JP2019533698A - 併用療法のためのwt1標的指向性dnaワクチン - Google Patents
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Abstract
本発明は、がんの治療法に使用するための、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1)をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株であって、ここでその治療法において、少なくとも1つのチェックポイント阻害薬、特にPD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも1つの抗体から選択されたチェックポイント阻害薬、の投与をさらに含む、サルモネラの弱毒株に関する。本発明は、さらにがんの治療法に使用するための、WT1をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株を含む医薬組成物であって、ここでその治療法において、少なくとも1つのチェックポイント阻害薬、特にPD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも1つの抗体から選択されたチェックポイント阻害薬、の投与をさらに含む、サルモネラの弱毒株を含む医薬組成物に関する。
Description
本発明は、がんの治療法に使用するための、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1)をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株であって、ここでその治療法において、少なくとも1つのチェックポイント阻害薬、特にPD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも1つの抗体から選択されたチェックポイント阻害薬、の投与をさらに含む、サルモネラの弱毒株に関する。本発明は、さらにがんの治療法に使用するための、WT1をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株を含む医薬組成物であって、ここでその治療法において、少なくとも1つのチェックポイント阻害薬、特にPD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも1つの抗体から選択されたチェックポイント阻害薬、の投与をさらに含む、サルモネラの弱毒株を含む医薬組成物に関する。
ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1)は、細胞の増殖および分化に関与するジンクフィンガー転写因子をコードする。WT1は、いくつかの種類の血液悪性腫瘍および種々の固形腫瘍を含む多様な悪性腫瘍において高度に発現される。対照的に、成人におけるWT1の正常組織における発現は生殖腺、子宮、腎臓、中皮、および各種組織におけるCD34+前駆細胞に限られる。WT1はもともと腫瘍抑制遺伝子として提唱された。しかし、より最近のエビデンスはこの転写因子の発がん性機能に注目している。つまりWt−1が分化に対しネガティブな影響を及ぼし、前駆細胞の増殖を促進する、という機能である。さらに、過剰発現したWT1は免疫原性である。つまりWT1特異的T細胞ならびにIgG型抗WT1抗体はがん患者において観察されている。したがって、WT−1はがんワクチンの開発において有望な候補である。
HLA(ヒト白血球抗原)拘束性WT1ペプチド断片に基づくWT1ワクチンを用いたヒトでの臨床試験が報告されている。Osada et al., Clin Cancer Res 2009;15:2789−2796は、WT1をコードするアデノウイルスワクチンを開示している。
WO 2014/173542は、がん免疫療法におけるWT1をコードする組み換えDNA分子を含むサルモネラの弱毒株の使用を開示している。WT1をコードするサルモネラの弱毒株は、マウス白血病細胞で負荷したマウスモデルにおいて抗腫瘍活性を示すことが示された。したがって、WT1をコードする弱毒化サルモネラ株は、これらの適応症の治療のためのがんワクチンとして大きな可能性を秘めている。
WO 2013/09189は、ガラクトースエピメラーゼ活性を欠き、かつ組み換えDNA分子を有するサルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)の弱毒化変異株を生育する方法を開示している。
腫瘍は免疫原でありうるという知見は、正常組織を温存しながら悪性細胞を選択的に排除するために免疫系を使用するように設計された多数のがん免疫療法の開発をもたらした。しかしながら、腫瘍抗原単独に対するワクチン投与からの延命効果は中程度にとどまっている。抗がんワクチンは多数の課題に直面しており、それらのうちの1つは免疫抑制性の微小環境である。異常な腫瘍血管系は、炎症細胞を免疫抑制に向けて分極させる、低酸素性の微小環境を作り出す。そのうえ、腫瘍は、成長因子およびサイトカインの分泌を介して、全身的に、免疫細胞の増殖、分化、そして機能を変化させる。
がんの治療のために、がん幹細胞の完全な根絶は極めて重要である。ヒト腫瘍の多数の免疫逃避機構は、がん免疫治療法において、依然として主要な課題のままである。したがって、今までに満たされていない、改良されたがん治療アプローチに対する大きな必要性が存在する。
発明が解決しようとする課題
先行技術に鑑みて、本発明の目的は、新規のがん療法を提供することである。そのような新規の治療法はがん患者に対する治療選択肢の改善のための大きな利点をもたらすだろう。
先行技術に鑑みて、本発明の目的は、新規のがん療法を提供することである。そのような新規の治療法はがん患者に対する治療選択肢の改善のための大きな利点をもたらすだろう。
一つの態様では、本発明は、がんの治療法への使用のための、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1)をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株であって、ここでその治療法において少なくとも1つのチェックポイント阻害薬の投与をさらに含むサルモネラの弱毒株に関する。
WT1をコードするサルモネラの弱毒株および少なくとも一つのチェックポイント阻害薬を用いた併用治療は、驚くべきことに、強力かつ持続的な抗腫瘍効果を示すことが見出された。驚くべきことに、WT1をコードするサルモネラの弱毒株および、チェックポイント阻害薬である抗PD−L1ならびに抗CTLA−4のいずれかの併用投与は、全生存において相乗効果を示すことが認められた。
理論に縛られることを望むわけではないが、VXM06は、腫瘍の微小環境によって不活化されうるWT−1特異的エフェクターT細胞を産生することができると考えられている。チェックポイント阻害薬モノクローナル抗体は、それぞれ、免疫細胞または腫瘍細胞の構造を標的にしており、そしてそれゆえにT細胞抑制効果を相殺し、あるいは阻止することが報告されている。
特定の実施形態では、少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも1つの抗体から選択される。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、サルモネラ・エンテリカ種(Salmonella enterica)である。具体的には、当該サルモネラの弱毒株は、サルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)である。
特定の実施形態では、発現カセットは、真核生物発現カセットである。具体的には、発現カセットはCMVプロモーターを含む。
特定の実施形態では、WT1は、配列番号4において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1および当該ヒトWT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択される。具体的には、WT1は短縮されており、より具体的にはWT1のジンクフィンガー領域が欠損している。特定のそのような実施形態では、WT1は配列番号1において示されているアミノ酸配列を有するWT1および当該WT1と少なくとも80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択される。
特定の実施形態では、DNA分子はカナマイシン抗生物質耐性遺伝子、pMB1 ori、およびCMVプロモーターを含む。具体的には、DNA分子は配列番号2において示されているDNA配列を含む。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、上記少なくとも1つのチェックポイント阻害薬と同時に、その前に、またはその後に投与される。
