JP2019535240A - TGFβR2エンドヌクレアーゼバリアント、組成物、および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下で、2016年10月28日出願の米国出願第62/414,260号、および2016年10月17日出願の米国仮出願第62/409,163号の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に関連する配列表は、ハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むこのテキストファイルの名前は、BLBD_078_02WO_ST25.txtである。本テキストファイルは79KBであり、2017年10月17日に作成され、本明細書の出願と同時に、EFS−Webを介して電子的に提出されている。
背景
配列番号:1は、野生型I−OnuI LAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼ(LHE)のアミノ酸配列である。
[発明を実施するための形態]
本開示は、概して、改善されたゲノム編集組成物およびその使用方法に部分的に関する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、種々の実施形態において企図されるゲノム編集組成物は、癌、感染性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、もしくはそれらに関連する状態を予防もしくは治療するために、またはそれらの少なくとも1つの症状を緩和するために使用され得る。既存の養子細胞療法を悩ませるある制限または問題は、腫瘍微小環境によって媒介された疲弊に起因する免疫エフェクター細胞の低応答性である。疲弊したT細胞は、ナイーブ、エフェクター、またはメモリーT細胞と著しく異なる固有の分子シグネチャを有する。それらは、減少したサイトカイン発現およびエフェクター機能を有するT細胞として定義される。TGFβシグナル伝達は、腫瘍微小環境におけるT細胞疲弊と関連しており、TGFβR1/TGFβR2を通る増加したTGFβシグナル伝達は、減少したT細胞増殖およびIFN−γの低減した産生に関連する。
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等のいずれの方法および材料も、特定の実施形態の実践または試験において使用され得るが、組成物、方法、および材料の好ましい実施形態が本明細書に記載される。本開示の目的において、次の用語が下記で定義される。
本明細書の特定の実施形態において企図されるヌクレアーゼバリアントは、TGFβR2遺伝子内の標的部位を編集するゲノムに好適であり、1つ以上のDNA結合ドメインと、1つ以上のDNA切断ドメイン(例えば、1つ以上のエンドヌクレアーゼおよび/またはエクソヌクレアーゼドメイン)と、任意に、本明細書で企図される1つ以上のリンカーとを含む。「再プログラミングされたヌクレアーゼ」、「遺伝子操作されたヌクレアーゼ」、または「ヌクレアーゼバリアント」という用語は互換的に使用され、1つ以上のDNA結合ドメインと1つ以上のDNA切断ドメインとを含むヌクレアーゼを指し、ここで、ヌクレアーゼは、TGFβR2遺伝子内の2本鎖DNA標的配列に結合し、それを切断するように親ヌクレアーゼまたは自然発生するヌクレアーゼから設計および/または修飾されている。
種々の実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼまたはメガヌクレアーゼは、TGFβR2遺伝子内の標的部位に2本鎖の破断(DSB)を導入するように再プログラミングされる。特定の実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントは、TGFβR2遺伝子のエクソン6において、好ましくはTGFβR2遺伝子のエクソン6における配列番号:11で、およびより好ましくはTGFβR2遺伝子のエクソン6における配列番号:11内の配列「ATCC」で2本鎖の破断を導入する。
種々の実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントを含むmegaTALは、TGFβR2遺伝子内の標的部位に2本鎖の破断(DSB)を導入するように再プログラミングされる。特定の実施形態において、megaTALは、TGFβR2遺伝子のエクソン6において、好ましくはTGFβR2遺伝子のエクソン6における配列番号:11で、およびより好ましくはTGFβR2遺伝子のエクソン6における配列番号:11内の配列「ATCC」でDSBを導入する。
特定の実施形態において企図されるゲノム編集組成物および方法は、ヌクレアーゼバリアントおよびエンドプロセシング酵素の1つ以上のコピーを使用して細胞ゲノムを編集することを含む。特定の実施形態において、単一のポリヌクレオチドは、リンカー、自己切断型ペプチド配列、例えば、2A配列によって、またはIRES配列によって分離されたホーミングエンドヌクレアーゼバリアントおよびエンドプロセシング酵素をコードする。特定の実施形態において、ゲノム編集組成物は、ヌクレアーゼバリアントをコードするポリヌクレオチドと、エンドプロセシング酵素をコードする別個のポリヌクレオチドとを含む。特定の実施形態において、ゲノム編集組成物は、自己切断型ペプチドによって分離されたエンドプロセシング酵素のタンデムコピーに加えて、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントエンドプロセシング酵素の単一のポリペプチド融合をコードするポリヌクレオチドを含む。
特定の実施形態において企図されるヌクレアーゼバリアントは、任意の好適な標的配列に結合するように設計され得、かつ自然発生するヌクレアーゼと比較して、新規の結合特異性を有し得る。特定の実施形態において、標的部位は、プロモーター、エンハンサー、抑制要素などを含むがこれらに限定されない遺伝子の調節領域である。特定の実施形態において、標的部位は、遺伝子のコード領域またはスプライス部位である。ある特定の実施形態において、ヌクレアーゼバリアントは、遺伝子の発現を下方調節または減少するように設計される。特定の実施形態において、ヌクレアーゼバリアントおよびドナー修復テンプレートは、所望の標的配列を修復または欠失するように設計され得る。
ヌクレアーゼバリアントは、標的配列にDSBを導入するために使用され得、DSBは、1つ以上のドナー修復テンプレートの存在下で相同組換え修復(HDR)機構を通して修復され得る。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、免疫力エンハンサーをコードするドナー修復テンプレートの存在下でTGFβR2遺伝子においてDSBを導入することによって免疫抑制因子に対してより強力および/または耐性を有するように作製される。本明細書で使用されるとき、「免疫力エンハンサー」という用語は、T細胞の活性化および/または機能を刺激および/または増強する非天然分子、免疫賦活因子、ならびにT細胞または他の免疫細胞内に腫瘍微小環境からの免疫抑制シグナルを免疫刺激シグナルに変換する非天然ポリペプチドを指す。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、二重特異性T細胞エンゲイジャー(BiTE)分子をコードするドナー修復テンプレートの存在下で、TGFβR2遺伝子においてDSBを導入することによってより強力になるように作製される。BiTE分子は、本明細書の他の箇所で企図される、標的抗原、リンカー、またはスペーサーに結合する第1の結合ドメインと、免疫エフェクター細胞上の刺激または共刺激分子に結合する第2の結合ドメインとを含む二分分子である。第1および第2の結合ドメインは、独立して、リガンド、受容体、抗体またはその抗原結合断片、レクチン、および炭水化物から選択され得る。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、ゲノム編集された細胞または腫瘍微小環境における細胞のいずれかにおいて免疫賦活因子を増加させることによってより強力になるように作製される。免疫賦活因子は、免疫エフェクター細胞における免疫応答を増強する特定のサイトカイン、ケモカイン、サイトキシン、およびサイトカイン受容体を指す。一実施形態において、T細胞は、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、またはサイトカイン受容体をコードするドナー修復テンプレートの存在下で、TGFβR2遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。
