JP2019534013A - 肝障害の予防又は治療的処置のための組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、対象におけるメタボリックシンドローム、肥大肝、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD:non-alcoholic fatty liver disease)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH:non-alcoholic steatohepatitis)の治療的又は予防的処置のためのプロバイオティクス細菌を含む組成物、並びに該組成物を含む、医薬品若しくは医療機器又は補助食品に関する。
Description
本発明は、特に小児患者における肝障害の予防又は治療的処置のためのビフィドバクテリウム属のプロバイオティクス細菌を含む組成物(C)、及び、該組成物を含む、医薬品若しくは医療機器又は補助食品に関する。
小児の非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、非アルコール性脂肪肝(NAFL:non-alcoholic fatty liver)から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)へと進行し得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)は、成人及び子供における慢性肝疾患の最も一般的な原因である。それは、繊維化の有無に関わらず、脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)までの範囲の一連の肝臓状態であると考えられている。NAFLDの病因は、部分的に明らかにされており、一般的には、病理学的な観点から多因子疾患であると考えられている。この仮定は、互いに相互作用して、肝細胞における遊離脂肪酸(FFAs:free fatty acids)の蓄積(非アルコール性脂肪肝、NAFL)、酸化ストレス及び炎症反応を引き起こし、肝障害の進行の基礎となる、高循環レベルの遊離脂肪酸の中心的役割及びインスリン抵抗性に基づいている。
様々な研究によって、腸内細菌叢もまたNAFLDの発症及び進行において重要な役割を果たしている可能性があることが示されていることは注目に値する。本発明において、「細菌叢」は、我々の身体及びその内部の空洞を文字通り共有する、共生細菌、シンバイオティック細菌、及び病原菌の生態学的共同体を意味する。ヒトの細菌叢は、ヒトの細胞数を100:1の比率で超え、共同体の大多数は5つの門を表す、約100兆個の細菌細胞から構成される。各個体の大腸には約160種が発見されており、関連のない個体間では、それらのごく僅かが共通する。細菌叢組成は、腸内容物によって吸収されるカロリー比率に影響することが実証されている。
実際、細菌は、小腸における脂肪及び脂溶性ビタミンの吸収及び乳化において重要な役割を果たしている。腸内細菌叢もまた、リポ多糖(LPS:lipopolysaccharide)などのエンドトキシンを生産することができ、これは、腸の透過性が損なわれた状態において、循環系に到達することができ、肝内及び肝外の炎症応答をもたらし、次に脂肪肝からNASHへの進行を誘導する。
腸内細菌叢は、食事、年齢、感染、衛生習慣及び抗生物質療法の影響を受ける。NAFLDの罹患患者は、小腸内細菌増殖症(SIBO:small intestine bacterial overgrowth)の有病率が高く、より高い腸内透過性を示し、このことは、肝臓を有毒な細菌代謝物に暴露する、細菌の転移を促進するものである。NAFLDに罹患している肥満患者は、正常体重の患者と比較して、バクテロイデス門(Bacteroidetes)の細菌の減少、及び、フィルミクテス門(Firmicutes)の細菌の増大を示す。
驚くべきことに、炭水化物及び脂肪摂取の制限による体重減少は、腸内細菌叢におけるバクテロイデス門の細菌数を増大させる。
さらに、NAFLDに罹患したマウスにおける研究により、プロバイオティック細菌の中には、血漿中のコレステロール濃度を低下させ、脂肪組織及び肝細胞における脂肪蓄積を防ぐことが実証された。
最近の研究では、腸内細菌叢がNAFLDの病因において役割を果たしていることが明らかにされたが、このような結果がどのように治療法を改良し得るのかについては明らかにされていないままである。
腸内細菌叢異常(intestinal dysbiosis)の性質の理解、腸内バリアの統合及び腸由来の因子に対する肝免疫反応のメカニズムは、慢性肝疾患の処置のための新しい治療法の開発に関連する可能性がある。
用語「細菌叢異常(ディスバイオシス)」は、1907年にMetchnikoffによって作られた語であり、腸内における病原細菌の変化を説明するものである。ディスバイオシスは、腸内フローラ並びにその代謝的分布及び位置的分布における定性的及び定量的な変化の指標として定義されている。
