JP2020029465A - メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症のトコトリエノールキノンによる処置 - Google Patents

Abstract

【課題】メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症のトコトリエノールキノンによる処置の提供。【解決手段】本発明は、メチルマロン酸尿症および他の有機酸尿症を、この疾患の症状を緩和するために、α−トコトリエノールキノンをはじめとするトコトリエノールキノンで処置する方法に関する。例えば、個体におけるメチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な量の、トコトリエノールキノンおよびトコトリエノールヒドロキノンからなる群より選択される化合物を、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する、方法。【選択図】図１

Description

（関連出願の引用）
本願は、２０１１年７月６日に出願した米国仮特許出願第６１／５０５，０５１号に対
する優先権の利益を主張する。この出願の内容全体は、本明細書中に参考として援用され
る。

（発明の技術分野）
本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症を、トコトリ
エノールキノン（トコトリエノールヒドロキノンを含む）、例えば、α−トコトリエノー
ルキノンで処置する方法に関する。

（発明の背景）
有機酸尿症（有機酸血症としても公知）は、アミノ酸代謝における欠損によって引き起
こされ、身体に酸の異常な蓄積を生じる一連の障害である。非特許文献１（Ｒｅｚｖａｎ
ｉ Ｉ．， 「Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃ
ｉｄｓ」： Ｋｌｉｅｇｍａｎ ＲＭ， Ｂｅｈｒｍａｎ ＲＥ， Ｊｅｎｓｏｎ ＨＢ
， Ｓｔａｎｔｏｎ ＢＦ， ｅｄｓ． Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅ
ｄｉａｔｒｉｃｓ． １８ｔｈ ｅｄ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ： Ｓａｕ
ｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ； ２００７， Ｃｈａｐ ８５）を参照のこと。

メチルマロン酸尿症（メチルマロン酸血症、ＭＭＡ）は、メチルマロニル−ＣｏＡムタ
ーゼもしくはその補因子コバラミン（ビタミンＢ１２）における欠損によって引き起こさ
れる。ＭＭＡには、進行性脳障害、脱水、摂食問題（ｆｅｅｄｉｎｇ ｐｒｏｂｌｅｍ）
、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐が付随し、腎疾患、腎不全、
膵炎、昏睡もしくは死亡を生じ得る。Ｗｏｒｌｄ−Ｗｉｄｅ−Ｗｅｂ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ
．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄｈｅａｌｔｈ／ＰＭＨ０００２１４７／およびＵＲＬ
ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃ−
ａｃｉｄｅｍｉａを参照のこと。ＭＭＡにおいて示された脳異常としては、脳室拡張、皮
質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、お
よび髄鞘形成遅延が挙げられる（非特許文献２（Ｒａｄｍａｎｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒａｄｉｏｌ （２００８） ３８：１０５４−１０６１）を参照のこ
と）。

別の有機酸尿症、イソ吉草酸血症（イソ吉草酸尿症；ＩＶＡ）は、ロイシンの代謝を触
媒するイソバレリル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼの活性における欠損によって引き起こされ
、イソ吉草酸の蓄積を生じる。イソ吉草酸血症の特徴は、生後数日以内に明らかになり、
摂食不良、嘔吐、発作およびエネルギー不足を含む。上記症状は、発作、昏睡およびおそ
らく死亡へと進行し得る。いくつかの症例においては、上記症状は、小児期に出現し、そ
こで子供は、体重が増加せず、成長障害となる。イソ吉草酸血症の特徴的徴候は、急性疾
患の間の、汗をかいた足の特徴的な臭いである。

有機酸尿症のコントロールは、しばしば、分枝鎖アミノ酸を欠いた特殊な食事の厳守に
依存する。

従って、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症のための有効な
処置が必要である。

Ｒｅｚｖａｎｉ Ｉ．， 「Ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ」： Ｋｌｉｅｇｍａｎ ＲＭ， Ｂｅｈｒｍａｎ ＲＥ， Ｊｅｎｓｏｎ ＨＢ， Ｓｔａｎｔｏｎ ＢＦ， ｅｄｓ． Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ． １８ｔｈ ｅｄ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐａ： Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ； ２００７， Ｃｈａｐ ８５ Ｒａｄｍａｎｅｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒａｄｉｏｌ （２００８） ３８：１０５４−１０６１

（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有
機酸尿症を特定の化合物で処置する方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別
の有機酸尿症に罹患している個体を、トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、
上記方法は、治療上有効な量の１種もしくはそれより多くのトコトリエノールキノンを、
メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投
与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患し
ている個体をα−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上
有効な量のα−トコトリエノールキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投
与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の
有機酸尿症に罹患している個体を、α−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し
、上記方法は、治療上有効な量のα−トコトリエノールキノンを、イソ吉草酸尿症もしく
は別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において
、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体をβ−トコトリエノールキノン処置
する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のβ−トコトリエノールキノンを、メチ
ルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、
本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、β−トコトリ
エノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のβ−トコトリエ
ノールキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する
工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している
個体をγ−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な
量のγ−トコトリエノールキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する
工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸
尿症に罹患している個体を、γ−トコトリエノールキノンで処置する方法を提供し、上記
方法は、治療上有効な量のγ−トコトリエノールキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の
有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発
明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体を、δ−トコトリエノールキノンで処置す
る方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のδ−トコトリエノールキノンを、メチル
マロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本
発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、δ−トコトリエ
ノールキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のδ−トコトリエノ
ールキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工
程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別
の有機酸尿症に罹患している個体を、トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提
供し、上記方法は、治療上有効な量の１種もしくはそれより多くのトコトリエノールヒド
ロキノンを、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患して
いる個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸
尿症に罹患している個体をα−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、
上記方法は、治療上有効な量のα−トコトリエノールヒドロキノンを、メチルマロン酸尿
症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イ
ソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を、α−トコトリエノールヒド
ロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のα−トコトリエノール
ヒドロキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する
工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している
個体を、β−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療
上有効な量のβ−トコトリエノールヒドロキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している
個体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もし
くは別の有機酸尿症に罹患している個体を、β−トコトリエノールヒドロキノンで処置す
る方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のβ−トコトリエノールヒドロキノンを、
イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体を、γ−トコ
トリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のγ−
トコトリエノールヒドロキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工
程を包含する。別の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿
症に罹患している個体を、γ−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、
上記方法は、治療上有効な量のγ−トコトリエノールヒドロキノンを、イソ吉草酸尿症も
しくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別の実施形態にお
いて、本発明は、メチルマロン酸尿症に罹患している個体を、δ−トコトリエノールヒド
ロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のδ−トコトリエノール
ヒドロキノンを、メチルマロン酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。別
の実施形態において、本発明は、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症に罹患している
個体を、δ−トコトリエノールヒドロキノンで処置する方法を提供し、上記方法は、治療
上有効な量のδ−トコトリエノールヒドロキノンを、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸
尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する。

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在する上記トコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０
重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される
薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノール
キノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少
なくとも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにお
いて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−ト
コトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキ
ノンのうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処
置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、こ
こで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコ
トリエノールキノンのうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において
、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキ
ノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノ
ールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実
施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコ
トリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在す
るトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７５重量％を構
成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成
物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、
調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約
８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用さ
れる薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノ
ールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうち
の少なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置すること
において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α
−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノー
ルキノンのうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体
を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み
、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよび
トコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態にお
いて、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノー
ルキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリ
エノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもの
のうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置す
ることにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで
上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料あらゆる添加される薬学的キ
ャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約４０重量％を構成する。
別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもの
のうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置す
ることにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで
上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学
的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約６０重量％を構成す
る。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は
、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製
物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いた
もののうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処
置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、こ
こで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される
薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７５重量％を構
成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成
物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、
調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除
いたもののうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体
を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み
、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加さ
れる薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９０重量％
を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的
組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキノン
は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量
を除いたもののうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記
個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを
含み、ここで上記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添
加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９８重
量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬
学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記α−トコトリエノールキ
ノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の
重量を除いたもののうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のα−トコトリエノール
キノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するα−トコトリエノールキノ
ンの純度は、重量で、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノン
のうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約
６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約
９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む
（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、
もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のα−トコトリエノール
キノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するα−トコトリエノールキノ
ンの純度は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形
剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約
５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約
８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少な
くとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、
もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

α−トコトリエノールキノンの上記薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の
実施形態のうちのいずれもが、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機
酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有する個体（例えば、メチル
マロン酸尿症を有し、ＭＵＴ、ＭＭＡＡ、および／もしくはＭＭＡＢ遺伝子において１つ
の変異、１つもしくはそれより多くの変異、または２つもしくはそれより多くの変異を有
する個体、あるいはイソ吉草酸血症（ｉｓｏｖａｌｅｒｉｃ ａｃａｄｅｍｉａ）を有し
、ＩＶＤ遺伝子において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、または２つもし
くはそれより多くの変異を有する個体））を処置するために使用され得る。

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０重量
％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学
的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノ
ンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なく
とも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて
使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコト
リエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノン
のうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置す
ることにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで
上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリ
エノールキノンのうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上
記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノン
を含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノール
およびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形
態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリ
エノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するト
コトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７５重量％を構成す
る。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は
、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製
物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約８０
重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される
薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノール
キノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少
なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにお
いて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−ト
コトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキ
ノンのうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処
置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、こ
こで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコ
トリエノールキノンのうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において
、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキ
ノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノ
ールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもの
のうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置す
ることにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで
上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学
的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約４０重量％を構成す
る。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は
、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製
物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いた
もののうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処
置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、こ
こで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される
薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約６０重量％を構
成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成
物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、
調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除
いたもののうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体
を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み
、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加さ
れる薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７５重量％
を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的
組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノン
は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量
を除いたもののうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記
個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを
含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添
加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９０重
量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬
学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキ
ノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の
重量を除いたもののうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、
上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノ
ンを含み、ここで上記β−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆ
る添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９
８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用され
る薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記β−トコトリエノー
ルキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形
剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のβ−トコトリエノール
キノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するβ−トコトリエノールキノ
ンの純度は、重量で、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノン
の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％
、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％
、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む。上記
単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹
患している個体を処置するために使用され得る。

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のβ−トコトリエノール
キノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するβ−トコトリエノールキノ
ンの純度は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形
剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約
５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約
８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少な
くとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、
もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

β−トコトリエノールキノンの上記薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の
実施形態のうちのいずれもが、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機
酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有する個体（例えば、メチル
マロン酸尿症を有し、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、および／もしくはＭＭＡＢ遺伝子
において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、または２つもしくはそれより多
くの変異を有する個体）、あるいはイソ吉草酸尿症を有し、ＩＶＤ遺伝子において１つの
変異を有する個体）を処置するために使用され得る。