特定の実施形態では、治療法は、化学療法、放射線療法、または生物学的がん療法を伴い、特に、サルモネラの弱毒株は、化学療法または放射線療法の治療サイクル、または生物学的がん療法の前に、その間に、またはその後に投与され、あるいは化学療法または放射線療法の治療サイクル、または生物学的がん療法の前およびその間に投与される。
特定の実施形態では、生物学的がん療法は、腫瘍抗原および/または腫瘍間質抗原をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含む、一つまたは複数の更なるサルモネラの弱毒株の投与を含む。特定のそのような実施形態では、上記一つまたは複数の更なるサルモネラの弱毒株は、真核生物発現カセットを含むサルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)である。特に、上記腫瘍抗原は、メソテリン(MSLN)、CEA、CMV pp65から成る群から選択され、好ましくは、上記腫瘍抗原は、(a) メソテリン(MSLN)、特に、配列番号5において示されているアミノ酸配列を有するMSLNおよび当該MSLNと少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、(b) CEA、特に、配列番号6において示されているアミノ酸配列を有するCEAおよび当該CEAと少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、および、(c) CMV pp65、特に、配列番号7において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65および当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、配列番号8において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65および当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、および、配列番号9において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65および当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、の群から選択される。特に、上記腫瘍間質抗原は、VEGF受容体およびヒト線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)からなる群から選択され、ここで好ましくはVEGF受容体タンパク質は、VEGFR−2であり、より好ましくは、ヒトVEGFR−2であり、そしてさらにより好ましくは、配列番号10において示されているアミノ酸配列を有するVEGFR−2、または、当該VEGFR−2と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、である。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、経口的に投与される。
特定の実施形態では、がんは、白血病、特に、急性骨髄性白血病(AML)および急性リンパ性白血病(ALL)、多発性骨髄腫、並びに固形腫瘍、特に、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、胆管がん、すい臓がん、グリア芽腫、頭頸部がん、滑膜肉腫、血管肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、神経芽腫、横紋筋肉腫、および前立腺がん、から選択される。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株の単回投与量は、約105〜約1011、具体的には約106〜約1010、より具体的には約106〜約109、より具体的には約106〜約108、最も具体的には、約106〜約107コロニー形成単位(CFU)を含む。
特定の実施形態では、治療法は、患者におけるWT1の発現および/または、WT1に対する免疫前反応を評価する工程を含む、個別化されたがん免疫療法である。
更なる態様では、本発明は、がんの治療法への使用のための、WT1をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株を含む、医薬組成物であって、ここで治療法において少なくとも一つのチェックポイント阻害薬の投与をさらに含む、医薬組成物に関する。具体的には、少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも1つの抗体から選択される。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、サルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)であり、発現カセットは、真核生物発現カセットであり、そして、WT1は配列番号1において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1および当該ヒトWT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択される。
具体的には、真核生物発現カセットは、CMVプロモーターを含む。具体的には、ヒトWT1は、配列番号1において示されているアミノ酸配列を有する。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の発明の詳細な説明およびその中に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解されうる。
本発明は、以下の発明の詳細な説明およびその中に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解されうる。
一つの態様では、本発明はがんの治療法への使用のための、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1)をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株であって、ここでその治療法において少なくとも1つのチェックポイント阻害薬の投与をさらに含むサルモネラの弱毒株に関する。
ジンクフィンガー転写因子ウィルムス腫瘍タンパク質1はWT1遺伝子によってコードされている。このタンパク質は、C末端に4つのジンクフィンガーモチーフ、そしてN末端にプロリン/グルタミンリッチなDNA結合領域を含む。2つのコーディングエキソンにおける選択的スプライシングから生じる複数の転写変異体は、よく特性決定されている。WT1は、泌尿生殖器系の発達において重要な役割を果たしており、細胞の増殖および分化に関与している。WT1遺伝子は、小児腎腫瘍であるウィルムス腫瘍の原因となる遺伝子として単離された。WT1は、いくつかの種類の血液悪性腫瘍および種々の固形腫瘍を含む多種多様な悪性腫瘍において、高度に発現される。対照的に、成人における正常な組織でのWT1の発現は、生殖腺、子宮、腎臓、中皮、および各種組織における前駆細胞に限定されている。その発現プロファイル、発がん機能、および免疫原性のため、腫瘍抗原WT1は、がんワクチンの開発に有望な候補である。
本発明によれば、弱毒化されたサルモネラ株は、WT1をコードする発現カセットを含む組み換えDNA分子を、標的細胞内へと送達するための、当該組み換えDNA分子の細菌キャリアとして機能する。WT1−腫瘍抗原のような、異種抗原をコードするDNA分子を含む、そのような送達ベクターは、DNAワクチンと呼ばれる。
本発明の文脈において、用語「ワクチン」は、投与で被験対象(subject)において免疫応答を引き起こすことができる薬剤を指す。ワクチンは、好ましくは、疾病を予防し、寛解させ、あるいは治療することができる。
本発明に係る弱毒生サルモネラ株は、WT1をコードする組み換えDNA分子を安定に運搬する。当該弱毒生サルモネラ株は、当該組み換えDNA分子の経口送達のための媒体として使用しうる。
遺伝的免疫化は、従来法のワクチン投与より有利でありうる。標的DNAは、かなりの長期間にわたって検出することができ、それゆえ抗原デポー(depot of the antigen)として機能する。いくつかのプラスミド中の配列モチーフは、GpCアイランドのように、免疫刺激性であり、そして、LPSおよび他の細菌成分による免疫刺激によって促進されたアジュバントとして機能しうる。
WT1タンパク質の小さな断片に対する免疫だけを媒介できるペプチドワクチンとは対照的に、遺伝子ワクチン投与はコードされたWT1タンパク質の全長にわたって存在する種々のエピトープに対する免疫をもたらしうる。
それとは別に、臨床試験によく用いられるWT1ペプチドワクチンは、ペプチドのHLA拘束性、すなわち抗原提示細胞(APCs)のHLA分子へのペプチドの結合能のために用途が限られている。対照的に、本発明のDNAワクチンは、HLA拘束性ではない。さらに、WT−1が陽性であるにも関わらず、コードされているペプチド断片が患者の腫瘍に存在しない可能性がある。VXM06はWT1のジンクフィンガー領域を除いた全長のWT−1タンパク質をコードしているので、免疫系に提示されるペプチド断片は患者によって産生される。
