JP2019531700A5 - - Google Patents
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Description
組織特異的選択的エクソン使用頻度とのブレイクポイント関連性をさらに検査することにより(図32Cに示されているように)、典型的な膜貫通型Mplバリアント、MPLK(全長)、およびMPLP(短縮)の特定が明らかになる。MPLPバリアントは、単球、B−リンパ球(lympocyte)、およびT細胞集団で検出されたが、単球、B細胞、およびT細胞でのMPLK mRNA発現は低かった。本発明者らは、ブレイクポイントが、より短い転写物の縁端と関連しており、より長い転写物と関連していた割合が少ない(つまり、シグナルがより低い)ことを観察した。より長い転写物が、免疫細胞タイプ集団で観察され、がん存在および/または侵襲性を示すことができる。これらの結果は、健康正常対照対象と比べて、高腫瘍量を有する対象は、MPLPシグネチャーが濃縮されているさらなるセルフリーDNA負荷を保持することを示す。そのようなシグネチャーは、がん存在および侵襲性に関連する免疫細胞タイプ存在を示す(例えば、[Different mutations of the human c−mpl gene indicate distinct hematopoietic diseases、Xin Heら、Journal of Hematology & Oncology20136:11]に記載されているように)。したがって、これらの結果は、フラグメントミクス(フラグメントームプロファイルの分析)が、その存在ががんと関連している免疫細胞タイプの存在または相対的増加量の検出および特定を可能にしたことを示す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を決定するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記DNA断片のマルチパラメトリック分布を構築するステップ、および
(b)第1の遺伝子座における各々の塩基位置の塩基同一性を考慮に入れることなく、前記マルチパラメトリック分布を使用するステップであって、前記対象の前記第1の遺伝子座における前記遺伝子異常の前記存在または非存在を決定するステップ
を含む方法。
(項目2)
前記遺伝子異常が、配列異常またはコピー数多様性(CNV)を含み、前記配列異常が、(i)一塩基バリアント(SNV)、(ii)挿入または欠失(インデル)、および(iii)遺伝子融合からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記マルチパラメトリック分布が、(i)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示すパラメータを含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
分布スコアを決定するために、前記マルチパラメトリック分布を使用するステップであって、前記分布スコアが前記遺伝子異常の変異負荷を示すステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記分布スコアが、ジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、およびモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示す値を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
試験対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片を使用して前記試験対象における遺伝子異常を決定するためのコンピュータ実行分類器であって、
(a)複数の対象の各々から得た1つまたは複数のセルフリーDNA集団の各々に関する一組の分布スコアの入力であって、各々の分布スコアが、(i)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)ゲノムの複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの少なくとも1つまたは複数に基づいて生成される、入力、ならびに
(b)前記試験対象における1つまたは複数の遺伝子異常の分類の出力
を含む分類器。
(項目7)
試験対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片を使用して、前記試験対象における遺伝子異常を決定するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)試験対象から得たセルフリーDNAからのDNA断片を使用して、前記試験対象における遺伝子異常を決定するように構成されているコンピュータ実行分類器を提供するステップであって、前記分類器が訓練セットを使用して訓練される、ステップ、
(b)前記試験対象に関する一組の分布スコアを、前記分類器に入力として提供するステップであって、各々の分布スコアが、(i)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)ゲノムの複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示す、ステップ、ならびに(c)前記分類器を使用するステップであって、コンピュータによって、前記試験対象における遺伝子異常の分類を生成するステップ
を含む方法。
(項目8)
対象に由来するセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を解析するためのコンピュータ実行方法であって、
前記セルフリーDNA断片を表す配列情報を得るステップ、および
前記セルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを生成するために、前記配列情報を使用して、複数のデータセットについてマルチパラメトリック解析を実施するステップであって、前記マルチパラメトリックモデルが3つまたはそれより多くの次元を含む、ステップ
を含む方法。
(項目9)
前記データセットが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフ、(h)GC含有量、(i)シークエンシングしたDNA断片の長さの分布、および(j)メチル化ステータスからなる群から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記マルチパラメトリック解析が、前記ゲノムの複数の塩基位置または領域の各々に、(i)ゲノムにおけるマッピング可能な位置をカバーする配列を含むユニークなセルフリーDNA断片の数の分布、