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０重量
％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学
的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノ
ンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なく
とも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて
使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコト
リエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノン
のうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置す
ることにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで
上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリ
エノールキノンのうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上
記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノン
を含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノール
およびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形
態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリ
エノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するト
コトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７５重量％を構成す
る。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は
、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製
物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約８０
重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される
薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノール
キノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少
なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにお
いて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−ト
コトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキ
ノンのうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処
置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、こ
こで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコ
トリエノールキノンのうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において
、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキ
ノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノ
ールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもの
のうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置す
ることにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで
上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学
的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約４０重量％を構成す
る。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は
、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製
物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いた
もののうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処
置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、こ
こで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される
薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約６０重量％を構
成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成
物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、
調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除
いたもののうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体
を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み
、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加さ
れる薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７５重量％
を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的
組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノン
は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量
を除いたもののうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記
個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを
含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添
加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９０重
量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬
学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキ
ノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の
重量を除いたもののうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、
上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノ
ンを含み、ここで上記γ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆ
る添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９
８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用され
る薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記γ−トコトリエノー
ルキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形
剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のγ−トコトリエノール
キノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するγ−トコトリエノールキノ
ンの純度は、重量で、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノン
のうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約
６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約
９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む
。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿
症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のγ−トコトリエノール
キノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するγ−トコトリエノールキノ
ンの純度は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形
剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約
５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約
８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少な
くとも約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、
もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

γ−トコトリエノールキノンの上記薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の
実施形態のうちのいずれもが、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機
酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有する個体（例えば、メチル
マロン酸尿症を有し、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、および／もしくはＭＭＡＢ遺伝子
において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、もしくは２つもしくはそれより
多くの変異を有する個体）、あるいはイソ吉草酸尿症を有し、ＩＶＤ遺伝子において１つ
の変異、１つもしくはそれより多くの変異、もしくは２つもしくはそれより多くの変異を
有する個体）を処置するために使用され得る。

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約３０重量
％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学
的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノ
ンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なく
とも約４０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて
使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコト
リエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノン
のうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置す
ることにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで
上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリ
エノールキノンのうちの少なくとも約６０重量％を構成する。別の実施形態において、上
記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノン
を含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノール
およびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形
態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリ
エノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するト
コトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約７５重量％を構成す
る。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は
、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製
物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約８０
重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される
薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノール
キノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのうちの少
なくとも約９０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにお
いて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−ト
コトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキ
ノンのうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処
置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、こ
こで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコ
トリエノールキノンのうちの少なくとも約９８重量％を構成する。別の実施形態において
、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキ
ノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノ
ールおよびトコトリエノールキノンのうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

一実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ
−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に
存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもの
のうちの少なくとも約３０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置す
ることにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで
上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学
的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約４０重量％を構成す
る。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は
、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製
物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いた
もののうちの少なくとも約５０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処
置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、こ
こで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される
薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約６０重量％を構
成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成
物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、
調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除
いたもののうちの少なくとも約７０重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体
を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み
、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加さ
れる薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約７５重量％
を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬学的
組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノン
は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量
を除いたもののうちの少なくとも約８０重量％を構成する。別の実施形態において、上記
個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを
含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添
加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９０重
量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用される薬
学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキ
ノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の
重量を除いたもののうちの少なくとも約９５重量％を構成する。別の実施形態において、
上記個体を処置することにおいて使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノ
ンを含み、ここで上記δ−トコトリエノールキノンは、調製物に存在する材料からあらゆ
る添加される薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９
８重量％を構成する。別の実施形態において、上記個体を処置することにおいて使用され
る薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、ここで上記δ−トコトリエノー
ルキノンは、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形
剤の重量を除いたもののうちの少なくとも約９９重量％を構成する。

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のδ−トコトリエノール
キノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するδ−トコトリエノールキノ
ンの純度は、重量で、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノン
のうちの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約
６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約
９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％を含む
。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿
症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ〜５００ｍｇの間のδ−トコトリエノール
キノンの単位投与量製剤を提供し、ここで上記製剤に存在するδ−トコトリエノールキノ
ンの純度は、調製物に存在する材料からあらゆる添加される薬学的キャリアもしくは賦形
剤の重量を除いたものの少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％
、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％
、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも
約９９％を含む。上記単位投与量製剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしく
は別の有機酸尿症に罹患している個体を処置するために使用され得る。

δ−トコトリエノールキノンの上記薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の
実施形態のうちのいずれもが、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機
酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症を有する個体（例えば、メチル
マロン酸尿症を有し、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、および／もしくはＭＭＡＢ遺伝子
において１つの変異、１つもしくはそれより多くの変異、もしくは２つもしくはそれより
多くの変異を有する個体）、あるいはイソ吉草酸尿症を有し、ＩＶＤ遺伝子において１つ
の変異、１つもしくはそれより多くの変異、または２つもしくはそれより多くの変異を有
する個体）を処置するために使用され得る。

一実施形態において、上記メチルマロン酸尿症に罹患している個体は、ＭＵＴ、ＭＭＡ
Ａ、および／もしくはＭＭＡＢからなる群より選択される、１つの遺伝子、または少なく
とも１つの遺伝子、または２つもしくはそれより多くの遺伝子において、１つの変異、ま
たは少なくとも２つの変異、または２つもしくはそれより多くの変異を有する。別の実施
形態において、上記メチルマロン酸尿症に罹患している個体は、ＭＵＴ遺伝子において、
１つの変異を有するか、または少なくとも１つの変異を有するか、または２つもしくはそ
れより多くの変異を有する。別の実施形態において、上記メチルマロン酸尿症に罹患して
いる個体は、ＭＭＡＡ遺伝子において、１つの変異を有するか、または少なくとも１つの
変異を有するか、または２つもしくはそれより多くの変異を有する。別の実施形態におい
て、上記メチルマロン酸尿症に罹患している個体は、ＭＭＡＢ遺伝子において、１つの変
異を有するか、または少なくとも１つの変異を有するか、または２つもしくはそれより多
くの変異を有する。別の実施形態において、上記イソ吉草酸尿症を有する個体は、ＩＶＤ
遺伝子において、１つの変異を有するか、または１つもしくはそれより多くの変異を有す
るか、または２つもしくはそれより多くの変異を有する。

一実施形態において、上記メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸
尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン酸尿症に罹患している個体）は、以下か
らなる群より選択される１つもしくはそれより多くの症状を有する：進行性脳障害、脱水
、摂食問題、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全
、膵炎、昏睡、脳異常、脳室拡張、皮質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白
質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、および髄鞘形成遅延。

一実施形態において、α−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノ
ン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエ
ノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、もし
くはδ−トコトリエノールヒドロキノンのうちの１種もしくはそれより多くの治療上有効
な量（例えば、α−トコトリエノールキノンの治療上有効な量）の、メチルマロン酸尿症
、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体（例えば、メチルマロン
酸尿症に罹患している個体）への投与は、進行性脳障害、脱水、摂食問題、発達遅滞、成
長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡、脳異常、脳
室拡張、皮質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核
石灰化、および髄鞘形成遅延からなる群より選択される１つもしくはそれより多くの症状
を緩和する。

一実施形態において、処置において使用される上記化合物は、血液脳関門を越えて、脳
脊髄液中の化合物の濃度によって測定した場合に治療レベルの化合物を中枢神経系に提供
し得る。一実施形態において、処置において使用される上記化合物は、膜貫通拡散によっ
て血液脳関門を越える。別の実施形態において、処置において使用される上記化合物は、
脳脊髄液へと投与される。

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、患者の脳脊髄液中の上記
化合物の濃度が、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、
上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上
記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌの間で
あるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用
される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．４ｎｇ／ｍｌ
〜約３ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態にお
いて、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度
が、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与
される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄
液中の上記化合物の濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量
において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化
合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌ
の間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のため
に使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．７５ｎ
ｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一
実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記
化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上
記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記
患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約１．３ｎｇ／ｍｌであるような量において、
上記患者に投与される。

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の
上記化合物の濃度が、約０．１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上
記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記
患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．２ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるよ
うな量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される
上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．３ｎｇ／ｍｌまたは
それより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置
のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．
４ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施
形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合
物の濃度が、約０．５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に
投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の脳
脊髄液中の上記化合物の濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量
において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化
合物は、上記患者の脳脊髄液中の上記化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上
であるような量において、上記患者に投与される。

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキ
ノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノ
ールキノン濃度が、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において
、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、
α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳
脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．２ｎｇ／ｍｌ〜約５ｎｇ／ｍｌの
間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために
使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノー
ルキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．４ｎｇ
／ｍｌ〜約３ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形
態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり
、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキ
ノン濃度が、約０．５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患
者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコ
トリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中
のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌ〜約２ｎｇ／ｍｌの間であ
るような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用さ
れる上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノ
ンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約
２ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において
、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−
トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が
、約０．７５ｎｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に
投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリ
エノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα
−トコトリエノールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの間であるよう
な量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上
記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、
上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１．３ｎｇ／ｍｌである
ような量において、上記患者に投与される。

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキ
ノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリ
エノールキノン濃度が、約０．１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、
上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α
−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊
髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．２ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であ
るような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用さ
れる上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノ
ンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．３ｎｇ／ｍｌ
またはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において
、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−
トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が
、約０．４ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される
。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキ
ノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリ
エノールキノン濃度が、約０．５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、
上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α
−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の脳脊
髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約０．７５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上で
あるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用
される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキ
ノンは、上記患者の脳脊髄液中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌま
たはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記
化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約５，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において
、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、
上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２，０００ｎｇ／ｍｌの
間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために
使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜
約２，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形
態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃
度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患
者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者
の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの間であるよう
な量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上
記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ
／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置
のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ
／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実
施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物
の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患
者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者
の血漿中の上記化合物の濃度が、約５０ｎｇ／ｍｌであるような量において、上記患者に
投与される。

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記
化合物の濃度が、約１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に
投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血
漿中の上記化合物の濃度が、約５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、
上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、上
記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような
量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記
化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約２５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上
であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使
用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約５０ｎｇ／ｍｌまた
はそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処
置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度が、約７５ｎ
ｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態
において、処置のために使用される上記化合物は、上記患者の血漿中の上記化合物の濃度
が、約１００ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与され
る。

