JP2019530732A - Symmetric or semi-symmetrical compounds useful as immune modulators - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。Ａは２価のアレーンまたは２価のヘテロアレーンである。環Ｂおよび環Ｂ’は独立して、芳香族炭化水素六員環、ヘテロ六員環、芳香族炭化水素八員環、九員環もしくは十員環、または、複素環八員環、九員環もしくは十員環である。ＹおよびＹ’は独立して、ヌル（直接結合）、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。A compound having the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A is a divalent arene or a divalent heteroarene. Ring B and Ring B ′ are independently an aromatic hydrocarbon 6-membered ring, hetero 6-membered ring, aromatic hydrocarbon 8-membered ring, 9-membered ring or 10-membered ring, or heterocyclic 8-membered ring, 9-membered ring It is a ring or a ten-membered ring. Y and Y ′ are independently null (direct bond), —CHR 1 —, —CH 2 —CH 2 —, —NR 1 —, —O—, —OCH 2 —, —CH 2 O—, —SCH 2 —, —CH 2 S—, — SOCH2-, -CH2SO-, or -SO2CH2-, and R1 is H, C1-6 alkyl, or C3-6 cycloalkyl.
Description
本出願は、２０１６年８月３日に出願された米国仮特許出願第６２／３７０，６７９号（特許文献１）の優先権を主張し、これはあたかも本明細書に完全に記載されているかのようにあらゆる目的のために参照により組み込まれる。 This application claims the priority of US Provisional Patent Application No. 62 / 370,679, filed August 3, 2016, which is as if fully set forth herein. As incorporated by reference for all purposes.
本発明は、一般に、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。 The present invention relates generally to compounds useful as inhibitors of PD-1 / PD-L1 protein / protein and CD80 / PD-L1 protein interactions.
プログラム細胞死−１（ＰＤ−１、ＣＤ２７９）タンパク質は、そのいずれかの天然リガンド、プログラム細胞死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（ＣＤ２７３、Ｂ７−ＤＣ）ＰＤ−１、との相互作用により活性化シグナルを抑制することができるＣＤ２８スーパーファミリのメンバーであり、そのリガンドは、免疫系において広く発現され、Ｔ細胞活性化および寛容を含む免疫調節において重要な役割を果たす（Sharpe et. al., Nat. Imm. 2007（非特許文献１））。ＰＤ−Ｌ１発現細胞がＰＤ−１を発現するＴ細胞と接触すると、抗原刺激に応答して、サイトカイン分泌、細胞溶解活性および増殖においてＴ細胞活性の減弱が生じる。腫瘍の進行または慢性感染症の状態は、慢性的な抗原刺激を引き起こす可能性があり、その結果、ＰＤ−１発現が誘導され、最終的にＴ細胞活性が低下する（いわゆる「Ｔ細胞枯渇」）。このことは、感染性免疫、腫瘍免疫の減弱、ならびに慢性感染および腫瘍進行の促進におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の生物学的意義を示唆している（Keir et. al., Annu Rev Immunol. 2008（非特許文献２））。ＰＤ−Ｌ１もＣＤ８０と相互作用することが示されている。免疫細胞上のＰＤ−Ｌ１とＣＤ８０との間の相互作用もまた、免疫応答を阻害することが示されている（Deng et. al., J Immunol. 2015（非特許文献３））。 Programmed cell death-1 (PD-1, CD279) protein is any of its natural ligands, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) and PD-L2 (CD273, B7-DC). A member of the CD28 superfamily that can suppress activation signals through interaction with PD-1, whose ligands are widely expressed in the immune system and are important in immune regulation, including T cell activation and tolerance It plays a role (Sharpe et. Al., Nat. Imm. 2007 (non-patent document 1)). When PD-L1-expressing cells come into contact with T-1 cells that express PD-1, a decrease in T cell activity occurs in cytokine secretion, cytolytic activity and proliferation in response to antigenic stimulation. Tumor progression or chronic infection conditions can cause chronic antigenic stimulation, resulting in PD-1 expression and ultimately reduced T cell activity (so-called “T cell depletion”). ). This suggests the biological significance of the PD-1 / PD-L1 interaction in infectious immunity, attenuation of tumor immunity, and promotion of chronic infection and tumor progression (Keir et. Al., Annu Rev. Immunol. 2008 (Non-Patent Document 2)). PD-L1 has also been shown to interact with CD80. The interaction between PD-L1 and CD80 on immune cells has also been shown to inhibit the immune response (Deng et. Al., J Immunol. 2015).
ＰＤ−１媒介免疫チェックポイント経路を遮断するモノクローナル抗体は、Ｔ細胞のダウンレギュレーションを妨げ、そして癌および感染症に対する免疫応答を促進することができる（Harvey et. al., Clin Pharmacol Ther 2014（非特許文献４））。十分な臨床的および前臨床的証拠により、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１特異的抗体とのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、多様な形態の癌および感染症に対する免疫応答を回復できることが示されている（Dong et. al., Nat. Med. 2002（非特許文献５）、Dong et. al., J Mol. Med. 2003（非特許文献６））。今日までに、いくつかのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１標的化抗体（ペンブロリズマブ、ニボルマブおよびアテゾリズマブを含む）が、黒色腫、非小細胞肺癌、腎臓がん、ホジキンス悪性リンパ腫、および膀胱がん、等を含む様々な形態の癌を治療するための免疫腫瘍（ＩＯ）治療薬として既に承認されている。さらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の妨害もまた慢性感染システムにおけるＴ細胞活性を増強し、したがってＨＩＶのようなウイルス感染に対して機能することが期待されることが研究により実証されている（Attanasio et. al., Immunity. 2016（非特許文献７）、Porichis et. al., Curr HIV/AIDS Rep. 2012（非特許文献８））。さらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断はまた、ウイルス感染の状況における治療的ワクチン接種を含む、ワクチン接種に対する反応を増強し得る（Ha et. al., J. Exp. Med. 2008（非特許文献９））。より最近の発見はまた、ある種の炎症およびアルツハイマー病のような神経変性疾患を有する患者に対するＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を破壊することの治療的価値を示唆している（Bodhankar et. al., Stroke 2015（非特許文献１０）、Baruch et. al., Nat Med. 2016（非特許文献１１）。 Monoclonal antibodies that block the PD-1 mediated immune checkpoint pathway can prevent T cell down-regulation and promote immune responses against cancer and infections (Harvey et. Al., Clin Pharmacol Ther 2014 (non- Patent Document 4)). With sufficient clinical and preclinical evidence, inhibition of PD-1 / PD-L1 interaction with PD-1 or PD-L1 specific antibodies can restore immune responses against various forms of cancer and infection (Dong et. Al., Nat. Med. 2002 (non-patent document 5), Dong et. Al., J Mol. Med. 2003 (non-patent document 6)). To date, several PD-1 / PD-L1 targeting antibodies (including pembrolizumab, nivolumab and atezolizumab) have been used for melanoma, non-small cell lung cancer, kidney cancer, Hodgkins malignant lymphoma, and bladder cancer, etc. Have already been approved as immuno-tumor (IO) therapeutics for treating various forms of cancer, including Furthermore, studies have demonstrated that disruption of the PD-1 / PD-L1 interaction is also expected to enhance T cell activity in chronic infection systems and thus function against viral infections such as HIV. (Attanasio et. Al., Immunity. 2016 (non-patent document 7), Porichis et. Al., Curr HIV / AIDS Rep. 2012 (non-patent document 8)). Furthermore, blockade of the PD-1 / PD-L1 pathway may also enhance response to vaccination, including therapeutic vaccination in the context of viral infection (Ha et. Al., J. Exp. Med. 2008 ( Non-patent document 9)). More recent findings also suggest the therapeutic value of disrupting the PD1 / PD-L1 interaction for patients with certain types of inflammation and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (Bodhankar et. Al. , Stroke 2015 (Non-Patent Document 10), Baruch et. Al., Nat Med. 2016 (Non-Patent Document 11).
したがって、ＰＤ−１とＰＤ−１またはＣＤ８０との相互作用を遮断する薬剤は、癌、ウイルス感染およびワクチン接種を含むがこれらに限定されない多様な治療分野にとって有益であると考えられる。最近のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌｌ標的化抗体の承認にもかかわらず、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１および／またはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用に対するより強力で、より選択的でより投与が容易な治療薬に対する大きな需要が依然として存在する。最近、ヒトＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体の構造的詳細の解明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の分子メカニズムへの独自の洞察を提供している（Zak et. al., Oncotarget 2016（非特許文献１２）、Zak et. al., Structure 2015（非特許文献１３））。それによって、ＰＤ−１／ＰＤＬ１および／またはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１相互作用を標的とするための構造に基づく小分子阻害剤の設計の機会が提供された。 Thus, agents that block the interaction between PD-1 and PD-1 or CD80 would be beneficial for a variety of therapeutic areas including, but not limited to, cancer, viral infection and vaccination. Despite the recent approval of PD-1 / PD-Ll targeting antibodies, more potent, more selective and more administration to PD-1 / PD-L1 and / or CD80 / PD-L1 protein interactions There remains a great demand for easy therapeutics. Recently, elucidation of the structural details of the human PD-1 / PD-L1 complex has provided unique insights into the molecular mechanism of PD-1 / PD-L1 protein interaction (Zak et. Al. , Oncotarget 2016 (Non-Patent Document 12), Zak et. Al., Structure 2015 (Non-Patent Document 13)). It provided an opportunity for the design of structure-based small molecule inhibitors to target PD-1 / PDL1 and / or CD80 / PD-L1 interactions.
