JP2019533149A - 腫瘍試料中の細胞外マトリックスバイオマーカーをスコアリングするための方法及びシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月23日に出願された米国仮特許出願第62/398787号(この出願の内容は参照により本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、組織試料中の細胞外マトリックス(ECM)バイオマーカー(ヒアルロン酸など)をスコアリングするための方法及びシステム、並びに疾患の診断及び/又は予後予測及び/又はECM指向療法に対する疾患応答の予測におけるこれらの使用に関する。
本明細書における用語「抗体」は最も広い意味で用いられ、様々な抗体構造を包含し、限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、及び、所望の抗原結合活性を示す限り、抗体断片を含む。
一実施態様では、本明細書に開示されるスコアリング方法は、組織化学的HA染色されている細胞試料に対して実施される。
a. (必要なら)抗原賦活化:組織を固定するプロセスによって、バイオマーカーの「マスキング」が生じ得る(すなわち使用されている検出試薬がバイオマーカーに到達しにくくなる)。このため、通常、既にマスクされているバイオマーカーを検出することを可能にする「抗原賦活化法」に試料を供する。多くの抗原賦活化法が当該分野で知られており、通常、複数の抗原賦活化法が同じバイオマーカーに対して使用され得る。Shiら,J.Histochemistry & Cytochemistry,49巻,第8版,931-37頁(2001);Tacha & Teixeira,J.Histotechnology,25巻,第4版,237-42頁(2002);O’Learyら,Biotechnic & Histochemistry,84巻,第5版,217-21頁(2009)参照;
b. ブロッキング:組織切片を、例えば酵素、内因性ペルオキシダーゼ、遊離アルデヒド基、免疫グロブリン、及び特異的染色を模倣することができる他の無関係の分子など、非特異的染色の内因性源をブロックするための試薬で処理する。
c. (必要なら)透過処理:組織切片を透過処理緩衝液とインキュベートして、抗体及び他の染色試薬の組織への浸透を促進する;
d. バイオマーカー特異的試薬とのインキュベーション;
e. 間接法が使用されている場合は、検出試薬とのインキュベーション。
(a) 特異的検出試薬;並びに
(b) 適切な反応条件下で発色基質、シグナル伝達コンジュゲート又は酵素反応性色素と反応して、組織試料上に色素のin situ生成及び/又は色素の付着を生じさせる、特異的検出試薬にコンジュゲートした酵素
を含む。
(1) 潜在的反応性部分に結合したビオチン若しくはビオチン誘導体(例えばデスチオビオチン)、及びビオチン結合体(例えばアビジン、ストレプトアビジン、脱グリコシル化アビジン(NEUTRAVIDINなど))、又は色素に、若しくは発色基質と反応性の酵素若しくは色素と反応性の酵素に結合した自身のビオチン結合部位にニトロ化チロシンを有するビオチン結合タンパク質(例えばCAPTAVIDIN)(例えば色素がDABである場合、ビオチン結合タンパク質に結合したペルオキシダーゼ);
(2) 潜在的反応性部分に結合したハプテン及び、色素に、又は発色基質と反応性若しくは色素と反応性の酵素に結合した抗ハプテン抗体(例えば色素がDABである場合、ビオチン結合タンパク質に結合したペルオキシダーゼ)
が含まれる。
スコアリングシステムの基本的な特徴は、Crissmanらによって提案されており、それには次のものが含まれる:(1)スコアリングシステムは定義可能でなければならない、(2)スコアリングシステムは再現可能でなければならない、(3)スコアリングシステムは意味のある結果を生み出すものでなければならない。また、Gibson−Corleyらは、適切なスコアリングシステム及びデータ評価のためのいくつかの重要な原則を記載したが、それは、評価されたスコアの主観性を低減するための実験材料の「マスク化(Masking)」;組織病変をスコアリングするためのコンテキストの作成を伴う、すべての組織/スライドの徹底的な「検査」;「病変パラメータ」を特定すること(これは後にスコアカテゴリーとして使用可能)であった。このように明確な「スコアリング定義」を使用すると、提示されたデータの理解が深まり、スコアリングシステムの再現性が向上する。可能な限り常に、すべての試料が同じ科学者によって妥当な期間内に採点されることを意味する「解釈の一貫性」を働かせること。