(ii)前記DNA断片が前記ゲノムにおける前記マッピング可能な位置をカバーする配列を含むように、前記セルフリーDNA断片の少なくとも一部の各々に関する断片長の分布、および
(iii)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度の分布
からなる群から選択される1つまたは複数の分布をマッピングすることを含む、項目8に記載の方法。
(項目11)
ゲノムの前記複数の塩基位置または領域が、表1に記載の遺伝子のうちの1つまたは複数に関連する少なくとも1つの塩基位置または領域を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記マッピングすることが、ゲノムの複数の塩基位置または領域の各々に、複数の前記データセットの各々からの複数の値をマッピングすることを含む、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記複数の値のうちの少なくとも1つが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、または(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフからなる群から選択されるデータセットである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記マルチパラメトリック解析が、前記マルチパラメトリックモデルを生成するために、コンピュータによって1つまたは複数の数学的変換を適用することを含む、項目8に記載の方法。
(項目15)
前記マルチパラメトリックモデルが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、および(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフからなる群から選択される複数の変数の同時分布モデルである、項目8に記載の方法。
(項目16)
前記マルチパラメトリックモデルにおいて1つまたは複数のピークを同定するステップであって、各々のピークがピーク分布幅およびピークカバレッジを有する、ステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目17)
前記セルフリーDNA断片を表す前記マルチパラメトリックモデルと、参照マルチパラメトリックモデルとの間の1つまたは複数の逸脱を検出するステップをさらに含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記逸脱が、
(i)ヌクレオソーム領域外でのリード数の増加、
(ii)ヌクレオソーム領域内でのリード数の増加、
(iii)マッピング可能なゲノム位置と比較してより広いピーク分布、
(iv)ピーク位置のシフト、
(v)新しいピークの同定、
(vi)ピークのカバレッジ深度の変化、
(vii)ピーク周囲の開始位置の変化、および
(viii)ピークに関連する断片サイズの変化
からなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
(i)セルフリーDNAの起源である細胞におけるアポトーシスプロセス、または(ii)前記セルフリーDNAの起源である細胞における壊死プロセスに起因する前記マルチパラメトリックモデルの寄与を決定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目20)
マルチパラメトリック解析を実施するステップであって、(i)前記セルフリーDNA断片のRNA発現を測定する、(ii)前記セルフリーDNA断片のメチル化を測定する、(iii)前記セルフリーDNA断片のヌクレオソームマッピングを測定する、または(iv)前記セルフリーDNA断片における1つもしくは複数の体細胞一塩基多型または前記セルフリーDNA断片における1つもしくは複数の生殖系列一塩基多型の存在を同定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目21)
ジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、またはモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数を示す値を含む分布スコアを生成するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目22)
前記対象の変異負荷を推定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目23)
対象に由来するセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を解析するためのコンピュータ実行方法であって、
前記セルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを得るステップ、および
コンピュータによって統計分析を実施して、前記マルチパラメトリックモデルを、別個のコホートを表す1つまたは複数のヌクレオソーム占有プロファイルに関連していると分類するステップ
を含む方法。
(項目24)
訓練された分類器を作成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)複数の異なるクラスを提供するステップであって、各々のクラスが共有する特徴を有する一組の対象を表す、ステップ、
(b)前記クラスの各々から得た複数のセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)集団の各々に関して、前記セルフリーDNA集団からのセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を表すマルチパラメトリックモデルを提供するステップであって、それによって訓練データセットを提供するステップ、および
(c)1つまたは複数の訓練された分類器を作成するために、コンピュータによって前記訓練データセットについて学習アルゴリズムを訓練するステップであって、各々の訓練された分類器が、試験対象のセルフリーDNAの試験集団を前記複数の異なるクラスのうちの1つまたは複数に分類するように構成されている、ステップ
を含む方法。
(項目25)
対象の試験試料を分類する方法であって、
