JP2020016649A - 計測方法および計測装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 電子スピンを用いた磁気共鳴法により計測対象における神経伝達の状態を計測する計測方法であって、電位応答性分子を含む造影剤を含む前記計測対象に磁気共鳴法を適用して磁気共鳴信号を得る第1ステップと、前記第1ステップで得られた磁気共鳴信号から前記計測対象における神経伝達の状態を得る第2ステップとを含む、計測方法。電子スピンを用いた磁気共鳴法により計測対象における神経伝達の状態を計測する計測装置であって、電位応答性分子を含む造影剤を含む前記計測対象に磁気共鳴法を適用して磁気共鳴信号を得る信号取得手段と、前記信号取得手段で得られた磁気共鳴信号から前記計測対象における神経伝達の状態を得る神経伝達状態取得手段とを含む、計測装置。
【選択図】 図5
Description
しかしながら、既存の電位計測法は、電極挿入による侵襲性、プローブ設置部位の計測のみなど応用制限を有する。また、プローブ設置部位の計測を行う既存の電位計測法は、生体の深部の電位は困難であるという問題がある。
本発明は、非侵襲性であり、生体の深部であっても計測ができ、神経伝達の状態を計測できる計測方法および計測装置を提供することを目的とする。
<1> 電子スピンを用いた磁気共鳴法により計測対象における神経伝達の状態を計測する計測方法であって、電位応答性分子を含む造影剤を含む前記計測対象に磁気共鳴法を適用して磁気共鳴信号を得る第1ステップと、前記第1ステップで得られた磁気共鳴信号から前記計測対象における神経伝達の状態を得る第2ステップとを含む、計測方法。
<2> 前記第2ステップは、前記第1ステップで得られた磁気共鳴信号を画像化するステップを含む、前記<1>に記載の計測方法。
<3> 前記磁気共鳴法が、電子スピン共鳴法またはオーバーハウザーMRIである、前記<1>または<2>に記載の計測方法。
<4> 前記電位応答性分子が、下記一般式(1)で表される分子である、前記<1>から<3>のいずれかに記載の計測方法。
<5> 電子スピンを用いた磁気共鳴法により計測対象における神経伝達の状態を計測する計測装置であって、電位応答性分子を含む造影剤を含む前記計測対象に磁気共鳴法を適用して磁気共鳴信号を得る信号取得手段と、前記信号取得手段で得られた磁気共鳴信号から前記計測対象における神経伝達の状態を得る神経伝達状態取得手段とを含む、計測装置。
(1)磁気共鳴手法によること。
(2)電位変化を検出する造影剤を用いること。
(3)電位変化を、スペクトル変化を利用して検出すること。
(4)電位変化の対象内伝搬を計測、または可視化する手法であること。
また、本発明の計測装置は、生体における末端刺激の神経伝達についてリアルタイム可視化を実現する装置にできる。
本発明の計測装置は、本発明の計測方法を実施するために好適である。
図1に、本発明の計測方法の概念図を示す。本発明の計測方法は、生体における電位応答性分子「分子電極」プローブの膜電位応答を用いて、マイクロ秒〜ミリ秒程度の時間スケールで計測・イメージング可能な磁気共鳴法(例えば、パルスESR技術やOMRI装置)を適用し、神経活動・伝達プロセスの計測やイメージングを実現する手法である。また、本発明の計測方法を利用して、疾患モデルにおける薬効評価、分子電極誘導体開発等を実施することができる。電位のミリ秒程度でのイメージングは感度の点で実現が極めて困難であり発明者が有する高速化技術を用いて初めて実現できるもので、本発明は他者が容易に想起・実現できるものではない。本発明の計測方法は、計測系高速化により、高速動的電位計測を実現することで神経活動イメージングに展開するものである。