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキ
ノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノール
キノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌ〜約５，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、
上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α
−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿
中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２，０００ｎｇ／ｍｌの
間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために
使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノー
ルキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ
〜約２，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施
形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであ
り、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノ
ン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１，０００ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上
記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−
トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中
のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの間であ
るような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用さ
れる上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノ
ンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２
５０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態におい
て、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α
−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、
約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌの間であるような量において、上記患者に投与さ
れる。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノー
ルキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリ
エノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの間であるような量にお
いて、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物
は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者
の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約５０ｎｇ／ｍｌであるような量におい
て、上記患者に投与される。

一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキ
ノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノ
ールキノン濃度が、約１ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者
に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコト
リエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−
トコトリエノールキノン濃度が、約５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量におい
て、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は
、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の
血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌまたはそれより上である
ような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置のために使用され
る上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリエノールキノン
は、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約２５ｎｇ／ｍｌまたはそ
れより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態において、処置の
ために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上記α−トコトリ
エノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度が、約５０ｎｇ
／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される。一実施形態に
おいて、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、上
記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノールキノン濃度
が、約７５ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記患者に投与される
。一実施形態において、処置のために使用される上記化合物は、α−トコトリエノールキ
ノンであり、上記α−トコトリエノールキノンは、上記患者の血漿中のα−トコトリエノ
ールキノン濃度が、約１００ｎｇ／ｍｌまたはそれより上であるような量において、上記
患者に投与される。

一実施形態において、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症
を処置することにおいて使用するための化合物は、α−トコトリエノールキノン、β−ト
コトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α
−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエ
ノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノン、または前述の化合物の
うちの２つもしくはそれより多くの任意の組み合わせからなる群より選択され、栄養チュ
ーブ、栄養シリンジ、もしくは胃瘻造設術を介した投与に適した薬学的調製物中に製剤化
される。別の実施形態において、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有
機酸尿症を処置することにおいて使用するための化合物は、α−トコトリエノールキノン
、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキ
ノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−ト
コトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノン、または前述の
化合物のうちの２つもしくはそれより多くの任意の組み合わせからなる群より選択され、
１種もしくはそれより多くの植物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１種もしく
はそれより多くの動物由来油、および／または１種もしくはそれより多くの魚由来油を含
む薬学的調製物中に製剤化される。別の実施形態において、メチルマロン酸尿症、イソ吉
草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置することにおいて使用するための化合物は、α
−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン
、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノ
ールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒ
ドロキノン、または前述の化合物のうちの２つもしくはそれより多くの任意の組み合わせ
であり、１種もしくはそれより多くの植物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１
種もしくはそれより多くの動物由来油、および／または１種もしくはそれより多くの魚由
来油を含む薬学的調製物中に製剤化され、ここで上記薬学的調製物は、栄養チューブ、栄
養シリンジ、もしくは胃瘻造設術を介する投与に適している。

トコトリエノールキノンを使用する、本明細書に記載される化合物および方法の全てに
関して、上記キノン形態はまた、所望される場合、その還元された（ヒドロキノン、１，
４−ベンゼンジオール）形態において使用され得る。同様に、上記ヒドロキノン形態はま
た、所望される場合、その酸化された（キノン）形態において使用され得る。

本明細書に記載される化合物および方法の全てに関して、本発明はまた、開示される化
合物および方法の処置における使用を包含する。本発明はまた、メチルマロン酸尿症を処
置することにおいて使用するための医薬の調製のための、本明細書に記載される化合物の
使用を包含する。本発明はまた、イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症を処置すること
において使用するための医薬の調製のための、本明細書に記載される化合物の使用を包含
する。

本発明は、複数の局面、特徴および実施形態を包含し、ここでこのような複数の局面、
特徴および実施形態は、任意の所望の様式において組み合わされ得、入れ替えられ得る。
本発明のこれらおよび他の局面、特徴および実施形態は、以下の詳細な説明を含め、本願
の残りを参照して明らかになる。さらに、特定の組成物、および／もしくは方法をより詳
細に記載する種々の参考文献が、本明細書において示される；全てのこのような参照は、
それら全体において本明細書に参考文献として援用される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
個体におけるメチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置する
方法であって、該方法は、治療上有効な量の、トコトリエノールキノンおよびトコトリエ
ノールヒドロキノンからなる群より選択される化合物を、メチルマロン酸尿症、イソ吉草
酸尿症、もしくは別の有機酸尿症に罹患している個体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記個体は、メチルマロン酸尿症に罹患している、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物は、α−トコトリエノールキノンである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記個体は、メチルマロン酸尿症に罹患しており、ＭＵＴ遺伝子において１つもしくはそ
れより多くの変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記個体は、メチルマロン酸尿症に罹患しており、ＭＭＡＡ遺伝子において１つもしくは
それより多くの変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記個体は、メチルマロン酸尿症に罹患しており、ＭＭＡＢ遺伝子において１つもしくは
それより多くの変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記個体は、イソ吉草酸尿症に罹患しており、ＩＶＤ遺伝子において少なくとも１つの変
異を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記化合物は、血液脳関門を越えて中枢神経系において治療レベルの化合物を提供するこ
とができる、項目１に記載の方法。
（項目９）
５０ｍｇ〜４００ｍｇのα−トコトリエノールキノンを含む、薬学的調製物。
（項目１０）
患者に投与された場合に中枢神経系において治療レベルの化合物を提供するために十分な
α−トコトリエノールキノンを含む、薬学的調製物。
（項目１１）
前記α−トコトリエノールキノンは、前記調製物に存在する材料からあらゆる添加される
薬学的キャリアもしくは賦形剤の重量を除いたもののうちの少なくとも８０重量％を構成
する、項目９に記載の調製物。
（項目１２）
α−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤。
（項目１３）
前記α−トコトリエノールキノンは、調製物に存在するトコトリエノールおよびトコトリ
エノールキノンのうちの少なくとも９５重量％を構成する、項目１２に記載の単位投与量
製剤。
（項目１４）
前記製剤は、５０ｍｇ〜４００ｍｇのα−トコトリエノールキノンを含む、項目１２に記
載の単位投与量製剤。
（項目１５）
メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置することにおいて
使用するための、項目９に記載の薬学的調製物。
（項目１６）
メチルマロン酸尿症を有し、ＭＵＴ、ＭＭＡＡ、もしくはＭＭＡＢにおいて少なくとも１
つの変異を有する個体を処置することにおいて使用するための；またはイソ吉草酸尿症を
有し、ＩＶＤにおいて少なくとも１つの変異を有する個体を処置することにおいて使用す
るための、項目１５に記載の薬学的調製物。
（項目１７）
メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置することにおいて
使用するための、項目１２に記載の単位投与量製剤。
（項目１８）
メチルマロン酸尿症を有し、ＭＵＴ、ＭＭＡＡ、もしくはＭＭＡＢにおいて少なくとも１
つの変異を有する個体を処置することにおいて使用するための；またはイソ吉草酸尿症を
有し、ＩＶＤにおいて少なくとも１つの変異を有する個体を処置することにおいて使用す
るための、項目１２に記載の単位投与量製剤。
（項目１９）
前記個体が、進行性脳障害、脱水、摂食問題、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感
染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡、脳異常、脳室拡張、皮質萎縮、脳室周囲
白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、および髄鞘形成遅延
からなる群より選択される１つもしくはそれより多くの症状を有する、項目１に記載の方
法。

図１は、α−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）およびレドックスサイレントα−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ−ＲＳ）の存在下での、ＭＭＡ細胞の細胞生存率アッセイの結果を示す。

（発明の詳細な説明）
本発明は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および／もしくは他の有機酸尿症を
、特定の化合物で処置する方法に関する。

一局面において、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−ト
コトリエノールキノン、およびδ−トコトリエノールキノンをはじめとするトコトリエノ
ールキノンは、処置における使用が企図される。別の局面において、α−トコトリエノー
ルキノンは、処置における使用が企図される。トコトリエノールキノンの構造は、以下の
表１に示される。上記天然に存在するトコトリエノール配置を有するトコトリエノールキ
ノンは、本発明の一実施形態において使用されるが、他の立体異性体および／もしくは任
意の比での立体異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）もまた、本発明において使用さ
れ得る。

トコトリエノールキノンは、表１に示されるようなそれらの酸化形態において使用され
てもよく、または表２に示されるようなそれらの還元されたヒドロキノン形態において使
用されてもよい。上記キノン（シクロヘキサジエンジオン）形態およびヒドロキノン（ベ
ンゼンジオール）形態は、適切な試薬を用いて容易に相互転換される。上記キノンは、エ
ーテル性溶媒とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４の塩基性水性溶液との二相混合物中で処理され得る（Ｖｏ
ｇｅｌ， Ａ．Ｉ． ｅｔ ａｌ． Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａ
ｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｐ
ｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６； Ｓｅｃｔｉｏｎ ９
．６．１４ Ｑｕｉｎｏｎｅｓ， 「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｑ
ｕｉｎｏｎｅ」）。酸素の非存在下での標準的ワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）は、所望の
ヒドロキノンを生じる。上記ヒドロキノン形態は、硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡ
Ｎ）もしくは塩化第二鉄のような酸化試薬で上記キノン形態へと酸化され得る。上記キノ
ン形態およびヒドロキノン形態はまた、当該分野で周知であるように、電気化学的に容易
に相互転換される。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ ＆ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ， Ｉ
ｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ： Ｍａｃｍｉｌｌａｎ， １９７６のＳｅｃｔｉｏｎ ３３．４を参照のこと。

「個体」、「被験体」、もしくは「患者」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトを意味す
る。

本明細書で考察される化合物および方法で疾患を「処置する」とは、上記疾患、もしく
は上記疾患の１つもしくはそれより多くの症状のいずれかを低下もしくは排除するために
、または上記疾患もしくは上記疾患の１つもしくはそれより多くの症状の進行を送らせる
ために、または上記疾患もしくは上記疾患の１つもしくはそれより多くの症状の重篤度を
低下させるために、さらなる治療剤ありもしくはなしで、本明細書で考察される化合物の
うちの１つもしくはそれより多くを投与すると定義される。本明細書で考察される化合物
および方法での疾患の「抑制」とは、上記疾患の臨床的発現を抑制するために、または上
記疾患の有害な症状の発現を抑制するために、さらなる治療剤ありもしくはなしで、本明
細書で考察される化合物のうちの１種もしくはそれより多くを投与することと定義される
。処置と抑制との間の区別は、上記疾患の有害な症状が被験体において明白になった後に
処置が起こる一方で、抑制は、上記疾患の有害な症状が被験体において明白になる前に起
こることである。抑制は、部分的、実質的に完全、もしくは完全であり得る。