式中、面積(ECM)は、バックグラウンドを上回る任意の強度のHA染色を有する腫瘍関連細胞外マトリックスの面積であり、面積(TS)は、腫瘍表面の全表面積である。
式中、
・ 面積(1+のECM)は、1+のHA染色強度を有する腫瘍関連細胞外マトリックスの面積であり;
・ 面積(2+のECM)は、2+のHA染色強度を有する腫瘍関連細胞外マトリックスの面積であり;
・ 面積(3+のECM)は、3+のHA染色強度を有する腫瘍関連細胞外マトリックスの面積であり;
・ 面積(TS)は、腫瘍表面の全表面積である。
一実施態様では、本方法は、手動でスコア化される。別の実施態様では、スコアリング方法は、組織化学的にHA染色された組織切片の1つ以上のデジタル画像からHAスコアを計算するように適合されたスコアリングシステムで実施され得る。例示的なHAスコアリングシステムを図5に示す。
複数の画像特徴の値は、バイオマーカーの染色パターンを特徴付ける「特徴ベクトル」と以下で呼ぶ、高次元ベクトルに統合してもよい。例えば、M個の特徴が各オブジェクト及び/又はピクセルについて抽出される場合、各オブジェクト及び/又はピクセルは、M次元特徴ベクトルによって特徴付けられ得る。オブジェクト識別子110の出力は事実上、関心のあるオブジェクト及びピクセルの位置にアノテーションを付け、それらのオブジェクト及びピクセルをオブジェクト又はピクセルを記述する特徴ベクトルと関連付ける画像のマップである。
(1) スライドステージ又は光学系をごくわずかずつ動かして、隣接する正方形とわずかに重なる正方形の画像フレームを取得する、タイルベースのスキャニング。その後、取得された正方形は、自動的に互いにマッチングされて合成画像を構築する;及び
(2) スライドステージを取得中に1つの軸に沿って動かし、複数の合成画像「ストリップ」を取得する、ラインベースのスキャニング。その後画像ストリップは、互いにマッチングされて、より大きな合成画像を形成する。
実施例1は、本開示のスコアリングアッセイの試験を記載する。
Claims (50)
- 個体の腫瘍からの組織試料中のヒアルロン酸(HA)含有量をスコアリングすることによって、HA治療が有効である前記個体を同定する方法であって、
(a) 組織試料をHA染色することによって、組織試料中のHAを可視化すること;及び
(b) 全腫瘍表面積で割った、バックグラウンドを上回る任意の強度のHA染色を有する腫瘍関連細胞外マトリックス(ECM)の面積を決定して、HAスコアを作成するための百分率を得ることであって、閾値以上のHAスコアは高HAと呼ばれ、閾値未満のHAスコアは低HAと呼ばれ、高HAスコアがHA治療が有効である個体を示す、得ること
を含む、方法。 - バックグラウンドを上回る任意の強度の染色が、弱い(1+)HA染色、中程度(2+)のHA染色及び強い(3+)HA染色を含む、請求項1に記載の方法。
- 全腫瘍表面積で割った、バックグラウンドを上回る任意の強度のHA染色を有する腫瘍関連ECMの面積を百分率で決定することが、
(a) (i)全腫瘍表面積にわたって弱い(1+)HA染色を有する腫瘍関連ECMの面積を百分率で;(ii)全腫瘍表面積にわたって中程度(2+)のHA染色を有する腫瘍関連ECMの面積を百分率で;及び(iii)全腫瘍表面積にわたって強い(3+)HA染色を有する腫瘍関連ECMの面積を百分率で、個別に決定すること;並びに
(b) (i)、(ii)及び(iii)の合計を計算すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 腫瘍が、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃腸管又は尿生殖路の腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍表面が腫瘍細胞及び関連する間質を含む、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍表面が壊死領域を含まない、請求項1に記載の方法。
