量部、より好ましくは２〜７重量部が挙げられる。 In the external use pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (A) and the component (B) is determined based on the range of the content of each component, but the whitening of the external use pharmaceutical composition of the present invention is more preferable. From the viewpoint of suppressing, the amount of the component (B) is 2 to 15 parts by weight, preferably 2 to 10 parts by weight, more preferably 2 to 7 parts by weight, per 1 part by weight of the component (A).
なお、ここで示す（Ｂ）成分の配合比率は、（Ｂ）成分としてメントールを含む精油を使用する場合には、メントール量に換算した値である。 The mixing ratio of the component (B) shown here is a value converted into the amount of menthol when the essential oil containing menthol is used as the component (B).
（Ｃ）エタノール
本発明の外用医薬組成物は、（Ｃ）成分としてエタノールを含む。エタノールは溶剤として使用される。本発明の外用医薬組成物において、（Ｃ）成分の含有量については特に制限されないが、例えば３０〜８０重量％が挙げられる。
(C) Ethanol The external pharmaceutical composition of the present invention contains ethanol as the component (C). Ethanol is used as a solvent. In the external pharmaceutical composition of the present invention, the content of the component (C) is not particularly limited, but is, for example, 30 to 80% by weight.
（Ｄ）水
本発明の外用医薬組成物は、（Ｄ）成分として水を含む。水としては特に制限されず、精製水、蒸留水、イオン交換水、超純水、滅菌水などが挙げられ、好ましくは精製水が挙げられる。本発明の外用医薬組成物における水の含有量については、その製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、１５〜６０重量％が挙げられる。
(D) pharmaceutical composition for external application of the water present invention comprises water as component (D). The water is not particularly limited, and examples thereof include purified water, distilled water, ion-exchanged water, ultrapure water, and sterilized water, and preferably purified water. The content of water in the pharmaceutical composition for external use of the present invention is appropriately set depending on the formulation form and the like, but is, for example, 15 to 60% by weight.
（Ｅ）カプサイシノイド
本発明の外用医薬組成物は、（Ｅ）成分としてカプサイシノイドを含有する。カプサイシノイドとは、Ｎ−アシルワニリルアミドをいう。カプサイシノイドを配合することによって、外用医薬組成物に血行促進作用等が付与され、（Ａ）成分よる消炎鎮痛効果及び最大化された（Ｂ）成分による使用感の向上効果を相まって、さらに高い効能を発揮することができる。
(E) Capsaicinoid The external pharmaceutical composition of the present invention contains capsaicinoid as the component (E). Capsaicinoid refers to N-acyl vanillyl amide. By incorporating a capsaicinoid, a blood circulation promoting action is imparted to the external pharmaceutical composition, and the anti-inflammatory and analgesic effect by the component (A) and the effect of improving the feeling of use by the maximized component (B) are combined to further enhance the efficacy. Can be demonstrated.
カプサイシノイドにおけるアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、カプサイシノイドにおけるアシル基の炭素数については、特に制限されないが、例えば５〜１５、好ましくは６〜１１が挙げられる。 The acyl group in the capsaicinoid may be linear or branched. The number of carbon atoms of the acyl group in the capsaicinoid is not particularly limited, but may be, for example, 5 to 15, preferably 6 to 11.
カプサイシノイドとして、具体的には、ノナン酸バニリルアミド；及びカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等が挙げられ、好ましくはノナン酸バニリルアミドが挙げられる。 Specific examples of the capsaicinoid include nonyl vanillyl amide; and capsaicins such as capsaicin, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homocapsaicin, and homodihydrocapsaicin, and vanillyl nonanoate is preferred.
また、本発明の外用医薬組成物において、カプサイシノイドは、精製品を使用してもよいが、カプサイシノイド以外に他の成分が含まれている混合物を使用してもよい。このようなカプサイシノイドを含む混合物としては、具体的には、カプサイシノイドとして、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、トウガラシ末等のトウガラシ類が挙げられる。 Further, in the external pharmaceutical composition of the present invention, the capsaicinoid may be a purified product, or may be a mixture containing other components in addition to the capsaicinoid. Specific examples of the mixture containing such capsaicinoids include capsicinoids, such as capsicum extract, capsicum tincture, and capsicum powders.
本発明の外用医薬組成物において、（Ｅ）成分として、１種のカプサイシノイドを単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the external pharmaceutical composition of the present invention, as the component (E), one type of capsaicinoid may be used alone, or two or more types may be used in combination.