さらなる実施形態において、ドナー修復テンプレートは、フリップ受容体またはその部分をコードする。本明細書で使用されるとき、「フリップ受容体」という用語は、腫瘍微小環境からの免疫抑制シグナルをT細胞内の免疫刺激シグナルに変換する非天然ポリペプチドを指す。特定の実施形態において、TGFβR2フリップ受容体は、TGFβR2細胞外ドメインまたはリガンド結合ドメインまたはそれらのバリアントと、膜貫通ドメインと、T細胞に免疫刺激シグナルを伝達する細胞内ドメインとを含むポリペプチドを指す。特定の実施形態において、TGFβR2フリップ受容体は、TGFβR2細胞外ドメインまたはリガンド結合ドメインまたはそれらのバリアントと、TGFβR2膜貫通ドメインと、T細胞に免疫刺激シグナルを伝達する細胞内ドメインとを含むポリペプチドを指す。特定の実施形態において、TGFβR2フリップ受容体は、TGFβR2細胞外ドメインまたはリガンド結合ドメインまたはそれらのバリアントと、膜貫通ドメインと、T細胞に免疫刺激シグナルを伝達するタンパク質からの細胞内ドメインとを含むポリペプチドを指す。ある特定の実施形態において、TGFβR2細胞外ドメインバリアントは、TGFβ−1に対する増加した結合親和性を有する。
既存の養子細胞療法を悩ませるある制限または問題は、腫瘍微小環境によって媒介された疲弊に起因する免疫エフェクター細胞の低応答性である。疲弊したT細胞は、ナイーブ、エフェクター、またはメモリーT細胞と著しく異なる固有の分子シグネチャを有する。それらは、減少したサイトカイン発現およびエフェクター機能を有するT細胞として定義される。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、遺伝子操作された抗原受容体を含む。一実施形態において、T細胞は、遺伝子操作された抗原受容体をコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のTGFβR2遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、遺伝子操作されたTCRを含む。一実施形態において、T細胞は、遺伝子操作されたTCRをコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のTGFβR2遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、遺伝子操作されたTCRは、単一のTGFβR2遺伝子においてDSBで挿入される。別の実施形態、遺伝子操作されたTCRのアルファ鎖は、1つのTGFβR2遺伝子においてDSBに挿入され、遺伝子操作されたTCRのベータ鎖は、他のTGFβR2遺伝子においてDSBに挿入される。
特定の実施形態において、本明細書で企図される遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のキメラ抗原受容体(CAR)を含む。一実施形態において、T細胞は、CARをコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のTGFβR2遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、CARは、単一のTGFβR2遺伝子においてDSBで挿入される。
特定の実施形態において、遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のDaric受容体を含む。本明細書で使用されるとき、「Daric受容体」という用語は、多鎖遺伝子操作された抗原受容体を指す。一実施形態において、T細胞は、Daricの1つ以上の構成要素をコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のTGFβR2遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、Daricまたはその1つ以上の構成要素は、単一のTGFβR2遺伝子においてDSBで挿入される。
特定の実施形態において、本明細書で企図される遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のキメラサイトカイン受容体を含む。一実施形態において、T細胞は、CARをコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のTGFβR2遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、キメラサイトカイン受容体は、単一のTGFβR2遺伝子においてDSBで挿入される。
ホーミングエンドヌクレアーゼバリアント、megaTAL、および融合ポリペプチドを含むがこれらに限定されない種々のポリペプチドが本明細書で企図される。好ましい実施形態において、ポリペプチドは、配列番号:1〜10に記載されるアミノ酸配列を含む。「ポリペプチド」、「ポリペプチド断片」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、別段の規定がない限り、従来の意味に従って、すなわち、アミノ酸の配列として互換的に使用される。一実施形態において、「ポリペプチド」は、融合ポリペプチドおよび他のバリアントを含む。ポリペプチドは、多様な周知の組換えおよび/または合成技法のうちのいずれかを使用して調製され得る。ポリペプチドは、特定の長さに限定されず、例えば、それらは、完全長タンパク質配列、完全長タンパク質の断片、または融合タンパク質を含み得、ポリペプチドの翻訳後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など、ならびに自然発生するかまたは自然発生しない両方の、当該技術分野において既知の他の修飾を含み得る。
特定の実施形態において、本明細書で企図される1つ以上のホーミングエンドヌクレアーゼバリアント、megaTAL、エンドプロセシング酵素、および融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。本明細書で使用されるとき、「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、およびDNA/RNAハイブリッドを指す。ポリヌクレオチドは、1本鎖もしくは2本鎖、および組換え、合成、または単離のいずれかであり得る。ポリヌクレオチドには、プレ−メッセンジャーRNA(プレ−mRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、RNA、短干渉RNA(siRNA)、短ヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、リボザイム、ゲノムRNA(gRNA)、プラス鎖RNA(RNA(+))、マイナス鎖RNA(RNA(−))、tracrRNA、crRNA、単一ガイドRNA(sgRNA)、合成RNA、合成mRNA、ゲノムDNA(gDNA)、PCR増幅DNA、相補的DNA(cDNA)、合成DNA、または組換えDNAが含まれるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチドは、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも1000、少なくとも5000、少なくとも10000、または少なくとも15000以上のヌクレオチド長、ならびに全ての中間の長さのヌクレオチド、リボヌクレオチド、もしくはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの多量体型、またはヌクレオチドのいずれかの型の修飾型を指す。この文脈において、「中間の長さ」は、6、7、8、9などの、101、102、103などの、151、152、153などの、201、202、203などの引用された値の間の任意の長さを意味することが容易に理解されよう。特定の実施形態において、ポリヌクレオチドまたはバリアントは、参照配列に対して少なくともまたは約50%、55%、60%、65%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する。