弱毒生サルモネラベクターは、リポ多糖類(LPS)のような独自の免疫調節因子をin situで産生し、そのことがマイクロカプセル化のような他の形態での投与を上回る利点となりうる。また、本発明による粘膜ワクチンは、リンパ管内作用機序を有し、それは有益であることが判明している。本発明による弱毒化ワクチンの摂取後に、腸内のパイエル板のマクロファージおよび他の細胞は、改変細菌によって侵入される。当該細菌は、これらの食細胞に取り込まれる。弱毒化変異によって、S.チフィTy21(S. typhi Ty21)株の細菌は、これらの食細胞にとどまることはできず、この時点で死滅する。組み換えDNA分子は、放出され、引き続いて食細胞性免疫細胞の細胞基質内に、特異的輸送システムまたはエンドソームの漏出を介して移送される。最後に、組み換えDNA分子は核に入り、そこで転写され、食細胞の細胞基質内で大量のWT1の発現を引き起こす。感染した細胞はアポトーシスを起こし、WT1抗原が負荷され、そして腸の免疫システムによって取り込まれて処理される。細菌感染の危険信号はこの過程において強いアジュバントとして機能し、全身および粘膜区画の両方のレベルにおいて、強い標的抗原特異的CD8+T細胞および抗体反応をもたらす。免疫応答はワクチン投与後およそ10日でピークに達する。抗キャリア反応の欠如は、多数回にわたり同じワクチン投与で追加免疫をすることを許容する。
本発明の文脈において、用語「弱毒化」は、弱毒化変異を有さない親株に比べて減弱された病原性を持つ細菌株を指す。弱毒化細菌株は、好ましくは病原性を失っているが、防御免疫を誘導する能力を保持している。弱毒化は、病原遺伝子、調節遺伝子、および代謝遺伝子を含む、種々の遺伝子の欠失によって達成される。弱毒化された細菌は天然に見出されうるし、また、実験室において人工的に、たとえば新しい培地もしくは細胞培養液の適用によって産生されうるし、また、組み換えDNA技術によって産生されうる。本発明による約1011CFUのサルモネラの弱毒株の投与は、好ましくは、5%未満、より好ましくは、1%未満、最も好ましくは1パーミル未満の被験者にサルモネラ症を引き起こす。
本発明の文脈において、用語「含む(comprise)」もしくは「含む(comprising)」は、「包含するが、それに限定されない(including, but not limited to)という意味である。この用語は、任意の記載された特徴、要素、整数、工程もしくは構成要素の存在を特定するため、オープンエンドであることを意図しているが、一つもしくはそれ以上の他の特徴、要素、整数、工程、構成要素、またはそれらの群の存在もしくは追加を排除しない。用語「含む(comprising)」は、従って、より限定的な用語「から成る(consisting of)」および「から本質的に成る(essentially consisting of)」を包含する。一つの実施形態では、本願を通して、および特に特許請求の範囲内において使用される、用語「含む(comprising)」は、用語「から成る(consisting of)」で置き換えられてもよい。
WT1をコードする発現カセットを含むDNA分子は、適切には組み換えDNA分子、すなわち、好ましくは異なる由来のDNA断片から成る、操作されたDNA構築物である。DNA分子は直鎖状核酸、または好ましくは、発現ベクタープラスミドにWT1をコードするオープンリーディングフレームを導入することによって作製した環状DNAでありうる。
本発明の文脈において、用語「発現カセット」は、発現を制御する調節配列の制御下の少なくとも一つのオープンリーディングフレーム(ORF)を含む核酸単位を指す。発現カセットは、好ましくは標的細胞内のWT1のような腫瘍抗原をコードする、一体化したオープンリーディングフレームの転写を媒介する。発現カセットは、一般的には、プロモーター、少なくとも一つのオープンリーディングフレームおよび転写終結シグナルを含む。
特定の実施形態では、少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも一つの抗体から選択される。好ましくは、少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、PD−1、PD−L1、もしくはCTLA−4に対する少なくとも一つの抗体、またはそれらの組み合わせであり、より好ましくは、上記少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、PD−L1、もしくはCTLA−4に対する少なくとも一つの抗体、またはそれらの組み合わせである。
免疫系の一つの重要な部分は、体内の正常細胞と、それが「異物(foreign)」とみなすものを識別する能力である。これが、免疫系が正常細胞をそのままにしながらも異物細胞を攻撃することを可能にする。これを行うために、免疫系は「チェックポイント」、つまり、免疫応答を開始するために活性化(あるいは不活化)される必要がある、特定の免疫細胞上の分子を利用する。
がん細胞は、ときに、免疫系に攻撃されることを回避するためにこれらのチェックポイントを利用する方法を見出す。しかし、これらのチェックポイントを標的にする薬物はがん治療法としてかなり見込みがある。たとえば、PD−1はT細胞と呼ばれる免疫細胞上のチェックポイントタンパク質である。PD−1は、通常は、T細胞が体内の他の細胞を攻撃することを防ぐのに役立つ、一種の「オフスイッチ」として機能する。PD−1は、いくつかの正常(およびがん)細胞上のタンパク質であるPD−L1に結合するときにこれをする。PD−1がPD−L1に結合するとき、基本的に、T細胞に他の細胞はそのままにしておくよう伝達する。いくつかのがん細胞は、免疫攻撃から免れるのに役立つ、たくさんのPD−L1を有する。
PD−1またはPD−L1のいずれかを標的とするモノクローナル抗体は、特定のがんの治療をするための有望な候補であることが示されている。驚くべきことに、これらのチェックポイント阻害薬は、WT1をコードする弱毒化サルモネラ株によって媒介される、WT−1を発現するがん細胞に対する免疫応答を増強することができることが見出された。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、サルモネラ・エンテリカ種(Salmonella enterica)である。サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)の弱毒派生物は、S.エンテリカ(S. enterica)株は粘膜の免疫経路を介して、すなわち、経口的にあるいは経鼻的に、潜在的に送達されうるため、非経口的投与と比べて、簡便性および安全性の利点があるため、哺乳類の免疫系への異種抗原の送達のための魅力的な媒体である。さらに、サルモネラ株は、全身および粘膜区画の両方のレベルで、強い体液性および細胞性の免疫応答を誘発する。バッチ調製コストは低く、生細菌ワクチンの製剤は非常に安定している。弱毒化は病原遺伝子、調節遺伝子、および代謝遺伝子を含む種々の遺伝子の欠失によって得られうる。
aro変異によって弱毒化されたいくつかのサルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)株は、動物モデルにおける異種抗原の安全かつ効果的な送達媒体であることが示されている。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株および少なくとも一つの更なるサルモネラの弱毒株は、サルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)である。S.チフィTy21a(S. typhi Ty21a)の弱毒生菌株は、Vivotif(登録商標)(Berna Biotech Ltd., a Crucell Company, Switzerlandにより製造される)としても知られているTyphoral L(登録商標)の活性成分である。それは現在、唯一認可されている、腸チフスに対する経口生ワクチンである。当該ワクチンは、広範に試験されており、患者に対する毒性ならびに第三者への感染に関して安全であることが示されている(Wahdan et al., J. Infectious Diseases 1982, 145:292−295)。当該ワクチンは、40を超える国々で認可されており、腸チフスに対する予防ワクチン投与のために、何千人もの小児を含む、数百万人の個人に対して使われてきた。それは比類のない安全実績を有する。S.チフィTy21a(S. typhi Ty21a)が全身的に血流に入ることができるということを示すデータはない。弱毒生S.チフィTy21a(S. typhi Ty21a)ワクチン株は、したがって、安全かつ耐用性良好である一方で、腸内の免疫系の特異的標的化を可能にする。Typhoral L(登録商標)の販売許可番号は、1996年12月16日付のPL 15747/0001である。ワクチンの一回分の用量は、少なくとも2×109コロニー形成単位の生(viable)S.チフィTy21a(S. typhi Ty21a)および少なくとも5×109個の非生(non−viable)S.チフィTy21a(S. typhi Ty21a)を含む。