本発明の外用医薬組成物における（Ｅ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００２〜０．２重量％、好ましくは０．０１〜０．１重量％が挙げられる。 The content of the component (E) in the pharmaceutical composition for external use of the present invention may be appropriately set according to the drug efficacy to be provided in the pharmaceutical composition for external use, and for example, 0.002 to 0.2% by weight, preferably Is 0.01 to 0.1% by weight.
その他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に配合可能な他の薬理成分については、特に制限されないが、例えば、ジクロフェナク及び／又はその薬学的に許容される塩等の消炎鎮痛剤（上記（Ａ）成分以外）；グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；リドカイン及びその薬学的に許容される塩、ジブカイン及びその薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；ニコチン酸のエステル誘導体（具体的には、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、ニコチン酸メチルエステル等）、酢酸トコフェロール等の血行促進剤（上記（Ｅ）成分以外）；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられ、好ましくは、ニコチン酸のエステル誘導体及び酢酸トコフェロールが挙げられる。本発明の外用医薬組成物がニコチン酸のエステル誘導体を含む場合、その含有量としては、例えば０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．００３〜０．０５重量％、より好ましくは０．００５〜０．０２重量％が挙げられる。本発明の外用医薬組成物が酢酸トコフェロールを含む場合、その含有量としては、例えば０．０１〜１重量％、好ましくは０．０３〜０．５重量％、更に好ましくは０．０５〜０．３重量％が挙げられる。
Other Ingredients The external pharmaceutical composition of the present invention may contain other pharmacological ingredients, if necessary, in addition to the above-mentioned ingredients, as long as the effects of the present invention are not impaired. Other pharmacological components that can be incorporated into the external pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited, but include, for example, anti-inflammatory analgesics such as diclofenac and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof (other than the component (A)). Anti-inflammatory agents such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate; antihistamines such as diphenylimidazole, diphenhydramine and pharmaceutically acceptable salts thereof, chlorpheniramine maleate; lidocaine and its pharmaceuticals Acceptable anesthetics, dibucaine and pharmaceutically acceptable salts thereof, local anesthetics such as ethyl aminobenzoate; ester derivatives of nicotinic acid (specifically, nicotinic acid benzyl ester, nicotinic acid β-butoxyethyl ester) , Nicotinic acid methyl ester, etc.), acetic acid Blood circulation enhancers such as ferrol (other than the above-mentioned (E) component); Arnica tincture, psyllium extract, sardine extract, horse chestnut extract, fungal extract such as belladonna extract, sugi extract, shikon extract, and salamander extract are preferable, and the like. Include ester derivatives of nicotinic acid and tocopherol acetate. When the external pharmaceutical composition of the present invention contains an ester derivative of nicotinic acid, its content is, for example, 0.001 to 0.1% by weight, preferably 0.003 to 0.05% by weight, more preferably 0. 0.005-0.02% by weight. When the external pharmaceutical composition of the present invention contains tocopherol acetate, its content is, for example, 0.01 to 1% by weight, preferably 0.03 to 0.5% by weight, more preferably 0.05 to 0. 3% by weight is included.
更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される他の基剤や他の添加剤が含まれていてもよい。 Furthermore, the pharmaceutical composition for external use of the present invention may contain, in addition to the above-mentioned components, other bases and other additives which are usually used in the pharmaceutical composition for external use, if necessary.
他の基剤としては、水性基剤及び油性基剤が挙げられる。水性基剤としては、（Ｃ）成分及び（Ｄ）以外の水性基剤であればよく、例えば、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の２価アルコール；プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、イソプロパノール等の、炭素数３以上、好ましくは炭素数３〜６の１価アルコールが挙げられる。これらの水性基剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Other bases include aqueous bases and oily bases. The aqueous base may be any aqueous base other than the component (C) and the component (D), for example, 1,3-butylene glycol, ethylene glycol, propylene glycol, isoprene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, polyethylene glycol. And other dihydric alcohols; monohydric alcohols having 3 or more carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, such as propanol, butanol, pentanol, hexanol, and isopropanol. These aqueous bases may be used alone or in combination of two or more.