特定の実施形態において企図される方法によって製造されたゲノム編集された細胞は、TGFβR2遺伝子において1つ以上の遺伝子編集を含み、癌、GVHD、感染性疾患、自己免疫疾患、免疫不全、またはそれらに関連する状態の少なくとも1つの症状の予防、治療、または緩和のための改善された細胞を基にした療法を提供する。任意の特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書で企図される組成物および方法は、部分的に、療法的な細胞を免疫抑制シグナルおよび疲弊に対してより耐性を有するようにすることによって、養子細胞療法の有効性を増加させると考えられる。
特定の実施形態において企図される組成物は、本明細書で企図されるような、1つ以上のポリペプチド、ポリヌクレオチド、それらを含むベクタ−、ならびにゲノム編集組成物およびゲノム編集された細胞組成物を含み得る。特定の実施形態において企図されるゲノム編集組成物および方法は、細胞または細胞の集団においてヒト形質転換成長因子ベータ受容体2(TGFβR2)遺伝子内の標的部位を編集するのに有用である。好ましい実施形態において、ゲノム編集組成物は、造血細胞、例えば、T細胞または免疫エフェクター細胞内のTGFβR2遺伝子を編集するために使用される。
本明細書で企図される組成物および方法によって製造されたゲノム編集された細胞は、癌、GVHD、感染性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、または免疫不全の少なくとも1つの症状の予防、治療、または緩和において使用するための改善された製剤を提供する。本明細書で使用されるとき、「製剤」という用語は、本明細書で企図される組成物および方法を使用して産生された遺伝子修飾された細胞を指す。特定の実施形態において、製剤は、遺伝子的に編集された免疫エフェクター細胞またはT細胞を含む。さらに、特定の実施形態において企図されるゲノム編集されたT細胞は、T細胞疲弊に対して耐性を有し、かつ腫瘍微小環境において増加した耐久性および持続性を示し、持続的な療法をもたらし得るため、より安全かつより有効である養子細胞療法を提供する。
ヒト形質転換成長因子ベータ受容体2(TGFβR2)遺伝子を撹乱するための再プログラミングI−ONUI
DNA認識インターフェースにおいて可変アミノ酸残基を含有するモジュラーライブラリを構築することによって、I−OnuIを、TGFβR2遺伝子のエクソン6を標的とするように再プログラミングした(図1)。バリアントを構築するために、オリゴヌクレオチドを使用して縮重コドンをI−OnuI DNA結合ドメイン内に組み込んだ。縮重コドンをコードするオリゴヌクレオチドをPCRテンプレートとして使用して、酵母菌株S.cerevisiaeにおけるギャップ組換えによってバリアントライブラリを生成した。各バリアントライブラリは、N−またはC末端I−OnuI DNA認識ドメインのいずれかにおよび、約107〜108の固有の形質転換体を含有した。図2に示すように、得られた表面ディスプレイライブラリを、対応するドメインの「ハーフ部位」(配列番号:14〜18)を含む標的部位に対する切断活性に関してフローサイトメトリーによってスクリーニングした。
TGFβR2遺伝子のエクソン6を標的とする再プログラミングされたMED I−ONUIホーミングエンドヌクレアーゼ
染色体に一体化された蛍光レポーター系を使用して、TGFβR2遺伝子のエクソン6を標的とする再プログラミングされたI−OnuI HEの活性を測定した(Certo et.al.,2011)。TGFβR2標的配列(配列番号:11)に結合し、それを切断する完全に再プログラミングされたI−OnuI HEを、哺乳動物発現プラスミドにクローン化し、次いで、蛍光iRFPタンパク質をコードするフレーム外遺伝子の上流にTGFβR2標的配列を含有したHEK293T線維芽細胞細胞株に個別にトランスフェクトした。非相同末端結合(NHEJ)経路を介するDNA修復後のHEによって埋め込まれた標的部位および挿入欠失の蓄積の切断は、「インフレーム」の後方に蛍光レポーター遺伝子を配置する3つの修復された遺伝子座のうちのおよそ1つをもたらす。したがって、染色体に埋め込まれた標的配列におけるエンドヌクレアーゼ活性の読み出しに、iRFP蛍光性HEK293T細胞のパーセンテージを使用する。TGFβR2標的配列に結合し、それを切断する完全に再プログラミングされたI−OnuI HEは、細胞染色体コンテクスト(chromosomal context)において、中程度のiRFP発現の効率を示した。図3(上のグラフ)。
TGFβR2エクソン6を標的とするMEGATALの特徴付け
メガヌクレアーゼドメインのN末端に、11塩基対TALアレイ標的部位(配列番号:12)に対応する、5−メチルシトシン寛容10.5単位TALアレイを付加することによって、TGFβR2.B3.F8megaTAL(配列番号:9)として、TGFβR2.B3.F8HEバリアントをフォーマット化した(Boissel et al.,2013に記載)。図6。megaTAL標的部位配列は、配列番号:13に記載される。リンカー配列(配列番号:10)を介するTrex2へのC末端融合としても、TGFβR2.B3.F8megaTALをフォーマット化した。
TGFβR2MEGATALは、TGFβ−1で誘導されたシグナル伝達を撹乱する。
TGFβR2に結合するTGFβ−1は、SMAD2およびSMAD3のリン酸化を含む下流シグナル伝達カスケードを誘導する。初代ヒトT細胞を、実施例3に記載されるように、CD3およびCD28で活性化した。活性化された初代ヒトT細胞を、インビトロで転写した、TGFβR2.B3.F8megaTALをコードするmRNAで電気穿孔した。トランスフェクトしたT細胞をさらに7〜10日間増大させ、TGFβR2標的部位にわたってTIDEを使用して編集効率を測定した。
TGFβR2MEGATALは、抗GD2CAR T細胞においてTGFβ−1で誘導されたシグナル伝達を撹乱する。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をCD3およびCD28で活性化した。活性化の24時間後、細胞を偽形質導入するか、または抗GD2CARをコードするレンチウイルスで形質導入した。活性化の72時間後、偽形質導入された細胞および抗GD2CARで形質導入された細胞を各々、3つの条件:非電気穿孔、偽電気穿孔、またはTGFβR2.B3.F8megaTALをコードするインビトロで転写したmRNAを用いた電気穿孔に分けた。T細胞をさらに7日間増大させ、TGFβR2標的部位にわたってTIDEを使用して編集効率を測定した。図9。
Claims (124)