この忍容性の高い、腸チフスに対する経口生ワクチンは、野生型の病原性細菌単離株S.チフィTy2(S. typhi Ty2)の化学的変異誘発によって得られた。そしてgalE遺伝子に、ガラクトースの代謝不能につながる機能欠失変異を有する。当該弱毒細菌株はまた、硫酸塩を硫化物に還元することもできず、それが当該弱毒細菌株と野生型のS.チフィTy2(S. typhi Ty2)を差別化する。その血清学的特性に関しては、サルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)株は、細菌外膜の多糖であるO9抗原を含み、そして、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)の特徴的成分であるO5抗原を欠く。この血清学的特性は、バッチリリースのための同定試験のパネルにそれぞれの試験を含むことについて、理論的根拠を裏付ける。
特定の実施形態では、発現カセットは真核生物発現カセットである。具体的には、発現カセットはCMVプロモーターを含む。本発明の文脈において、用語「真核生物発現カセット」は、真核細胞内でオープンリーディングフレームの発現を可能にする発現カセットを指す。十分な免疫応答を引き起こすのに必要な異種抗原の量は、細菌に対しては有毒でありえ、そして細胞死、過剰な弱毒化または異種抗原の発現の欠失を引き起こしうることが示されている。細菌ベクター内では発現されず、標的細胞内でのみ発現される真核生物発現カセットを用いることで、この毒性問題を克服しうる。そして、典型的に発現されたタンパク質は真核生物の糖鎖付加パターンを示す。
真核生物発現カセットは、真核細胞内でオープンリーディングフレームの発現を制御することができる調節配列、好ましくは一つのプロモーターおよび一つのポリアデニル化シグナルを含む。本発明のサルモネラの弱毒株に含まれる組み換えDNA分子に包含されるプロモーターとポリアデニル化シグナルは、好ましくは免疫化されるべき対象の細胞内で機能的であるよう選択される。特にヒト用のDNAワクチンの製造に好適なプロモーターの例は、以下のものを含むが、これらに限定されない:強力なCMV最初期プロモーターのようなサイトメガロウイルス(CMV)由来のプロモーター、サルウイルス40(SV40)由来のプロモーター、マウス乳癌ウイルス(MMTV)由来のプロモーター、HIV長鎖末端反復配列(LTR)プロモーターのようなヒト免疫不全ウイルス(HIV)由来のプロモーター、モロニーウイルス由来のプロモーター、エプスタイン・バーウイルス(EBV)由来のプロモーター、およびラウス肉腫ウイルス(RSV)由来のプロモーター、CMV初期エンハンサー配列から構成される合成CAGプロモーター、トリβアクチン遺伝子のプロモーター、第一エキソンおよび第一イントロン、およびウサギβグロビン遺伝子のスプライス受容部位、ならびに、ヒトアクチン、ヒトミオシン、ヒトヘモグロビン、ヒト筋肉クレアチンおよびヒトメタロチオネインのような、ヒト遺伝子由来のプロモーター。特定の実施形態では、真核生物発現カセットは、CMVプロモーターを含む。本発明の文脈において、用語「CMVプロモーター」は、強力な前初期サイトメガロウイルスプロモーターを指す。
特にヒト用DNAワクチンの製造のために好適なポリアデニル化シグナルの例は、ウシ成長ホルモン(BGH)ポリアデニル化部位、SV40ポリアデニル化シグナル、およびLTRポリアデニル化シグナルを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明のサルモネラの弱毒株に含まれる組み換えDNA分子に含まれる真核生物発現カセットは、BGHポリアデニル化部位を含む。
プロモーターおよびポリアデニル化シグナルのような、WT1の発現に必要な調節因子に加え、他の配列もまた組み換えDNA分子に含まれうる。このような追加の配列は、エンハンサーを含む。エンハンサーは、たとえば、ヒトアクチン、ヒトミオシン、ヒトヘモグロビン、ヒト筋肉クレアチンのエンハンサー、および、CMV、RSV、およびEBV等由来のウイルスエンハンサーであってもよい。
調節配列とコドンは一般に種依存的であるので、タンパク質産生を最大化するために、調節配列とコドンは、好ましくは、免疫化されるべき種において有効であるよう選択される。当業者は、所与の対象種において機能的な組み換えDNA分子を製造することができる。
特定の実施形態では、WT1は、配列番号4において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1および当該ヒトWT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択される。具体的には、WT1は短縮されており、より具体的には、WT1のジンクフィンガー領域が欠失している。特にそのような実施形態において、WT1は、配列番号1において示されているアミノ酸配列を有するWT1および当該WT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択される。具体的には、WT1は、配列番号1において示されているアミノ酸配列を有する。
WT1のC末端のジンクフィンガー領域は、4つのジンクフィンガーモチーフを含む。配列番号1において示されているアミノ酸配列の短縮WT1は、UniProt ref P19544−7のアミノ酸番号74〜444に相当する。ジンクフィンガー領域の欠失は、他のジンクフィンガーを含む転写因子との免疫学的交差反応のリスクを最小化する。さらに、ジンクフィンガー領域を欠く、短縮WT1は、全長WT1より大きな免疫原性を有する。それに加え、DNA結合に必須のジンクフィンガーモチーフの欠失は、WT1の発がん能を抑制し、それゆえ発がんのリスクを最小化する。
この文脈において、用語「約(about)」または「約(approximately)」は、所与の値または範囲の80%〜120%以内、あるいは90%〜110%以内、を指し、95%〜105%以内を含む。
本発明の文脈において、用語、所与のタンパク質、たとえば、配列番号1または配列番号4において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1、と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、は、上記比較タンパク質、たとえば、それぞれ配列番号1または配列番号4のアミノ酸配列を有するヒトWT1と、アミノ酸配列、および/または、そのアミノ酸配列をコードする核酸配列において異なりうるタンパク質、を指す。そのタンパク質は、天然由来、たとえば野生型タンパク質の変異型、たとえば野生型WT1の変異型、または、異種のホモログ、または、改変タンパク質、たとえば改変WT1であってもよい。コドンの使用頻度は種間で異なることが知られている。したがって、対象の細胞において異種性のタンパク質を発現する際は、標的細胞のコドン使用頻度に核酸配列を適合させることが必要であるか、あるいは少なくとも有用でありうる。所与のタンパク質の誘導体を設計および構築する方法は、当業者に周知である。
所与のタンパク質、たとえば、配列番号1または配列番号4において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1、と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質は、当該比較タンパク質、たとえば、それぞれ配列番号1または配列番号4のアミノ酸配列を有するWT1、と比べて一つまたは複数のアミノ酸の、付加、欠失、および/または、置換を含む、一つまたは複数の変異を含んでもよい。本発明の教示によれば、上記欠失、付加および/または、置換されたアミノ酸は、連続するアミノ酸であってもよく、あるいは、比較タンパク質、たとえば、それぞれ配列番号1または配列番号4において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1、と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質の全長にわたり散在していてもよい。本発明の教示によれば、上記比較タンパク質とのアミノ酸配列同一性が少なくとも約80%であり、そして変異タンパク質が免疫原性である限り、任意の個数のアミノ酸が付加、欠失、および/または、置換されてもよい。好ましくは、所与の比較タンパク質、たとえば、配列番号1または配列番号4において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1、と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質の免疫原性は、ELISA法により測定した場合、上記比較タンパク質、たとえば、それぞれ配列番号1または配列番号4のアミノ酸配列を有するWT1の、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、あるいは1%未満少なくなっている。タンパク質ホモログを設計および構築するための方法、およびそのようなホモログの免疫原性について試験する方法は、当業者に周知である。特定の実施形態では、比較タンパク質、たとえば、配列番号1または配列番号4のアミノ酸配列を有するWT1、との配列同一性は、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、あるいは最も具体的には、少なくとも約95%である。親タンパク質と、親配列に対して欠失、付加、および/または、置換を有するその誘導体との比較を含む、配列同一性を決定するための方法およびアルゴリズムは、当業者にはよく知られている。DNAレベルでは、所与の比較タンパク質、たとえば、配列番号1または配列番号4において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1、と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質をコードする塩基配列は、遺伝子コードの縮重のために、より大きな程度で異なっていてもよい。