油性基剤としては、非極性油及び極性油等が挙げられる。非極性油としては、具体的には、パラフィン、イソパラフィン等の炭化水素類；スクワラン、ワックス等が挙げられる。また、極性油としては、具体的には、脂肪族モノカルボン酸エステル、トリグリセライド、脂肪族ジカルボン酸ジエステル、脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステル、高級脂肪酸等が挙げられる。 Examples of oily bases include non-polar oils and polar oils. Specific examples of the non-polar oil include hydrocarbons such as paraffin and isoparaffin; squalane and wax. Specific examples of polar oils include aliphatic monocarboxylic acid esters, triglycerides, aliphatic dicarboxylic acid diesters, aliphatic dicarboxylic acid alkylene glycol esters, and higher fatty acids.
前記脂肪族モノカルボン酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、２−エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、オクタン酸セチル、イソオクタン酸セチル等が挙げられる。これらの脂肪族モノカルボン酸エステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of the aliphatic monocarboxylic acid ester include isopropyl myristate, isopropyl palmitate, octyldodecyl myristate, isotridecyl isononanoate, isononyl isononanoate, cetyl 2-ethylhexanoate, myristyl myristate, hexadecyl isostearate, octanoate. Examples include cetyl and cetyl isooctanoate. These aliphatic monocarboxylic acid esters may be used alone or in combination of two or more.
前記トリグリセライドとしては、例えば、トリアシルグリセロール、トリパルミチン、トリパルミチン酸グリセリル、トリイソオクタン酸グリセリル、１−パルミトイル−２，３−ジオレオイルグリセロール、１，３−ジオレオイル−２−パルミトイルグリセロール、１−パルミトオレオイル−２−ステアロイル−３−リノレオイルグリセロール、１−リノレオイル−２−パルミトオレオイル−３−ステアロイルグリセロール等が挙げられる。これらのトリグリセライドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of the triglyceride include triacylglycerol, tripalmitin, glyceryl tripalmitate, glyceryl triisooctanoate, 1-palmitoyl-2,3-dioleoylglycerol, 1,3-dioleoyl-2-palmitoylglycerol, 1- Palmitooleoyl-2-stearoyl-3-linoleoylglycerol, 1-linoleoyl-2-palmitooleoyl-3-stearoylglycerol and the like can be mentioned. These triglycerides may be used alone or in combination of two or more.
前記脂肪族ジカルボン酸ジエステルとしては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル等が挙げられる。これらの脂肪族ジカルボン酸ジエステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of the aliphatic dicarboxylic acid diesters include diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, dioctyl sebacate, diethyl adipate, diisopropyl adipate, dibutyl adipate, diisobutyl adipate, dioctyl adipate and the like. These aliphatic dicarboxylic acid diesters may be used alone or in combination of two or more.
前記脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステルとしては、例えば、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコール等が挙げられる。これらの脂肪族ジカルボン酸アルキレングリコールエステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of the aliphatic dicarboxylic acid alkylene glycol ester include neopentyl glycol dioctanoate, propylene glycol dicaprate, ethylene glycol dioleate, ethylene glycol distearate and the like. These aliphatic dicarboxylic acid alkylene glycol esters may be used alone or in combination of two or more.
前記高級脂肪酸としては、例えば、炭素数１２〜２６の脂肪酸が挙げられる。このような高級脂肪酸としては、具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等が挙げられる。これらの高級脂肪酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of the higher fatty acid include fatty acids having 12 to 26 carbon atoms. Specific examples of such higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linoleic acid, docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid. . These higher fatty acids may be used alone or in combination of two or more.
更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤（例えば、塩酸、酢酸、乳酸、クエン酸等の薬学的に許容される酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の薬学的に許容されるアルカリ）、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。 Further, the external pharmaceutical composition of the present invention may contain, in addition to the above-mentioned components, other additives usually used in the external pharmaceutical composition, if necessary. Examples of such additives include pH adjusters (eg, pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid; pharmaceutically acceptable alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide). ), A surfactant, an emulsifier, a solubilizer, a preservative, a preservative, an antioxidant, a stabilizer, a chelating agent, a thickener, a fragrance, and a coloring agent.
製剤形態
本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤又はゲル剤が挙げられ、特に好ましくは液剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
Formulation form The formulation form of the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is transdermally applicable, and examples thereof include liquid formulations (including lotions, sprays, aerosols, and emulsions), Foams, ointments, creams, gels, patches and the like can be mentioned. Among these, a liquid agent or a gel agent is preferable, and a liquid agent is particularly preferable. Preparation into these formulation forms can be carried out according to a known method described in the 17th Revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Formulations, etc. by using additives according to the formulation form.