- ヒト形質転換成長因子ベータ受容体2(TGFβR2)遺伝子内の標的部位を切断するホーミングエンドヌクレアーゼ(HE)バリアントを含む、ポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、LAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼ(LHE)バリアントである、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、前記HEバリアントの生物学的に活性な断片を含む、請求項1または請求項2に記載のポリペプチド。
- 前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、5、6、7、または8個のN末端アミノ酸を欠いている、請求項3に記載のポリペプチド。
- 前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、4個のN末端アミノ酸を欠いている、請求項4に記載のポリペプチド。
- 前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、8個のN末端アミノ酸を欠いている、請求項4に記載のポリペプチド。
- 前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、または5個のC末端アミノ酸を欠いている、請求項3に記載のポリペプチド。
- 前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、C末端アミノ酸を欠いている、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、2個のC末端アミノ酸を欠いている、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、I−AabMI、I−AaeMI、I−AniI、I−ApaMI、I−CapIII、I−CapIV、I−CkaMI、I−CpaMI、I−CpaMII、I−CpaMIII、I−CpaMIV、I−CpaMV、I−CpaV、I−CraMI、I−EjeMI、I−GpeMI、I−GpiI、I−GzeMI、I−GzeMII、I−GzeMIII、I−HjeMI、I−LtrII、I−LtrI、I−LtrWI、I−MpeMI、I−MveMI、I−NcrII、I−Ncrl、I−NcrMI、I−OheMI、I−OnuI、I−OsoMI、I−OsoMII、I−OsoMIII、I−OsoMIV、I−PanMI、I−PanMII、I−PanMIII、I−PnoMI、I−ScuMI、I−SmaMI、I−SscMI、およびI−Vdi141Iからなる群から選択されるLHEのバリアントである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、I−CpaMI、I−HjeMI、I−OnuI、I−PanMI、およびSmaMIからなる群から選択されるLHEのバリアントである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、I−OnuI LHEバリアントである、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、配列番号:1〜5に記載のI−OnuI LHEアミノ酸配列またはそれらの生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置にあるDNA認識インターフェースにおいて1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、配列番号:1〜5に記載のI−OnuI LHEアミノ酸配列またはそれらの生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置にあるDNA認識インターフェースにおいて少なくとも5、少なくとも15、好ましくは少なくとも25、より好ましくは少なくとも35、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、TGFβR2標的部位を切断し、配列番号:1〜5またはそれらの生物学的に活性な断片のいずれか1つの位置:26、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、68、70、75、76、78、80、116、138、143、159、168、178、180、182、184、188、190、192、193、195、197、199、203、207、223、225、227、232、240、および264からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置において少なくとも5、少なくとも15、好ましくは少なくとも25、より好ましくは少なくとも35、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、TGFβR2標的部位を切断し、配列番号:1〜5またはそれらの生物学的に活性な断片のいずれか1つの以下のアミノ酸置換:L26M、N32R、K34Q、S35R、S36K、V37A、G38N、S40G、E42S、G44V、Q46E、T48G、V68K、A70R、N75G、A76S、S78R、K80S、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182G、N184D、S188R、S190RもしくはS190G、L192T、G193T、Q195G、Q197G、V199R、T203S、K207R、Y223R、Y223H、K225Y、K227R、F232N、T240R、およびE264Kのうちの少なくとも5、少なくとも15、好ましくは少なくとも25、より好ましくは少なくとも35、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、TGFβR2標的部位を切断し、配列番号:1〜5またはそれらの生物学的に活性な断片のいずれか1つの以下のアミノ酸置換:L26M、N32R、K34Q、S35R、S36K、V37A、G38N、S40G、E42S、G44V、Q46E、T48G、V68K、A70R、N75G、A76S、S78R、K80S、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182G、N184D、S188R、S190R、L192T、G193T、Q195G、Q197G、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225Y、K227R、F232N、およびT240Rのうちの少なくとも5、少なくとも15、好ましくは少なくとも25、より好ましくは少なくとも35、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、TGFβR2標的部位を切断し、配列番号:1〜5またはそれらの生物学的に活性な断片のいずれか1つの以下のアミノ酸置換:L26M、N32R、K34Q、S35R、S36K、V37A、G38N、S40G、E42S、G44V、Q46E、T48G、V68K、A70R、N75G、A76S、S78R、K80S、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182G、N184D、S188R、S190R、L192T、G193T、Q195G、Q197G、V199R、T203S、K207R、Y223H、K225Y、K227R、F232N、T240R、およびE264Kのうちの少なくとも5、少なくとも15、好ましくは少なくとも25、より好ましくは少なくとも35、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、配列番号:6もしくは7に記載されるアミノ酸配列、またはそれらの生物学的に活性な断片と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、またはさらにより好ましくは少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、配列番号:6に記載されるアミノ酸配列またはそれらの生物学的に活性な断片を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記HEバリアントが、配列番号:7に記載されるアミノ酸配列またはそれらの生物学的に活性な断片を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号:11に記載されるポリヌクレオチド配列に結合する、請求項1〜21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- DNA結合ドメインをさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記DNA結合ドメインが、TALE DNA結合ドメインおよび亜鉛フィンガーDNA結合ドメインからなる群から選択される、請求項23に記載のポリペプチド。