(a)前記対象のセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)の試験集団からのセルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを提供するステップ、および
(b)訓練された分類器を使用して、前記セルフリーDNAの試験集団を分類するステップ
を含む方法。
(項目26)
(a)コンピュータによって、対象のセルフリーDNA断片からの配列情報を生成するステップ、
(b)コンピュータによって、前記配列情報に基づいて前記セルフリーDNA断片を参照ゲノムにマッピングするステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、前記マッピングされたセルフリーDNA断片を解析するステップであって、前記参照ゲノムの複数の塩基位置の各々で、
(i)前記塩基位置にマッピングするセルフリーDNA断片の数、
(ii)前記塩基位置にマッピングする各々のセルフリーDNA断片の長さ、
(iii)セルフリーDNA断片の長さの関数としての、前記塩基位置にマッピングする前記セルフリーDNA断片の数、
(iv)前記塩基位置で開始するセルフリーDNA断片の数、
(v)前記塩基位置で終止するセルフリーDNA断片の数、
(vi)長さの関数としての前記塩基位置で開始するセルフリーDNA断片の数、および
(vii)長さの関数としての前記塩基位置で終止するセルフリーDNA断片の数
からなる群から選択される複数の測定値を決定するステップ
を含む、コンピュータ実行方法。
(項目27)
対象に由来するセルフリーDNA断片を解析するコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、前記セルフリーDNA断片を表す配列情報を受信するステップ、ならびに
(b)マッピング可能な塩基位置またはゲノム位置毎に解析を実施するステップであって、
(i)前記塩基位置またはゲノム位置で開始または終止する配列断片の数、
(ii)前記塩基位置またはゲノム位置での配列または断片の長さ、
(iii)前記塩基位置またはゲノム位置での断片または配列のカバレッジ、および
(iv)前記塩基位置またはゲノム位置での配列モチーフ分布
のうちの複数を含むステップ
を含む方法。
(項目28)
対象が臨床的に重要な1つまたは複数のクラスに属する尤度を決定するための分類器を生成する方法であって、
a)前記臨床的に重要な1つまたは複数のクラスの各々に関して、臨床的に重要なクラスに属する種の複数の対象の各々のセルフリーDNA集団、および臨床的に重要なクラスに属さない種の複数の対象の各々のセルフリーDNA集団を含む訓練セットを提供するステップ、
b)複数のDNA配列を生成するために、前記セルフリーDNA集団からのセルフリーDNA断片をシークエンシングするステップ、
c)各々のセルフリーDNA集団に関して、前記種の参照ゲノムの1つまたは複数のゲノム領域の各々に前記複数のDNA配列をマッピングするステップであって、各々のゲノム領域が複数の遺伝子座を含む、ステップ、
d)訓練セットを生じるために、前記複数の遺伝子座の各々に関して
(i)前記遺伝子座にマッピングするDNA配列、(ii)前記遺伝子座で開始するDNA配列、および(iii)前記遺伝子座で終止するDNA配列
から選択される少なくとも1つの特徴の定量的測定値を示す値を含むデータセットを、各々のセルフリーDNA集団に関して提供するステップ、ならびに
e)前記訓練セットについてコンピュータベースの機械学習システムを訓練するステップであって、それによって前記対象が臨床的に重要な1つまたは複数のクラスに属する尤度を決定するための分類器を生成するステップ
を含む方法。
(項目29)
対象における異常な生物学的状況を決定する方法であって、
a)DNA配列を生成するために、前記対象のセルフリーDNAからのセルフリーDNA断片をシークエンシングするステップ、
b)前記対象の種の参照ゲノムの1つまたは複数のゲノム領域の各々に前記DNA配列をマッピングするステップであって、各々のゲノム領域が複数の遺伝子座を含む、ステップ、
c)前記複数の遺伝子座の各々に関して、
(i)前記遺伝子座にマッピングするDNA配列、(ii)前記遺伝子座で開始するDNA配列、および(iii)前記遺伝子座で終止するDNA配列
から選択される少なくとも1つの特色の定量的測定値を示す値を含むデータセットを提供するステップ、ならびに
d)前記データセットに基づいて、前記異常な生物学的状況の尤度を決定するステップ
を含む方法。
(項目30)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、ならびに
(b)1つまたは複数の遺伝子座の各々に関して、コンピュータによって、(1)前記1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、および(2)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数の比率、またはその逆を示す定量的測定値を計算するステップ、ならびに
(c)前記1つまたは複数の遺伝子座の各々に関する前記定量的測定値を使用して、前記対象における前記1つまたは複数の遺伝子座における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するステップ
を含む方法。
(項目31)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、ならびに
(b)前記対象における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するために、前記分布を使用するステップであって、前記存在または非存在が、(i)前記DNA断片の前記分布を、前記対象のゲノムに対して外部の起源からの参照分布と比較することなく、(ii)前記DNA断片の前記分布に由来するパラメータを参照パラメータと比較することなく、および(iii)前記DNA断片の前記分布を、前記対象の対照からの参照分布と比較することなく、決定される、ステップ
を含む方法。
(項目32)
前記遺伝子異常が、コピー数多様性(CNV)または一塩基バリアント(SNV)を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片の分布をデコンボリューションするためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片のカバレッジの分布を構築するステップ、ならびに
(b)1つまたは複数の遺伝子座の各々に関して、コンピュータによって、前記カバレッジの前記分布をデコンボリューションするステップであって、それによってコピー数(CN)構成要素、細胞クリアランス構成要素、および遺伝子発現構成要素からなる群から選択される1つまたは複数のメンバーに関連する分画寄与度を生成するステップ