近年の、NAFLD罹患児、肥満児及び肝疾患を有しない細身の児童の腸内細菌叢プロファイルの詳細な特性評価により、Ruminococcus及びDoreaは、NAFLのNASHへの進行に伴って増大することが分かってきた。
しかしながら、NAFLDのNASHへの進行を避けるための治療及び/又は予防のため、及びNASHの治療的処置のために現在利用することができる治療法は、食事の抜本的な変更、血糖に作用する薬物 (メトフォルミン及びチアゾリジンジオン)又はスタチン投与、或いは外科的な体重減少(肥満症手術)に基づく。
従って、小児科年齢(0〜18歳)の全ての対象において、ライフスタイルへの影響が小さく、外科的介入を要さず、上記に述べた薬学的処置に通常伴う副作用が実質的にない、NAFLD及び/又はNASHの処置を提供する必要がある。
the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (ATP) III、2001年
このような必要性に応えるために、本発明は、ビフィドバクテリウム ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)及びビフィドバクテリウム ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)を含む、又はから成る群から選択される少なくとも1種に属する少なくとも1種の細菌株を含む、或るいはから成る混合物を有効量含み、患者における、メタボリックシンドローム、肥大肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に由来する又は関連する兆候及び/又は病態の予防的処置及び/又は治療的処置において使用するための、組成物(C)を提供するものであって、前記処置は前記組成物(C)の対象への経口投与を含む。
本発明は前記の必要性に応えるものであり、さらに、(i)ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム アドレセンティス及びビフィドバクテリウム ビフィダムを含む又はから成る群から選択された少なくとも1種に属する細菌系統、並びに(ii)少なくとも1種の医薬又は食品用途に適した賦形剤を含む又はから成る群から選択される少なくとも1種に属する少なくとも1種の細菌株組成物(C)を含む、医薬品若しくは医療機器又は補助食品によって、応えるものである。
ビフィドバクテリウム属のプロバイオティクス細菌株、特に、ビフィドバクテリウム アドレセンティス、ビフィドバクテリウム ビフィダム及びビフィドバクテリウム ロンガムに属するプロバイオティクス細菌が、NAFLD及び/又はNASHに罹患している小児科年齢の全ての対象の処置として有効であることが見いだされたのは驚くべきことである。
本発明は、(i) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・ア(Probiotical S.p.A)によって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32479のビフィドバクテリウム アドレセンティスBA06 及び (ii) 2017年4月21日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32491のビフィドバクテリウム アドレセンティス BA07、を含む又はから成る群から選択される、B.アドレセンティス種に属する細菌株に関する。
本発明は、(iii) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32480のビフィドバクテリウム ビフィダムBB07 及び (iv) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32481のビフィドバクテリウム ビフィダムBB08、を含む又はから成る群から選択される、B. ビフィダム種に属する細菌株に関する。
本発明は、(v) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32482のビフィドバクテリウム ロンガムBL22 及び (vi) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32483のビフィドバクテリウム ロンガムBL23、を含む又はから成る群から選択される、B. ロンガム種に属する細菌株に関する。
有利には、前記の(i)〜(vi)で示されるビフィドバクテリウム アドレセンティス、ビフィドバクテリウム ビフィダム及びビフィドバクテリウム ロンガムに属する細菌株は、対象におけるメタボリックシンドローム、肥大肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に由来する又は関連する兆候及び/又は病態の予防的処置及び/又は治療的処置において使用するためのものであって、前記処置は前記株の対象への経口投与を含む。