メチルマロン酸尿症およびイソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症は、遺伝的変異に起
因するので、遺伝的スクリーニングが、上記疾患のリスクがある患者を同定するために使
用され得る。メチルマロン酸尿症は、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、もしくはＭＭＡＢ
遺伝子のうちの１つもしくはそれより多くにおける変異から生じ得る。本明細書で開示さ
れる化合物は、いかなる有害な症状の出現をも抑制するために、もしくは起こり得る症状
の重篤度を低下させるために、上記ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、もしくはＭＭＡＢ遺
伝子のうちの１つもしくはそれより多くにおいて変異を有し、上記疾患の臨床症状を発生
させるリスクがある無症候性患者に投与され得、本明細書で開示される本発明の方法は、
上記患者を処置するために使用され得る。本明細書で開示される化合物は、上記疾患を処
置するために、ＭＵＴ遺伝子、ＭＭＡＡ遺伝子、もしくはＭＭＡＢ遺伝子のうちの１つも
しくはそれより多くにおいて変異を有する症候性患者に投与され得、本明細書で開示され
る本発明の方法は、上記患者を処置するために使用され得る。イソ吉草酸尿症は、ＩＶＤ
遺伝子における変異から生じ得る。本明細書で開示される化合物は、いかなる有害な症状
の出現をも抑制するために、もしくは起こり得る症状の重篤度を低下させるために、ＩＶ
Ｄ遺伝子において変異を有し、上記疾患の臨床症状を発生させるリスクがある無症候性患
者に投与され得、本明細書で開示される本発明の方法は、上記患者を処置するために使用
され得る。本明細書で開示される化合物、上記疾患を処置するために、ＩＶＤ遺伝子にお
いて変異を有する症候性患者に投与され得、本明細書で開示される本発明の方法は、上記
患者を処置するために使用され得る。

本明細書で開示される化合物の「治療的使用」とは、上記で定義されるとおりの疾患を
処置もしくは抑制するために、本明細書で考察される化合物のうちの１つもしくはそれよ
り多くを使用することと定義される。化合物の「治療上有効な量」とは、被験体に投与さ
れる場合に、疾患、もしくは疾患の１つもしくはそれより多くの症状のいずれかを低下ま
たは排除するか、あるいは疾患、または疾患の１つもしくはそれより多くの症状の進行を
遅らせるか、あるいは疾患、または疾患の１つもしくはそれより多くの症状の重篤度を低
下させるか、あるいは疾患の臨床的発現を抑制するか、あるいは疾患の有害な症状の発現
を抑制するために十分である上記化合物量である。治療上有効な量は、１回もしくはそれ
より多くの投与において与えられ得る。

本明細書で記載される化合物が存在し得かつ中性（非塩）化合物として使用され得る一
方で、記載は、本明細書で記載される化合物の全ての塩、ならびに上記化合物のこのよう
な塩を使用する方法を包含することが意図される。一実施形態において、上記化合物の塩
は、薬学的に受容可能な塩を包含する。薬学的に受容可能な塩は、薬物もしくは医薬とし
て、ヒトおよび／もしくは動物に投与され得、かつ投与されるとその遊離化合物（中性化
合物もしくは非塩化合物）の生物学的活性のうちの少なくとも一部を保持する塩である。
塩基性化合物の所望の塩は、上記化合物を酸で処理することによって、当業者に公知の方
法によって調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および
リン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチ
ル酸が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性化合物とアミノ酸との塩（例えば、
アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）もまた、調製され得る。酸性化合物の所望の塩
は、上記化合物を塩基で処理することによって、当業者に公知の方法によって調製され得
る。酸化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩）；アンモニウム塩
；およびアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸化合物の有機塩の例
としては、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、およびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定さ
れない。酸性化合物とアミノ酸との塩（例えば、リジン塩）もまた、調製され得る。

本明細書中の化合物の記載はまた、上記化合物の全ての立体異性体（ジアステレオマー
およびエナンチオマーを含む）、ならびに任意の比での立体異性体の混合物（ラセミ混合
物が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。構造において立体化学が明確に示さ
れないかぎり、上記構造は、示される化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが
意図される。分子のある部分に関して立体化学が明確に示されるが、分子の別の部分につ
いては明確に示されないのであれば、上記構造は、立体化学が明確に示されない上記部分
についての全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。

上記化合物は、プロドラッグ形態において投与され得る。プロドラッグは、それら自体
は比較的不活性であるが、それらが使用される被験体へと導入された場合に、インビボで
の化学的プロセスもしくは生物学的プロセス（例えば、酵素変換）によって活性な化合物
へと変換される上記化合物の誘導体である。適切なプロドラッグ製剤としては、本明細書
で開示される化合物のペプチド結合体、および本明細書で開示される化合物のエステルが
挙げられるが、これらに限定されない。適切なプロドラッグのさらなる考察は、Ｈ． Ｂ
ｕｎｄｇａａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：
Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５において； Ｒ． Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｔｈｅ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｃｔｉｏｎ， Ｂｏｓｔｏｎ： Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００４において； Ｒ．
Ｌ． Ｊｕｌｉａｎｏ （ｅｄ．）， Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ
ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ （Ａｎｎ
ａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
ｖ． ５０７）， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９８７において；およびＥ．Ｂ． Ｒｏｃｈｅ （ｅｄ．），
Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ （Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ， ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ後援のシンポジウム、１９７６年１１月の全国大
会、Ｏｒｌａｎｄｏ， Ｆｌｏｒｉｄａ）， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ： Ｔｈｅ Ａｃ
ａｄｅｍｙ， １９７７において提供される。

（バイオマーカーを使用する、治療効力のモニタリング）
いくつかの代謝バイオマーカーが、メチルマロン酸尿症およびイソ吉草酸尿症もしくは
別の有機酸尿症の処置における化合物の効力をモニターするために使用され得る。これら
バイオマーカーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：全血、血漿、脳
脊髄液、もしくは脳室液のいずれかにおける乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳
脊髄液、もしくは脳室液のいずれかにおけるピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血
漿、脳脊髄液、もしくは脳室液のいずれかにおけるラクテート／ピルベート比；ホスホク
レアチンレベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ^＋）レベルもしくはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋
Ｈ^＋）レベル；ＮＡＤもしくはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；嫌気性閾値；還元型コエ
ンザイムＱ（ＣｏＱ^ｒｅｄ）レベル；酸化型コエンザイムＱ（ＣｏＱ^ｏｘ）レベル；総コ
エンザイムＱ（ＣｏＱ^ｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムｃレベル；還元型シトクロムｃ
レベル；酸化型シトクロムｃ／還元型シトクロムｃ比；アセトアセテートレベル、β−ヒ
ドロキシブチレートレベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比、８−ヒド
ロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；な
らびに酸素消費（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素放出（ＶＣＯ２）のレベル、および呼吸
商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）。運動不耐容（Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）も
また、メチルマロン酸尿症およびイソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症の処置における
化合物の効力のインジケーターとして使用され得る。これら臨床マーカーのうちのいくつ
かは、運動生理学実験室において慣用的に測定され、被験体の代謝状態の都合の良い評価
を提供する。

画像化による種々の器官、特に、脳におけるレドックス状態の評価のモニタリングは、
ＨＭＰＡＯ、Ｔｃ９９ｍ−ＨＭＰＡＯ、もしくは他の使用される画像化剤のようなトレー
サー技術で評価され得る。グルタチオンの血清レベルは、Ｔｃ９９ｍ−ＨＭＰＡＯを使用
するＨＭＰＡＯ ＳＰＥＣＴ画像化によって、インビボで評価される。例えば、ミトコン
ドリア機能不全を有する個体は、グルタチオン欠損、同様に、低下した血漿シトルリンレ
ベル（シトルリンはまた、処置効力についてのマーカーとして使用され得る）を有するこ
とが示された、Ａｔｋｕｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ． （ＵＳＡ） １０６：３９４１−３９４５ （２００９）を参照のこと。

ピルベート（グルコースの代謝産物）は、嫌気状況において乳酸へと還元されることに
よって除去される；このプロセスが起こる程度は、ミトコンドリア呼吸鎖の機能に依存す
る。呼吸鎖の機能不全は、ピルベートからラクテートへの異常に高い変換（ミトコンドリ
ア細胞症（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｙｔｏｐａｔｈｉｅｓ）において観察される
上昇したラクテート／ピルベート比によって裏付けられる）をもたらし得る（Ｓｃｒｉｖ
ｅｒ ＣＲ． Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ
ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ． ７ｔｈ ｅｄ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：
ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏ
ｎ； １９９５； Ｍｕｎｎｉｃｈ Ａ， Ｒｕｓｔｉｎ Ｐ， Ｒｏｔｉｇ Ａ， ｅ
ｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ． １９９２； １５
（４）：４４８−４５５）。従って、血中ラクテート／ピルベート比は、ミトコンドリア
細胞症および毒性ミトコンドリアミオパチー（ｔｏｘｉｃ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ）の検出のための非侵襲性試験として広く使用される（Ｃｈａｒ
ｉｏｔ Ｐ， Ｒａｔｉｎｅｙ Ｒ， Ａｍｍｉ−Ｓａｉｄ Ｍ， Ｈｅｒｉｇａｕｌｔ
Ｒ， Ａｄｎｏｔ Ｓ， Ｇｈｅｒａｒｄｉ Ｒ． Ｏｐｔｉｍａｌ ｈａｎｄｌｉｎ
ｇ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅ
ｎｔ ｏｆ ｌａｃｔａｔｅ ａｎｄ ｐｙｒｕｖａｔｅ． Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ
Ｌａｂ Ｍｅｄ． Ｊｕｌ １９９４；１１８（７）：６９５−６９７； Ｃｈａｒｉｏ
ｔ Ｐ， Ｍｏｎｎｅｔ Ｉ， Ｍｏｕｃｈｅｔ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｔｅｒｍｉ
ｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｌａｃｔａｔｅ：ｐｙｒｕｖａｔｅ ｒａｔ
ｉｏ ａｓ ａ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓ
ｉｓ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ ｍｙｏｐａｔｈｙ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅ
ｕｍ． Ａｐｒ １９９４；３７（４）：５８３−５８６を参照のこと）。正常範囲を超
えて上昇するラクテートの総濃度レベルおよびピルベートの総濃度レベルもまた、メチル
マロン酸尿症において観察され、それら上昇した総濃度は、上昇したラクテート／ピルベ
ート比に加えて、さらなるバイオマーカーとして働き得る。モニターされ得る別のバイオ
マーカーは、ＣｏＱ_１０濃度である。

処置の効力をモニターするために使用され得るバイオマーカーおよびバイオマーカーの
測定のための技術としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