を含む方法。
(項目34)
前記分画寄与度の一部に少なくとも基づいて遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するステップをさらに含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、
(b)コンピュータによって、前記DNA断片の前記分布における前記複数の塩基位置のうちの1つまたは複数の塩基位置で1つまたは複数のピークを同定するステップであって、各々のピークがピーク値およびピーク分布幅を含むステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、(i)前記1つまたは複数の塩基位置、(ii)前記ピーク値、および(iii)前記ピーク分布幅に少なくとも基づいて、前記対象における前記遺伝子異常の前記存在または非存在を決定するステップ
を含む方法。
(項目36)
前記1つまたは複数のピークが、ジヌクレオソームピークまたはモノヌクレオソームピークを含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力が、前記ジヌクレオソームピークに関連する第1のピーク値と、前記モノヌクレオソームピークに関連する第2のピーク値の比率、またはその逆を示す定量的測定値に少なくとも基づいて決定される、項目36に記載の方法。
(項目38)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、
(b)コンピュータによって、1つまたは複数の遺伝子座での前記DNA断片の前記分布を解析するステップであって、前記DNA断片の前記分布と、(i)健康な対照の1つまたは複数のコホートに関連する1つまたは複数の健康参照分布、および(ii)疾患を有する対象の1つまたは複数のコホートに関連する1つまたは複数の疾患参照分布から選択される複数の参照分布との間の逸脱を検出することを含むステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、(b)において検出された前記逸脱に少なくとも基づいて、前記対象における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するステップ
を含む方法。
(項目39)
解析するステップが、1つまたは複数のデルタシグナルを計算することであって、各々のデルタシグナルが、前記DNA断片の前記分布と前記複数の参照分布の参照分布との間の差異を含む、ことを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
対象の生物試料を処理するための方法であって、
(a)前記対象の前記生物試料を得るステップであって、前記生物試料がデオキシリボ核酸(DNA)断片を含む、ステップ、
(b)前記生物試料をアッセイするステップであって、(i)1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護、および(ii)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有するDNA断片の存在または非存在を示すシグナルを生成するステップ、ならびに
(c)前記シグナルを使用するステップであって、(i)1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護、および(ii)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有するDNA断片の前記存在または非存在を示す出力を生成するステップ
を含む方法。
(項目41)
アッセイするステップが、(i)一組の1つもしくは複数の遺伝子座のDNA断片に関して前記生物試料を濃縮するステップ、または(ii)前記生物試料の前記DNA断片をシークエンシングするステップを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
対象に由来するセルフリーDNA断片を含む生物試料を分析するための方法であって、モノヌクレオソーム保護およびジヌクレオソーム保護の各々に対応する同じ遺伝子座からのDNA断片を検出するステップを含む方法。
(項目43)
対象に由来するセルフリーDNA断片を含む生物試料を分析するための方法であって、遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護を有するDNA断片を検出するステップを含む方法。
(項目44)
前記遺伝子座が、ERBB2、TP53、またはNF1を含む、項目43に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を決定するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記DNA断片のマルチパラメトリック分布を構築するステップ、および
(b)第1の遺伝子座における各々の塩基位置の塩基同一性を考慮に入れることなく、前記マルチパラメトリック分布を使用するステップであって、前記対象の前記第1の遺伝子座における前記遺伝子異常の前記存在または非存在を決定するステップ
を含む方法。
(項目2)
前記遺伝子異常が、配列異常またはコピー数多様性(CNV)を含み、前記配列異常が、(i)一塩基バリアント(SNV)、(ii)挿入または欠失(インデル)、および(iii)遺伝子融合からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記マルチパラメトリック分布が、(i)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示すパラメータを含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
分布スコアを決定するために、前記マルチパラメトリック分布を使用するステップであって、前記分布スコアが前記遺伝子異常の変異負荷を示すステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記分布スコアが、ジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、およびモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示す値を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