- 非腫瘍関連間質が被膜である、請求項6に記載の方法。
- バックグラウンドが、HAの読み取りを妨げない、弱い又は知覚できない非特異的染色を指す、請求項1に記載の方法。
- 閾値が50%である、請求項1に記載の方法。
- HA治療がPEGPH20を含む、請求項1に記載の方法。
- 患者における腫瘍の成長を阻害する方法であって、
(a)
(i) 組織試料をHA染色することによって、組織試料中のHAを可視化すること;及び
(ii) 全腫瘍表面積で割った、バックグラウンドを上回る任意の強度のHA染色を有する腫瘍関連細胞外マトリックス(ECM)の面積を決定し、HAスコアを作成するための百分率を得ることであって、閾値以上のHAスコアは高HAと呼ばれる、得ること
によって決定される高ヒアルロン酸(HA)スコアを用いて、腫瘍を有する患者を同定することと、
(b) 腫瘍の成長を阻害するように腫瘍微小環境を変える抗HA治療を、腫瘍を有する高HAスコアの患者に施すこと
とを含む、方法。 - 抗HA治療が、腫瘍に対する他の治療の利用を促進する、請求項11に記載の方法。
- 抗HA治療がPEGPH20を含む、請求項11に記載の方法。
- 腫瘍が、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃腸管又は尿生殖路の腫瘍である、請求項11に記載の方法。
- 閾値が50%である、請求項11に記載の方法。
- 患者における腫瘍の腫瘍微小環境を変える方法であって、
(a)
(i) 組織試料をHA染色することによって、組織試料中のHAを可視化すること;及び
(ii) 全腫瘍表面積で割った、バックグラウンドを上回る任意の強度のHA染色を有する腫瘍関連細胞外マトリックス(ECM)の面積を決定し、HAスコアを作成するための百分率を得ることであって、閾値以上のHAスコアは高HAと呼ばれる、得ること
によって決定される高ヒアルロン酸(HA)スコアを用いて、腫瘍を有する患者を同定することと、
(b) 腫瘍のECM中のHAを枯渇させることにより腫瘍微小環境を変える抗HA治療を、腫瘍を有する高HAスコアの患者に施すこと
とを含む、方法。 - 抗HA治療が、腫瘍に対する他の治療の利用を促進する、請求項16に記載の方法。
- 抗HA治療がPEGPH20を含む、請求項16に記載の方法。
- 腫瘍が、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃腸管又は尿生殖路の腫瘍である、請求項16に記載の方法。
- 閾値が50%である、請求項16に記載の方法。
- 医学的処置に対する腫瘍の受容性を評価する方法であって、
(a) 組織試料をECMバイオマーカー染色することによって、腫瘍の組織試料中の細胞外マトリックス(ECM)バイオマーカーを可視化すること;並びに
(b) バックグラウンドを上回る任意の強度のECMバイオマーカー染色を有する腫瘍関連ECMの面積を決定し、該面積を全腫瘍表面積で割って、ECMバイオマーカースコアを得ること
を含み、
閾値以上のECMバイオマーカースコアは、医学的処置が腫瘍の成長を阻害するか、腫瘍の大きさを縮小するか又は腫瘍を排除するというように、腫瘍が医学的処置に対して受容性であることを示す、
方法。 - ECMバイオマーカーがヒアルロン酸(HA)である、請求項21に記載の方法。
- 腫瘍が、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃腸管又は尿生殖路の腫瘍である、請求項22に記載の方法。
- 腫瘍中の細胞外マトリックス(ECM)バイオマーカーの含有量を決定する方法であって、
(a) 腫瘍の組織試料をECMバイオマーカー染色することによって、腫瘍の組織試料中のECMバイオマーカーを可視化すること;及び
(b) バックグラウンドを上回る任意の強度のECMバイオマーカー染色を有する腫瘍関連ECMの面積を決定し、該面積を全腫瘍表面積で割って、ECMバイオマーカースコアを得ること