- 前記TALE DNA結合ドメインが、約9.5のTALE繰り返し単位〜約15.5のTALE繰り返し単位を含む、請求項24に記載のポリペプチド。
- 前記TALE DNA結合ドメインが、前記TGFβR2遺伝子内のポリヌクレオチド配列に結合する、請求項24または請求項25に記載のポリペプチド。
- 前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号:12に記載されるポリヌクレオチド配列に結合する、請求項24〜26のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号:13に記載されるポリヌクレオチド配列に結合し、それを切断する、請求項27に記載のポリペプチド。
- 前記亜鉛フィンガーDNA結合ドメインが、2、3、4、5、6、7、または8つの亜鉛フィンガーモチーフを含む、請求項24に記載のポリペプチド。
- ペプチドリンカーおよびエンドプロセシング酵素またはそれらの生物学的に活性な断片をさらに含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- ウイルス自己切断型2Aペプチドおよびエンドプロセシング酵素またはそれらの生物学的に活性な断片をさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記エンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片が、5´−3´エクソヌクレアーゼ、5´−3´アルカリ性エクソヌクレアーゼ、3´−5´エクソヌクレアーゼ、5´フラップエンドヌクレアーゼ、ヘリカーゼ、またはテンプレート非依存性DNAポリメラーゼ活性を有する、請求項30または請求項31に記載のポリペプチド。
- 前記エンドプロセシング酵素が、Trex2またはその生物学的に活性な断片を含む、請求項30〜32のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号:8もしくは配列番号:9に記載されるアミノ酸配列またはそれらの生物学的に活性な断片を含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号:8に記載されるアミノ酸配列またはそれらの生物学的に活性な断片を含む、請求項34に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号:9に記載されるアミノ酸配列またはそれらの生物学的に活性な断片を含む、請求項34に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号:11または13に記載されるポリヌクレオチド配列で前記ヒトTGFβR2遺伝子を切断する、請求項1〜36のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、mRNA。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、cDNA。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、細胞。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、細胞。
- 請求項41に記載のベクターを含む、細胞。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入された1つ以上のゲノム修飾を含む、細胞。
- 前記細胞が、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項42〜45のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、請求項46に記載の細胞。
- 前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ−1(PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ−アクチン(CAG)プロモーター、β−アクチンプロモーター、および骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域の欠失、dl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、請求項47に記載の細胞。
- 前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、それらの間に散在し、および/またはそれらに隣接する1つ以上の自己切断型ウイルスペプチドをさらにコードする、請求項46〜48のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記自己切断型ウイルスペプチドが、2Aペプチドである、請求項49に記載の細胞。
- 前記ポリヌクレオチドが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、請求項46〜50のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、請求項46〜51のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、請求項52に記載の細胞。
- 前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子に結合し、任意に抗体もしくはその抗原結合断片である細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子および膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメイン、または
(c)免疫抑制因子に結合する細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達不可能である修飾細胞内ドメインと、を含む、請求項46〜51のいずれか一項に記載の細胞。 - 前記免疫抑制シグナルダンパーの前記細胞外ドメインおよび/または膜貫通ドメインが、前記TGFβR2細胞外ドメインおよび/または膜貫通ドメインである、請求項54に記載の細胞。
- 前記免疫力エンハンサーが、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、請求項46〜51のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそれらのバリアントからなる群から選択される、請求項56に記載の細胞。
- 前記フリップ受容体が、TGFβR2細胞外ドメインと、TGFβR2膜貫通ドメインと、前記TGFβR2膜貫通ドメインの前記C末端終端にフレーム内で融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、請求項56に記載の細胞。