本発明の使用のための組成物は、更に、有利には、メタボリックシンドローム及び肥大肝に由来する又は関連する兆候及び/又は病態の予防的処置及び/又は治療的処置において使用されてよい。
一つの実施形態において、本発明の組成物C1は、細菌株(i)+(iii)+(v)を好ましくは1:1:1の質量比で含む又はから成る細菌の混合物、並びに、任意選択により、医薬品及び/又は食品グレードの適切な賦形剤を含み、対象におけるメタボリックシンドローム、肥大肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に由来する又は関連する兆候及び/又は病態の予防的処置及び/又は治療的処置において使用するためのものであって、前記処置は前記組成物の対象への経口投与を含む。
他の実施形態において、本発明の組成物C2は、細菌株(ii)+(iv)+(vi)を好ましくは1:1:1の質量比で含む又はから成る細菌の混合物、並びに、任意選択により、医薬品及び/又は食品グレードの適切な賦形剤を含み、対象におけるメタボリックシンドローム、肥大肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に由来する又は関連する兆候及び/又は病態の予防的処置及び/又は治療的処置において使用するためのものであって、前記処置は前記組成物の対象への経口投与を含む。
他の実施形態において、本発明の組成物C3は、細菌株[(i)+(ii)]+[(iii)+(iv)]+[(v)+(vi)]を好ましくは1:1:1([(i)+(ii)] : [(iii)+(iv)] : [(v)+(vi)])の質量比で含む又はから成る細菌の混合物、並びに、任意選択により、医薬品及び/又は食品グレードの適切な賦形剤を含み、対象におけるメタボリックシンドローム、肥大肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に由来する又は関連する兆候及び/又は病態の予防的処置及び/又は治療的処置において使用するためのものであって、前記処置は前記組成物の対象への経口投与を含む。
本発明の文脈において、メタボリックシンドローム(オーストラリアにおいては、シンドロームX、インスリン抵抗性症候群、CHAOS又はReaven’s症候群とも呼ばれる)は、個体において同時に出現する一連のリスク因子及び兆候を含む、高い心血管リスクがある臨床的状態を意味する。これらは、しばしば個人のライフスタイル(過体重、座りがちな生活)又は既往の病理学的状態(肥満、高コレステロール血症、すなわち、血中コレステロールレベルが高い状態等)と関係する。
最も知られる、臨床現場で適用される定義は、2001年の「the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (ATP) III」のものである。これは、何ら直接的又は間接的なインスリン抵抗性の診断要素を考慮しないが、以下:腹部肥満、高血圧、抗トリグリセリド血症、低HDLコレステロール症及び110 mg/dl超の血糖(糖尿病も含む)、のうちの3つの変数が同時に存在することを想定している。
本発明の文脈において、「肥大肝」又は肝腫大は、臨床的に正常であると判断された個体における肝臓サイズと比較した、肝臓サイズの増大を意味し、例えば、触診、超音波若しくはCTなどの技術を用いた検査、及び/又は血液検査によって検出される場合もある。
本発明の使用のための組成物、例えば、組成物C1、C2及びC3を、有利には使用することができ、さらに、the World Health Organisationの定義(すなわち、肥満度が25以上29.99まで(過体重)又は30以上(肥満))に従って、肥満又は過体重の、好ましくは小児科年齢の対象において、使用することができる。
本発明の一態様において、組成物(C)、例えば、組成物C1、C2及びC3が、NAFLD及び/又はNASH発症リスクがある対象に、例えそれらの対象が前記疾患の兆候をまだ示していない場合でも、投与される。
好ましくは、本発明の使用のための組成物(C)、例えば、組成物C1、C2及びC3は、ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム アドレセンティス及びビフィドバクテリウム ビフィダムの各種から成る又はこれらを含む群から選択された種に属する細菌株(すなわち、少なくとも前記の種の全ての細菌が存在する)の混合物を含む。
好ましくは、本発明の使用のための組成物(C)、例えば、組成物C1、C2及びC3は、さらにオシロスピラ(Oscillospira)属に属する細菌株を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、(i) ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム アドレセンティス及びビフィドバクテリウム ビフィダムのうちの少なくとも1種に属する細菌を含む、或いはから成る群から選択される少なくとも1種に属する少なくとも1種の細菌株、並びに(ii)医薬及び/又は食品用途に適する少なくとも1種の賦形剤、を含む、組成物(C)を含む医薬品若しくは医療機器又は補助食品を提供する。