本発明の文脈において、用語「短縮WT1」は、それぞれ一つのアミノ酸の、もしくは、二以上連続するアミノ酸の、一つまたは複数の欠失を有するWT1を指す。本発明の教示によれば、変異タンパク質が免疫原性である限り、任意の数のアミノ酸が欠失してもよい。好ましくは、短縮WT1の免疫原性は、ELISA法により測定した場合、配列番号4(UniProt ref P19544−7)において示されているアミノ酸配列を有する全長WT1の、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、5%未満、あるいは1%未満少なくなっている。タンパク質ホモログを設計および構築するための方法、ならびにそのようなホモログの免疫原性について試験する方法は、当業者に周知である。特定の実施形態では、500未満、400未満、350未満、300未満、250未満、200未満、175未満、150未満、125未満、100未満、75未満、50未満もしくは25未満のアミノ酸が、配列番号4(UniProt ref P19544−7)において示されているアミノ酸配列を有する全長ヒトWT1または当該ヒトWT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から、欠失されている。具体的には、短縮WT1は、WT1のジンクフィンガー領域が欠失しており、そして好ましくは、配列番号1において示されているアミノ酸配列を有するWT1および当該WT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択される。
特定の実施形態では、DNA分子は、カナマイシン抗生物質耐性遺伝子、pMB1 ori、およびCMVプロモーターを含む。特定の実施形態では、組み換えDNA分子は、市販のpVAX1TM発現プラスミド(Invitrogen社、サンディエゴ、カリフォルニア州)由来である。この発現ベクターは、高コピーpUC複製起点を、pBR322の低コピーpMB1複製起点に置き換えることで改変された。低コピー改変は、代謝負担を低減し、そして構築物をより安定にするために行われた。作製された発現ベクターの骨格は、pVAX10と名付けられた。
特定の実施形態では、DNA分子は、配列番号2(ベクター骨格 pVAX10)において示されているDNA配列を含む。
配列番号3において示されている核酸配列を有するORFは、ジンクフィンガー領域が欠失しているヒトWT1をコードする。このORFを発現ベクター骨格(pVAX10)にNheI/XhoIを介して挿入すると、発現プラスミドpVAX10.hWT1が得られた。発現プラスミドpVAX10.hWT1は、図11において模式的に示される。発現プラスミドpVAX10.hWT1を有する、サルモネラの弱毒株Ty21aを含むDNAワクチンは、VXM06と呼ばれる。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、上記少なくとも1つのチェックポイント阻害薬と同時に、その前に、またはその後に投与される。
本発明の文脈において、用語「同時に」は、WT1をコードするサルモネラの弱毒株および少なくとも一つのチェックポイント阻害薬を、同日に、より具体的には12時間以内に、より具体的には2時間以内に投与することを指す。
特定の実施形態では、WT1をコードするサルモネラの弱毒株および少なくとも一つのチェックポイント阻害薬の投与は、連続8週間以内に、より具体的には連続3〜6週間以内に行われる。WT1をコードするサルモネラの弱毒株および少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、同じ経路または異なる経路を介して投与してよい。
特定の実施形態では、上記治療法は、化学療法、放射線療法、または生物学的がん療法を伴う。がんの治癒のためには、がん幹細胞の完全な根絶が不可欠でありうる。最大効果のために、異なる治療法の組み合わせが有益でありうる。
本発明の文脈において、用語「生物学的がん療法」は、ウイルスを含む生物、生物由来の物質、またはそのような物質の実験室生産型の使用を含むがん療法を指す。がんに対するいくつかの生物学的療法は、がん細胞に抗するために身体の免疫システムを刺激することを目的とする(いわゆる生物学的がん免疫療法)。生物学的がん療法アプローチは、腫瘍抗原および腫瘍間質抗原の、たとえばサルモネラベースのDNAワクチン、具体的には、S.チフィTy21a(S. typhi Ty21a)ベースのDNAワクチンによる、送達、治療用抗体の薬としての送達、免疫刺激性サイトカインの投与、および改変されたT細胞を含む、免疫細胞の投与、を含む。治療用抗体は、腫瘍抗原または腫瘍間質抗原を標的とする抗体を含む。
特定の実施形態では、生物学的がん療法は、腫瘍抗原および/または、腫瘍間質抗原をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含む、一つまたは複数の更なるサルモネラの弱毒株の投与を含む。特にそのような実施形態において、上記の一つまたは複数の更なるサルモネラの弱毒株は、真核生物発現カセットを含むサルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)である。具体的には、上記腫瘍抗原は、メソテリン(MSLN)、CEA、およびCMV pp65から成る群から選択され、好ましくは、上記腫瘍抗原は、(a)〜(c)から成るグループから選択される。(a)メソテリン(MSLN)、具体的には、配列番号5において示されているアミノ酸配列を有するMSLNと当該MSLNと少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、(b)CEA、具体的には、配列番号6において示されているアミノ酸配列を有するCEAと当該CEAと少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、および(c)CMV pp65、具体的には、配列番号7において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65と当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、配列番号8において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65と当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、配列番号9において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65と当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質。具体的には、上記腫瘍間質抗原は、VEGF受容体タンパク質およびヒト線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)から成る群から選択され、その中でも好ましくは、VEGF受容体タンパク質は、VEGFR−2、より好ましくはヒトVEGFR−2、そしてさらにより好ましくは、配列番号10において示されているアミノ酸配列を有するヒトVEGFR−2と当該ヒトVEGFR−2と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質である。