濁度
本発明の外用医薬組成物は白濁が抑制されているため、透明度が高い。白濁が抑制されているとは、外用医薬組成物の外観が、（Ｃ）成分に（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を加え、その後に（Ｄ）成分を加えて調製された外用医薬組成物に比べて白濁の程度が低減していることをいい、具体的には透明（澄明）又は半透明、より好ましくは透明（澄明）であることをいう。本発明の外用医薬組成物の濁度は、例えば１．０００以下、好ましくは０．５００以下、より好ましくは０．３００以下、さらに好ましくは０．１００以下、一層好ましくは０．０９５以下である。濁度は、ＪＩＳ Ｋ ０１０１（１９９８）における透過光濁度に基づいて得られる値であり、具体的には、実施例に記載された条件により測定された測定波長６６０ｎｍにおける吸光度（Ａｂｓ）である。
Turbidity The external pharmaceutical composition of the present invention has high transparency because white turbidity is suppressed. White turbidity is suppressed means that the external pharmaceutical composition has an external appearance prepared by adding the component (A) and the component (B) to the component (C) and then adding the component (D). It means that the degree of white turbidity is reduced, specifically, it is transparent (clear) or semitransparent, and more preferably transparent (clear). The turbidity of the external pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 1.000 or less, preferably 0.500 or less, more preferably 0.300 or less, still more preferably 0.100 or less, still more preferably 0.095 or less. . The turbidity is a value obtained based on the transmitted light turbidity in JIS K 0101 (1998), and specifically, the absorbance (Abs) at a measurement wavelength of 660 nm measured under the conditions described in the examples. .
使用態様
本発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛が求められる局所（皮膚）に外用投与することにより使用される。本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛、変形性関節症、関節炎等に対する治療目的で使用することができる。
Usage Mode The external pharmaceutical composition of the present invention is used by externally administering it locally (skin) where anti-inflammatory analgesia is required. The external pharmaceutical composition of the present invention is used as an external anti-inflammatory analgesic for shoulder pain associated with stiff shoulders, joint pain, back pain, muscle pain, tendonitis (pain in the hands and wrists), elbow pain (tennis elbow, etc.), bruising pain. It can be used for the treatment of acne, fracture pain, neuralgia, osteoarthritis, arthritis and the like.
製造方法
本発明の外用医薬組成物は、（Ｃ）エタノールと（Ｄ）水とを混合してエタノール水溶液を得る工程１と；前記エタノール水溶液に、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、並びに（Ｂ）メントールを溶解させる工程２と、を含む。
Production method The external pharmaceutical composition of the present invention comprises the step 1 of mixing (C) ethanol and (D) water to obtain an aqueous ethanol solution; (A) loxoprofen and / or a salt thereof, and ( B) Step 2 of dissolving menthol.
（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含む外用医薬組成物であっても、まず（Ｃ）成分に（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を加え、その後に（Ｄ）成分を加えて調製された外用医薬組成物は白濁する。本発明の外用医薬組成物は、工程１で、エタノールに、予め水を加えてエタノール水溶液を調製し、その後、工程２で、当該エタノール溶液にロキソプロフェン及び／又はその塩とメントールとを溶解させることで、白濁が抑制された態様で得ることができる。 Even in the external pharmaceutical composition containing the component (A), the component (B), the component (C) and the component (D), first, the component (A) and the component (B) are added to the component (C), and then, The external pharmaceutical composition prepared by adding the component (D) becomes cloudy. In the external pharmaceutical composition of the present invention, in step 1, water is previously added to ethanol to prepare an aqueous ethanol solution, and then, in step 2, loxoprofen and / or its salt and menthol are dissolved in the ethanol solution. Thus, it can be obtained in a mode in which cloudiness is suppressed.
なお、（Ｅ）成分をさらに含む外用医薬組成物を製造する場合は、（Ｅ）成分は、工程
２において、成分（Ａ）成分及び（Ｂ）成分とともにエタノール水溶液に溶解させることができる。
In addition, when manufacturing the external pharmaceutical composition which further contains (E) component, (E) component can be melt | dissolved in ethanol aqueous solution with the component (A) component and (B) component in process 2.