好ましくは、本発明による医薬品若しくは医療機器又は補助食品において、例えば組成物C1、C2及びC3等の組成物(C)の混合物(i)は、ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム アドレセンティス及びビフィドバクテリウム ビフィダムの各種から成る或いはこれらを含む群から選択された種に属する細菌株の混合物を含み、(ii)医薬及び/又は食品用途に適する少なくとも1種の賦形剤とは、すなわち、前記各種に属する細菌が少なくとも存在することができる。
好ましくは、本発明による医薬品若しくは医療機器又は補助食品において、例えば組成物C1、C2及びC3等の組成物(C)の混合物(i)は、さらにオシロスピラ属に属する細菌を含む。
(ii)医薬及び/又は食品用途に適する少なくとも1種の賦形剤(ii)は、実施例に拘束されることなく、保存剤、増粘剤、甘味剤、着色剤、天然及び人工香料、抗酸化剤、安定剤、充填剤及びそれらの混合物を含む、医薬品分野及び食品分野で当業者に公知の全ての物質から選択されてよい。
本発明の文脈において、本発明による医薬品若しくは医療機器又は補助食品はさらに、少なくとも1種の活性成分、又はビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム アドレセンティス及びビフィドバクテリウム ビフィダム以外の種に属する細菌を含んでよい。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図することなく、実施の実際的な態様を説明するために提供される。
ビフィドバクテリウム属及びラクトバシラス属は、NAFL及びNASHを有する61人の肥満児並びに54人の健康な対照から採取した便試料における16S rRNAのパイロシーケンシングによって分析した。
メタゲノム解析により、ビフィドバクテリウム属の3種(ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム ビフィダム及びビフィドバクテリウム アドレセンティス)及びラクトバシラス属の5種(ラクトバシラス ゼアエ(Lactobacillus zeae)、ラクトバシラス バギナリス(Lactobacillus vaginalis)、ラクトバシラス ブレビス(Lactobacillus brevis)、ラクトバシラス ルミニス(Lactobacillus ruminis)、ラクトバシラス ムコサ(Lactobacillus mucosae))が多く見られた。ラクトバシラス属の種は、NASHの有無に関わらず、NAFLに罹患した対象において、対照より多く、一方でビフィドバクテリウム属は健康な対象において多かった。
材料と方法
試験は、2013年に、Bambino Gesu 小児病院の肝代謝疾患部門(イタリア、ローマ)及び研究所 (the Bambino Gesu Paediatric Hospital and Research Institute; OPBG)において観察された、61人の連続的な過体重児又は肥満児(男性35名、年齢11.45 ± 2.42歳)に対して実施した。全ての患者が、標準的な組織学的、実験室的および臨床的基準を用いて除外された、脂肪肝の二次的要因(肝炎、サイトメガロウイルスおよびエプスタインバーウイルス感染、肝疾患、自己免疫疾患、代謝性肝疾患、ウィルソン病、セリアック病、α-1-アンチトリプシン欠乏症等)の検査を受けた。BMI95%パーセンタイルを超え、並びに/又は高トランスアミノ血症及び脂肪症を有する53人の患者が、肝障害の評価のために肝生検を受けた。試験群は、肥満8(13.12%)、NAFLD 罹患群27(44.26%)、及び、NASHで定義される26(42.62%)の3群から成る。更に、OPBGのヒト細菌叢ユニット(the Human Microbiome Unit of the OPBG)に登録された対応する年齢の54人の健常児を対照として用いた(対照対象)。
試験は、2013年に、Bambino Gesu 小児病院の肝代謝疾患部門(イタリア、ローマ)及び研究所 (the Bambino Gesu Paediatric Hospital and Research Institute; OPBG)において観察された、61人の連続的な過体重児又は肥満児(男性35名、年齢11.45 ± 2.42歳)に対して実施した。全ての患者が、標準的な組織学的、実験室的および臨床的基準を用いて除外された、脂肪肝の二次的要因(肝炎、サイトメガロウイルスおよびエプスタインバーウイルス感染、肝疾患、自己免疫疾患、代謝性肝疾患、ウィルソン病、セリアック病、α-1-アンチトリプシン欠乏症等)の検査を受けた。BMI95%パーセンタイルを超え、並びに/又は高トランスアミノ血症及び脂肪症を有する53人の患者が、肝障害の評価のために肝生検を受けた。試験群は、肥満8(13.12%)、NAFLD 罹患群27(44.26%)、及び、NASHで定義される26(42.62%)の3群から成る。更に、OPBGのヒト細菌叢ユニット(the Human Microbiome Unit of the OPBG)に登録された対応する年齢の54人の健常児を対照として用いた(対照対象)。