試験対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片を使用して前記試験対象における遺伝子異常を決定するためのコンピュータ実行分類器であって、
(a)複数の対象の各々から得た1つまたは複数のセルフリーDNA集団の各々に関する一組の分布スコアの入力であって、各々の分布スコアが、(i)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)ゲノムの複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの少なくとも1つまたは複数に基づいて生成される、入力、ならびに
(b)前記試験対象における1つまたは複数の遺伝子異常の分類の出力
を含む分類器。
(項目7)
試験対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片を使用して、前記試験対象における遺伝子異常を決定するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)試験対象から得たセルフリーDNAからのDNA断片を使用して、前記試験対象における遺伝子異常を決定するように構成されているコンピュータ実行分類器を提供するステップであって、前記分類器が訓練セットを使用して訓練される、ステップ、
(b)前記試験対象に関する一組の分布スコアを、前記分類器に入力として提供するステップであって、各々の分布スコアが、(i)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)ゲノムの複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示す、ステップ、ならびに(c)前記分類器を使用するステップであって、コンピュータによって、前記試験対象における遺伝子異常の分類を生成するステップ
を含む方法。
(項目8)
対象に由来するセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を解析するためのコンピュータ実行方法であって、
前記セルフリーDNA断片を表す配列情報を得るステップ、および
前記セルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを生成するために、前記配列情報を使用して、複数のデータセットについてマルチパラメトリック解析を実施するステップであって、前記マルチパラメトリックモデルが3つまたはそれより多くの次元を含む、ステップ
を含む方法。
(項目9)
前記データセットが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフ、(h)GC含有量、(i)シークエンシングしたDNA断片の長さの分布、および(j)メチル化ステータスからなる群から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記マルチパラメトリック解析が、前記ゲノムの複数の塩基位置または領域の各々に、(i)ゲノムにおけるマッピング可能な位置をカバーする配列を含むユニークなセルフリーDNA断片の数の分布、
(ii)前記DNA断片が前記ゲノムにおける前記マッピング可能な位置をカバーする配列を含むように、前記セルフリーDNA断片の少なくとも一部の各々に関する断片長の分布、および
(iii)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度の分布
からなる群から選択される1つまたは複数の分布をマッピングすることを含む、項目8に記載の方法。
(項目11)
ゲノムの前記複数の塩基位置または領域が、表1に記載の遺伝子のうちの1つまたは複数に関連する少なくとも1つの塩基位置または領域を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記マッピングすることが、ゲノムの複数の塩基位置または領域の各々に、複数の前記データセットの各々からの複数の値をマッピングすることを含む、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記複数の値のうちの少なくとも1つが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、または(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフからなる群から選択されるデータセットである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記マルチパラメトリック解析が、前記マルチパラメトリックモデルを生成するために、コンピュータによって1つまたは複数の数学的変換を適用することを含む、項目8に記載の方法。
(項目15)
前記マルチパラメトリックモデルが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、および(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフからなる群から選択される複数の変数の同時分布モデルである、項目8に記載の方法。
(項目16)
前記マルチパラメトリックモデルにおいて1つまたは複数のピークを同定するステップであって、各々のピークがピーク分布幅およびピークカバレッジを有する、ステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目17)
前記セルフリーDNA断片を表す前記マルチパラメトリックモデルと、参照マルチパラメトリックモデルとの間の1つまたは複数の逸脱を検出するステップをさらに含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記逸脱が、
(i)ヌクレオソーム領域外でのリード数の増加、
(ii)ヌクレオソーム領域内でのリード数の増加、
(iii)マッピング可能なゲノム位置と比較してより広いピーク分布、
(iv)ピーク位置のシフト、
(v)新しいピークの同定、
(vi)ピークのカバレッジ深度の変化、
(vii)ピーク周囲の開始位置の変化、および
(viii)ピークに関連する断片サイズの変化
からなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
(i)セルフリーDNAの起源である細胞におけるアポトーシスプロセス、または(ii)前記セルフリーDNAの起源である細胞における壊死プロセスに起因する前記マルチパラメトリックモデルの寄与を決定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目20)