を含み、
閾値以上のECMスコアは、腫瘍が高いECMバイオマーカー含有量を有することを示す、
方法。 - ECMバイオマーカーがヒアルロン酸(HA)である、請求項23に記載の方法。
- 腫瘍が、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃腸管又は尿生殖路の腫瘍である、請求項24に記載の方法。
- (a) 組織化学的にヒアルロン酸(HA)染色された組織切片のデジタル画像上の、腫瘍表面を含む関心領域(ROI)にアノテーションをつけること;
(b) デジタル画像内の組織化学的なHA染色を検出すること;及び
(c) 式1又は式2:
[式中、
・ 面積(ECM染色)は、バックグラウンド染色を上回る、HAの任意の染色強度を有する腫瘍関連ECMの面積であり;
・ 面積(ECM w/1+)は、1+のHA染色強度を有する腫瘍関連ECMの面積であり;
・ 面積(ECM w/2+)は、2+のHA染色強度を有する腫瘍関連ECMの面積であり;
・ 面積(ECM w/3+)は、3+のHA染色強度を有する腫瘍関連ECMの面積であり;かつ、
・ 面積(TS)は、ROI内の腫瘍表面の全表面積である]
に従ってHAスコアを決定すること
を含む、方法。 - 組織切片中のTSG6−Fc1bのHAへの特異的結合を促進する条件下で組織切片をTSG6とウサギFcの組換え融合体(TSG6−Fc1b)と接触させ、組織切片のHAに近接して色素の付着をもたらす条件下で、組織切片に結合したTSG6−Fc1bを検出試薬と反応させることによってHA染色が付着する、請求項27に記載の方法。
- 組織切片が、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃腸管又は尿生殖路の腫瘍の切片である、請求項27又は28に記載の方法。
- ROIが腫瘍表面からなる、請求項27から29のいずれか一項に記載の方法。
- プロセッサ;及び
プロセッサに結合したメモリであって、プロセッサにより実行されると、請求項27から30のいずれか一項に記載の方法を含む動作をプロセッサに実行させるコンピュータ実行可能命令を格納するメモリ
を備えるシステム。 - 組織試料のデジタル画像を取得し、該画像をコンピュータ装置に通信するのに適したスキャナ又は顕微鏡を更に備える、請求項31に記載のシステム。
- 組織試料の1つ以上の切片を組織化学的にHA染色するようにブログラムされた自動スライド染色機を更に備える、請求項31又は32に記載のシステム。
- 試料及び画像のワークフローを追跡するための臨床検査情報システム(LIS)を更に備えるシステムであって、LISは、組織試料に関する情報を受信及び格納するように構成された中央データベースを含み、情報は、
・ 組織切片に対して施される処理工程、
・ 組織切片のデジタル画像に対して実行される処理工程、及び
・ 組織切片及びデジタル画像の処理履歴
のうちの少なくとも1つを含む、
請求項31から33のいずれか一項に記載のシステム。 - 請求項27から30のいずれか一項に記載の方法を含む動作を実行するプロセッサによって実行されるコンピュータ実行可能命令を格納するための、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
- アフィニティー組織化学的なHA染色が施されている、個体の腫瘍からの組織試料のデジタル画像をスコアリングすることによって、ヒアルロン酸(HA)指向治療が有効な前記個体を同定するためのシステムであり、
プロセッサとプロセッサに結合したメモリとを備える画像解析システムを備えるシステムであって、メモリは、プロセッサにより実行されると:
画像内の腫瘍関連細胞外マトリックス(ECM)面積を同定すること;
画像内の全腫瘍表面積を同定すること;及び
画像内のピクセルを:
ピクセルが腫瘍関連ECM面積内にあるかどうか、
ピクセルが、バックグラウンド染色とHA特異的染色との間のカットオフである第1の閾値レベル、任意選択的に、ピクセルのHA染色強度が低下する一組の所定の範囲のうちの1つである第1の閾値レベルを上回る強度を有するかどうか