同病院の研究倫理委員会はこの研究を承認した。この研究は、ヘルシンキ宣言に準拠して実施された(2008年10月の韓国ソウルの改訂に従う)。
便サンプルは、全ての罹患児及び全ての対照対象から収集し、OPBGのヒト細菌叢ユニットで分析された。
身体計測分析及び実験室分析
体重、身長、BMI及び胴囲を含む身体測定によるパラメータは、全ての子供について標準化された方法を用いて測定した。肥満は、WHO成長曲線グラフにしたがって、年齢及び性別について調整され、BMI95パーセンタイル以上として定義された。空腹時血漿グルコース(Fasting plasma glucose; FPG)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(alanine aminotransferase; ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferase; AST)、γ-グルタミルトランスフェラーゼ(γ-glutamyltransferase; GGT)、空腹時血清トリグリセリド(fasting serum triglycerides; TG)及び総コレステロールレベルは、出願人の実験室において標準化された方法を用いて決定した。インスリンは、ラジオイムノアッセイ(MYRIA Technogenetics, Milan, Italy)を用いて測定した。
体重、身長、BMI及び胴囲を含む身体測定によるパラメータは、全ての子供について標準化された方法を用いて測定した。肥満は、WHO成長曲線グラフにしたがって、年齢及び性別について調整され、BMI95パーセンタイル以上として定義された。空腹時血漿グルコース(Fasting plasma glucose; FPG)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(alanine aminotransferase; ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferase; AST)、γ-グルタミルトランスフェラーゼ(γ-glutamyltransferase; GGT)、空腹時血清トリグリセリド(fasting serum triglycerides; TG)及び総コレステロールレベルは、出願人の実験室において標準化された方法を用いて決定した。インスリンは、ラジオイムノアッセイ(MYRIA Technogenetics, Milan, Italy)を用いて測定した。
インスリン抵抗性/感受性の程度は、恒常性モデル(HOMA)を評価することによって決定した。2を超えるHOMA値は、インスリン抵抗性の指標であると考えられた。
全ての患者が腹部超音波検査を受けた。
患者の臨床状態を知らない、指定された専門の放射線技師が、一晩の絶食後の肝超音波スキャンを実施した。
確立された基準、すなわち、(右側腎臓の超音波応答と比較した)高輝度肝超音波構造(a bright liver echostructure)を用いて、脂肪肝マーカーの観点から、肝臓を分析した。
DNA抽出
115人の子供から収集した各便サンプルを、16S rRNAを標的とするさらなるメタゲノム解析に供した。QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen、ドイツ)を使用して、各サンプルからDNAを抽出した。
115人の子供から収集した各便サンプルを、16S rRNAを標的とするさらなるメタゲノム解析に供した。QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen、ドイツ)を使用して、各サンプルからDNAを抽出した。
便を1.5 mlのPBSに再懸濁し、2分間混合して均一にし、20800×gで遠心分離した。上清を除去した後、沈殿物を500 μlのPBSに再懸濁し、これに500 μlのビーズ/PBSを加えた(1mg/μl w/v)( acid-washed glass beads、SigmaAldrich)。
上清を収集して、前述の各相について、20分間の1回の凍結/融解サイクル(-20°C/70°C)で処理した。5200×gで5分間遠心分離した後、上清をQIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen、ドイツ)を用い、製造者による指示書に従って抽出に供し、その後メタゲノム解析パイプラインに供した。GS Junior platform (454 Life Sciences, Roche Diagnostics、イタリア)を用い、腸内細菌叢を16S rRNA遺伝子のV1〜V3領域(アンプリコンサイズ520bp)のパイロシーケンシングによって調べた。
結果