本発明において、出願人は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１／および／またはＣＤ８０との相互作用の阻害剤としての活性を有することができ、したがって癌および／または感染症に対する免疫を増強するための治療投与に有用であり得る強力な小分子を発見した。これらの小分子は、人間の健康を増進するのに効果的な薬になるために重要である望ましい安定性、生物学的利用能、治療インデックス、および毒性値を有する医薬品として有用であると期待される。 In the present invention, the applicant can have activity as an inhibitor of the interaction between PD-L1 and PD-1 / and / or CD80, and thus to enhance immunity against cancer and / or infection We have discovered potent small molecules that can be useful for therapeutic administration. These small molecules are expected to be useful as pharmaceuticals with desirable stability, bioavailability, therapeutic index, and toxicity values that are important to become effective drugs to promote human health Is done.
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用およびＣＤ８０／−ＰＤ−１タンパク質間相互作用の阻害剤は、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
さらに、その異性体もしくは互変異性体、それらの薬学的に許容される溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容されるプロドラッグも記載される。 In addition, isomers or tautomers thereof, pharmaceutically acceptable solvates thereof, or pharmaceutically acceptable prodrugs thereof are also described.
一態様において、式（Ｉ）は、下記式（ＩＩ）で表される。
一態様において、式（Ｉ）は、下記式（ＩＩＩ）で表される。
一態様において、式（Ｉ）において、Ａは、
一態様において、式（Ｉ）において、ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６は、
一態様において、式（Ｉ）において、ＣＨ２ＮＨＲ７は、
一態様において、式（Ｉ）において、環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して、
一態様において、式（Ｉ）において、Ｒ３とＲ’３とは同じであり、Ｒ４とＲ’４とは同じであり、ＹとＹ’とは同じであり、ＺとＺ’とは同じであり、または、環Ｂと環Ｂ’とは同じである。 In one embodiment, in Formula (I), R 3 and R ′ 3 are the same, R 4 and R ′ 4 are the same, Y and Y ′ are the same, and Z and Z ′ are Or ring B and ring B ′ are the same.
一態様において、式（Ｉ）において、Ｒ３とＲ’３とは同じであり、Ｒ４とＲ’４とは同じであり、ＹとＹ’とは同じであり、ＺとＺ’とは同じであり、かつ、環Ｂと環Ｂ’とは同じである。 In one embodiment, in Formula (I), R 3 and R ′ 3 are the same, R 4 and R ′ 4 are the same, Y and Y ′ are the same, and Z and Z ′ are The ring B and the ring B ′ are the same.
一態様において、ＰＤ−１／ＰＤＬ１タンパク質／タンパク質およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の阻害剤は、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
１−［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アゼチジン、
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、
２−｛［（６−｛［３−（５−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−｛［４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル、
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛１−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２，６−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−［（４−｛［３’−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］シクロプロパンアミン、
４−｛［（｛４−［（３’−｛［３，５−ジメトキシ−４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］メチル｝アセチジン−２−オン、
２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
Ｎ−｛２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−アセトアミドエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝ピロリジン−３−オール、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（２−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（６−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛２’−クロロ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［３，５−ジメトキシ−４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
Ｎ−｛２−［（｛６−［（２’−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−アセトアミドエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−６−｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−６−｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−（４−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
２−［（｛４−［（２−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチルフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
５，５’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［３，３’−ビピリジン］−４，４’−ジカルボニトリル、
２−［（｛４−［（４−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（４−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）メトキシ］−３−メチルフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛５’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−４，４’−ジメチル−［３，３’−ビチオフェン］−５−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛５’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［２，２’−ビピロール］−５−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチル−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−５−メチル−２−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（４−クロロ−５−｛［３’−（｛２−クロロ−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチル−４−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（３−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
５−（｛４−クロロ−５−［（２−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［４−クロロ−５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２’−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛４−クロロ−５−［（２−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［２−シアノ−３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチル−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−｛［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（２−クロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（５−｛［２−シアノ−３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛２−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−｛［３’−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛２−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−｛［３’−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
３，３’−ビス（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（７−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−｛［（８−クロロ−２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（８−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（４−クロロ−２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（４−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３−（４−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛６−［３’−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛３−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛３−［２−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−｛［（４−｛６−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（３−｛６−［２−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］−７−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、または、
２−［（｛６−［３’−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−メトキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オールである。
In one embodiment, the inhibitor of PD-1 / PDL1 protein / protein and CD80 / PD-L1 protein interaction is
2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-{[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-chlorophenyl] methoxy} -3-methylphenyl) methyl] amino} Ethane-1-ol,
1-[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-chlorophenyl] methoxy} -3-methylphenyl) methyl] azetidine,
(2S) -1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2S) -2-carboxypiperidin-1-yl] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2 '-Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} piperidine-2-carboxylic acid,
(2S) -1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [ 1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} piperidine-2-carboxylic acid,
2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1 '-Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl ] -3-yl} methoxy) -2-methoxyphenyl] methyl} azetidin-3-ol,
2-{[(6-{[3- (5-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -4-methylthiophene -3-yl) -2-methylphenyl] methoxy} -2-methoxypyridin-3-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-({[4-({4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3-methoxyphenoxy) methyl] -3-methylthiophen-2-yl} methoxy) -2- Methoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-{[4-({[(4-oxoazetidin-2-yl) methyl] amino} methyl) phenoxy ] Methyl} benzonitrile,
N- (2-{[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-cyanophenyl] methoxy} phenyl) methyl] amino} Ethyl) acetamide,
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy) methyl] benzonitrile,
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] phenoxy} methyl) benzonitrile,
2-({[4-({4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -1H-indol-1-yl} methyl) phenyl] Methyl} amino) ethane-1-ol,
2-({[4-({1-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) methyl] -1H-indazol-4-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] Methyl} amino) ethane-1-ol,
2,6-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3-methoxyphenoxy) methyl] benzonitrile,
N-[(4-{[3 '-({4-[(cyclopropylamino) methyl] -3,5-dimethoxyphenoxy} methyl) -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl]- 3-yl] methoxy} -2,6-dimethoxyphenyl) methyl] cyclopropanamine,
4-{[({4-[(3 '-{[3,5-dimethoxy-4-({[(4-oxoazetidin-2-yl) methyl] amino} methyl) phenoxy] methyl} -2,2' -Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2,6-dimethoxyphenyl} methyl) amino] methyl} acetylidin-2-one,
2-[({6-[(3 ′-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl} -2,2′-dimethyl- [1, 1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] pyridin-3-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({6-[(3 ′-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -2,2′-dimethyl -[1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
N- {2-[({6-[(3 '-{[(5-{[(2-acetamidoethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -2,2 '-Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) amino] ethyl} acetamide,
(2R, 4R) -1-({6-[(3 ′-{[(5-{[(2R, 4R) -2-carboxy-4-hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -6-methoxypyridine) -2-yl) oxy] methyl} -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) -4-hydroxypyrrolidine- 2-carboxylic acid,
(2R, 4R) -4-hydroxy-1-({6-[(3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] Methyl} -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid,
(3R) -1-{[4-({3 '-[(4-{[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'- Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} pyrrolidin-3-ol,
(2R, 4R) -1-{[4-({3 '-[(4-{[(2R, 4R) -2-carboxy-4-hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -2-methylphenoxy) Methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid,
2-({[4-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2'-methyl- [1,1'- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-[({4-[(2- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} pyridine-4- Yl) methoxy] -2,6-dimethoxyphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({4-[(6- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} pyridine-2- Yl) methoxy] -2,6-dimethoxyphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-({[4-({2′-Chloro-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3,3′-bis ({[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl})-[1,1′-biphenyl] -2 -Carbonitrile,
3,3′-bis ({[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl})-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3,3′-bis ({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -3,5-dimethoxyphenoxy} methyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3,3′-bis ({4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl) methyl] -3,5-dimethoxyphenoxy} methyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3,3′-bis ({[3,5-dimethoxy-4-({[(4-oxoazetidin-2-yl) methyl] amino} methyl) phenoxy] methyl})-[1,1′-biphenyl]- 2-carbonitrile,
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
N- {2-[({6-[(2'-cyano-3 '-{[(5-{[(2-acetamidoethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl }-[1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) amino] ethyl} acetamide,
2-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -6- {4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] pyridin-2-yl} benzonitrile,
2-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -6- {4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2 -Methylphenoxy) methyl] pyridin-2-yl} benzonitrile,
2-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -6- (4-{[(5-{[(2-hydroxy Ethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} pyridin-2-yl) benzonitrile,
2-[({4-[(2- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} pyridin-4-yl) Methoxy] -3-methylphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
3,3′-bis ({[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl})-[1,1′-biphenyl] -2,2′- Dicarbonitrile,
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2,2′-dicarbonitrile,
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2,2′-dicarbonitrile,
5,5′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[3,3′-bipyridine] -4,4′-dicarbonitrile,
2-[({4-[(4- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} -3-methyl Thiophen-2-yl) methoxy] -2,6-dimethoxyphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({4-[(4- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} -3-methylthiophene- 2-yl) methoxy] -3-methylphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-({[4-({5 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -4,4′-dimethyl- [3,3′- Bithiophen] -5-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-({[4-({5 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -1,1′-dimethyl-1H, 1′H— [2,2′-bipyrrole] -5-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