膜電位とは、細胞内外に存在する電位差であり、上述のように、神経細胞は、膜電位を変化させてナトリウムチャネルやナトリウムチャネルの開閉を制御することにより、軸索の末端まで信号を伝える。上記のように、神経活動に伴う電位伝搬では、120mV程度の電位変動が5ms程度のタイムフレームで生じる。本現象を生体深部で計測・可視化するためには、1s以下(好ましくはmsオーダー)の反応速度を有する電位応答性分子、計測・可視化技術を要する。
本発明の計測対象における計測対象は、試料あるいは生体を対象とする(マウス等に限定されない。)。具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、モルモット、ウサギ、ラット、マウスなどの生体を対象とすることができる。ヒトを除く、ウシ、ウマ、ブタ、サル、モルモット、ウサギ、ラット、マウスなどの生体を対象としてもよい。また、細胞や臓器などの生体以外を計測対象とすることもできる。これらの計測対象に、電子応答性分子を含む造影剤を投与または滴下して含ませた後、本発明の計測方法が行われる。例えば、計測対象が生体である場合、造影剤の投与方法(投与経路)は特に限定されないが、好ましくは、造影剤投与経路が、静脈注射、皮膚塗布、腹腔内投与、皮下投与である。
本発明の計測対象に含まれる造影剤は、電子応答性分子を含む。電位応答性分子とは、その構造が電位変化により可逆的に変化できる分子のことである。
本発明で用いられる電子応答性分子は、「分子電極」プローブとして用いられるものであり、不対電子を有し、計測対象の膜電位の変化に追随して分子構造が変化し不対電子の電子状態が変化する分子である。
具体的には、電位応答性分子は、1s以下の電位スイッチング速度を有する分子が好ましい。なお、電位スイッチング速度とは、電位変化により引き起こされる分子の構造変化の速さである。電位スイッチング速度は、磁気共鳴法などの公知の手法で計測できる。
一般式(1)において、R4、R5は、それぞれ独立に、アルキル基またはフェニル基が好ましく、アルキル基がより好ましい。
一般式(1)で表される電位応答性分子として、4−amino−2,2,5,5−tetramethyl−3−imidazoline−1−yloxyl・radicalを用いた。4−amino−2,2,5,5−tetramethyl−3−imidazoline−1−yloxyl・radicalをリン酸緩衝液に最終濃度100μMとなるよう溶解し、塩酸溶液及び水酸化ナトリウム溶液でpH6あるいはpH8.0に調製した。これにより、電位の異なる試料として、4−amino−2,2,5,5−tetramethyl−3−imidazoline−1−yloxyl・radical(上記式(2)の構造Aに対応)と、4−amino−2,2,5,5−tetramethyl−imidazolidine−1−yloxyl・radical(上記式(2)の構造Bに対応)の試料を得た。
・X−band測定条件:
JEOL X− band ESR JES−RE1X、磁場強度3,330Gauss、掃引幅+/−5mT、掃引時間10秒、磁場変調 100kHz,0.05mT、マイクロ波9.45GHz,1mW
・スペクトルの磁場位置:
磁場掃引モードでスペクトル取得しているため、周波数一定。
一般式(1)で表される電位応答性分子として、4−amino−2,2,5,5−tetramethyl−2−imidazoline−1−yloxyl・radicalを用いた。4−amino−2,2,5,5−tetramethyl−2−imidazoline−1−yloxyl・radicalをリン酸緩衝液に最終濃度100μMとなるよう溶解し、塩酸溶液及び水酸化ナトリウム溶液でpH6に調製した。
・X−band測定条件:
JEOL X− band ESR JES−RE1X、磁場強度3,345Gauss 固定、磁場変調100kHz,0.05mT、マイクロ波9.45GHz、1mW
・実験操作:
X−band用溶液セルに接続した電極より、周期約60Hzでピーク/ピーク電圧1Vの正弦波電圧を外部発振源(NF WF1973)より入力し、溶液電位を変調させた。変調に合わせてESR出力データをサンプリングレート約50kHzで得た。