本発明のサルモネラの弱毒変異株と組み合わせて使用する化学療法の薬剤は、たとえば、以下のものでもよい:ゲムシタビン、アミホスチン(エチオール)、カバジタキセル、シスプラチン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ドセタキセル、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ドキソルビシンリポ(ドキシル)、フォリン酸、ゲムシタビン(ジェムザール)、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ(ダウノキソーム)、プロカルバジン、ケトコナゾール、マイトマイシン、シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル(5−FU)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル(タキソテール)、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT−11、10−ヒドロキシ−7−エチルカンプトテシン(SN38)、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα、インターフェロンβ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、オキサリプラチン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、およびそれらの組み合わせ。
本発明によると、VXM06および少なくとも一つのチェックポイント阻害薬との併用で最も好適な化学療法薬剤は、カバジタキセル、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ドセタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、パクリタキセル(タキソール)、イリノテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、フォリン酸、5−フルオロウラシル、イホスファミドおよびブレオマイシンであり、特にゲムシタビンである。
具体的には、サルモネラの弱毒株は、化学療法または放射線療法の治療サイクル、または生物学的がん療法の前に、その間に、またはその後に投与される。他の特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、化学療法または放射線療法の治療サイクル、または生物学的がん療法の前およびその間に投与される。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、経口的に投与される。経口投与は、非経口投与よりも、より簡便、より安全、そして、より快適である。しかしながら、WT1をコードするサルモネラの弱毒株はまた、他の任意の好適な経路によっても投与されうることも留意すべきである。好ましくは、治療上有効な用量が患者に投与され、そしてこの用量は、特定用途、悪性腫瘍の種類、患者の体重、年齢、性別および健康状態、投与方法、ならびに製剤形態等に依存する。投与は、必要に応じ、単回投与または複数回投与であってもよい。
WT1をコードするサルモネラの弱毒株は、溶液、懸濁液、凍結乾燥物、および腸溶カプセル剤、または任意の他の好適な剤型で提供されてもよい。一般的に、サルモネラの弱毒株は、飲用溶液として処方される。この実施形態は、患者コンプライアンスの向上という利点を提供する。好ましくは、飲用溶液は、胃酸を少なくともある程度まで中和する、すなわち胃液のpHをpH7に近づける、手段を含む。好ましくは、飲用溶液は、WT1をコードするサルモネラの弱毒株を含む、緩衝懸濁液である。特定の実施形態では、緩衝懸濁液は、好ましくは2.6gの炭酸水素ナトリウム、1.7gのL−アスコルビン酸、0.2gのラクトース一水和物および100mlの飲用水を含む、好適な緩衝液に、サルモネラの弱毒株を懸濁することによって得られる。
少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、好ましくは、市販品の認可されたガレヌス製剤の中で投与される。
特定の実施形態では、がんは、白血病、特に、急性骨髄性白血病 (AML)および急性リンパ性白血病(ALL)、多発性骨髄腫、並びに固形腫瘍、特に、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、胆管がん、すい臓がん、グリア芽腫、頭頸部がん、滑膜肉腫、血管肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、神経芽腫、横紋筋肉腫、および前立腺がん、から選択される。
WT1をコードするサルモネラの弱毒株は、比較的低用量で、驚くほど効果的である。さらに、WT1をコードするサルモネラの弱毒株と少なくとも一つのチェックポイント阻害薬の併用投与は、WT1をコードするサルモネラの弱毒株の比較的低用量で、驚くべきことに、WT1特異的T細胞応答、腫瘍の増殖および/または、全生存において相乗効果を示す。生細菌ワクチンの低用量投与は、排出のリスクを最小化し、したがって第三者への感染を最小化する。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株の単回投与量は、約105〜約1011、具体的には約106〜約1010、より具体的には約106〜約109、より具体的には約106〜約108、最も具体的には、約106〜約107コロニー形成単位(CFU)を含む。
この文脈において、用語「約(about)」または「約(approximately)」は、所与の値または範囲の3倍以内、あるいは2倍以内(1.5倍以内を含む)を指す。
特定の実施形態では、治療法は、患者におけるWT1の発現および/または、WT1に対する免疫前反応を評価する工程を含む、個別化されたがん免疫療法である。患者のWT1発現および/または、WT1に対する免疫前反応は、最初の工程で、たとえばコンパニオン診断によって評価してもよい。mRNAレベルまたはタンパク質レベルのいずれかでWT1等の標的遺伝子の発現を評価する方法は、当業者に周知である。たとえば、免疫組織化学染色、フローサイトメトリー法もしくはRNA塩基配列決定法、または標識を用いる代替法を、腫瘍における標的発現レベルを同定するのに使用してもよい。同様に、WT1等の所与のタンパク質に対する患者の免疫前反応を評価する方法は、当業者に周知である。患者の既存のWT−1特異的T細胞プールは、たとえばELISpotまたはマルチマーFACS解析によって検出することができる。高いWT1発現および/または、WT1に対する免疫前反応の発生は、単独で、または少なくとも一つのチェックポイント阻害薬と組み合わせた、WT1をコードするサルモネラの弱毒株を用いる治療法に対して順調に反応することについての患者の素因の予後指標となる。
抗生物質または抗炎症剤による治療を含むことは、起こりうる副作用の発生に応じて好都合でありうる。
ヒスタミン、ロイコトリエンまたはサイトカインを介する過敏症反応に似た有害事象が発生した場合、発熱、アナフィラキシー、血圧不安定、気管支痙攣、および呼吸困難に対する治療選択肢が有用である。望ましくないT細胞由来の自己攻撃性の場合の治療選択肢は、幹細胞移植後に適用される、急性および慢性の移植片対宿主病における標準治療のスキームから得られる。シクロスポリンおよびグルココルチコイドは、治療選択肢として提示される。
全身性のサルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)型の感染という望ましくない状況の場合、たとえば、シプロフロキサシンまたはオフロキサシンを含むフルオロキノロンを用いた、適切な抗生物質療法が推奨される。消化管の細菌感染症は、リファキシミン等のそれぞれの薬剤で治療される必要がある。
更なる態様では、本発明は、がんの治療法への使用のための、WT1をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株を含む、医薬組成物であって、ここでその治療法において少なくとも一つのチェックポイント阻害薬の投与をさらに含む医薬組成物に関する。具体的には、少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも一つの抗体から選択される。好ましくは、少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、PD−1、PD−L1、またはCTLA−4に対する少なくとも一つの抗体、あるいはそれらの組み合わせであり、より好ましくは、上記少なくとも一つのチェックポイント阻害薬は、PD−L1、またはCTLA−4に対する少なくとも一つの抗体、あるいはそれらの組み合わせである。
医薬組成物は、溶液、懸濁液、腸溶カプセル剤、凍結乾燥粉末、または、用途に好適な他の任意の剤型であってもよい。
医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。
本発明の文脈において、用語「賦形剤」は、医薬品の有効成分とともに製剤化された天然または合成の物質を指す。好適な賦形剤は、固結防止剤(antiadherents)、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、香味剤、着色剤、滑沢剤、滑剤、吸着剤、防腐剤および甘味料を含む。