5-[(5-{[3 ′-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy} methyl ) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3 -Carbonitrile,
2-({[4-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methyl-5-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl]- 2,2′-Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -5-methyl-2-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenyl] methyl} amino) ethane-1-ol ,
5-[(4-Chloro-5-{[3 '-({2-chloro-5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl } Phenoxy} methyl) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy) methyl] pyridine-3 -Carbonitrile,
5-[(5-{[3 ′-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -2-methyl-4-[(methylamino) methyl] phenoxy} methyl) -2,2 '-Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl] methoxy} -4-methyl-2-[(methylamino) methyl] phenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(5-{[3 '-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4- (hydroxymethyl) -2-methylphenoxy} methyl) -2,2'-dimethyl -[1,1'-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2- (hydroxymethyl) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(3-{[3 '-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -2-methylphenoxy} methyl) -2,2'-dimethyl- [1,1'- Biphenyl] -3-yl] methoxy} -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(5-{[3 '-({5-[(5-Cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4- (hydroxymethyl) -2-methylphenoxy} methyl) -2-methyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2- (hydroxymethyl) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
3,3′-bis ({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy} methyl)-[1, 1′-biphenyl] -2,2′-dicarbonitrile,
5-({4-Chloro-5-[(2-cyano-3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl}-[1, 1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy} methyl) pyridine-3-carbonitrile,
5-{[5-({2-Cyano-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -3 -Yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
5-{[4-Chloro-5-({2-cyano-3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1'- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3- [ (Pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
5-{[5-({2′-cyano-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl]- 3-yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
5-{[5-({2-Cyano-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -3 -Yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
5-[(4-Chloro-2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-[(3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridine-2) -Yl) oxy] methyl} -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy] phenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-({4-Chloro-5-[(2-cyano-3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl}-[1, 1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-[(cyclopropylamino) methyl] phenoxy} methyl) pyridine-3-carbonitrile,
5-{[5-({2-cyano-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2′-methyl- [1, 1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
5-[(5-{[2-cyano-3 '-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2- Methylphenoxy} methyl)-[1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile ,
2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl] -2,2 ′ -Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
5-[(4-Chloro-2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5 -Dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) phenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) Methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
2-({[4-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methyl-5-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl]- 2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
5-{[(3-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-[(3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridine- 2-yl) oxy] methyl} -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] pyridin-2-yl) oxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
2-({[4-({3 '-[(2-chloro-4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl]- 2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
5-[(5-{[2-cyano-3 ′-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4- (hydroxymethyl) -2-methylphenoxy} methyl) -2 ′ -Methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2- (hydroxymethyl) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-({2-[(azetidin-1-yl) methyl] -5-{[3 '-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -5-[(5-cyanopyridin-3- Yl) methoxy] -2-methylphenoxy} methyl) -2-cyano- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -4-methylphenoxy} methyl) pyridine-3-carbonitrile,
5-({2-[(azetidin-1-yl) methyl] -5-{[3 '-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -5-[(5-cyanopyridin-3- Yl) methoxy] -2-methylphenoxy} methyl) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -4-methylphenoxy} methyl) pyridine-3-carbonitrile,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -2 , 2′-Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol ,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1 '-Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzoxazol-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-({2- [3 '-(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -2,2'-dimethyl- [1,1' -Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzoxazol-5-yl} amino) ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1 '-Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzothiazol-5-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzothiazol-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1 '-Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzothiazol-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
3,3′-bis (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl)-[1,1′- Biphenyl] -2,2′-dicarbonitrile,
3,3′-bis (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -2,2′-dicarbo Nitrile,
2-[({2- [3 ′-(7-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -2 , 2′-Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-7-yl} methyl) amino] ethane-1-ol ,
2-{[(8-chloro-2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1, 1′-biphenyl] -3-yl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
3- (8-Chloro-6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -3 '-[(4 -{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1'-biphenyl] -2-carbonitrile,
3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -3- (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1 , 2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -3- (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2 , 4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl} -1,3-benzoxazol-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
3- (5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}- 2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl} -1,3-benzoxazol-5-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl} -1,3-benzothiazol-5-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl} -1,3-benzothiazol-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -3- (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2 , 4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -2′-methyl- [1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
2-{[(4-Chloro-2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1, 1′-biphenyl] -3-yl} -1,3-benzoxazol-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
3- (4-Chloro-6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino ] Methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3- (5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}- 3,5-dimethoxyphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3- (4-Chloro-6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino ] Methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2'-methyl- [1,1'-biphenyl] -2-carbonitrile,
2-[({2- [3 '-(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2H-indazol-2-yl) -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl] -2H-indazol-5-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 '-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2H-indazol-2-yl) -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl] -2H-indazol-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 '-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2,2'-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({6- [3 ′-(2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) -2, 2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-2-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-a] pyrazin-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-a] pyrazin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-({[4-({3- [2- (4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) -7-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl] -2- Methylphenyl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-({[4-({3- [2- (3-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) -7-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl] -2- Methylphenyl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-{[(4- {6- [2- (4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) -7-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl] -7-methyl -1,3-benzoxazol-2-yl} phenyl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-{[(3- {6- [2- (3-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) -7-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl] -7-methyl -1,3-benzoxazol-2-yl} phenyl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl} methyl) amino] ethane-1-ol, or
2-[({6- [3 ′-(3-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methoxy-5H, 6H, 7H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl ) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] -2-methoxy-5H, 6H, 7H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-3-yl} methyl) amino ] Ethan-1-ol.
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。 In another aspect, described herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１相互作用の調節に関連する疾患の治療方法が本明細書に記載される。 In another embodiment, a disease associated with modulation of PD-1 / PD-L1 or CD80 / PD-L1 interaction comprising administering to a patient a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Methods of treatment are described herein.
別の態様において、前記方法において、前記疾患は、感染症、炎症性癌、またはアルツハイマー病のような神経変性疾患である。 In another embodiment, in the method, the disease is an infectious disease, inflammatory cancer, or a neurodegenerative disease such as Alzheimer's disease.
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された本発明をさらに説明するためのものであると理解される。 It is to be understood that both the foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory and are intended to further illustrate the invention as claimed.
本発明のさらなる理解を提供するために含まれ本明細書に組み込まれてその一部を構成する添付の図面は、本発明の実施形態を例示し、その説明と共に本発明の原理を説明するためのものである。 The accompanying drawings, which are included to provide a further understanding of the invention and are incorporated in and constitute a part of this specification, illustrate embodiments of the invention and, together with the description, explain the principles of the invention. belongs to.
ここで本発明の実施形態を詳細に参照するが、その例は添付の図面に示されている。 Reference will now be made in detail to embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying drawings.
プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されたときに生体内（in vivo）で式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、修飾部分が生体内（in vivo）で開裂して親化合物を放出するように修飾することによって調製される。プロドラッグは、通常の操作または生体内（in vivo）のいずれかで修飾部分が親化合物に切断されるように化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。 Prodrug means any compound that releases an active parent drug according to formula (I) in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of compounds of formula (I) are prepared by modifying functional groups present in compounds of formula (I) so that the modifying moiety is cleaved in vivo to release the parent compound. Is done. Prodrugs can be prepared by modifying functional groups present in the compound such that the modifying moiety is cleaved into the parent compound, either by routine manipulation or in vivo.
互変異性体（tautomers）とは、分子のある原子のプロトンが別の原子にシフトするという現象によって生成される化合物を意味する。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、そして１つの異性体から別の異性体へ容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つをいう。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。これらの化合物の全てのそのような異性体は、本開示に明確に明白に含まれる。 A tautomer means a compound produced by the phenomenon that the proton of one atom of a molecule shifts to another atom. A tautomer also refers to one of two or more structural isomers that exist in equilibrium and are readily converted from one isomer to another. Those skilled in the art will recognize that other tautomeric ring atom arrangements are possible. All such isomers of these compounds are expressly included in the present disclosure.