分析により、ビフィドバクテリウム属の主要な3種(ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム ビフィダム、ビフィドバクテリウム アドレセンティス)、及び、ラクトバシラス属の5種(ラクトバシラス ゼアエ、ラクトバシラス バギナリス、ラクトバシラス ブレビス、ラクトバシラス ルミニス、ラクトバシラス ムコサ)が、広く分布していることが明らかとなり、これらは、標的化メタゲノム解析では、異なる様式で出現した。特に、L. ゼアエは4群全て(すなわち、肥満群、対照CTRL群、NAFL児群及びNASH児群)に存在したが、L. ルミニス及びL. バギナリスは、NAFL群及びNASH群にのみ存在した。L. ムコサは肥満及びNAFLと関連し、L.ブレビスは、NASH及び対照対象と関連していた(図1)。
分析により、ビフィドバクテリウム属の主要な3種(ビフィドバクテリウム ロンガム、ビフィドバクテリウム ビフィダム、ビフィドバクテリウム アドレセンティス)、及び、ラクトバシラス属の5種(ラクトバシラス ゼアエ、ラクトバシラス バギナリス、ラクトバシラス ブレビス、ラクトバシラス ルミニス、ラクトバシラス ムコサ)が、広く分布していることが明らかとなり、これらは、標的化メタゲノム解析では、異なる様式で出現した。特に、L. ゼアエは4群全て(すなわち、肥満群、対照CTRL群、NAFL児群及びNASH児群)に存在したが、L. ルミニス及びL. バギナリスは、NAFL群及びNASH群にのみ存在した。L. ムコサは肥満及びNAFLと関連し、L.ブレビスは、NASH及び対照対象と関連していた(図1)。
対照的に、ビフィドバクテリウム属とNAFL及びNASHとは負の相関が観察された。特に、B. ロンガム、B. アドレセンティス及びB.ビフィダムは、全ての患者において大幅に減少していたが、対照対象においては、非常に多く存在していたことが示された。実際、B.ビフィダムは対照対象群にのみ存在し、B. ロンガム及びB. アドレセンティスは、対照対照群において非常に多く存在し、肥満群及びNASH群においては低濃度で存在した(図2)。
本研究において、NASH患者及びNAFL患者において、対照対象と比較してラクトバシラス属の種が増大していることが実証された。これらのデータは、高脂肪食(high-fat diet; HFD)を与えたラットに、ラクトバシラス ジョンソニー(Lactobacillus johnsonii)をベースとするプロバイオティクス細菌を投与すると、NAFLDの発症を予防することができることを示した、以前の実験研究(Ren T, Huang C, Cheng M. “Dietary blueberry and bifidobacteria attenuate nonalcoholic fatty liver disease in rats” by affecting SIRT1-mediated signaling pathway. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:469059)と一致しない。
これらの結果と、本研究との相違は、ラクトバシラス属の特異的活性、又は、ヒトを完全に反映していない動物モデルの使用に起因すると考えることができる。本研究に登録した全ての肥満患者が、対照対象と比較して、ビフィドバクテリウム属の細菌の存在量の有意な低下を示し、従って、この疾患におけるビフィドバクテリウム属の可能な役割も示唆することに注目することは興味深い。肥満におけるその役割は、実際に争点となっており、いくつかの研究では、体重増加におけるこれらの関与を実証しており、他の研究では真逆の結果を示している。特に、B. ロンガム種の株は、5週間高脂肪食を与えられたラットの群において、体重及び体脂肪の増大を低下させることができることが示されている。
ラクトバシラス属の種は、正常体重および肥満の両方において関連することが示された。
結果として、プロバイオティックビフィドバクテリウム属の株、特に、ビフィドバクテリウム アドレセンティス種、ビフィドバクテリウム ビフィダム種、及びビフィドバクテリウム ロンガム種に属するプロバイオティックビフィドバクテリウムの株並びにラクトバシラス属の株は、異なる様式でNAFLDに影響を及ぼし得る(表1)。
NASH、NAFL及び肥満に罹患した、又はその発症リスクがある対象におけるビフィドバクテリウム属の特定の種の不存在、並びに、健常な、リスクのない対象における同種の存在を確認した本研究の結果に基づいて、ビフィドバクテリウムの数種、すなわち、B. アドレセンティス、B. ロンガム、及びB.ビフィダムが、NASH、NAFL及び肥満による患者においてこれらが有意に低減していたという観点から、これらの疾患の発症に対して予防的役割を有し得ることが見いだされたのは驚くべきことであった。
B. アドレセンティス、B. ロンガム、及びB.ビフィダムの株から、独立して又はオシロスピラ属と組み合わせて適切に選択された種の投与により、NAFLDの兆候及び臨床経過を、特に小児科年齢(0〜18歳、好ましくは1〜14歳)の肥満対象において改善し得る。前記特定の細菌株は、好ましくは、上記(i)から(iv)で示されたものであり、本発明の対象となる組成物は、上記C、C1、C2、C3及びC4で示されたものである。