本発明の文脈において、用語「薬学的に許容される」は、生理的に許容され、そして、哺乳類(例:ヒト)に投与したときに、通常は有害反応を引き起こさない、医薬組成物の分子性物質、および他の成分を指す。用語「薬学的に許容される」はまた、哺乳類、より具体的にはヒトへの使用のために、連邦政府または州政府の規制当局によって承認された、または、米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されている、ということも意味しうる。
特定の実施形態では、医薬組成物は飲用溶液として提供される。この実施形態は患者コンプライアンスの向上という利点を提供し、そして迅速で、実行可能かつ手ごろな価格の集団予防接種プログラムを可能にする。
具体的には、好適な飲用溶液は、胃酸を少なくともある程度まで中和する、すなわち胃液のpHをpH7に近づける、手段を含む。特定の実施形態では、飲用溶液は、本発明によるサルモネラの弱毒株を、好適な緩衝液、好ましくは、胃酸を少なくともある程度まで中和する緩衝液、好ましくは、2.6gの炭酸水素ナトリウム、1.7gのL−アスコルビン酸、0.2gのラクトース一水和物および100mlの飲用水を含む緩衝液に、懸濁させることによって得られる緩衝懸濁液である。
特定の実施形態では、サルモネラの弱毒株は、サルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)である。
特定の実施形態では、発現カセットは、真核生物発現カセットである。
特定の実施形態では、WT1は、配列番号1において示されているアミノ酸配列を有するWT1および当該WT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択される。
特に、真核生物発現カセットは、CMVプロモーターを含む。
特に、WT1は配列番号1において示されているアミノ酸配列を有する。
特定の実施形態では、治療法は、WT1をコードするサルモネラの弱毒株、または、当該サルモネラの弱毒株を含む医薬組成物、および/または、少なくとも一つのチェックポイント阻害薬の、単回または複数回投与を含む。投与の単回投与量は同じであっても異なってもよい。具体的には、治療は、WT1をコードするサルモネラの弱毒株、および/または、少なくとも一つのチェックポイント阻害薬、の、1、2、3、4、5、または6回の投与を含み、好ましくは、ここで複数回の投与は、3〜6か月連続で行われる。
PD−L1およびCTLA−4チェックポイント阻害薬遮断薬と組み合わせたVXM06mの抗腫瘍活性の評価:
本研究の目的は、PD−L1およびCTLA−4チェックポイント阻害薬遮断薬と組み合わせた、VXM06mの抗腫瘍活性を、C57BL/6マウスに腹腔内移植したマウス細胞株FBL−3によって引き起こされた白血病の同系腫瘍モデルにおいて研究することである。
本研究の目的は、PD−L1およびCTLA−4チェックポイント阻害薬遮断薬と組み合わせた、VXM06mの抗腫瘍活性を、C57BL/6マウスに腹腔内移植したマウス細胞株FBL−3によって引き起こされた白血病の同系腫瘍モデルにおいて研究することである。
60頭のオスの4〜6週齢の平均体重20g/マウスのC57BL/6マウスを、それぞれ15頭の4つの群に無作為に分けた。
群1(対照群):マウス(n=15)は空ベクターVXM0m_empty(外来性発現プラスミドを有さない、S.チフィムリウム(S.typhimurium)細菌ベクターコントロール)で1、3、5、7、14および22日目に処理された。20日目に、腹腔内経路によって、FBL−3腫瘍細胞がマウスに移植された。
群2:マウス(n=15)はVXM06m(短縮マウスWT1をコードする、pVAX10.mWT1を含む、S.チフィムリウム(S.typhimurium))で、1、3、5、7、14および22日目に、108CFU/適用の用量で、処理された。その間、24および29日目に、腹腔内経路によって、マウスは100μg/投与の抗PD−L1モノクローナル抗体(BP0101、In Vivo Plus 抗マウスPD−L1、クローン10F.9G2、BioXCell社)で処理された。20日目に、腹腔内経路によって、FBL−3腫瘍細胞がマウスに移植された。
群3:マウス(n=15)はVXM06mで、1、3、5、7、14および22日目に、108CFU/適用の用量で、処理された。その間、11および18日目に、腹腔内経路によって、マウスは100μg/投与の抗CTLA−4モノクローナル抗体(抗CTLA−4抗体、クローンUC10−4F10、BioXCell社)で処理された。20日目に、腹腔内経路によって、FBL−3腫瘍細胞がマウスに移植された。
群4(対照群):マウス(n=15)は空ベクターVXM0m_emptyで(108CFU/適用)、1、3、5、7、14および22日目に処理され、11および18日目に、抗CTLA−4(100μg/用量)で処理された。20日目に、腹腔内経路によって、FBL−3腫瘍細胞がマウスに移植された。
群1(対照群):マウス(n=15)は空ベクターVXM0m_empty(外来性発現プラスミドを有さない、S.チフィムリウム(S.typhimurium)細菌ベクターコントロール)で1、3、5、7、14および22日目に処理された。20日目に、腹腔内経路によって、FBL−3腫瘍細胞がマウスに移植された。
群2:マウス(n=15)はVXM06m(短縮マウスWT1をコードする、pVAX10.mWT1を含む、S.チフィムリウム(S.typhimurium))で、1、3、5、7、14および22日目に、108CFU/適用の用量で、処理された。その間、24および29日目に、腹腔内経路によって、マウスは100μg/投与の抗PD−L1モノクローナル抗体(BP0101、In Vivo Plus 抗マウスPD−L1、クローン10F.9G2、BioXCell社)で処理された。20日目に、腹腔内経路によって、FBL−3腫瘍細胞がマウスに移植された。
群3:マウス(n=15)はVXM06mで、1、3、5、7、14および22日目に、108CFU/適用の用量で、処理された。その間、11および18日目に、腹腔内経路によって、マウスは100μg/投与の抗CTLA−4モノクローナル抗体(抗CTLA−4抗体、クローンUC10−4F10、BioXCell社)で処理された。20日目に、腹腔内経路によって、FBL−3腫瘍細胞がマウスに移植された。
群4(対照群):マウス(n=15)は空ベクターVXM0m_emptyで(108CFU/適用)、1、3、5、7、14および22日目に処理され、11および18日目に、抗CTLA−4(100μg/用量)で処理された。20日目に、腹腔内経路によって、FBL−3腫瘍細胞がマウスに移植された。
FBL−3は、C57BL/6マウスに由来する、フレンド白血病ウイルスによって引き起こされる赤白血病の細胞株である。この細胞株は、免疫系によって認識されうる固有な(unique)腫瘍特異移植抗原(TSTA)を発現する。同系マウスをFBL−3腫瘍細胞で抗原刺激することは、今後の生腫瘍負荷の、その後の拒絶につながる。FBL−3は免疫原性であるにもかかわらず、未処理の同系マウスへのFBL−3生腫瘍の注入は腫瘍生殖という結果をもたらし、これは、FBL−3腫瘍細胞は免疫認識および破壊を回避するための機構を有することを示唆する。重要なことには、FBL−3は、ウィルムス腫瘍1(WT1)を過剰発現することが示されている。
マウスの生存期間は、研究全体を通して注意深く監視され、図12および13に示されている。
おそらくワクチン投与日の食道の偶発的な穿孔が原因で、7日目に、空ベクターで処理した群1において、マウス1頭の死亡が観察された。
−23日目に群4のマウスが1頭死亡した。
−25日目に群4のマウスが1頭死亡した。
−29日目に各群のマウスがそれぞれ5頭屠殺され、脾臓が採取された。
−30日目に群2のマウスが1頭死亡した。
−39日目に群1のマウスが1頭死亡した。
−58日目に群1のマウスが3頭死亡した。
−65日目に群1のマウスが2頭死亡した。
−74日目に群1のマウスが2頭死亡した。
−83日目に群1および群4のマウスが2頭死亡した。
−90日目に群4のマウスが1頭死亡した。
このように、20日目の最初の腫瘍細胞負荷の後、動物の死亡は群1、2および4のみで観察され、そして他の群に関しては、すべての動物は健常であり、そして腫瘍の成長は観察されなかった。
おそらくワクチン投与日の食道の偶発的な穿孔が原因で、7日目に、空ベクターで処理した群1において、マウス1頭の死亡が観察された。
−23日目に群4のマウスが1頭死亡した。
−25日目に群4のマウスが1頭死亡した。
−29日目に各群のマウスがそれぞれ5頭屠殺され、脾臓が採取された。
−30日目に群2のマウスが1頭死亡した。
−39日目に群1のマウスが1頭死亡した。
−58日目に群1のマウスが3頭死亡した。
−65日目に群1のマウスが2頭死亡した。
−74日目に群1のマウスが2頭死亡した。
−83日目に群1および群4のマウスが2頭死亡した。
−90日目に群4のマウスが1頭死亡した。
このように、20日目の最初の腫瘍細胞負荷の後、動物の死亡は群1、2および4のみで観察され、そして他の群に関しては、すべての動物は健常であり、そして腫瘍の成長は観察されなかった。