ＭＲスペクトロスコピー： 脳ラクテート測定および定量は、細胞電子バランスを直接
的に反映し、エネルギー生産を間接的に反映する。ＭＲスペクトロスコピーは、ラクテー
トに焦点を当てて脳の代謝パラメーター（すなわち、ラクテートの中枢神経系（ＣＮＳ）
濃度およびラクテート／ピルベート比）を評価するために使用され得る。ＭＲＳは、プロ
トンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を使用してラクテートを測定するために使用されてきた（Ｋ
ａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６２（８）：１２９７−３０２
（２００４））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、皮質ホスホクレアチン（ＰＣｒ）
の低レベル（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２９（４
）：４３５−８ （１９９１））、および骨格筋における運動後のＰＣｒ回復動態におけ
る遅延（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２９（４）：
４３５−８ （１９９１）； Ｂａｒｂｉｒｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏ
ｌ． ２４２（７）：４７２−７ （１９９５）； Ｆａｂｒｉｚｉ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ． １３７（１）：２０−７ （１９９６））を示すため
に使用されてきた。

プロトンＭＲＳ（Ｐｒｏｔｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔ
ｒｏｓｃｏｐｙ）（ＭＲＳ）は、パートパーミリオン（ｐｐｍ）単位でのケミカルシフト
として表される特有の共鳴周波数を発する、ミトコンドリア患者の脳中の異なる代謝化合
物のレベルを測定するために使用される。ミトコンドリア疾患を有する患者は、ラクテー
ト、Ｎ−アセチルアスパルテート（ＮＡＡ）、スクシネート、総クレアチン、コリン（Ｃ
ｈｏ）およびミオイノシトールについて評価される。ラクテートは、正常患者においては
検出されない；しかし、代謝が、ミトコンドリア呼吸鎖欠損において嫌気性解糖にシフト
している場合、ラクテートレベルは上昇する（Ｂａｒｋｏｖｉｃｈ ａｎｄ ｅｔ ａｌ
， ＡＪＮＲ Ａｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．（１９９３） １４， （５
） １１１９−１１３７を参照のこと）。ニューロン完全性（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｎｔ
ｅｇｒｉｔｙ）の最良のバイオマーカーのうちの１つは、ニューロンおよび樹状突起に局
在するＮＡＡである（Ｃｌａｒｋ， ＪＢ， Ｄｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （１９９
８）， ２０ （４−５）２７１−２７６を参照のこと）。クレアチニンに対して正規化
される場合のＮＡＡレベルの低下は、ミトコンドリア疾患患者において認められる。コリ
ン（Ｃｈｏ）についてのシグナルは、ミエリンを構成する遊離コリン、ホスホリルコリン
およびホスファチジルコリンを含む。Ｃｈｏ上昇は、膜ターンオーバーおよび脱髄を反映
する。欠陥のある呼吸鎖活動は、この方法によって検出可能なスクシネート濃度の増大を
生じる（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． （２００２
）５２ （１） ３８−４５を参照のこと）。従来のＭＲＩと比較して得られたプロトン
ＭＲＳは、代謝変化の可視化を通じてさらなる情報を提供する。

乳酸（ラクテート）レベル： 脳ラクテート測定および定量は、細胞電子バランスを直
接的に反映し、エネルギー生産を間接的に反映する。ラクテートレベルは、適切な体液（
例えば、全血、血漿、もしくは脳脊髄液）のサンプルを採取することによって測定され得
る。磁気共鳴を使用して、ラクテートレベルは、所望される身体（例えば、脳）の実質的
に任意の体積において測定され得る。全血、血漿、および脳脊髄液のラクテートレベルは
、市販の装置（例えば、ＹＳＩ ２３００ ＳＴＡＴ Ｐｌｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ ＆
Ｌａｃｔａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ （ＹＳＩ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｏｈｉ
ｏ））によって測定され得る。

ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨのレベル： ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤ
Ｈ（ＮＡＤＨ＋Ｈ^＋）もしくはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ^＋）の測定は、種々の蛍光技
術、酵素技術もしくは電気化学技術（例えば、ＵＳ２００５／００６７３０３において記
載される電気化学アッセイ）によって測定され得る。

酸素消費（ｖＯ_２もしくはＶＯ２）、二酸化炭素放出（ｖＣＯ_２もしくはＶＣＯ２）、
および呼吸商（ＲＱ＝ＶＣＯ２／ＶＯ２）： ｖＯ_２は、通常、安静時（安静時ｖＯ_２
）もしくは最大運動強度（ｖＯ_２最大）のいずれかにおいて測定される。最適には、両方
の値が測定される。しかし、重度に不能な患者（ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｄｉｓａｂｌｅｄ
ｐａｔｉｅｎｔ）に関しては、ｖＯ_２最大の測定は、非現実的であり得る。ｖＯ_２の両方
の形態の測定は、種々の業者（例えば、Ｋｏｒｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ， Ｉｎｃ． （Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ， Ｕｔａｈ））の標準的装置を
使用して容易に達成される。ＶＣＯ２はまた、容易に測定され得、同じ条件下でのＶＣＯ
２ 対 ＶＯ２の比（安静時もしくは最大運動強度のいずれかにおけるＶＣＯ２／ＶＯ２
）は、呼吸商（ＲＱ）を提供する。

他の酸素代謝欠損： 測定され得る酸素代謝に伴う他の問題としては、末梢酸素抽出
の欠如（Ａ−ＶＯ２較差）および増強された酸素送達（運動過剰循環（ｈｙｐｅｒｋｉｎ
ｅｔｉｃ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ））が挙げられる（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｂｒａｉｎ １２６（Ｐｔ ２）：４１３−２３ （２００３））。これは、静
脈血の運動誘導性脱酸素化の欠如と直接的ＡＶバランス測定（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏ ｅ
ｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ５１（１）：３８−４４ （２００２））に
よって、および近赤外線分光法（Ｌｙｎｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖ
ｅ ２５（５）：６６４−７３ （２００２）； ｖａｎ Ｂｅｅｋｖｅｌｔ ｅｔ ａ
ｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ４６（４）：６６７−７０ （１９９９））によっ
て非侵襲的に実証され得る。

酸化型シトクロムｃ、還元型シトクロムｃ、および酸化型シトクロムｃ 対 還元型シ
トクロムｃの比： シトクロムｃパラメーター（例えば、酸化型シトクロムｃレベル（
ＣｙｔＣ_ｏｘ）、還元型シトクロムｃレベル（ＣｙｔＣ_ｒｅｄ）、および酸化型シトク
ロムｃ／還元型シトクロムｃ比（Ｃｙｔ Ｃ_ｏｘ）／（ＣｙｔＣ_ｒｅｄ）という比）は、
インビボ近赤外線分光法によって測定され得る。例えば、Ｒｏｌｆｅ， Ｐ．， 「Ｉｎ
ｖｉｖｏ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」， Ａｎｎ．
Ｒｅｖ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ． ２：７１５−５４ （２０００）およびＳｔｒａ
ｎｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．， 「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ
ｕｓｉｎｇ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｌｉｇｈｔ」 Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉ
ａｔｒｙ ５２：６７９−９３ （２００２）を参照のこと。

運動耐容性／運動不耐容： 運動不耐容は、「呼吸困難もしくは疲労の症状が原因の、
大きな骨格筋の動的運動を含む活動を行う能力の低下」として定義される（Ｐｉｎ^〜ａ
ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０７：１２１０ （２００３））。運動不
耐容には、しばしば、筋組織の分解およびその後の筋ミオグロビンの尿中への排出に起因
する、ミオグロビン尿症が付随する。運動不耐容の種々の尺度が使用され得る（例えば、
疲労困憊する前にトレッドミルでの歩行もしくはランニングに費やした時間、疲労困憊す
る前にエクササイズバイシクル（固定式バイシクル）で費やした時間、および類似の試験
）。

アセトアセテート／３−ヒドロキシブチレート（アセトアセテート／β−ヒドロキシブ
チレート）比： 肝臓ミトコンドリアのレドックス状態の変化は、動脈血ケトン体比（ア
セトアセテート／３−ヒドロキシブチレート：ＡＫＢＲ）を測定することによって調査さ
れ得る（Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ２９（２）：９５−１０
２ （１９９７））。

８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）： ８−ヒドロキシ−２
’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿排出は、しばしば、臨床状況および作業状
況の両方において、ＲＯＳ誘導性ＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するために、バイオマー
カーとして使用されてきた（Ｅｒｈｏｌａ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４
０９（２）：２８７−９１ （１９９７）； Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｌｅｕｋ．
Ｒｅｓ． ２４（６）：４６１−８ （２０００）； Ｐｉｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｒｅｓ． ３５（３）：２７３−８０ （２００１）； Ｋ
ｉｍ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１２（６）
：６６６−７１ （２００４））。

慣用的血漿分析物： 血中ケトン体比（ラクテート：ピルベートおよびβ−ヒドロキシ
ラクテート：アセトアセテートを含む）は、電子バランスを反映する。これら比の変化は
、全身の代謝機能を評価するために使用され得る。増大した血中ラクテート、増大した血
中ピルベート、増大した血中アラニン、および血液ｐＨ（代謝性アシドーシスをチェック
するため）もまた、モニターされ得る。

他の血液バイオマーカー、代謝バイオマーカー、もしくは酵素バイオマーカー： 患
者は、白血球数の増大、およびシトクロムｃオキシダーゼ欠損についてモニターされ得る
。

心機能の慣用的尺度： ミトコンドリア疾患は、変化した心機能によって頻繁に特徴付
けられる。１２誘導ＥＣＧは、ＱＴ／ＱＴｃを測定するために使用され得る。経胸壁心エ
コーは、動的心機能を評価するために使用され得る。

脳幹機能の測定： 脳幹聴覚誘発反応（ＢＡＥＲ）、体性感覚誘発電位（ＳＥＰもしく
はＳＳＥＰ）、瞬目反射、および睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）は、脳幹機能を評価するため
に、患者においてモニターされ得る。

他の反射： 運動ニューロン損傷を示し得る、バビンスキーテスト（バビンスキー反射
、バビンスキー徴候）。

血漿および尿のメタボローム解析： 血漿および尿の分析は、患者に対して行われ得、
以下の有機酸の測定を含み得る：メチルマロン酸、イソ吉草酸、乳酸、ピルビン酸、コハ
ク酸、フマル酸、２−ケトグルタル酸、３−ＯＨ酪酸、アセト酢酸、２−ケト−３−メチ
ル吉草酸、２−ケト−イソカプロン酸、２−ケト−イソ吉草酸、エチルマロン酸、アジピ
ン酸、スベリン酸、セバシン酸、４−ＯＨ−フェニル酢酸、４−ＯＨ−フェニル乳酸、４
−ＯＨ−フェニルピルビン酸、スクシニルアセトン、およびクレアチニン。上記患者に対
して行われる尿分析はまた、以下のアミノ酸の測定を含み得る：プロリン、グルタミン、
スレオニン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、リ
ジン、バリン、アスパラギン、メチオニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン
、チロシン、ヒドロキシプロリン、クレアチニン、アスパラギン酸、システイン、オルニ
チン、シトルリン、ホモシステイン、およびタウリン。代謝分析の一団において、以下が
測定され得る：ナトリウム、カリウム、クロリド、重炭酸イオン（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔ
ｅ）、アニオン・ギャップ、グルコース（血清）、尿素窒素（血液）、クレアチニン、カ
ルシウム、ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトラ
ンスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総タンパク質（血清）、アルブミン（血清）
、および溶血指数。近年、クリティカルパスイニシアチブが、腎ミトコンドリア機能をも
反映し得る薬物毒性を推定するために、一連のバイオマーカーを発表した。最後に、Ｈａ
ａｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ． （２００８） ９４（１）
：１６−３７は、本発明において使用され得る種々の試験（例えば、ＭＲＳベースの生化
学分析）を記載する。

（メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、および他の有機酸尿症：処置を受けることが
できる症状）
メチルマロン酸尿症、進行性脳障害、脱水、摂食問題、発達遅滞、成長障害、嗜眠、再
発性酵母感染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡、脳異常、脳室拡張、皮質萎縮
、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳萎縮、基底核石灰化、および髄
鞘形成遅延。

イソ吉草酸尿症もしくは別の有機酸尿症の症状は、メチルマロン酸尿症のものに類似で
ある。

一実施形態において、本発明の方法は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしく
は別の有機酸尿症の１つもしくはそれより多くの症状（進行性脳障害、脱水、摂食問題、
発達遅滞、成長障害、嗜眠、再発性酵母感染、発作、嘔吐、腎疾患、腎不全、膵炎、昏睡
、脳異常、脳室拡張、皮質萎縮、脳室周囲白質異常、脳梁菲薄化、皮質下白質異常、小脳
萎縮、基底核石灰化、および髄鞘形成遅延が挙げられる）を緩和し得る。

標準的運動機能試験は、これら症状のうちの多くを評価するために使用され得る（患者
の機能を評価するために、理学療法士、作業療法士、およびリハビリテーション医学専門
家によって使用される試験を含む）。メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別
の有機酸尿症を示す多くの患者は若いので、年齢に適した試験が使用される。

小児を評価するために小児科医にとっていくつかの公知の評価製品がある。身体能力に
関しては、障害を持つ子どものための日常生活機能評価（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌ
ｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＰＥＤＩ）が使用
され得（Ｈａｌｅｙ， Ｓ． Ｍ．， Ｃｏｓｔｅｒ， Ｗ． Ｊ．， Ｌｕｄｌｏｗ，
Ｌ． Ｈ．， Ｈａｌｔｉｗａｎｇｅｒ， Ｊ． Ｔ．， ＆ Ａｎｄｒｅｌｌｏｓ，
Ｐ． Ｊ． （１９９２）． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄ
ｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ： Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｓｔａｎｄａ
ｒｄｉｚａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｍａｎｕａｌ， Ｖｅ
ｒｓｉｏｎ １．０． Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ ： Ｔｒｕｓｔｅｅｓ ｏｆ Ｂｏｓｔ
ｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照のこと）； ＰＥＤＩは、標準化されたスコア形
態を使用して、機能障害の評価を可能にする。上記ＰＥＤＩは、小児の６ヶ月齢〜７歳に
おける重要な機能的能力および性能を評価するために、および機能的能力が、障害のない
７歳児より低い、より年長の小児を評価するために、使用され得る。ＰＥＤＩは、機能障
害を同定し、処置進行をモニターするために使用され得る。

神経精神病学的評価のために、ＮＥＰＳＹ−ＩＩ評価（Ｋｏｒｋｍａｎ， Ｍａｒｉｔ
； Ｋｉｒｋ， Ｕｒｓｕｌａ； ＆ Ｋｅｍｐ， Ｓａｌｌｙ．（２００７） ＮＥＰ
ＳＹ−ＩＩ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ， Ｔｅｘａｓ
： Ｐｅａｒｓｏｎ）が、神経心理学的発達を測定するために使用され得る。３〜４歳の
小児における試験は、６つの機能ドメインを評価し得る：注意および実行機能；言語およ
びコミュニケーション；感覚運動機能；空間視覚機能；学習および記憶；ならびに社会的
知覚。

さらに、Ｗｏｌｆ Ｎ．Ｉ． ｅｔ ａｌ．， 「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ： ａ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」，
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ （２００２） ５９ （９） １４０２−１４０５はまた、ミトコ
ンドリア疾患を有する幼児および小児における診断基準を記載する。

小児におけるミトコンドリア疾患の進行および処置をモニターするためのスケール（一
般には、Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄ
ｉｓｅａｓｅ Ｓｃａｌｅ（ＮＰＭＤＳ）として公知）は、疾患進行の生物物理学的マー
カーをモニターする。上記スケールは、Ｃ． Ｐｈｏｅｎｉｘ ｅｔ ａｌ， 「Ａ ｓ
ｃａｌｅ ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ」，
Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （２００６） １６ ８１４−８
２０によって記載されるように、４つのドメインに基づく：現在の機能；システム特異的
関係；現在の臨床評価；およびクオリティーオブライフ。

（メチルマロン酸尿症を引き起こす変異）
代謝に関与する遺伝子におけるいくつかの変異が、メチルマロン酸尿症に関与している
。これら遺伝子としては、ＭＵＴ、ＭＭＡＡ、およびＭＭＡＢが挙げられる。イソ吉草酸
血症（ｉｓｏｖａｌｅｒｉｃ ａｃａｄｅｍｉａ）に関与する遺伝子は、ＩＶＤである。

（投与量）
本発明の方法において使用される化合物は、種々の量において投与され得る。使用され
得る１日投与量の例は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲内、
もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ
〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重内、も
しくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約
１０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしく
は約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０
ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重内内、もしくは
約１０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ
／ｋｇ体重内、もしくは約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約１
５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重内、もしくは約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍ
ｇ／ｋｇ体重内、もしくは約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重内、または合計
で、約０．１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３
０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、
約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ
、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０
ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５
５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、
約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、もしくは約１０００ｍｇの有効量である。
上記化合物は、単一１日用量において投与されてもよいし、合計１日投与量が１日に２回
、３回もしくは４回の分割投与量において投与されてもよい。これら投与量は、長期間、
例えば、数ヶ月、数年、さらには上記患者の生涯にわたって投与され得る。

特定の患者に適した特定の投与量は、用量漸増法（ｄｏｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）に
よって決定される。例えば、α−トコトリエノールキノン投与の動物研究から、ラットで
、１０ｍｇ／ｋｇにおいて、バイオアベイラビリティーは高く（約９０％）、Ｃ_ｍａｘ＝
９３１ｎｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘ＝３．５時間およびｔ_１／２＝３．５時間であることが示さ
れた。用量の２．４：６：１０：２０の増大に関して、ＡＵＣの増大は１．５：２．８：
４．０：６．７にすぎないので、用量比例性は低い。この用量比例性の欠如は、用量範囲
にわたるｔ_１／２において変化がないので、低下した吸収に起因し得る。ラットにおいて
試験したα−トコトリエノールキノンは、最大で２０００ｍｇ／ｋｇまで実際に与えた場
合に安全であった。絶食させたイヌにおいて、１０ｍｇ／ｋｇでは、バイオアベイラビリ
ティーは低く（約１６％）、Ｃ_ｍａｘ＝４４２ｎｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘ＝２．８時間および
ｔ_１／２＝７．６時間である。

α−トコトリエノールキノンの単一用量および反復用量血漿プロフィールを、Ｃ_ｍａｘ
＜１０μＭおよびＣ_ｍｉｎ＞０．５μＭを達成するように調節した用量を使用して摸倣し
た。１日用量および線形動態を仮定すると、７０ｋｇの成人について、総用量は、Ｃ_２４
ｈ ２２０．５ｎｇ／ｍｌ（０．５μＭ）を達成するために３７９ｍｇ（５．４１ｍｇ／
ｋｇ）である必要がある。上記用量は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは
別の有機酸尿症を有する多くの患者が、７０ｋｇより遙かに体重の少ない小児であるので
、適切に調節される。

出発用量は、標題「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔ
ａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆ
ｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅ
ｅｒｓ」の米国食品医薬品局ガイドライン（２００５年７月）ならびに標題「Ｇｕｉｄａ
ｎｃｅ ｏｎ Ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔ
ｈｅ Ｃｏｎｄｕｃｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ
Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｓ」のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉ
ｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇ
ｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕ
ｓｅ （ＩＣＨ）ガイドライン（２００８年７月）に基づいて概算され得る。ＩＣＨガイ
ドラインによれば、上記出発用量からの推定曝露は、ｍｇ／ｍ^２ベースでより感受性の高
い種においてＮＯＡＥＬ（有害事象が観察されない有効レベル（Ｎｏ−Ａｄｖｅｒｓｅ−
Ｏｂｓｅｒｖｅｄ−Ｅｆｆｅｃｔ−Ｌｅｖｅｌ））の１／５０を超えるべきではない。α
−トコトリエノールキノンの単一経口用量に従って、上記ＮＯＡＥＬは、雌性ラットに関
しては５００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、３，０００ｍｇ／ｍ^２であると確証された。この投
与量は、成人において８１ｍｇ／ｋｇに等しい。８１ｍｇ／ｋｇの１／５０は、１．６ｍ
ｇ／ｋｇ、すなわち、７０ｋｇの成人については１１０ｍｇ、もしくは１０ｋｇの小児に
ついては１６ｍｇである。この用量は、１日に１回、２回、もしくは３回投与され得る。

（共投与される薬剤）
本明細書で記載される化合物は、唯一の活性薬剤として投与されてもよい一方で、それ
らはまた、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症の処置もしく
は抑制において使用される１種もしくはそれより多くの他の薬剤と組み合わせて使用され
てもよい。メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症の処置もしく
は抑制のために本明細書で記載される化合物との組み合わせに有用な代表的薬剤としては
、以下が挙げられるが、これらに限定されない：コエンザイムＱ（コエンザイムＱ１０を
含む）；イデベノン；ＭｉｔｏＱ；アセチルカルニチン（例えば、アセチル−Ｌ−カルニ
チンもしくはアセチル−ＤＬ−カルニチン）；パルミトイルカルニチン（例えば、パルミ
トイル−Ｌ−カルニチンもしくはパルミトイル−ＤＬ−カルニチン）；カルニチン（例え
ば、Ｌ−カルニチンもしくはＤＬ−カルニチン）；ケルセチン；マンゴスチン；アサイー
；ウリジン；Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；ポリフェノール（例えば、レスベラト
ロール）；ビタミンＡ；ビタミンＣ；ルテイン；β−カロテン；リコペン；グルタチオン
；脂肪酸（ω−３脂肪酸（例えば、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（
ＥＰＡ）、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ））が挙げられる）；リポ酸およびリポ酸
誘導体；ビタミンＢ複合体；ビタミンＢ１（チアミン）；ビタミンＢ２（リボフラビン）
；ビタミンＢ３（ナイアシン、ニコチンアミド、もしくはナイアシンアミド）；ビタミン
Ｂ５（パントテン酸）；ビタミンＢ６（ピリドキシンもしくはピリドキサミン）；ビタミ
ンＢ７（ビオチン）；ビタミンＢ９（葉酸（ビタミンＢ１１もしくはビタミンＭとしても
公知））；ビタミンＢ１２（コバラミン（例えば、シアノコバラミン））；イノシトール
；４−アミノ安息香酸；フォリン酸；ビタミンＥ；他のビタミン；ならびに抗酸化化合物
。