- 前記フリップ受容体が、TGFβR2細胞外ドメインと、CD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、前記TGFβR2細胞外ドメインの前記C末端終端にフレーム内で融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、請求項56に記載の細胞。
- 前記フリップ受容体が、TGFβR2細胞外ドメインと、前記TGFβR2細胞外ドメインの前記C末端終端にフレーム内で融合されたCD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、同じく単離された細胞内ドメインと、を含む、請求項56に記載の細胞。
- 前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカイン(zetakine)からなる群から選択される、請求項46〜51のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記遺伝子操作された受容体が、前記TGFβR2遺伝子に一体化されない、請求項61に記載の細胞。
- 免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドが、前記TGFβR2遺伝子に一体化される、請求項46〜51のいずれか一項に記載の細胞。
- 免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートが、請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入されたDNA2本鎖の破断部位で前記TGFβR2遺伝子に一体化される、請求項46〜51のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が、造血細胞である、請求項42〜64のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が、T細胞である、請求項42〜65のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が、CD3+、CD4+、および/またはCD8+細胞である、請求項42〜66のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、請求項42〜67のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、請求項42〜68のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、請求項42〜68のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞の源が、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺問題、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、請求項42〜70のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記細胞が、1つ以上の修飾されたTGFβR2対立遺伝子を含む、請求項42〜71のいずれか一項に記載の細胞。
- 前記1つ以上の修飾されたTGFβR2対立遺伝子が、機能不全であるか、または実質的に低減されたTGFβR2機能および/もしくは細胞内シグナル伝達を有する、請求項72に記載の細胞。
- 前記細胞が、前記1つ以上の修飾されたTGFβR2対立遺伝子内に導入された免疫力エンハンサーまたは免疫抑制シグナルダンパーをコードする核酸を含み、かつ前記細胞が、前記1つ以上の修飾TGFβR2対立遺伝子内に導入されていない遺伝子操作された抗原受容体をさらに含む、請求項46〜51のいずれか一項に記載の細胞。
- 請求項42〜74のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、複数の細胞。
- 請求項42〜74のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、組成物。
- 請求項42〜74のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞と、生理学的に許容可能な担体と、を含む、組成物。
- 細胞内のヒトTGFβR2遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトTGFβR2遺伝子内の標的部位で2本鎖の破断を作成する、方法。
- 細胞内のヒトTGFβR2遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトTGFβR2遺伝子内の標的部位で2本鎖の破断を作成し、前記破断が、非相同末端結合(NHEJ)によって修復される、方法。
- 細胞内のヒトTGFβR2遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に請求項1〜37のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびドナー修復テンプレートを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトTGFβR2遺伝子内の標的部位で2本鎖の破断を作成し、前記ドナー修復テンプレートが、前記2本鎖の破断(DSB)の前記部位で相同組換え修復(HDR)によって前記ヒトTGFβR2遺伝子内に組み込まれる、方法。
- 前記細胞が、造血細胞である、請求項78〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、T細胞である、請求項78〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、CD3+、CD4+、および/またはCD8+細胞である、請求項78〜82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、請求項78〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、請求項78〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、請求項78〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞の源が、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺問題、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、請求項78〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、mRNAである、請求項78〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 5´−3´エクソヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドが、前記細胞内に導入されている、請求項78〜88のいずれか一項に記載の方法。
- Trex2またはその生物学的に活性な断片をコードするポリヌクレオチドが、前記細胞内に導入されている、請求項78〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ドナー修復テンプレートが、TGFβR2遺伝子、または前記野生型TGFβR2遺伝子と比較して、1つ以上の変異を含むその部分をコードする、請求項80〜90のいずれか一項に記載の方法.