ΔpH1は約50mVに相当する。溶液pH6において、初期位置である最大スペクトル吸収位置から1V印加すると、本分子で電位応答がプラトーに達し変化しなくなるpH9程度を十分超えたところまで変調させデータ変化を計測した。
本発明の計測装置は、磁気共鳴計測装置と、制御処理部と、表示部と、を備えている。磁気共鳴計測装置が、信号取得手段であり、制御処理部が、神経伝達情報取得手段である。磁気共鳴計測装置で取得した磁気共鳴信号を、制御処理部で解析することで、神経伝達情報を取得することができる。
また、制御処理部は、磁気共鳴計測装置の計測条件等を制御する制御プログラム等が格納されている。制御処理部では、制御プログラムを出力し、磁気共鳴計測装置の計測条件等を制御することができる。
本発明に係る計測方法1は、パルス型のESR装置100と、制御処理部200と、表示部300とを備えた計測装置1(図6参照)を用いた計測方法の一例である。
磁場掃引コイル10bを調整して、0超50mT以下の範囲(例えば、20mT)で所定の静磁場に設定する。計測部位やS/N比などを考慮して、計測に用いるパルスシーケンスを設定する。計測時間は、例えば、1s以下(100百μ秒〜1m秒、1m秒〜10m秒、10〜100m秒など)に設定する。
まず、計測対象であるマウスをRFコイル20の内部に配置する。この計測対象のマウスは、電位応答性分子Aを含む造影剤が投与されている。なお、頭や尾などマウスの一部のみを計測部位とすることもできる。
次いで、所定のパルスシーケンスで生成したRFパルス(周波数500〜600MHz程度)をRFコイル20内のマウスに照射する。また、所定のパルスシーケンスに応じて磁場勾配コイル10cが駆動し、所定規模の傾斜磁場を所定の回数で生成する。電子スピン共鳴によるESR信号は検出部50で検出される。
所定の間隔で連続的に計測を行い、経時的にESR信号を取得する。計測間隔は、例えば、1s以下(10〜100m秒や10〜500m秒など)に設定する。
制御処理部200で、第1ステップで検出されたESR信号は、フーリエ変換等の処理を行い、電位応答性分子Aの最大スペクトル共鳴吸収位置を含む磁場範囲のデータを抽出し、解析する。電位応答性分子Aの最大スペクトル共鳴吸収位置の磁場の位置は、例えば、電子応答性分子AのESRスペクトルを事前に計測し、制御処理部200に保存したデータを用いることができる。
膜電位の電位変化により、電位応答性分子Aは構造変化し、電位応答性分子Aの最大スペクトル共鳴吸収位置の吸収強度(信号強度)が減少する。電位応答性分子Aの吸収強度を経時的に解析することで、電位応答性分子Aの吸収強度の低い部分を特定でき、痛みの可視化につなげることができる。電位応答性分子Aの吸収強度の低い部分の移動方向を解析すれば、電位応答性分子Aの吸収強度の低い部分の移動方向を神経走行方向と判断できる。また、電位応答性分子Aの吸収強度の減少が観察される部位は、神経伝達が行われていると判断できる。
また、ESR信号を処理して画像化してもよい。画像の経時的な変化(信号強度の低い部分の変化)より、神経伝達の状態を可視化することもできる。
また、2点以上の点で同時計測すれば、そのデータ同調性(一定遅延後に同情報が伝わる)から、神経伝達が評価できる。
本発明に係る計測方法2は、OMRI(オーバーハウザーMRI)装置101と、制御処理部200と、表示部300とを備えた計測装置2(図7参照)を用いた計測方法の一例である。
パルス発生器31は、制御処理部200、磁場勾配コイル11c、磁場勾配コイル12cおよびRFパルス発生器41に接続されている。制御処理部200からの指令によってパルス発生器31で生成したパルスシーケンスによって、磁場勾配コイル11c、磁場勾配コイル12c、およびRFパルス発生器41が制御される。
移動手段61は、RFコイル21、または、第1および第2の外部磁場発生装置を移動させることにより、RFコイル21が、第1および第2の外部磁場発生装置の磁場中を順に移動できる手段である。