異性体とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は立体異性体と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体はジアステレオマーと呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体はエナンチオマーと呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、たとえばそれが４つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能である。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてまたはそれらの混合物として存在することができる。特に銘記されない限り、説明は個々の立体異性体ならびに混合物を含むことを意図している。 Isomers mean compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or in the spatial arrangement of their atoms. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed stereoisomers. Stereoisomers that are not mirror images of one another are termed diastereomers, and stereoisomers that are non-superimposable mirror images are termed enantiomers. Where a compound has an asymmetric center, for example when it is attached to four different groups, a pair of enantiomers is possible. A chiral compound can exist as either individual enantiomer or as a mixture thereof. Unless otherwise noted, the description is intended to include the individual stereoisomers as well as mixtures.
本開示のいくつかの化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。溶媒和物は、溶媒分子と式（Ｉ）の化合物との組み合わせによって形成された錯体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはそれらの混合物であり得る。 Some compounds of the present disclosure may exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. A solvate refers to a complex formed by the combination of a solvent molecule and a compound of formula (I). The solvent can be an organic compound, an inorganic compound, or a mixture thereof.
薬学的に許容される塩は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適しており、そして妥当な利益／リスク比と釣り合う塩を表す。それらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、あるいは遊離塩基官能基を塩酸、リン酸もしくは硫酸のような適切な鉱酸と、またはアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などのような有機酸と反応させることによって別々に得ることができる。酸官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような有機または無機塩基と反応させることができる。 Pharmaceutically acceptable salts are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc., within the scope of medical judgment, and Represents a salt that balances a reasonable benefit / risk ratio. They can be used during final isolation and purification of the compounds of the invention, or with the free base functionality with a suitable mineral acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid. It can be obtained separately by reacting with an organic acid such as maleic acid, malonic acid, fumaric acid, glycolic acid, succinic acid, propionic acid, acetic acid, methanesulfonic acid and the like. The acid functional group can be reacted with an organic or inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide.
治療有効量とは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を阻害し、したがって所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。 A therapeutically effective amount of a compound or composition of the invention effective to inhibit PD-1 / PD-L1 protein interaction and CD80 / PD-L1 protein interaction and thus produce a desired therapeutic effect. Means quantity.
ここでの使用において、アルキルという用語は、特定の範囲内の炭素原子数を有する一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。たとえば、Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のいずれか、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチル、ならびにメチルを指す。アルキルには、１個以上の水素原子が重水素で置き換えられた飽和脂肪族炭化水素基、たとえばＣＤ３も含まれる。 As used herein, the term alkyl refers to a monovalent linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group having a number of carbon atoms within a specified range. For example, C 1-6 alkyl refers to any of the hexylalkyl and pentylalkyl isomers, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and t-butyl, n-propyl and isopropyl, ethyl, and methyl. The alkyl, one or more saturated aliphatic hydrocarbon group in which a hydrogen atom is replaced by deuterium, for example CD 3 also included.
分岐アルキルという用語は、特定の範囲内の直鎖アルキル基が除外されることを除いて、上記のように定義されたアルキル基を指す。本明細書で定義されるように、分岐アルキルは、アルキルが第二級または第三級炭素を介して化合物の残りの部分に結合しているアルキル基を含む。たとえば、イソプロピルは分岐アルキル基である。 The term branched alkyl refers to an alkyl group as defined above, except that straight chain alkyl groups within a specified range are excluded. As defined herein, branched alkyl includes an alkyl group in which the alkyl is attached to the remainder of the compound through a secondary or tertiary carbon. For example, isopropyl is a branched alkyl group.
シクロアルキルという用語は、特定の範囲の炭素原子数を有するアルカンの任意の単環式環を指す。たとえば、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを指す。 The term cycloalkyl refers to any monocyclic ring of an alkane having a specific range of carbon atoms. For example, C 3-6 cycloalkyl refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと呼ばれる）を指す。 The term halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine (alternatively referred to as fluoro, chloro, bromo, and iodo).
ハロアルキルという用語は、１個以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および／またはＩ）で置き換えられた、上記のように定義されたアルキル基を指す。たとえば、Ｃ１−６ハロアルキルは、１個以上のハロゲン置換基を有する、上記のように定義されたＣ１〜Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基を指す。フルオロアルキルという用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルは、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３の系列を含む。 The term haloalkyl refers to an alkyl group as defined above in which one or more hydrogen atoms have been replaced with a halogen (ie, F, Cl, Br, and / or I). For example, C 1-6 haloalkyl refers to a C 1 -C 6 linear or branched alkyl group as defined above having one or more halogen substituents. The term fluoroalkyl has a similar meaning except that the halogen substituent is limited to fluoro. Suitable fluoroalkyls include the series (CH 2 ) 0-4 CF 3 .
Ｃ（Ｏ）またはＣＯという用語はカルボニルを指す。用語Ｓ（Ｏ）２またはＳＯ２はスルホニルを指す。Ｓ（Ｏ）またはＳＯという用語はスルフィニルを指す。 The term C (O) or CO refers to carbonyl. The term S (O) 2 or SO 2 refers to sulfonyl. The term S (O) or SO refers to sulfinyl.
芳香族炭化水素（アレーンまたはアリール炭化水素と呼ばれる場合もある）という用語は、環を形成する炭素原子間にシグマ結合および非局在化π電子を有する炭化水素を指す。 The term aromatic hydrocarbon (sometimes referred to as arene or aryl hydrocarbon) refers to a hydrocarbon having sigma bonds and delocalized π electrons between the carbon atoms forming the ring.
アリール（Ａｒ）という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロインデニルなどを指す。特に注目されるアリールはフェニルである。 The term aryl (Ar) refers to phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, dihydroindenyl and the like. Of particular interest is aryl.
複素環という用語は、二重結合を有する、ヘテロアリール、飽和複素環、および不飽和複素環を指す。 The term heterocycle refers to heteroaryl, saturated heterocycle, and unsaturated heterocycle having a double bond.
ヘテロアリールという用語は、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族五員環またはヘテロ芳香族六員環を指す、または、（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環である。適切なヘテロ芳香族五員環およびヘテロ芳香族六員環としては、たとえば、ピリジル（ピリジニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。対象となるヘテロアリールのクラスは、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族五員環およびヘテロ芳香族六員環、ならびに（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環からなる。特に注目されるヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）、およびキノキサリニルである。 The term heteroaryl refers to (i) a heteroaromatic five-membered or heteroaromatic six-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S, or ( ii) A heterobicyclic ring selected from quinolinyl, isoquinolinyl, and quinoxalinyl. Suitable heteroaromatic 5-membered and heteroaromatic 6-membered rings include, for example, pyridyl (also called pyridinyl), pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl , Isoxazolyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, and thiadiazolyl. The subject heteroaryl classes are (i) heteroaromatic five-membered and heteroaromatic six-membered rings containing 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, and ( ii) Consists of a heterobicyclic ring selected from quinolinyl, isoquinolinyl, and quinoxalinyl. Heteroaryls of particular interest are pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, quinolinyl (or quinolyl), isoquinolinyl (or isoquinolyl), and quinoxalinyl.
本発明の範囲内の４〜７員の飽和複素環式環の例には、たとえば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリニジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが含まれる。本発明の範囲内の４〜７員不飽和複素環の例には、単結合が二重結合で置き換えられた、前文で列挙した飽和複素環に対応するモノ不飽和複素環が含まれる（たとえば、炭素−炭素単結合は、炭素−炭素二重結合で置き換えられている）。 Examples of 4-7 membered saturated heterocyclic rings within the scope of the present invention include, for example, azetidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, Piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrazolinidinyl, hexahydropyrimidinyl, thiadinanyl, thiazepanyl, azepanyl, diazepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, and dioxanyl are included. Examples of 4- to 7-membered unsaturated heterocycles within the scope of the present invention include monounsaturated heterocycles corresponding to the saturated heterocycles listed above, where single bonds are replaced with double bonds (eg, , The carbon-carbon single bond is replaced by a carbon-carbon double bond).
なお、上記に列挙された特定の環は、本発明において使用され得る環に対する限定ではないと理解される。これらの環は単に代表的なものにすぎない。 It is understood that the specific rings listed above are not a limitation on the rings that can be used in the present invention. These rings are merely representative.