Claims (10)
- (i) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・ア(Probiotical S.p.A)によって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32479のビフィドバクテリウム アドレセンティスBA06、及び
(ii) 2017年4月21日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32491のビフィドバクテリウム アドレセンティス BA07、
を含む又はから成る群から選択される、B. アドレセンティス種に属する細菌株。 - (iii) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32480のビフィドバクテリウム ビフィダムBB07、及び (iv) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32481のビフィドバクテリウム ビフィダムBB08、
を含む又はから成る群から選択される、B. ビフィダム種に属する細菌株。 - (v) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32482のビフィドバクテリウム ロンガムBL22、及び
(vi) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32483のビフィドバクテリウム ロンガムBL23、
を含む又はから成る群から選択される、B. ロンガム種に属する細菌株。 - ビフィドバクテリウム アドレセンティス種、ビフィドバクテリウム ビフィダム種及びビフィドバクテリウム ロンガム種に属する前記細菌株が、対象における、メタボリックシンドローム、肥大肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に由来する又は関連する兆候及び/又は病態の予防的処置及び/又は治療的処置、好ましくは前記対象への前記株の経口投与を含む処置において使用するためのものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の細菌株。
- (i) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32479のビフィドバクテリウム アドレセンティスBA06、及び
(ii) 2017年4月21日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32491のビフィドバクテリウム アドレセンティス BA07
を含むもしくはから成る群から選択される、B. アドレセンティス種に属する細菌株、
(iii) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32480のビフィドバクテリウム ビフィダムBB07、及び (iv) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32481のビフィドバクテリウム ビフィダムBB08、
を含むもしくはから成る群から選択される、B. ビフィダム種に属する細菌株、又は、
(v) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32482のビフィドバクテリウム ロンガムBL22、及び
(vi) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32483のビフィドバクテリウム ロンガムBL23、
を含むもしくはから成る群から選択される、B. ロンガム種に属する細菌株、
から選択される、少なくとも1種に属する少なくとも1種の細菌株を含む、或いはから成る混合物を有効量含み、
対象における、メタボリックシンドローム、肥大肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び/又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に由来する又は関連する兆候及び/又は病態の予防的処置及び/又は治療的処置であって、前記処置は、前記対象への組成物(C)の経口投与を含む処置、において使用するための、組成物(C)。 - 前記対象が、0から18歳の間の年齢である、好ましくは、1から14歳の間の年齢である、請求項5に記載の使用のための組成物(C)。
- さらにオシロスピラ(Oscillospira)属に属する細菌株を含む、請求項5又は6に記載の使用のための組成物(C)。
- (I)(i) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32479のビフィドバクテリウム アドレセンティスBA06、及び