２．白濁を抑制する方法
前述するように、（Ｃ）エタノールと（Ｄ）水とを混合してエタノール水溶液を得る工程１と；前記エタノール水溶液に、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、並びに（Ｂ）メントールを溶解させる工程２と、をこの順番で行うことで、外用医薬組成物を、白濁が抑制された態様で得ることができる。つまり、工程１で、メントールを溶解しない水を予め加えることで技術常識的には油溶性化合物の溶解性が下がっているはずにも関わらず、外用医薬組成物の白濁を抑制することができる。しかも、白濁の抑制は、エタノール以外の溶解補助剤を用いなくとも可能となる。従って、本発明は、更に、上記の工程１と工程２とを含む、外用医薬組成物の白濁を抑制する方法を提供する。
2. Method for suppressing white turbidity As described above, step 1 of mixing (C) ethanol and (D) water to obtain an aqueous ethanol solution; (A) loxoprofen and / or a salt thereof, and (B) ) By performing step 2 of dissolving menthol in this order, the external pharmaceutical composition can be obtained in a mode in which cloudiness is suppressed. That is, in Step 1, although the solubility of the oil-soluble compound should be lowered by adding water which does not dissolve menthol in advance, it is possible to suppress clouding of the external pharmaceutical composition. Moreover, it is possible to suppress the white turbidity without using a solubilizing agent other than ethanol. Therefore, the present invention further provides a method for suppressing the cloudiness of a pharmaceutical composition for external use, which comprises the above step 1 and step 2.
なお、本発明において、白濁を抑制するとは、外用医薬組成物の外観において、（Ｃ）成分に（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を加え、その後に（Ｄ）成分を加えて調製された外用医薬組成物に比べて白濁の程度を低減することをいい、具体的には透明（澄明）又は半透明、より好ましくは透明（澄明）にすることをいう。 In the present invention, suppressing white turbidity means that the external preparation prepared by adding the components (A) and (B) to the component (C) and then adding the component (D) in the external appearance of the pharmaceutical composition for external use. It means to reduce the degree of white turbidity as compared with a pharmaceutical composition, and specifically means to make it transparent (clear) or translucent, more preferably transparent (clear).
前記白濁を抑制する方法において、各工程の操作、使用する成分の種類や使用量、外用医薬組成物の形態等については、前記「１．外用医薬組成物」の欄に示す通りである。 In the above method for suppressing clouding, the operation of each step, the types and amounts of the components used, the form of the external pharmaceutical composition, and the like are as described in the section “1. External pharmaceutical composition”.
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
試験例１
［外用医薬組成物の調製］
表１に示す組成の外用医薬組成物を調製した。具体的には、以下の手順で調製した。
実施例１及び実施例３：エタノールと水とを混合してエタノール水溶液を得て、当該エタノール水溶液に、ロキソプロフェンナトリウムとｌ−メントールとを加えた。
実施例２及び実施例４：エタノールと水とを混合してエタノール水溶液を得て、当該エタノール水溶液に、ロキソプロフェンナトリウムとｌ−メントールとノナン酸バニリルアミドとを加えた。
比較例１：ロキソプロフェンナトリウムとｌ−メントールをエタノールに溶解させてエタノール溶液を得て、当該エタノール溶液に精製水を加えた。
比較例２：ロキソプロフェンナトリウムとｌ−メントールとノナン酸バニリルアミドとをエタノールに溶解させてエタノール溶液を得て、当該エタノール溶液に精製水を加えた。
Test example 1
[Preparation of external pharmaceutical composition]
The external pharmaceutical composition having the composition shown in Table 1 was prepared. Specifically, it was prepared by the following procedure.
Example 1 and Example 3: Ethanol and water were mixed to obtain an ethanol aqueous solution, and loxoprofen sodium and 1-menthol were added to the ethanol aqueous solution.
Example 2 and Example 4: Ethanol and water were mixed to obtain an ethanol aqueous solution, and loxoprofen sodium, 1-menthol, and nonanoic acid vanillylamide were added to the ethanol aqueous solution.
Comparative Example 1: Loxoprofen sodium and 1-menthol were dissolved in ethanol to obtain an ethanol solution, and purified water was added to the ethanol solution.
Comparative Example 2: Loxoprofen sodium, 1-menthol and vanillyl nonanoate were dissolved in ethanol to obtain an ethanol solution, and purified water was added to the ethanol solution.
［白濁抑制の評価］
１．濁度の測定
調製した外用医薬組成物をよく振り混ぜてセル（５０ｍｍ）に入れ、ＪＩＳ Ｋ ０１０１（１９９８）に基づき、紫外−可視分光光度計（日本分光(株)製、Ubest-35型）を用いて６６０ｎｍにおける吸光度（透過光濁度）を測定した。
[Evaluation of cloudiness suppression]
1. Measurement of turbidity The prepared external pharmaceutical composition was shaken well and put in a cell (50 mm), and based on JIS K 0101 (1998), an ultraviolet-visible spectrophotometer (Ubest-35 type, manufactured by JASCO Corporation). Was used to measure the absorbance at 660 nm (transmitted light turbidity).