- 前記ドナー修復テンプレートが、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの1つ以上をコードする、請求項80〜91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、請求項92に記載の方法。
- 前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ−1(PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ−アクチン(CAG)プロモーター、β−アクチンプロモーター、および骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域の欠失、dl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、請求項93に記載の方法。
- 前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、それらの間に散在し、および/またはそれらに隣接する1つ以上の自己切断型ウイルスペプチドをさらにコードする、請求項92〜94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己切断型ウイルスペプチドが、2Aペプチドである、請求項95に記載の方法。
- 前記ドナー修復テンプレートが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、請求項92〜96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、請求項92〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、請求項98に記載の方法。
- 前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子に結合し、任意に抗体もしくはその抗原結合断片である細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子および膜貫通ドメインに結合する細胞外ドメイン、または
(c)免疫抑制因子に結合する細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達不可能である修飾細胞内ドメインと、を含む、請求項92〜97のいずれか一項に記載の方法。 - 前記免疫抑制シグナルダンパーの前記細胞外ドメインおよび/または膜貫通ドメインが、前記TGFβR2細胞外ドメインおよび/または膜貫通ドメインである、請求項100に記載の方法。
- 前記免疫力エンハンサーが、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、請求項92〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそれらのバリアントからなる群から選択される、請求項102に記載の方法。
- 前記フリップ受容体が、TGFβR2細胞外ドメインと、TGFβR2膜貫通ドメインと、前記TGFβR2膜貫通ドメインの前記C末端終端にフレーム内で融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、請求項102に記載の方法。
- 前記フリップ受容体が、TGFβR2細胞外ドメインと、CD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、前記TGFβR2細胞外ドメインの前記C末端終端にフレーム内で融合されたCD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、請求項102に記載の方法。
- 前記フリップ受容体が、TGFβR2細胞外ドメインと、前記TGFβR2細胞外ドメインの前記C末端終端にフレーム内で融合されたCD3ポリペプチド、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137から単離された膜貫通ドメインと、同じく単離された細胞内ドメインと、を含む、請求項102に記載の方法。
- 前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される、請求項92〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ドナー修復テンプレートが、前記DSBのヒトTGFβR2遺伝子配列5´に対して相同な5´相同アームと、前記DSBのヒトTGFβR2遺伝子配列3´に対して相同な3´相同アームと、を含む、請求項80〜107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5´および3´相同アームの長さが、約100bp〜約2500bpから独立して選択される、請求項108に記載の方法。
- 前記5´および3´相同アームの長さが、約600bp〜約1500bpから独立して選択される、請求項108または請求項109に記載の方法。
- 前記5´相同アームが約1500bpであり、前記3´相同アームが約1000bpである、請求項108〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5´相同アームが約600bpであり、前記3´相同アームが約600bpである、請求項108〜111のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスベクターが、前記細胞内に前記ドナー修復テンプレートを導入するために使用される、請求項80〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)またはレトロウイルスである、請求項113に記載の方法。
- 前記rAAVが、AAV2由来の1つ以上のITRを有する、請求項114に記載の方法。
- 前記rAAVが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、およびAAV10からなる群から選択される血清型を有する、請求項114または請求項115に記載の方法。
- 前記rAAVが、AAV2またはAAV6血清型を有する、請求項114〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスが、レンチウイルスである、請求項114に記載の方法。
- 前記レンチウイルスが、インテグラーゼ欠損レンチウイルス(IDLV)である、請求項118に記載の方法。
- 有効量の請求項76または請求項77に記載の組成物を対象に投与することを含む、癌、感染性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、またはそれらに関連する状態の少なくとも1つの症状を治療、予防、または緩和する、方法。
- 有効量の請求項76または請求項77に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、固形癌を治療する方法。
- 前記固形癌が、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、脳癌、肉腫、頭頸部癌、骨癌、甲状腺癌、腎臓癌、または皮膚癌を含む、請求項121に記載の方法。
- 有効量の請求項76または請求項77に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、血液学的悪性腫瘍を治療する方法。
- 前記血液学的悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項123に記載の方法。
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KR20220016475A (ko) * | 2019-05-01 | 2022-02-09 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 변형된 tgfbr2 유전자 좌에서 재조합 수용체를 발현하는 세포, 관련 폴리뉴클레오티드 및 방법 |
WO2023081900A1 (en) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered t cells expressing a recombinant t cell receptor (tcr) and related systems and methods |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014172584A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Baylor College Of Medicine | IMMUNOSUPPRESSIVE TGF-β SIGNAL CONVERTER |
WO2014191525A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Cellectis | A laglidadg homing endonuclease cleaving the c-c chemokine receptor type-5 (ccr5) gene and uses thereof |
WO2014191527A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Cellectis | A laglidadg homing endonuclease cleaving the t cell receptor alpha gene and uses thereof |