本発明の化合物を調製するための合成方法は、以下の反応式、方法、および実施例に例示されている。出発物質は、市販されているか、または当技術分野において公知の手順に従ってもしくは本明細書に記載の通りに調製することができる。本発明の化合物は、以下に示される特定の例によって説明される。しかしながら、これらの具体例は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。これらの例は、さらに本発明の化合物の調製のための詳細を例示する。当業者は、そのような化合物を調製するために条件および方法における既知のバリエーションを使用できることを容易に理解するであろう。 Synthetic methods for preparing the compounds of the present invention are illustrated in the following reaction schemes, methods, and examples. Starting materials are commercially available or can be prepared according to procedures known in the art or as described herein. The compounds of the invention are illustrated by the specific examples shown below. However, these embodiments should not be construed as forming the only genus that is considered as the invention. These examples further illustrate details for the preparation of the compounds of the present invention. One skilled in the art will readily appreciate that known variations in conditions and methods can be used to prepare such compounds.
本発明の化合物は、異なる順序の集合中間体ＩＩ−ＸＩＩを含む一般反応式１〜７に概説される工程に従って合成することができる。出発物質は市販されているか、または報告されている文献中または例示されているような公知の手順により製造される。 The compounds of the present invention can be synthesized according to the steps outlined in General Schemes 1-7 involving different orders of assembly intermediates II-XII. Starting materials are either commercially available or are prepared by known procedures such as in the reported literature or exemplified.
Ａが二価のビアリールまたはビヘテロアリールコアであるとき、反応式１〜３に示されているように、式（Ｉ）の対称または半対称化合物は、アリール／ヘテロアリールハライド（ＩＩ）とアリール／ヘテロアリールボロン酸／エステル（ＩＩＩ）との鈴木パラジウム触媒クロスカップリングを介して合成できる。 When A is a divalent biaryl or biheteroaryl core, as shown in Schemes 1-3, a symmetric or semi-symmetric compound of formula (I) is an aryl / heteroaryl halide (II) and aryl / Heteroaryl boronic acid / ester (III) and Suzuki palladium catalyzed cross-coupling.
〔反応式１〕
反応式１において、Ａは、
〔反応式２〕
反応式２において、Ａは、
〔反応式３〕
反応式３において、Ａは、
Ａがビヘテロアリールコアであるとき、反応式３に示されているように、式（Ｉ）の半対称化合物は、アリール／ヘテロアリールボロン酸（ＩＩＩ）とＮ−Ｈ含有アリール／ヘテロアリール（Ｖ）とのＣｈａｎ−Ｌａｍ銅触媒Ｃ−Ｎカップリング反応を介して合成できる。 When A is a biheteroaryl core, as shown in Scheme 3, the semi-symmetric compound of formula (I) is an aryl / heteroaryl boronic acid (III) and an NH-containing aryl / heteroaryl ( It can be synthesized via a Chan-Lam copper catalyzed CN coupling reaction with V).
〔反応式４〕
反応式４において、Ａは、
Ａが二価のアリールまたはヘテロアリールコアである場合、式（Ｉ）の対称または半対称化合物は、アリール／ヘテロアリールアルコール（ＶＩ）とアリール／ヘテロアリールフェノール（ＶＩＩ）との光延反応によって合成することができる。式（Ｉ）の化合物は、塩基性条件下でアリール／ヘテロアリール（ＶＩＩまたはＩＸ）をアリール／ヘテロアリールハライド（ＶＩＩＩ）でＯ−アルキル化またはＮ−アルキル化することによっても調製することができる（反応式４〜反応式６）。 When A is a divalent aryl or heteroaryl core, a symmetric or semi-symmetric compound of formula (I) is synthesized by Mitsunobu reaction of aryl / heteroaryl alcohol (VI) and aryl / heteroarylphenol (VII) be able to. Compounds of formula (I) can also be prepared by O-alkylation or N-alkylation of aryl / heteroaryl (VII or IX) with aryl / heteroaryl halide (VIII) under basic conditions. (Reaction Formula 4 to Reaction Formula 6).
〔反応式５〕
反応式５において、Ａは、
〔反応式６〕
反応式６において、Ａは、
〔反応式７〕
反応式７において、Ａは、
中間体ＩＩ〜ＸＩＩを使用することによって標的分子（Ｉ）を調製する一般的な方法は、反応式１〜７に概説されている。プロセスから生じるエナンチオマー、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技術、順相、逆相またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによってそれらの単一成分に分離することができる。 General methods for preparing the target molecule (I) by using Intermediates II-XII are outlined in Schemes 1-7. Enantiomeric, diastereomeric, cis / trans isomer mixtures resulting from the process are separated into their single components by chiral salt techniques, normal phase, reverse phase or chromatography using chiral columns, depending on the nature of the separation. be able to.
なお、上記の説明および式において、様々な基Ａ、ＢおよびＢ’、−Ｒ３−Ｒ４、Ｒ３’−Ｒ４’、Ｘ１−３、Ｘ’１−３、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、およびＺ’、そして他の可変要素は、他に示さない限り、上記に定義された通りである。さらに、合成目的のために、反応式１〜７の化合物は、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物の一般的合成方法論を説明するために選ばれた基を有する単なる代表例にすぎない。 In the above description and formula, various groups A, B and B ′, —R 3 —R 4 , R 3 ′ —R 4 ′, X 1-3 , X ′ 1-3 , Y, Y ′, Z and Z ′, and other variables, are as defined above unless otherwise indicated. In addition, for synthetic purposes, the compounds of Schemes 1-7 are merely representative examples having groups selected to illustrate the general synthetic methodology of compounds of formula (I) as defined herein. Absent.
以下の実施例および本明細書の他の箇所で使用される略語は以下の通りである。
Ａｃ２Ｏ： 無水酢酸
ＡＣＮ： アセトニトリル
ＢＯＰ： アンモニウム４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ベンゼンスルフィン酸
ＣＤＣｌ３： 重クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３： 炭酸セシウム
ＣｕＳＯ４： 硫酸銅
δ： 化学シフト
ＤＣＭ： ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＣＥ： １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ： アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ： ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ： ジメトキシエタン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ： １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ： Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸
ｅｅ： エナンチオマー過剰率
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
１Ｈ： ＮＭＲ： プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＨＡＴＵ： ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣ１： 塩酸
ＨＯＢＴ： １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ： ヘルツ
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ： 酢酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ： 液体クロマトグラフィー／質量分析
（Ｍ： ＋： １）： 質量＋１
ｍ−ＣＰＢＡ： ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ： メタノール
ＭｅＭｇＢｒ： 臭素化メチルマグネシウム
ＭＳ： 質量分析
ＮａＢＨ４： 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３： トリアセトキシボロヒドリドナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ： シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２： ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
パラジウムテトラキス： テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒｔ： 保持時間
ＴＢＡＦ： フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ： ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｒｐｈｏｓ（キサントホス）： ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
２Ｇ Ｐｄ Ｘｐｈｏｓ： クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’ ，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ： ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’ ，４’ ，６’−トリイソプロピルビフェニル
Abbreviations used in the following examples and elsewhere in this specification are as follows:
Ac 2 O: acetic anhydride ACN: acetonitrile BOP: ammonium 4- (3- (pyridin-3-ylmethyl) ureido) benzenesulfinic acid CDCl 3 : deuterated chloroform Cs 2 CO 3 : cesium carbonate CuSO 4 : copper sulfate δ: chemical shift DCM: dichloromethane or methylene chloride DCE: 1,2-dichloroethane DEAD: diethyl azodicarboxylate DIAD: diisopropyl azodicarboxylate DIEA: N, N-diisopropylethylamine DMA: N, N-dimethylacetamide DME: dimethoxyethane DMF: N, N-dimethylformamide DMP: Dess-Martin periodinane DMSO: Dimethyl sulfoxide DMSO-d 6 : Heavy dimethyl sulfoxide dppf: 1,1′-bis (diph Enylphosphino) ferrocene EDCI: N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride EDTA: ethylenediaminetetraacetic acid ee: enantiomeric excess EtOAc: ethyl acetate EtOH: ethanol
1 H: NMR: proton nuclear magnetic resonance HOAc: acetic acid HATU: 2- (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yl) -1,1,3,3-tetra Methylisouronium hexafluorophosphate HC1: Hydrochloric acid HOBT: 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-ol hydrate HPLC: High performance liquid chromatography Hz: Hertz IPA: Isopropyl alcohol KOAc: Potassium acetate K 2 CO 3 : Potassium carbonate LAH: Lithium aluminum hydride LCMS: Liquid chromatography / mass spectrometry (M: +: 1): Mass +1
m-CPBA: m-chloroperbenzoic acid MeOH: methanol MeMgBr: Brominated methyl magnesium MS: Mass Spectrometry NaBH 4: sodium borohydride NaBH (OAc) 3: sodium triacetoxyborohydride NaBH 3 CN: sodium cyanoborohydride Na 2 SO 4 : Sodium sulfate NBS: N-bromosuccinimide Pd (dppf) Cl 2 : [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)
Palladium tetrakis: Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
Rt: Retention time TBAF: Tetrabutylammonium fluoride TBDMS-Cl: tert-butyldimethylsilyl chloride TEA: Triethylamine THF: Tetrahydrofuran TLC: Thin layer chromatography Xantrphos (xantphos): 4,5-bis (diphenylphosphino) -9 , 9-Dimethylxanthene 2G Pd Xphos: Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl) [2- (2′-amino-1,1′- Biphenyl)] palladium (II)
t-Butyl Xphos: 2-di-tert-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl
〔実施例１〕
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−１）。
2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol (I-1).