２．目視による評価
調製した外用医薬組成物を、Ｎｏ．６号無色透明スクリュー管に、液面高さが４０ｍｍとなるように入れ、透明スクリュー管上部から底面方向を目視し、以下の基準で白濁抑制の程度を評価した。
◎：液色は無色透明（澄明）であり、底面辺縁を明瞭に視認できる。
（白濁が完全に抑制されている）
○：液色はやや白みがかっているが透明性があり（半透明）、底面辺縁を視認できる。
（白濁が抑制されている）
×：液色は白色不透明であり、底面辺縁を視認できない。
（白濁が生じている）
2. Evaluation by visual inspection The prepared external pharmaceutical composition was It was put into a No. 6 colorless transparent screw tube so that the liquid surface height was 40 mm, the bottom direction was visually observed from the upper part of the transparent screw tube, and the degree of white turbidity suppression was evaluated according to the following criteria.
⊚: The liquid color is colorless and transparent (clear), and the bottom edge is clearly visible.
(White turbidity is completely suppressed)
◯: The liquid color is slightly whitish but transparent (translucent), and the bottom edge can be visually recognized.
(White turbidity is suppressed)
X: The liquid color is white and opaque, and the bottom edge cannot be visually recognized.
(There is cloudiness)
得られた結果を表１に示す。ロキソプロフェンナトリウム及びｌ−メントールを先にエタノールに溶解させた後に水を加えて調製した外用医薬組成物（比較例１、２）は白濁が生じたが、同じ成分及び同じ配合量でも、予め水を加えて調製したエタノール水溶液にロキソプロフェンナトリウム及びｌ−メントールを加えて調製した外用医薬組成物（実施例１、２）では、白濁が完全に抑制され、澄明な外観を呈した。メントールをさらに増やした外用医薬組成物（実施例３、４）も、予め水を加えて調製したエタノール水溶液にロキソプロフェンナトリウム及びｌ−メントールを加えて調製することで、やはり白濁は完全に抑制され、澄明な外観を呈した。 Table 1 shows the obtained results. The external pharmaceutical compositions (Comparative Examples 1 and 2) prepared by first dissolving loxoprofen sodium and 1-menthol in ethanol and then adding water produced cloudiness, but even with the same components and the same compounding amount, water was previously prepared. In the external use pharmaceutical compositions (Examples 1 and 2) prepared by adding loxoprofen sodium and 1-menthol to the additionally prepared aqueous ethanol solution, cloudiness was completely suppressed and a clear appearance was exhibited. The external pharmaceutical composition with further increased menthol (Examples 3 and 4) is also prepared by adding loxoprofen sodium and 1-menthol to an aqueous ethanol solution prepared by previously adding water, and thus cloudiness is completely suppressed. It had a clear appearance.
試験例２
表２に示す組成の外用医薬組成物を、試験例１の手順に準じて調製した。具体的には、まず、エタノールと水とを混合してエタノール水溶液を得て、当該エタノール水溶液に、その他の成分を全て加え、撹拌した。得られた外用医薬組成物について、試験例１と同様に白濁抑制の程度を目視で評価した。いずれの外用医薬組成物も、白濁が完全に抑制（白濁抑制の程度：◎）されていた。
Test example 2
The external pharmaceutical composition having the composition shown in Table 2 was prepared according to the procedure of Test Example 1. Specifically, first, ethanol and water were mixed to obtain an ethanol aqueous solution, and all other components were added to the ethanol aqueous solution and stirred. For the obtained external pharmaceutical composition, the degree of suppression of cloudiness was visually evaluated in the same manner as in Test Example 1. In all the external pharmaceutical compositions, cloudiness was completely suppressed (white cloudiness suppression degree: ⊚).
Claims (3)
前記エタノール水溶液に、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、並びに（Ｂ）メントールを溶解させる工程２と、
を含む、外用医薬組成物の白濁を抑制する方法。 Step 1 of mixing (C) ethanol and (D) water to obtain an aqueous ethanol solution,
Step 2 of dissolving (A) loxoprofen and / or a salt thereof, and (B) menthol in the aqueous ethanol solution,
A method for suppressing the cloudiness of a pharmaceutical composition for external use, which comprises:
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