これらの結果は、VXM06mとチェックポイント阻害薬抗CTLA−4および抗PD−L1のいずれかの組み合わせが、FBL−3モデルにおいて非常に有効であり、迅速かつ持続的な抗腫瘍効果を生み出すことを、明示している。VXM06mと抗CTLA−4の組み合わせは、研究終了時(196日目)において、100%の生存をもたらした。
対照的に、空ベクターを用いた処理は抗腫瘍効果を示さず、腫瘍負荷後の平均生存期間は45日で回復は0%であった。抗CTLA−4による処理は研究終了時点で40%の死亡をもたらした。
対照的に、空ベクターを用いた処理は抗腫瘍効果を示さず、腫瘍負荷後の平均生存期間は45日で回復は0%であった。抗CTLA−4による処理は研究終了時点で40%の死亡をもたらした。
Claims (17)
- がんの治療法への使用のための、ウィルムス腫瘍タンパク質(WT1)をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株であって、ここでその治療法において少なくとも1つのチェックポイント阻害薬の投与をさらに含むサルモネラの弱毒株。
- 前記チェックポイント阻害薬は、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する少なくとも1つの抗体から選択される、請求項1に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記サルモネラの弱毒株は、サルモネラ・エンテリカ種(Salmonella enterica)であって、特に、前記サルモネラの弱毒株はサルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)である、請求項1または2に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記発現カセットは、真核生物発現カセットであって、特に、発現カセットがCMVプロモーターを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- (a)WT1は配列番号4において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1および当該ヒトWT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択され、
(b)WT1は短縮されており、より具体的にはWT1のジンクフィンガー領域が欠損しており、または
(c)WT1は配列番号1において示されているアミノ酸配列を有するWT1および当該WT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択される、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。 - 前記DNA分子は、カナマイシン抗生物質耐性遺伝子、pMB1 ori、およびCMVプロモーターを含み、特に前記DNA分子は配列番号2において示されているDNA配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記サルモネラの弱毒株は、前記少なくとも1つのチェックポイント阻害薬と同時に、その前に、またはその後に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記治療法は、化学療法、放射線療法、または生物学的がん療法を伴い、特に前記サルモネラの弱毒株は、化学療法または放射線療法の治療サイクル、または生物学的がん療法の前に、その間に、またはその後に投与され、あるいは化学療法または放射線療法の治療サイクル、または生物学的がん療法の前およびその間に投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記生物学的がん療法は、腫瘍抗原および/または腫瘍間質抗原をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含む1つまたは複数の更なるサルモネラの弱毒株を含み、特に前記1つまたは複数の更なるサルモネラの弱毒株は、真核生物発現カセットを含むサルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)である、請求項8に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記腫瘍抗原は、メソテリン(MSLN)、CEA、およびCMV pp65から成る群から選択され、および/または、前記腫瘍間質抗原は、VEGF受容体タンパク質とヒト線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)から成る群から選択される、請求項9に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記腫瘍抗原は、配列番号5において示されているアミノ酸配列を有するMSLNと当該MSLNと少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、配列番号6において示されているアミノ酸配列を有するCEAと当該CEAと少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、配列番号7において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65と当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、配列番号8において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65と当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、配列番号9において示されているアミノ酸配列を有するCMV pp65と当該CMV pp65と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択され、および/または、
前記腫瘍間質抗原は、配列番号10において示されているアミノ酸配列を有するVEGFR−2と当該VEGFR−2と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質、およびヒト線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)から成る群から選択される、
請求項10に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。 - 前記サルモネラの弱毒株は、経口的に投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記がんは、白血病、特に、急性骨髄性白血病(AML)および急性リンパ性白血病(ALL)、多発性骨髄腫、並びに固形腫瘍、特に、肺がん、乳がん、食道がん、結腸がん、結腸直腸がん、胃がん、胆管がん、すい臓がん、グリア芽腫、頭頸部がん、滑膜肉腫、血管肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、神経芽腫、横紋筋肉腫、および前立腺がん、から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記サルモネラの弱毒株の単回投与量は、約105〜約1011、具体的には約106〜約1010、より具体的には約106〜約109、より具体的には約106〜約108、最も具体的には、約106〜約107コロニー形成単位(CFU)を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。
- 前記治療法は、患者におけるWT1の発現および/または、WT1に対する免疫前反応を評価する工程を含む、個別化されたがん免疫療法である、
請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のためのサルモネラの弱毒株。 - がんの治療法への使用のための、WT1をコードする発現カセットを含むDNA分子の少なくとも1コピーを含むサルモネラの弱毒株を含む医薬組成物であって、ここで治療法において少なくとも1つのチェックポイント阻害薬、特に、PD−1、PD−L1、CTLA−4、IDO、OX−40、GITR、TIM−3、およびLAG−3に対する1つの抗体から選択されるチェックポイント阻害薬、の投与をさらに含む、医薬組成物。
- 前記サルモネラの弱毒株は、サルモネラ・チフィTy21a(Salmonella typhi Ty21a)であって、ここで前記発現カセットは、真核生物発現カセットであって、特に、発現カセットがCMVプロモーターを含み、およびWT1は、配列番号1において示されているアミノ酸配列を有するヒトWT1および当該ヒトWT1と少なくとも約80%の配列同一性を有するタンパク質から成る群から選択され、ここで特にヒトWT1は、配列番号1において示されているアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の医薬組成物。
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