マルチパラメトリック解析を実施するステップであって、(i)前記セルフリーDNA断片のRNA発現を測定する、(ii)前記セルフリーDNA断片のメチル化を測定する、(iii)前記セルフリーDNA断片のヌクレオソームマッピングを測定する、または(iv)前記セルフリーDNA断片における1つもしくは複数の体細胞一塩基多型または前記セルフリーDNA断片における1つもしくは複数の生殖系列一塩基多型の存在を同定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目21)
ジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、またはモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数を示す値を含む分布スコアを生成するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目22)
前記対象の変異負荷を推定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目23)
対象に由来するセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を解析するためのコンピュータ実行方法であって、
前記セルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを得るステップ、および
コンピュータによって統計分析を実施して、前記マルチパラメトリックモデルを、別個のコホートを表す1つまたは複数のヌクレオソーム占有プロファイルに関連していると分類するステップ
を含む方法。
(項目24)
訓練された分類器を作成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)複数の異なるクラスを提供するステップであって、各々のクラスが共有する特徴を有する一組の対象を表す、ステップ、
(b)前記クラスの各々から得た複数のセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)集団の各々に関して、前記セルフリーDNA集団からのセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を表すマルチパラメトリックモデルを提供するステップであって、それによって訓練データセットを提供するステップ、および
(c)1つまたは複数の訓練された分類器を作成するために、コンピュータによって前記訓練データセットについて学習アルゴリズムを訓練するステップであって、各々の訓練された分類器が、試験対象のセルフリーDNAの試験集団を前記複数の異なるクラスのうちの1つまたは複数に分類するように構成されている、ステップ
を含む方法。
(項目25)
対象の試験試料を分類する方法であって、
(a)前記対象のセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)の試験集団からのセルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを提供するステップ、および
(b)訓練された分類器を使用して、前記セルフリーDNAの試験集団を分類するステップ
を含む方法。
(項目26)
(a)コンピュータによって、対象のセルフリーDNA断片からの配列情報を生成するステップ、
(b)コンピュータによって、前記配列情報に基づいて前記セルフリーDNA断片を参照ゲノムにマッピングするステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、前記マッピングされたセルフリーDNA断片を解析するステップであって、前記参照ゲノムの複数の塩基位置の各々で、
(i)前記塩基位置にマッピングするセルフリーDNA断片の数、
(ii)前記塩基位置にマッピングする各々のセルフリーDNA断片の長さ、
(iii)セルフリーDNA断片の長さの関数としての、前記塩基位置にマッピングする前記セルフリーDNA断片の数、
(iv)前記塩基位置で開始するセルフリーDNA断片の数、
(v)前記塩基位置で終止するセルフリーDNA断片の数、
(vi)長さの関数としての前記塩基位置で開始するセルフリーDNA断片の数、および
(vii)長さの関数としての前記塩基位置で終止するセルフリーDNA断片の数
からなる群から選択される複数の測定値を決定するステップ
を含む、コンピュータ実行方法。
(項目27)
対象に由来するセルフリーDNA断片を解析するコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、前記セルフリーDNA断片を表す配列情報を受信するステップ、ならびに
(b)マッピング可能な塩基位置またはゲノム位置毎に解析を実施するステップであって、
(i)前記塩基位置またはゲノム位置で開始または終止する配列断片の数、
(ii)前記塩基位置またはゲノム位置での配列または断片の長さ、
(iii)前記塩基位置またはゲノム位置での断片または配列のカバレッジ、および
(iv)前記塩基位置またはゲノム位置での配列モチーフ分布
のうちの複数を含むステップ
を含む方法。
(項目28)
対象が臨床的に重要な1つまたは複数のクラスに属する尤度を決定するための分類器を生成する方法であって、
a)前記臨床的に重要な1つまたは複数のクラスの各々に関して、臨床的に重要なクラスに属する種の複数の対象の各々のセルフリーDNA集団、および臨床的に重要なクラスに属さない種の複数の対象の各々のセルフリーDNA集団を含む訓練セットを提供するステップ、
b)複数のDNA配列を生成するために、前記セルフリーDNA集団からのセルフリーDNA断片をシークエンシングするステップ、
c)各々のセルフリーDNA集団に関して、前記種の参照ゲノムの1つまたは複数のゲノム領域の各々に前記複数のDNA配列をマッピングするステップであって、各々のゲノム領域が複数の遺伝子座を含む、ステップ、
d)訓練セットを生じるために、前記複数の遺伝子座の各々に関して
(i)前記遺伝子座にマッピングするDNA配列、(ii)前記遺伝子座で開始するDNA配列、および(iii)前記遺伝子座で終止するDNA配列
から選択される少なくとも1つの特徴の定量的測定値を示す値を含むデータセットを、各々のセルフリーDNA集団に関して提供するステップ、ならびに
e)前記訓練セットについてコンピュータベースの機械学習システムを訓練するステップであって、それによって前記対象が臨床的に重要な1つまたは複数のクラスに属する尤度を決定するための分類器を生成するステップ
を含む方法。
(項目29)
対象における異常な生物学的状況を決定する方法であって、
a)DNA配列を生成するために、前記対象のセルフリーDNAからのセルフリーDNA断片をシークエンシングするステップ、