US20160184362A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-06-30 | Cellectis | Methods for engineering t cells for immunotherapy by using rna-guided cas nuclease system |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4751180A (en) | 1985-03-28 | 1988-06-14 | Chiron Corporation | Expression using fused genes providing for protein product |
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GB8918616D0 (en) | 1989-08-15 | 1989-09-27 | Univ Glasgow | Herpes simplex virus type 1 mutant |
US5804413A (en) | 1992-07-31 | 1998-09-08 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Herpes simplex virus strains for gene transfer |
GB9415319D0 (en) | 1994-07-29 | 1994-09-21 | Medical Res Council | HSV viral vector |
US5846782A (en) | 1995-11-28 | 1998-12-08 | Genvec, Inc. | Targeting adenovirus with use of constrained peptide motifs |
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US6013516A (en) | 1995-10-06 | 2000-01-11 | The Salk Institute For Biological Studies | Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells |
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CN101679959A (zh) * | 2007-02-19 | 2010-03-24 | 赛莱克蒂斯公司 | 具有新的底物特异性的laglidadg归巢核酸内切酶变体及其用途 |
WO2009059195A2 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Precision Biosciences | Rationally-designed single-chain meganucleases with non-palindromic recognition sequences |
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WO2010093966A2 (en) * | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Generation of a dna nicking enzyme that stimulates site-specific gene conversion from a homing endonuclease |
US9169494B2 (en) | 2010-01-12 | 2015-10-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Restrictive inverted terminal repeats for viral vectors |
WO2011097456A2 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-11 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compositions and methods for enhanced parvovirus transduction |
WO2011156430A2 (en) * | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Generation and expression of engineered i-onui endonuclease and its homologues and uses thereof |
EP3603662B1 (en) | 2011-02-28 | 2022-01-19 | Seattle Children's Research Institute | Coupling endonucleases with end-processing enzymes drive high efficiency gene disruption |
US8450107B1 (en) | 2011-11-30 | 2013-05-28 | The Broad Institute Inc. | Nucleotide-specific recognition sequences for designer TAL effectors |
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Patent Citations (4)
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WO2014172584A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Baylor College Of Medicine | IMMUNOSUPPRESSIVE TGF-β SIGNAL CONVERTER |
US20160184362A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-06-30 | Cellectis | Methods for engineering t cells for immunotherapy by using rna-guided cas nuclease system |
WO2014191525A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Cellectis | A laglidadg homing endonuclease cleaving the c-c chemokine receptor type-5 (ccr5) gene and uses thereof |
WO2014191527A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Cellectis | A laglidadg homing endonuclease cleaving the t cell receptor alpha gene and uses thereof |
Non-Patent Citations (5)
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AARON E. FOSTER, ET AL.: "Antitumor Activity of EBV-specific T Lymphocytes Transduced With a Dominant Negative TGF-β Receptor", J IMMUNOTHER, vol. 31(5), JPN6021036805, 2008, pages 500 - 505, ISSN: 0004596272 * |
CATHERINE M. BOLLARD, ET AL.: "Adapting a transforming growth factor β-related tumor protection strategy to enhance antitumor immu", BLOOD, vol. 99, no. 9, JPN6021036804, 2002, pages 3179 - 3187, XP055080715, ISSN: 0004596273, DOI: 10.1182/blood.V99.9.3179 * |
L ZHANG, ET AL.: "Inhibition of TGF-β signaling in genetically engineered tumor antigen-reactive T cells significantl", GENE THERAPY, vol. 20, JPN6021036802, 2013, pages 575 - 580, XP055131633, ISSN: 0004596270, DOI: 10.1038/gt.2012.75 * |
LI YANG, ET AL.: "TGF-β and immune cells: an important regulatory axis in the tumor microenvironment and progression", TRENDS IN IMMUNOLOGY, vol. 31, JPN6021036803, 2010, pages 220 - 227, XP027079217, ISSN: 0004596271, DOI: 10.1016/j.it.2010.04.002 * |
RYO TAKEUCHI, ET AL.: "Redesign of extensive protein-DNA interfaces of meganucleases using iterative cycles of in vitro com", PNAS, vol. 111, no. 11, JPN6021036800, 2014, pages 4061 - 4066, ISSN: 0004596269 * |
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