表示部300は、制御処理部200に接続されており、制御処理部200で処理された解析データを表示できる。
第1の外部磁場発生装置11の磁場強度は、0超50mT以下の範囲(例えば、20mT)で所定の静磁場に設定する。第2の外部磁場発生装置12の磁場強度は、0超11T以下の範囲で第1の外部磁場発生装置11の磁場強度よりも大きい値(例えば、1.5T)に設定する。また、計測部位やS/N比などを考慮して、計測に用いるパルスシーケンスを設定する。例えば、核磁気共鳴(NMR)の計測時間が1s以下(100百μ秒〜1m秒、1m秒〜10m秒、10〜100m秒など)となるように設定する。
次いで、所定のパルスシーケンスで生成したRFパルス(周波数500〜600MHz程度)をRFコイル21内のマウスに照射することで電子スピンを励起させる。
電子スピンを励起させた後、移動手段62によって、RFコイル21を第2の外部磁場発生装置12の磁場中に移動させる。このとき、移動は数秒以下(例えば、1〜10sなど)とする。
RFコイル21を、移動手段62により第1の外部磁場発生装置11中に移動させ、同様の操作を繰り返すことで、経時的にNMR信号を取得する。
制御処理部200で、第1ステップで検出されたNMR信号に対してフーリエ変換等の処理を行い、電位応答性分子Aの最大スペクトル共鳴吸収位置を含む磁場範囲のデータを抽出し、解析する。
計測方法1と同様に、電位応答性分子Aの吸収強度の変化を解析することで、神経伝達に関する情報を得ることができる。また、NMR信号を処理して画像化してもよい。画像の経時的な変化より、神経伝達の状態を可視化することも可能である。
例えば、本発明の計測方法の第1ステップは、図9に示す計測装置を用いて、第1の外部磁場発生装置の磁場中で電子スピンを励起させた後、RFコイルを移動させずに、第1の外部磁場発生装置の磁場中でRFパルス(周波数700〜800MHz)を印加し、核磁気共鳴を生じさせるステップとしてもよい。
10 外部磁場発生装置
11 第1の外部磁場発生装置
12 第2の外部磁場発生装置
10a,11a,12a 永久磁石
10b,11b,12b 磁場掃引コイル
10c,11c,12c 磁場勾配コイル
20,21 RFコイル
30,31 パルス発生器
40,41 RFパルス発生器
50,51 検出部
61 移動手段
100 ESR装置
101 OMRI装置
200 制御処理部
300 表示部
Claims (5)
- 電子スピンを用いた磁気共鳴法により計測対象における神経伝達の状態を計測する計測方法であって、
電位応答性分子を含む造影剤を含む前記計測対象に磁気共鳴法を適用して磁気共鳴信号を得る第1ステップと、
前記第1ステップで得られた磁気共鳴信号から前記計測対象における神経伝達の状態を得る第2ステップとを含む、計測方法。 - 前記第2ステップは、前記第1ステップで得られた磁気共鳴信号を画像化するステップを含む、請求項1に記載の計測方法。
- 前記磁気共鳴法が、電子スピン共鳴法またはオーバーハウザーMRIである、請求項1または2に記載の計測方法。
- 前記電位応答性分子が、下記一般式(1)で表される分子である、請求項1から3のいずれかに記載の計測方法。
R2、R3は、それぞれ独立に、アルキル基を表し、
R4、R5は、それぞれ独立に、アルキル基、フェニル基、およびアルキルカルボキシル基からなる群から選択されるいずれかを表す。 - 電子スピンを用いた磁気共鳴法により計測対象における神経伝達の状態を計測する計測装置であって、
電位応答性分子を含む造影剤を含む前記計測対象に磁気共鳴法を適用して磁気共鳴信号を得る信号取得手段と、
前記信号取得手段で得られた磁気共鳴信号から前記計測対象における神経伝達の状態を得る神経伝達状態取得手段とを含む、計測装置。
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