b)前記対象の種の参照ゲノムの1つまたは複数のゲノム領域の各々に前記DNA配列をマッピングするステップであって、各々のゲノム領域が複数の遺伝子座を含む、ステップ、
c)前記複数の遺伝子座の各々に関して、
(i)前記遺伝子座にマッピングするDNA配列、(ii)前記遺伝子座で開始するDNA配列、および(iii)前記遺伝子座で終止するDNA配列
から選択される少なくとも1つの特色の定量的測定値を示す値を含むデータセットを提供するステップ、ならびに
d)前記データセットに基づいて、前記異常な生物学的状況の尤度を決定するステップ
を含む方法。
(項目30)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、ならびに
(b)1つまたは複数の遺伝子座の各々に関して、コンピュータによって、(1)前記1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、および(2)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数の比率、またはその逆を示す定量的測定値を計算するステップ、ならびに
(c)前記1つまたは複数の遺伝子座の各々に関する前記定量的測定値を使用して、前記対象における前記1つまたは複数の遺伝子座における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するステップ
を含む方法。
(項目31)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、ならびに
(b)前記対象における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するために、前記分布を使用するステップであって、前記存在または非存在が、(i)前記DNA断片の前記分布を、前記対象のゲノムに対して外部の起源からの参照分布と比較することなく、(ii)前記DNA断片の前記分布に由来するパラメータを参照パラメータと比較することなく、および(iii)前記DNA断片の前記分布を、前記対象の対照からの参照分布と比較することなく、決定される、ステップ
を含む方法。
(項目32)
前記遺伝子異常が、コピー数多様性(CNV)または一塩基バリアント(SNV)を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片の分布をデコンボリューションするためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片のカバレッジの分布を構築するステップ、ならびに
(b)1つまたは複数の遺伝子座の各々に関して、コンピュータによって、前記カバレッジの前記分布をデコンボリューションするステップであって、それによってコピー数(CN)構成要素、細胞クリアランス構成要素、および遺伝子発現構成要素からなる群から選択される1つまたは複数のメンバーに関連する分画寄与度を生成するステップ
を含む方法。
(項目34)
前記分画寄与度の一部に少なくとも基づいて遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するステップをさらに含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、
(b)コンピュータによって、前記DNA断片の前記分布における前記複数の塩基位置のうちの1つまたは複数の塩基位置で1つまたは複数のピークを同定するステップであって、各々のピークがピーク値およびピーク分布幅を含むステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、(i)前記1つまたは複数の塩基位置、(ii)前記ピーク値、および(iii)前記ピーク分布幅に少なくとも基づいて、前記対象における前記遺伝子異常の前記存在または非存在を決定するステップ
を含む方法。
(項目36)
前記1つまたは複数のピークが、ジヌクレオソームピークまたはモノヌクレオソームピークを含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力が、前記ジヌクレオソームピークに関連する第1のピーク値と、前記モノヌクレオソームピークに関連する第2のピーク値の比率、またはその逆を示す定量的測定値に少なくとも基づいて決定される、項目36に記載の方法。
(項目38)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、
(b)コンピュータによって、1つまたは複数の遺伝子座での前記DNA断片の前記分布を解析するステップであって、前記DNA断片の前記分布と、(i)健康な対照の1つまたは複数のコホートに関連する1つまたは複数の健康参照分布、および(ii)疾患を有する対象の1つまたは複数のコホートに関連する1つまたは複数の疾患参照分布から選択される複数の参照分布との間の逸脱を検出することを含むステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、(b)において検出された前記逸脱に少なくとも基づいて、前記対象における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するステップ
を含む方法。
(項目39)
解析するステップが、1つまたは複数のデルタシグナルを計算することであって、各々のデルタシグナルが、前記DNA断片の前記分布と前記複数の参照分布の参照分布との間の差異を含む、ことを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
対象の生物試料を処理するための方法であって、
(a)前記対象の前記生物試料を得るステップであって、前記生物試料がデオキシリボ核酸(DNA)断片を含む、ステップ、
(b)前記生物試料をアッセイするステップであって、(i)1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護、および(ii)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有するDNA断片の存在または非存在を示すシグナルを生成するステップ、ならびに
(c)前記シグナルを使用するステップであって、(i)1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護、および(ii)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有するDNA断片の前記存在または非存在を示す出力を生成するステップ
を含む方法。