実施例１の化合物は、下記の反応式に示す経路で合成した。
ステップ１：３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（ＩＩ−２）
１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の３−ブロモ−２−メチル安息香酸ＩＩ−１（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによってｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５０：１）で精製して、生成物を黄色油状物として得た（１０．１ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 7.6Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
Step 1: Methyl 3-bromo-2-methylbenzoate (II-2)
To a solution of 3-bromo-2-methylbenzoic acid II-1 (10 g, 47 mmol) in 150 mL of MeOH was added dropwise concentrated H 2 SO 4 (10 mL). The mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the remaining mixture was adjusted to pH 9 by adding saturated NaHCO 3 solution. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 150: 1) to give the product as a yellow oil (10.1 g, 94%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
ステップ２：２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
１５０ｍＬのジオキサン中の、３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルＩＩ−２（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）で精製して、緑色の油状物（２．９ｇ、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
Step 2: 2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate methyl 3-bromo-2-methylbenzoate in 150 mL dioxane II-2 (3 g, 13.1 mmol), 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5′-octamethyl-2,2′-bi (1,3,2-dioxaborolane (4 g, 15.7 mmol), Pd (dppf) Cl 2 (670 mg, 0.9 mmol), KOAc (2.6 g, 26.2 mmol) was stirred overnight at 110 ° C. under N 2 The reaction mixture was filtered. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 80: 1). Green Jo was (2.9g, 81%) was obtained. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
ステップ３：ジメチル ２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボキシレート（ＩＶ−１）
４０ｍＬのジオキサン中の、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートＩＩＩ−１（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、メチル−３−ブロモ−２−メチルベンゾエートＩＩ−２（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物をＮ２下１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１）で精製して生成物を緑色油状物として得た（１．５ｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 2.22 (s, 6H)。
Step 3: Dimethyl 2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-dicarboxylate (IV-1)
2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate III-1 (1.5 g, 5.4 mmol) in 40 mL dioxane, A solution of methyl-3-bromo-2-methylbenzoate II-2 (1.1 g, 4.9 mmol), CsF (2.2 g, 14.7 mmol), and Pd (dppf) Cl 2 (250 mg, 0.07 mmol) To this was added 10 mL H 2 O. The mixture was stirred at 110 ° C. overnight under N 2 . The reaction mixture was filtered, concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 80: 1) to give the product as a green oil (1.5 g, 92%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 2.22 (s, 6H).
ステップ４：（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール（ＩＶ−２）
５０ｍｌのＴＨＦ中のエステルＩＶ−１（１．２６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６３８ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで０．６ｍＬのＨ２Ｏ、０．６ｍＬの１０％ＮａＯＨ、および１．８ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して生成物を白色固体として得た（８３１ｍｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 4H), 2.03 (s, 6H)。
Step 4: (2,2′-Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) dimethanol (IV-2)
To a solution of ester IV-1 (1.26 g, 4.2 mmol) in 50 ml THF was added LiAlH 4 (638 mg, 16.8 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 5 hours and then quenched with 0.6 mL H 2 O, 0.6 mL 10% NaOH, and 1.8 mL H 2 O. The resulting mixture was filtered and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give the product as a white solid (831 mg, 82%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77 (s , 4H), 2.03 (s, 6H).
ステップ５：３，３’−ビス（ブロモメチル）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−３
５０ｍＬのジクロロメタン中の（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノールＩＶ−２（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で一晩撹拌した。水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５０：１）で精製して、所望の生成物ＩＶ−３を黄色の固体として得た（３３７ｍｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 7.2 HZ, 2H), 7.09 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 4H), 2.09 (s, 6H)。
Step 5: 3,3′-bis (bromomethyl) -2,2′-dimethyl-1,1′-biphenyl, IV-3
To a solution of (2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) dimethanol IV-2 (300 mg, 1.2 mmol) in 50 mL of dichloromethane at 0 ° C., PBr 3 (650 mg, 2.4 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. overnight. Quenched with water. The mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 150: 1) to give the desired product IV-3 as a yellow solid (337 mg, 76%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 7.2 HZ, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 4H), 2.09 (s, 6H).
ステップ６：４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（３−メチルベンズアルデヒド）、ＩＶ−４
２０ｍＬのアセトニトリル中の、３，３’−ビス（ブロモメチル）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−３（３３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（２７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物ＩＶ−４を黄色の固体（４１５ｍｇ、９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 2H), 7.74-7.73 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.07 (s, 6H)。
Step 6: 4,4 ′-(((2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) bis (methylene)) bis (oxy)) bis (3-methylbenzaldehyde ), IV-4
3,3′-bis (bromomethyl) -2,2′-dimethyl-1,1′-biphenyl, IV-3 (337 mg, 0.92 mmol), 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (20 mL in acetonitrile) 272 mg, 2.0 mmol), and a mixture of K 2 CO 3 (386 mg, 2.8 mmol) were stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Product IV-4 was obtained as a yellow solid (415 mg, 95%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.88 (s, 2H), 7.74-7.73 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz , 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.07 (s, 6H).
ステップ７：２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、Ｉ−１。
１５ｍＬのＥｔＯＨ中のアルデヒドＩＶ−４（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（７７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３時間撹拌した。それが室温まで冷却したとき、ＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして２時間撹拌した。それを２ｍｌの飽和ＮａＣｌでクエンチした。得られた混合物を濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して表記化合物Ｉ−１を白色固体として得た（３０ｍｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 4H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 4.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.45 (dd, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz, 4H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), LCMS: m/z +569.52 [M+H]+。
Step 7: 2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1, 1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol, I-1.
A mixture of aldehyde IV-4 (100 mg, 0.21 mmol) and 2-aminoethanol (77 mg, 1.26 mmol) in 15 mL EtOH was stirred at 85 ° C. for 3 hours. When it cooled to room temperature, NaBH 4 (32 mg, 0.84 mmol) was added at 0 ° C. and stirred for 2 hours. It was quenched with 2 ml saturated NaCl. The resulting mixture was concentrated and then diluted with dichloromethane, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound I-1 as a white solid (30 mg, 27%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 6H ), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 4H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 4.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.45 (dd, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz, 4H), 2.54 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), LCMS: m / z +569.52 [M + H] + .
〔実施例２〕
２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−２）。
2-{[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-chlorophenyl] methoxy} -3-methylphenyl) methyl] amino) Ethan-1-ol (I-2).
実施例２の化合物は、以下の反応式に示す経路で合成した。
ステップ１：１，３−ビス（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンの合成
ＣＣ１４（２００ｍＬ）中の、２−クロロ−１，３−ジメチルベンゼン（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化して白色の固体（５ｇ、２４％）を得た。
Step 1: Synthesis of 1,3-bis (bromomethyl) -2-chlorobenzene To a solution of 2-chloro-1,3-dimethylbenzene (10 g, 71 mmol) in CC1 4 (200 mL), NBS (28 g, 157 mmol). And BOP (172 mg, 0.71 mmol) were added. The mixture was heated to reflux for 16 hours. LC-MS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was cooled, filtered and concentrated. The residue was crystallized with hexane to give a white solid (5 g, 24%).
ステップ２：４，４’−（２−クロロ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オキシ）ビス（３−メチルベンズアルデヒド）（ＩＶ−５）の合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、１，３−ビス（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ，１３８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を食塩水で洗浄した。次に有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して表記化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、７３％）。
Step 2: Synthesis of 4,4 ′-(2-chloro-1,3-phenylene) bis (methylene) bis (oxy) bis (3-methylbenzaldehyde) (IV-5) 1, in acetonitrile (10 mL) 1,3-bis (bromomethyl) -2-chlorobenzene (200 mg, 0.67 mmol) and 4-hydroxy-3-methyl-benzaldehyde (192 mg, 1.4 mmol) to a solution of was added K 2 CO 3 (195mg, 138mmol ). The suspension was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and the organic layer was washed with brine. The organic layer was then concentrated and purified on a silica gel column (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound as a white solid (200 mg, 73%).
ステップ３：４−（３−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２−クロロベンジルオキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（ＩＶ−６）および１−［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アゼチジン（Ｉ−３）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、４，４’−（２−クロロ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オキシ）ビス（３−メチルベンズアルデヒド）ＩＶ−５（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、アゼチジン塩酸塩（４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層を乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１から１５：１）により精製して、ＩＶ−６（６０ｍｇ）およびＩ−３（５０ｍｇ）を得た。 A solution of 4,4 ′-(2-chloro-1,3-phenylene) bis (methylene) bis (oxy) bis (3-methylbenzaldehyde) IV-5 (200 mg, 0.49 mmol) in MeOH (5 mL) To was added azetidine hydrochloride (46 mg, 0.49 mmol). After stirring for 30 minutes, NaBH 3 CN (30 mg, 0.49 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried, concentrated and purified by silica gel column (dichloromethane: MeOH = 25: 1 to 15: 1) to give IV-6 (60 mg) and I-3 (50 mg).