(ii) 2017年4月21日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32491のビフィドバクテリウム アドレセンティス BA07
を含むもしくはから成る群から選択される、B. アドレセンティス種に属する細菌株、
(iii) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32480のビフィドバクテリウム ビフィダムBB07、及び
(iv) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32481のビフィドバクテリウム ビフィダムBB08、
を含むもしくはから成る群から選択される、B. ビフィダム種に属する細菌株、又は、
(v) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32482のビフィドバクテリウム ロンガムBL22、及び
(vi) 2017年4月7日に、プロバイオティカル・エッセ・ピ・アによって、ドイツのInstitute DSMZに寄託された、寄託番号32483のビフィドバクテリウム ロンガムBL23、
を含むもしくはから成る群から選択される、B. ロンガム種に属する細菌株、
から選択される少なくとも1種の細菌株を含む或いはから成る混合物の有効量、並びに、
(II) 医薬及び/又は食品用途に適する少なくとも1種の賦形剤、を含む、
組成物(C)を含む、医薬品若しくは医療機器又は補助食品。 - 前記組成物(C)の混合物(i)が、ビフィドバクテリウム ロンガム種、ビフィドバクテリウム アドレセンティス種、及びビフィドバクテリウム ビフィダム種から成る、又はこれらのそれぞれを含む群から選択される種に属する細菌株を含む、請求項8に記載の医薬品若しくは医療機器又は補助食品。
- 前記組成物(C)の混合物(i)が、さらにオシロスピラ(Oscillospira)属に属する細菌を含む、請求項8又は9に記載の医薬品若しくは医療機器又は補助食品。
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---|---|---|---|---|
JP2012180373A (ja) * | 2012-06-13 | 2012-09-20 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | 加齢に伴う代謝異常疾患の予防・改善・治療剤 |
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---|---|---|---|---|
JP2012180373A (ja) * | 2012-06-13 | 2012-09-20 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | 加齢に伴う代謝異常疾患の予防・改善・治療剤 |
KR20150068670A (ko) * | 2013-12-12 | 2015-06-22 | 주식회사한국야쿠르트 | 인슐린 저항성 개선 효능을 갖는 7종의 유산균 복합균주를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
WO2015172191A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Medlab Ip Pty Ltd | Probiotic compositions and uses thereof for treatment of obesity-related disorders |
WO2016070151A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Whole Biome. Inc. | Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JINJIN CHEN, BRITISH JOURNAL OF NUTRITION, vol. VOL:107, NR:10, JPN5020000874, 14 September 2011 (2011-09-14), pages 1429 - 1434, ISSN: 0004746817 * |
MCMILLIN B M: "RELIABLE DISTRIBUTED SORTING THROUGH THE APPLICATION-ORIENTED FAULT TOLERANCE PARADIGM", IEEE TRANSACTIONS ON PARALLEL AND DISTRIBUTED SYSTEMS, vol. VOL:3, NR:4, JPN5020000872, July 1992 (1992-07-01), US, pages 411 - 420, ISSN: 0004592023 * |
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