(項目41)
アッセイするステップが、(i)一組の1つもしくは複数の遺伝子座のDNA断片に関して前記生物試料を濃縮するステップ、または(ii)前記生物試料の前記DNA断片をシークエンシングするステップを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
対象に由来するセルフリーDNA断片を含む生物試料を分析するための方法であって、モノヌクレオソーム保護およびジヌクレオソーム保護の各々に対応する同じ遺伝子座からのDNA断片を検出するステップを含む方法。
(項目43)
対象に由来するセルフリーDNA断片を含む生物試料を分析するための方法であって、遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護を有するDNA断片を検出するステップを含む方法。
(項目44)
前記遺伝子座が、ERBB2、TP53、またはNF1を含む、項目43に記載の方法。
Claims (13)
- コンピュータで対象に由来するセルフリーデオキシリボ核酸(cfDNA)断片を解析するための方法を実行するためのプログラムであって、
前記方法が、
(a)前記cfDNA断片にライブラリ調製およびハイスループットシークエンシングを行うことにより生成された、前記対象からのcfDNA断片を表すシークエンシング情報を、参照配列と整列させるステップであって、ここで
(i)前記cfDNA断片が、ユニークまたは非ユニーク分子タグによって、タグ付けされ、
(ii)前記タグ付けされたcfDNA断片が、増幅され、および
(iii)子孫配列が、前記タグの追跡により追跡される、
ステップ、
(b)前記整列させた配列情報のマルチパラメトリック解析を実施し、それによって前記cfDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを生成するステップであって、ここで前記マルチパラメトリックモデルが(i)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記cfDNA断片の長さ、(ii)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記cfDNA断片の数、および(iii)ゲノムの複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記cfDNA断片の数、を示すパラメータから選択される、2つまたはそれより多くのパラメータを含む、ステップ、ならびに
(c)前記マルチパラメトリックモデルを、別個のコホートを表す1つまたは複数のヌクレオソーム占有プロファイルに関連していると分類するために、訓練された分類器で統計分析を前記コンピュータによって実施するステップであって、ここで前記ヌクレオソーム占有プロファイルのうちの少なくとも1つは、腫瘍の指標、がんの早期検出、腫瘍タイプ、腫瘍の重症度、腫瘍の侵襲性、処置に対する腫瘍の抵抗性、腫瘍のクローン性、腫瘍のドラッガビリティ、腫瘍の進行、および血漿中調節異常スコアからなる群から選択される1つまたは複数の評価に関連する、ステップ、
を含むプログラム。 - 前記統計分析が、さらなる解析のために目的の遺伝子を表す関連するゲノム範囲を記載する1つまたは複数のゲノム分割マップを提供することを含む、請求項1に記載のプログラム。
- 前記統計分析が、前記ゲノム分割マップに基づいて一組の1つまたは複数の局在化ゲノム領域を選択することをさらに含む、請求項2に記載のプログラム。
- 前記統計分析が、前記一組における1つまたは複数の局在化ゲノム領域を解析して、一組の1つまたは複数のヌクレオソームマップ破壊を得ることをさらに含む、請求項2または請求項3に記載のプログラム。
- 前記ヌクレオソームマップ破壊のうちの少なくとも1つが、前記マルチパラメトリックモデルを、別個のコホートを表す1つまたは複数のヌクレオソーム占有プロファイルに関連していると分類するために使用される、請求項4に記載のプログラム。
- 前記ゲノム分割マップが
a)前記ゲノム分割マップに基づいて一組の1つまたは複数の局在化ゲノム領域を選択すること、
b)試料の各々に関するマルチパラメトリックモデルを生成するために、cfDNA集団の各々のマルチパラメトリック解析を実施すること、および
c)1つまたは複数の局在化ゲノム領域を同定するために、前記マルチパラメトリックモデルを解析すること、
によって構築される、請求項2から5のいずれか一項に記載のプログラム。 - 前記1つまたは複数の局在化ゲノム領域を解析することが、cfDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルと、
(i)健康な対照の1つまたは複数のコホートに関連する1つまたは複数の健康参照マルチパラメトリックモデル、および
(ii)疾患を有する対象の1つまたは複数のコホートに関連する1つまたは複数の疾患参照マルチパラメトリックモデル
から選択される1つまたは複数の参照マルチパラメトリックモデルとの間の1つまたは複数の逸脱を検出するステップを含む、請求項3から6のいずれか一項に記載のプログラム。 - 前記局在化ゲノム領域の少なくとも1つは、約2〜約200塩基対の範囲の短いDNA領域であり、前記領域は、有意な構造多様性のパターンを含む、請求項3から7のいずれか一項に記載のプログラム。
- 前記方法が、疾患の疾患スコアを決定するステップであって、前記疾患スコアが、
(i)前記疾患に関連する1つまたは複数のヌクレオソーム占有プロファイル、
(ii)前記疾患を有しないコホートに関連する1つまたは複数の健康参照マルチパラメトリックモデル、および
(iii)前記疾患を有するコホートに関連する1つまたは複数の疾患参照マルチパラメトリックモデル
のうちの1つまたは複数の関数として決定される、ステップをさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のプログラム。 - 前記cfDNA断片が、前記対象からの血液試料に由来する、請求項1から9のいずれか一項に記載のプログラム。
- 前記cfDNA断片の冗長な配列を使用して、各cfDNA断片のコンセンサス配列が生成される、請求項1から10のいずれか一項に記載のプログラム。
- 前記マルチパラメトリックモデルが、ヒートマップである、請求項1から11のいずれか一項に記載のプログラム。
- 前記方法が、前記対象の処置を検出、モニター、および/または決定するために使用され、前記対象が、がんを有するまたは有することが疑われる、請求項1から12のいずれか一項に記載のプログラム。
Priority Applications (1)
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