１−［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アゼチジン（Ｉ−３））：1H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 2.31 (s, 6H), 2.11 (m, 4H)。LCMS: m/z + 491.3 [M+H]+。 1-[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-chlorophenyl] methoxy} -3-methylphenyl) methyl] azetidine (I -3)): 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 4H), 3.53 (s, 4H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 2.31 (s, 6H), 2.11 (m, 4H). LCMS: m / z + 491.3 [M + H] + .
ステップ４：２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール（Ｉ−２） Step 4: 2-{[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-chlorophenyl] methoxy} -3-methylphenyl) methyl Amino} ethane-1-ol (I-2)
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、アルデヒドＩＶ−６（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｉ−２（３０ｍｇ）を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.19 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H)。LCMS: m/z + 495.2 [M+H]+。 To a solution of aldehyde IV-6 (60 mg, 0.13 mmol) in MeOH (2 mL) was added 2-aminoethanol (16 mg, 0.27 mmol). After stirring for 30 minutes, NaCNBH 3 (17 mg, 0.27 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated and purified by silica gel column (dichloromethane: MeOH = 10: 1) to give I-2 (30 mg). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.19 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 (t, J = 4.2 Hz, 4H ), 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H). LCMS: m / z + 495.2 [M + H] + .
〔実施例３〕
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４）。
(2S) -1-{[4-({3 '-[(4-{[(2S) -2-carboxypiperidin-1-yl] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2 '-Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} piperidine-2-carboxylic acid (I-4).
実施例３の化合物は、下記の反応式に示す経路で合成した。
ステップ１：４，４’−（２，２’−ジメチルビフェニル−３，３’−ジイル）ビス（メチレン）ビス（オキシ）ビス（２，６−ジメトキシベンズアルデヒド）（ＩＶ−７） Step 1: 4,4 '-(2,2'-dimethylbiphenyl-3,3'-diyl) bis (methylene) bis (oxy) bis (2,6-dimethoxybenzaldehyde) (IV-7)
１０ｍＬのＤＭＦ中の、３，３’−ビス（ブロモメチル）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−３（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（４９７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液へＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過して淡色固体（６００ｍｇ、７７％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 2H), 7.34-7.17 (m, 6H), 6.20 (s, 4H), 5.18 (s, 4H), 3.89 (s, 12H), 2.10 (s, 6H)。 3,3′-bis (bromomethyl) -2,2′-dimethyl-1,1′-biphenyl, IV-3 (500 mg, 1.4 mmol), 4-hydroxy-2,6-dimethoxy in 10 mL DMF To a solution of benzaldehyde (497 mg, 2.7 mmol) was added K 2 CO 3 (447 mg, 3.2 mmol) and stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with water and filtered to give a pale solid (600 mg, 77%). The crude product was used in the next step without further purification. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.37 (s, 2H), 7.34-7.17 (m, 6H), 6.20 (s, 4H), 5.18 (s, 4H), 3.89 (s, 12H), 2.10 ( s, 6H).
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−（（３’−（（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチルビフェニル−３−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンジル）ピペリジン−２−カルボン酸（ＩＶ−８）および（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸（Ｉ−４） Step 2: (S) -1- (4-((3 ′-((4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxy) methyl) -2,2′-dimethylbiphenyl-3-yl) methoxy) -2, 6-dimethoxybenzyl) piperidine-2-carboxylic acid (IV-8) and (2S) -1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2S) -2-carboxypiperidin-1-yl] ] Methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} piperidine-2- Carboxylic acid (I-4)
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、アルデヒドＩＶ−７（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣａｔ． ＡｃＯＨを加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１〜１０：１）で精製して、ＩＶ−８（１１０ｍｇ）およびＩ−４（３０ｍｇ）を得た。Ｉ−４：1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.42 (s, 4H), 5.20 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.79 (s, 13H), 3.12 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.81 (s, 4H), 1.55 (s, 4H), 1.39 (s, 4H)。LCMS: m/z + 819.43 [M+Na]+。 To a solution of aldehyde IV-7 (300 mg, 0.52 mmol) in MeOH (5 mL) was added (S) -piperidine-2-carboxylic acid (68 mg, 0.52 mmol) and Cat. AcOH was added. After stirring for 30 minutes, NaBH 3 CN (32 mg, 0.52 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated and purified on a silica gel column (dichloromethane: MeOH = 25: 1-10: 1) to give IV-8 (110 mg) and I-4 (30 mg). I-4: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.42 (s, 4H), 5.20 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.79 (s, 13H), 3.12 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.81 (s, 4H), 1.55 (s, 4H), 1.39 (s, 4H). LCMS: m / z + 819.43 [M + Na] + .
〔実施例４〕
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸（Ｉ−５）。
(2S) -1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [ 1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} piperidine-2-carboxylic acid (I-5).
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＩＶ−８（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１〜１０：１）で精製して、Ｉ−５（４０ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.22-3.03 (m, 6H), 2.61 (s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.82 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.39 (s, 2H)。LCMS: m/z + 729.45 [M+H]+。 To a solution of IV-8 (110 mg, 0.16 mmol) in MeOH (5 mL) was added 2-aminoethanol (20 mg, 0.32 mmol) and a catalytic amount of acetic acid. After stirring for 30 minutes, NaBH 3 CN (20 mg, 0.32 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched with water and extracted with AcOEt. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column (dichloromethane: MeOH = 25: 1 to 10: 1) to give I-5 (40 mg). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.19 (s , 2H), 5.16 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.22-3.03 (m, 6H), 2.61 ( s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.82 (s, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.39 (s, 2H). LCMS: m / z + 729.45 [M + H] + .
〔実施例５〕
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシ フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−６）。
2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1 '-Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol (I-6).
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のアルデヒドＩＶ−７（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および触媒ＡｃＯＨを加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１〜１０：１）で精製して、Ｉ−６（４０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 4H), 5.09 (s, 4H), 4.43 ( brs, 2OH), 3.81 (s, 12H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.49-3.22 (m, 8H), 2.08 (s, 6H)。LCMS: m/z + 683.35 [M+Na]+。 To a solution of aldehyde IV-7 (80 mg, 0.14 mmol) in MeOH (5 mL) was added 2-aminoethanol (34 mg, 0.56 mmol) and catalytic AcOH. After stirring for 30 minutes, NaBH 3 CN (34 mg, 0.56 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel column (dichloromethane: MeOH = 25: 1 to 10: 1) to give I-6 (40 mg). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.24 (s , 4H), 5.09 (s, 4H), 4.43 (brs, 2OH), 3.81 (s, 12H), 3.64-3.63 (m, 4H), 3.49-3.22 (m, 8H), 2.08 (s, 6H). LCMS: m / z + 683.35 [M + Na] + .
〔実施例６〕
１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール（Ｉ−７）。
1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl ] -3-yl} methoxy) -2-methoxyphenyl] methyl} azetidin-3-ol (I-7).
中間体（ＩＩ−５）：１−（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンジル）アゼチジン−３−オールの調製
ステップ１：４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（ＩＩ−４）
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノールＩＩ−３（１．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に滴加する。得られた反応混合物を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。ブフナーフィルター漏斗を用いて生成物を反応混合物から濾過し、テトラヒドロフラン（約３ｍＬ）ですすぎ、次いで室温で真空乾燥して標記化合物ＩＩ−４を得る。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用する。 Diisopropyl azodicarboxylate (1.1 mmol) in tetrahydrofuran (1.5 mL) was added 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde (1.1 mmol), triphenylphosphine (1.1 mmol) in dry tetrahydrofuran (3 mL). ) And (3-bromo-2-methylphenyl) methanol II-3 (1.0 mmol) are added dropwise (0 ° C.). The resulting reaction mixture is slowly warmed to room temperature with stirring overnight. The product is filtered from the reaction mixture using a Buchner filter funnel, rinsed with tetrahydrofuran (ca. 3 mL) and then dried in vacuo at room temperature to give the title compound II-4. The crude product is used in the next step without further purification.
ステップ２：１−（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンジル）アゼチジン−３−オール（ＩＩ−５）
ＤＭＦ中の、４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（〜１６時間）室温で撹拌する。逆相分取ＨＰＬＣまたは順相カラムクロマトグラフィーによる粗生成物のさらなる精製により、所望の生成物ＩＩ−５を得る。 A mixture of 4-((3-bromo-2-methylbenzyl) oxy) -2-methoxybenzaldehyde (1 mmol), azetidin-3-ol (3 mmol) and AcOH (5 mmol) in DMF at room temperature for 4-16 hours. Stir. Sodium cyanoborohydride (3 mmol) is then added and the mixture is stirred at room temperature until reductive amination is complete (˜16 hours). Further purification of the crude product by reverse phase preparative HPLC or normal phase column chromatography yields the desired product II-5.