に従って分類すること;及び
一組のスコアリングルールを画像に適用して、バックグラウンドを上回るHA染色を有する腫瘍関連ECMの面積を全腫瘍表面積で割った関数であるHAスコアを計算することであって、第2の閾値を超えるHAスコアがHA治療に対する応答の予測である、計算すること
を含む動作をプロセッサに実行させるコンピュータ実行可能命令を格納する、システム。 - HAスコアが、式1:
[式中、
・ 面積(ECM)は、バックグラウンドを上回るHAスコアを有する腫瘍関連細胞外マトリックスの面積であり、
・ 面積(TS)は腫瘍表面の全表面積である]
に従って計算される、請求項36に記載のシステム。 - 一組の所定のHA染色強度範囲が、(i)低染色強度範囲、(ii)中染色強度範囲、及び(iii)強染色強度範囲を含み、HAスコアが、(i)、(ii)、(iii)のそれぞれを個々に全腫瘍表面積で割った関数である、請求項36に記載のシステム。
- HAスコアが、式3:
[式中、
・ 面積(ECMlow)が低染色強度範囲内のHA染色強度を有する腫瘍関連細胞外マトリックスの面積であり;
・ 面積(ECMmed)が中染色強度範囲内のHA染色強度を有する腫瘍関連細胞外マトリックスの面積であり;
・ 面積(ECMhigh)が強染色強度範囲内のHA染色強度を有する腫瘍関連細胞外マトリックスの面積であり;
・ 面積(TS)が全腫瘍表面積である]
に従って計算される、請求項38に記載のシステム。 - 動作が、
ピクセルのHA染色強度に基づいて腫瘍関連ECM面積のピクセルを複数の色のうちの1つに変換することによって変換画像を生成することであって、第1の閾値レベルを下回るHA染色強度を有するピクセルが第1の色を有し、第1の閾値レベルを上回るHA染色強度を有するピクセルが第2の色を有し、第1の色は第2の色と異なっている、生成すること
を更に含む、請求項36に記載のシステム。 - 第1の閾値レベルを上回るHA染色強度を有するピクセルが、ピクセルのHA染色強度が低下する一組の所定の範囲のうちの1つに従って分類され、動作が、
ピクセルのHA染色強度に基づいて腫瘍関連ECM面積のピクセルを複数の色のうちの1つに変換することによって変換画像を生成することであって、第1の閾値レベルを下回るHA染色強度を有するピクセルが第1の色を有し、各所定の範囲内のピクセルに、第1の色とは異なり、かつ異なる所定の範囲内のピクセルとも異なる色が割り当てられる、生成すること
を更に含む、請求項36に記載のシステム。 - 画像解析システムに通信可能に接続された出力装置を更に備える請求項36から41のいずれか一項に記載のシステムであって、画像解析システムが画像解析システムからの1つ以上の出力を送るのに適しており、前記出力がHAスコア、画像及び変換画像のうちの少なくとも1つを含む、システム。
- 組織試料の組織切片からのデジタル画像を生成するのに適し、かつ、デジタル画像を画像解析システム又は非揮発性記憶媒体に送るのに適しているスキャナを更に備える、請求項36から42のいずれか一項に記載のシステム。
- 自動IHC/ISHスライド染色機と、組織試料の未染色組織切片とを更に含み、自動IHC/ISHスライド染色機が、HA未染色の組織切片を染色するのに適している、請求項36から43のいずれか一項に記載のシステム。
- 自動IHC/ISHスライド染色機がTSG−6ベースのプローブと、TSG−6ベースのプローブと適合性のある一組の特異的検出試薬とを含む、請求項44に記載のシステム。
- TSG−6ベースのプローブがTSG−6−Fc融合体である、請求項45に記載のシステム。
- 自動IHC/ISHスライド染色機が、表1に記載のTSG6−Fc融合体と検出試薬との組み合わせを含む、請求項46に記載のシステム。
- 第2の閾値が50%である、請求項37又は39に記載のシステム。
- 腫瘍が、乳房、肺、前立腺、膵臓、胃腸管又は尿生殖路の腫瘍である、請求項36から48のいずれか一項に記載のシステム。
- HA指向治療がPEGPH20を含む、請求項36から49のいずれか一項に記載のシステム。
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