上記共投与される薬剤は、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸
尿症を処置することが意図される主要化合物の投与と同時、投与の前、もしくは投与の後
に、投与され得る。

（製剤および投与経路）
本発明の方法において使用される化合物は、上記化合物の十分な血漿および／もしくは
中枢神経系レベルを提供する任意の適切な形態において投与され得る。上記化合物は、所
望により、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、アジュバント、および
ビヒクルを含む単位投与量製剤において、腸に、経口的に、非経口的に、舌下に、吸入に
よって（例えば、ミストもしくはスプレーとして）、直腸に、もしくは局所的に投与され
得る。例えば、適切な投与様式としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈
内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内（例えば、鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、胃腸な
ど、ならびに特定のもしくは罹患した器官もしくは組織に直接的に、が挙げられる。中枢
神経系への送達に関しては、脊髄投与および硬膜外投与、または脳室への投与が使用され
得る。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイス）の
使用を包含し得る。用語非経口は、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内注射、
動脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、もしくは注入技術を含む。上記化合物は、所望の
投与経路に適した薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、アジュバント、およびビヒクル
と混合される。

本発明の特定の実施形態、特に、注射もしくは本明細書に列挙される経路を含むが経口
投与、胃内投与、胃腸投与もしくは腸内投与のために使用される実施形態を含む、他の非
経口投与のために製剤が使用される実施形態において、本発明の方法において使用される
製剤および調製物は、無菌である。無菌の薬学的製剤は、当業者に公知の製薬グレード滅
菌標準（米国薬局方第７９７章、１０７２章および１２１１章； Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
Ｂｕｓｉｎｅｓｓ ＆ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｃｏｄｅ ４１２７．７； １６
Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ １７５１， ２１
Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ ２１１）に従って、配合も
しくは製造される。

経口投与は、その実行しやすさおよび患者（もしくは世話人）コンプライアンスに起因
して有利である。しかし、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿
症を有する患者は、摂食障害を有し得る。栄養チューブ、栄養シリンジ、もしくは胃瘻造
設術を介した医薬の導入は、腸内投与を達成するために使用され得る。上記活性化合物（
および、存在するのであれば、他の共投与される薬剤）は、胡麻油、または栄養チューブ
、栄養シリンジ、もしくは胃瘻造設術を介した投与のための製剤化に適した任意の他の薬
学的に受容可能なキャリア中で腸内投与され得る。

用語「機能性食品（の）（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）」とは、食品もしくは食品の
一部であり、医療上もしくは健康上の利益（疾患の予防および処置を含む）を提供する任
意の物質を言及するために使用されてきた。よって、表示「機能性食品」に分類される組
成物は、単離された栄養素、栄養補助食品および特定の食物から、遺伝的に操作されたデ
ザイナーフーズ、薬草製品、および加工食品（例えば、シリアル、スープおよび飲料）ま
での範囲に及び得る。より広い技術的意味において、上記用語は、食品から単離もしくは
精製され、一般に、通常は食品と関連せず、生理学的利益を有するか、または慢性疾患か
らの保護を提供することが実証された医薬形態において販売される製品を言及するために
使用されてきた。よって、本明細書における使用に関して記載される化合物はまた、添加
剤（例えば、機能性食品としてもしくは栄養的に受容可能な賦形剤、機能性食品としても
しくは栄養的に受容可能なキャリア、および機能性食品としてもしくは栄養的に受容可能
なビヒクル）とともに、機能性食品製剤もしくは栄養製剤として投与され得る。このよう
な製剤は、ときおり、メディカルフードといわれる。適切な機能性食品として受容可能な
賦形剤としては、液体溶液（例えば、１種もしくはそれより多くの植物由来油（例えば、
胡麻油）、および／または１種もしくはそれより多くの動物由来油、および／または１種
もしくはそれより多くの魚由来油を含む溶液）が挙げられ得る。

本明細書中の使用に関して記載される化合物は、固体形態において、液体形態において
、エアロゾル形態において、または錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射
可能物、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸、腸洗浄、エマルジョン、分散物、食品プレミッ
クスの形態において、および他の適切な形態において、投与され得る。上記化合物はまた
、リポソーム製剤において投与され得る。上記化合物はまた、プロドラッグとして投与さ
れ得、ここで上記プロドラッグは、処置される被験体において、治療上有効である形態へ
と変換を受ける。さらなる投与法は、当該分野で公知である。

注射可能調製物、例えば、無菌で注射可能な水性もしくは油性の懸濁物は、適切な分散
剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の方法に従って製剤化され
得る。上記無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶
媒中の無菌で注射可能な溶液もしくは懸濁物であり得る（例えば、プロピレングリコール
中の溶液として）。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル
液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒もしく
は懸濁媒体として従来どおりに使用される。この目的のために、任意の無刺激固定油（合
成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪
酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製における使用が見いだされる。

経口投与のための固体投与量形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆
粒剤が挙げられ得る。このような固体投与量形態において、上記活性化合物は、少なくと
も１種の不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、もしくはデンプン）と混合
され得る。このような投与量形態はまた、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤
の場合、上記投与量形態はまた、緩衝化剤を含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーテ
ィングを伴ってさらに調製され得る。

経口投与のための液体投与量形態としては、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤
（例えば、水）を含む、薬学的に受容可能なエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤お
よびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような組成物はまた、ア
ジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）、シクロデキストリン、ならびに甘
味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤を含み得る。あるいは、上記化合物はまた、適切であれ
ば、薄めない形態のままで（ｉｎ ｎｅａｔ ｆｏｒｍ）投与され得る。

本発明における使用のための化合物はまた、リポソームの形態において投与され得る。
当該分野で公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質もしくは他の脂質物質か
ら得られる。リポソームは、水性媒体中に分散されるモノラメラもしくはマルチラメラの
水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に受容可
能かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明にお
ける使用のための化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい
脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然および合成の両方）で
ある。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ
， Ｅｄ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ Ｘ
ＩＶ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｗ．， ｐ． ３
３ ｅｔ ｓｅｑ （１９７６）を参照のこと。

単一投与量形態を生成するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、活性
成分が投与される患者、および特定の投与様式に依存して変動し得る。しかし、任意の特
定の患者についての具体的用量レベルが、種々の要因（使用される具体的化合物の活性；
上記患者の年齢、体重、体表面積（ｂｏｄｙ ａｒｅａ）、ボディーマス指数（ＢＭＩ）
、全体的な健康状態、性別、および食事；投与時間および使用される投与経路；排出速度
；あるとすれば、使用される薬物組み合わせ；ならびに治療を受けている患者における疾
患の進行および重篤度が挙げられる）に依存することは、理解される。選択される薬学的
単位投与量は、通常、血液、脳脊髄液、脳組織、脊髄組織、他の組織、他の器官、もしく
は身体の他の標的領域における薬物の規定された最終濃度を提供するために、製造および
投与される。

本発明における使用のための化合物は、単一の１日用量において使用されてもよいし、
合計１日投与量が１日に２回、３回もしくは４回の分割投与量において投与されてもよい
。

本発明における使用のための化合物は、唯一の活性な薬剤として投与されてもよい一方
で、それらはまた、障害の処置もしくは抑制において使用される１種もしくはそれより多
くの他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。

さらなる活性薬剤が本発明における使用のための化合物と組み合わせて使用される場合
、上記さらなる活性薬剤は、一般に、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅ
ｎｃｅ （ＰＤＲ） ５３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９）（本明細書に参考として
援用される）において示されるとおりの治療上の量、または当業者に公知であるとおりの
もしくは各患者に関して経験的に決定されるとおりこのような治療上有用な量において、
使用され得る。

本発明における使用のための化合物、および他の治療上活性な薬剤は、推奨される最大
臨床投与量において、もしくはより低い用量において投与され得る。本発明における使用
のための組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重篤度および患者の
応答に依存して、所望の治療応答を得るように変動し得る。他の治療剤と組み合わせて投
与される場合、上記治療剤は、同時にもしくは異なる時に与えられる別個の組成物として
製剤化され得るか、または上記治療剤は、単一組成物として与えられ得る。

一実施形態において、上記化合物の調製物（例えば、トコトリエノールキノン調製物）
の純度は、任意の薬学的キャリアもしくは賦形剤、または任意のさらなる活性薬剤の添加
の前に測定される。例えば、α−トコトリエノールキノンが、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ
２００９／０６２２１２もしくは米国特許出願第１２／６０６，９２３号に記載される方
法のうちのいずれかに従って調製される場合、上記α−トコトリエノールキノンの純度は
、選択される方法の最終生成物に対して、および上記薬学的キャリアもしくは賦形剤もし
くはさらなる活性薬剤を添加する前に、測定される。所望のトコトリエノールキノン、も
しくは他の化合物の重量での純度は、任意の薬学的キャリアもしくは賦形剤、または任意
のさらなる活性薬剤の添加の前に、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくと
も約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくと
も約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくと
も約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは
少なくとも約９９％であり得る。これら同じ数値的純度レベルがまた、モル分率によって
、または任意の他の相対的尺度（例えば、重量／体積）によって、使用され得る。

別の実施形態において、上記化合物の調製物（例えば、トコトリエノールキノン調製物
）の純度は、調製物中のトコトリエノールキノンおよび（あるとすれば）トコトリエノー
ルの総量に対する所望のトコトリエノールキノンの割合として測定される。例えば、１０
０ｍｇのα−トコトリエノールキノン、５０ｍｇのβ−トコトリエノールキノン、および
５０ｍｇのγ−トコトリエノールヒドロキノンを含む組成物は、上記組成物中に存在する
他の非トコトリエノールもしくは非トコトリエノールキノン化合物の量とは無関係に、重
量で５０％のα−トコトリエノールキノンとして記載される。この純度測定値は、薬学的
キャリアもしくは賦形剤の添加前もしくは添加後に測定されようが、任意の非トコトリエ
ノール／非トコトリエノールキノン活性薬剤の添加前もしくは添加後に測定されようが、
同じである。重量での所望のトコトリエノールキノンもしくは他の化合物の純度は、少な
くとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少な
くとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少な
くとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少な
くとも約９７％、少なくとも約９８％、もしくは少なくとも約９９％であり得る。これら
同じ数値的純度レベルはまた、モル分率によって、もしくは任意の他の相対的尺度（例え
ば、重量／体積）によって使用され得る。

血液脳関門を横断する化合物を投与することは好ましいが、血液脳関門を越えない化合
物は、脊髄投与および硬膜外投与、または脳室への投与によって、中枢神経系へと送達さ
れ得る。α−トコトリエノールキノンは、マウスの血液脳関門を越える。

（キット）
本発明はまた、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を処置
するために有用な物質を含む製造品およびキットを提供する。上記製造品は、ラベル付き
の容器を含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が挙げら
れる。上記容器は、種々の材料（例えば、ガラスもしくはプラスチック）から形成され得
る。上記容器は、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコ
トリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン
、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−
トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノ
ン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノール
キノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−
トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択され
る活性薬剤を含む組成物を保持する。一実施形態において、上記化合物は、α−トコトリ
エノールキノンである。一実施形態において、上記活性薬剤は、α−トコトリエノールキ
ノンである。上記容器上のラベルは、上記組成物がメチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症
、もしくは別の有機酸尿症を処置するために使用されることを示し、また、処置における
使用のための指示を含み得る。

本発明はまた、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコ
トリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン
、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−
トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノ
ン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノール
キノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−
トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択され
る活性薬剤を含む組成物のうちのいずれか１種もしくはそれより多くを含むキットを提供
する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、
β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノ
ン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコ
トリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化
合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリ
エノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β
−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコ
トリエノールヒドロキノンから選択される活性薬剤を含む組成物を保持する、上記容器を
含む。他の実施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、β−ト
コトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α
−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエ
ノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、
またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノー
ルキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコ
トリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエ
ノールヒドロキノンから選択される活性薬剤を含む組成物を保持する上記の容器、ならび
に上記化合物もしくは組成物のためのビヒクル（例えば、１種もしくはそれより多くの植
物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１種もしくはそれより多くの動物由来油、
および／または１種もしくはそれより多くの魚由来油）を含む第２の容器を含む。他の実
施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノー
ルキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエ
ノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロ
キノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはα−ト
コトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ
−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノール
ヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロ
キノンから選択される活性薬剤を含む組成物を保持する上記の容器を含み、ここで、上記
化合物もしくは組成物は、上記化合物もしくは組成物のためのビヒクル（例えば、１種も
しくはそれより多くの植物由来油（例えば、胡麻油）、および／または１種もしくはそれ
より多くの動物由来油、および／または１種もしくはそれより多くの魚由来油）と予め混
合されている。上記キットは、商業的およびユーザーの見地から望ましい他の材料（他の
ビヒクル、緩衝化剤、希釈剤、フィルタ、ニードル、シリンジ、およびメチルマロン酸尿
症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症の処置について本明細書に記載される方法
のうちのいずれかを行うための説明書付きのパッケージ挿入物を含む）をさらに含み得る
。

他の局面において、上記キットは、本明細書に記載される方法のうちのいずれかのため
に（例えば、メチルマロン酸尿症、イソ吉草酸尿症、もしくは別の有機酸尿症を有する個
体を処置することが挙げられる）使用され得る。

（実施例１：ＭＭＡ細胞株アッセイおよび有効な化合物の初期スクリーニング）
α−トコトリエノールキノン、そのレドックスサイレントバージョン（そのビス−Ｂｏ
ｃ保護相当ヒドロキノン）および溶媒コントロールを、ＭＭＡと診断された患者のＭＭＡ
線維芽細胞由来の細胞が、Ｊａｕｓｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅ
ｎｅｔ． １１（２４）：３０５５ （２００２）、Ｊａｕｓｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，
ＦＡＳＥＢ Ｊ． １７：１９７２−４ （２００３）、および国際特許出願ＷＯ ２０
０４／００３５６５に記載されるようにＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン
（ＢＳＯ）の添加によってストレスを受けた場合に、上記細胞をレスキューするそれらの
能力について試験した。試験化合物およびそのレドックスサイレントバージョンのＥＣ５
０濃度を決定し、比較した。以下の化合物２−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３−ヒドロキシ−３
，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，
６−トリメチル−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンゼン−１，４−ジオール（α
−トコトリエノールキノンのビス−Ｂｏｃ保護されたヒドロキノン形態）を、上記「レド
ックスサイレント」α−トコトリエノールキノン、もしくはαＴＴＱ−ＲＳとして使用し
た。

ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地） −グルコースなし、ピルベートなし−ＧＩ
ＢＣＯ（登録商標）−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのカタログ番号１１９６６−０２５。ウシ胎
仔血清を、ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。塩基性線維芽細胞増殖因子およ
び表皮増殖因子を、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン
−グルタミンミックス、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン、およびウシ膵臓
由来インスリンを、Ｓｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓから購入した。細胞培養培地を、グルコースなしのＤＭＥＭ、１００Ｕ／ｍ
Ｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、１０％ ＦＢＳ、および５ｍ
Ｍ ピルベートを合わせることによって作製した。ＭＥＭ ＥＢＳを、体積が５００ｍＬ
になるように添加した。１０ｍＭ ＢＳＯ溶液を、４４４ｍｇ ＢＳＯを２００ｍＬの培
地に溶解し、その後濾過滅菌することによって調製した。この溶液を、Ｈ_２Ｏ中で２５０
μＭにさらに希釈した。上記実験の過程の間、この溶液を、＋４^ｏＣにおいて保存した。
上記細胞を、ＭＭＡ患者から得、１０ｃｍ組織培養プレート中で増殖させた。３日ごとに
、それらを１：３の比で分割した。

試験サンプルを、１．５ｍＬ ガラスバイアル中に与えた。上記化合物を、ＤＭＳＯ、
エタノールもしくはＰＢＳで希釈して、５ｍＭ ストック溶液を生じた。いったん溶解し
たら、それらを−２０℃において保存した。

試験サンプルを、以下のプロトコルに従ってスクリーニングした：ＭＭＡ線維芽細胞と
の培養を、液体窒素中に保存した約５００，０００細胞を含む１ｍＬバイアルから始めた
。細胞を９枚のプレートが利用可能になるまで、３日ごとに１：３の比で分割することに
よって、１０ｃｍ細胞培養ディッシュ中で増殖させた。いったんコンフルエントになった
ら、線維芽細胞を回収した。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）
に関して、合計１４３０万個の細胞（８継代目）を、４８０ｍＬ培地（３，０００細胞／
ウェルを有する１００μＬ培地に相当）中に再懸濁した。残りの細胞を、増殖のために１
０ｃｍ細胞培養プレート（５００，０００細胞／プレート）に分配した。上記プレートを
、９５％湿度および５％ＣＯ_２を有する雰囲気において、３７℃で一晩インキュベートし
て、上記細胞を上記培養プレートに接着させた。

ＭＴＰ培地（２４３μＬ）を、上記マイクロタイタープレートのウェルに添加した。上
記試験化合物を凍っていないようにし、７．５μＬの５ｍＭストック溶液を、２４３μＬ
培地を含むウェル中に溶解したところ、１５０μＭマスター溶液を生じた。マスター溶液
からの連続希釈を行った。上記１回の希釈工程の間の期間は、可能な限り短く保持した（
一般に、１秒未満）。

プレートを、細胞培養インキュベーター中で一晩保持した。翌日、１０μＬの２５０μ
Ｍ ＢＳＯ溶液を上記ウェルに添加したところ、２５μＭ最終ＢＳＯ濃度を生じた。３０
時間後、３枚のプレートを位相差顕微鏡下で検鏡して、０％コントロール（ウェルＥ１〜
Ｈ１）中の細胞が明らかに死滅したことを確認した。全てのプレートの培地を廃棄し、残
りの液体を、上記プレートをペーパータオルの上に逆さにして穏やかにタッピングするこ
とによって除去した。

次いで、１．２μＭ カルセインＡＭを含むＰＢＳ１００μＬを、各ウェルに添加した
。上記プレートを、室温において５０〜７０分間にわたってインキュベートした。その時
間の後、上記ＰＢＳを廃棄し、上記プレートをペーパータオル上で穏やかにタッピングし
て、蛍光（励起／発光波長は、それぞれ、４８５ｎｍおよび５２５ｎｍ）を、Ｇｅｍｉｎ
ｉ蛍光リーダーで読み取った。データを、マイクロソフトエクセル（エクセルは、スプレ
ッドシートプログラムに関するマイクロソフト社の登録商標である）へとインポートし、
各化合物のＥＣ_５０濃度を計算するために使用した。

上記化合物を、３回試験した。すなわち、上記実験を３回行った（上記細胞の継代数は
、反復ごとに１ずつ増大する）。

上記溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）はいずれも、非ＢＳＯ処理細胞の生存率に
対して有害な作用を有さず、試験した最高の濃度（１％）ですらもＢＳＯ処理線維芽細胞
に対して有益な影響を有しなかった。上記化合物は、自己蛍光を示さなかった。非ＢＳＯ
処理線維芽細胞の生存率を１００％と設定し、上記ＢＳＯ処理細胞および化合物処理細胞
の生存率を、この値との比較として計算した。

α−トコトリエノールキノン（αＴＴＱ）およびレドックスサイレントα−トコトリエ
ノールキノン（αＴＴＱ−ＲＳ）の存在下でのＭＭＡ細胞の細胞生存率アッセイの結果を
、図１に示す。α−トコトリエノールキノンは、２３ｎＭのＥＤ_５０で上記細胞を保護す
る一方で、レドックスサイレントα−トコトリエノールキノンは、上記ＭＭＡ患者に由来
する線維芽細胞の細胞生存率を維持するには無効である。

引用を同定することによる本明細書で言及される全ての刊行物、特許、特許出願および
公開特許出願の開示は、それら全体において本明細書に参考として援用される。本明細書
で開示される、ワールドワイドウェブ上のサイトへのハイパーリンクは、語句「ワールド
ワイドウェブ．」を「ｗｗｗ．」で置き換えることによってアクティブになりかつ追跡さ
れ得る。

前述の発明は、理解を明瞭にする目的で図示及び例示によっていくらか詳細に記載され
てきたが、特定の変更および改変が実施されることは、当業者に明らかである。従って、
上記説明および例示は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

Claims (1)

1. 図面に記載の発明。

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