中間体（ＩＩＩ−３）：３−メチル−４−（（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドの調製
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中でクエンチする。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下で加える。得られた黄色溶液を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムでヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて精製する。画分を集めて、所望の生成物（ＩＩＩ−３）を得る。 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (1.1 mmol), triphenylphosphine (1.1 mmol) and (2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-) in dry THF (6 ml). A solution of 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanol (1.0 mmol) is quenched in an ice bath. Diisopropyl azodicarboxylate (1.1 mmol) in THF (6 mL) is added dropwise. The resulting yellow solution is slowly warmed to room temperature with stirring overnight. The solvent is removed and the residue is purified on a silica column with a mixture of hexane: ethyl acetate. Fractions are collected to give the desired product (III-3).
１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニルメチル｝アゼチジン−３−オール（Ｉ−７）の調製
ステップ１：４−（（３’−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン溶媒および０．５Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液を、使用のために分配する前に１５分間窒素でスパージした。丸底フラスコに４−（（３’−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドＩＩＩ−３（１．２ｍｍｏｌ）、１−（４−（（３−ブロモ−２−メチルベンジル）オキシ）−２−メトキシベンジル)アゼチジン−３−オール（ＩＩ−５）（１．０ｍｍｏｌ）および２Ｇ Ｐｄ Ｘｐｈｏｓプレ触媒（０．０３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１３１０５８４−１４−５）、あらかじめ脱酸素化されたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および０．５Ｍリン酸カリウム三塩基性溶液（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。窒素雰囲気下に置き、さらに１０分間窒素を吹き込んだ。反応物を窒素下に室温で２日間撹拌する。酢酸エチル（１２ｍＬ）、続いて８ｍＬのブラインを反応液に加え、次いで反応液を分液漏斗に分配する。有機抽出物を塩水で洗浄し（１回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で溶媒を除去する。粗反応生成物を酢酸エチル／ヘキサンの適切な勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な標記化合物を得る。 Tetrahydrofuran solvent and 0.5M tribasic potassium phosphate aqueous solution were sparged with nitrogen for 15 minutes before being dispensed for use. In a round bottom flask was added 4-((3 ′-((4-((3-hydroxyazetidin-1-yl) methyl) -3-methoxyphenoxy) methyl) -2,2′-dimethyl- [1,1 ′. -Biphenyl] -3-yl) methoxy) -3-methylbenzaldehyde III-3 (1.2 mmol), 1- (4-((3-bromo-2-methylbenzyl) oxy) -2-methoxybenzyl) azetidine- 3-ol (II-5) (1.0 mmol) and 2G Pd Xphos pre-catalyst (0.03 mmol) (CAS number 1310584-14-5), pre-deoxygenated tetrahydrofuran (5 mL) and 0.5 M phosphoric acid Add potassium tribasic solution (5 mL, 2.5 mmol). Nitrogen was blown for another 10 minutes under a nitrogen atmosphere. The reaction is stirred at room temperature under nitrogen for 2 days. Ethyl acetate (12 mL) is added to the reaction followed by 8 mL brine and then the reaction is partitioned into a separatory funnel. The organic extract is washed with brine (1 ×), dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo using a rotary evaporator. The crude reaction product is purified by silica gel chromatography eluting with an appropriate gradient of ethyl acetate / hexanes to give the pure title compound.
ステップ２：１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール（Ｉ−７） Step 2: 1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2-methoxyphenyl] methyl} azetidin-3-ol (I-7)
ＤＭＦ中の、４−（（３’−（（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタン−１−オール（３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｍｏｌ）を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。逆相分取ＨＰＬＣによる粗生成物のさらなる精製により、所望の生成物Ｉ−７を得る。 4-((3 ′-((4-((3-hydroxyazetidin-1-yl) methyl) -3-methoxyphenoxy) methyl) -2,2′-dimethyl- [1,1 ′ in DMF. -Biphenyl] -3-yl) methoxy) benzaldehyde (1 mmol), 2-aminoethane-1-ol (3 mmol) and AcOH (5 mmol) are stirred at room temperature for 4-16 hours. Sodium triacetoxyborohydride (3 mmol) is then added and the mixture is stirred at room temperature until reductive amination is complete (typically overnight). Further purification of the crude product by reverse phase preparative HPLC affords the desired product 1-7.
〔実施例７〕
２−｛［（６−｛［３−（５−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール（Ｉ−８）。
2-{[(6-{[3- (5-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -4-methylthiophene -3-yl) -2-methylphenyl] methoxy} -2-methoxypyridin-3-yl) methyl] amino} ethane-1-ol (I-8).
中間体（ＩＩ−６）：（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノールの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−メチルチオフェンカルボン酸（２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１８．１９ｍＬ、１８．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、０℃でＨＣ１（１Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物ＩＩ−６（２．２ｇ、１００％）をさらに精製することなく使用した（参照：国際公開第２０１２／００４３７８号（特許文献２））。
ステップ１：（４−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノール
テトラヒドロフラン溶媒および０．５Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液を、使用のために分配する前に１５分間窒素でスパージした。丸底フラスコに（２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールＩＩＩ−２（１．２ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノール（ＩＩ−６）（１．０ｍｍｏｌ）および２ＧパラジウムＸｐｈｏｓプレ触媒（０．０３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１３１０５８４−１４−５）、あらかじめ脱酸素化したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および０．５を添加する。リン酸カリウム三塩基溶液（５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を窒素下に置き、追加の窒素を１０分間吹き込んだ。反応物を窒素下に室温で２日間撹拌する。酢酸エチル（１２ｍＬ）、続いて８ｍＬのブラインを反応液に加え、次いで反応液を分液漏斗に分配する。有機抽出物を塩水で洗浄し（１回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で溶媒を除去する。粗反応生成物を酢酸エチル／ヘキサンの適切な勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な標記化合物を得る。 Tetrahydrofuran solvent and 0.5M tribasic potassium phosphate aqueous solution were sparged with nitrogen for 15 minutes before being dispensed for use. In a round bottom flask was added (2-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanol III-2 (1.2 mmol), (4- Bromo-3-methylthiophen-2-yl) methanol (II-6) (1.0 mmol) and 2G palladium Xphos precatalyst (0.03 mmol) (CAS No. 1310584-14-5), pre-deoxygenated tetrahydrofuran ( 5 mL) and 0.5. Potassium phosphate tribasic solution (5 mL, 2.5 mmol) was placed under nitrogen and additional nitrogen was bubbled for 10 minutes. The reaction is stirred at room temperature under nitrogen for 2 days. Ethyl acetate (12 mL) is added to the reaction followed by 8 mL brine and then the reaction is partitioned into a separatory funnel. The organic extract is washed with brine (1 ×), dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo using a rotary evaporator. The crude reaction product is purified by silica gel chromatography eluting with an appropriate gradient of ethyl acetate / hexanes to give the pure title compound.
ステップ２：６−｛［３−（５−｛［（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド
炭酸セシウム（４．０ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’ ，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）（０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、および（４−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノール（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を攪拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中で合わせる。トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン流で５分間パージする。反応液を密封し、８０℃で一晩加熱する。粗反応物の可溶性部分をジクロロメタンと共に２５ｇのシリカゲルカラムに装入し、そしてヘキサン中の酢酸エチルの適切な勾配を用いてクロマトグラフィー処理する。２，４ジニトロフェニルヒドラジン染色を用いて、化合物を含有する画分がアルデヒドについて陽性と試験された。このアルデヒド陽性画分を単離して次の段階の反応に使用する。 Cesium carbonate (4.0 mmol, 2 equivalents), palladium (II) acetate (0.2 mmol, 0.1 equivalents), 2-di-tert-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl ( t-butyl Xphos) (0.4 mmol, 0.2 equiv), 6-chloro-2-methoxynicotinaldehyde (2.6 mmol, 1.3 equiv), and (4- (3- (hydroxymethyl) -2- Methylphenyl) -3-methylthiophen-2-yl) methanol (1.0 mmol, 2N) is combined in a 25 mL round bottom flask equipped with a stir bar. Toluene (12 mL) is added and the mixture is purged with a stream of argon for 5 minutes. The reaction is sealed and heated at 80 ° C. overnight. The soluble portion of the crude reaction is loaded onto a 25 g silica gel column with dichloromethane and chromatographed using an appropriate gradient of ethyl acetate in hexane. The fraction containing the compound was tested positive for aldehyde using 2,4 dinitrophenylhydrazine staining. This aldehyde positive fraction is isolated and used in the next step reaction.
ステップ３：２−｛［（６−｛［３−（５−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール（Ｉ−８） Step 3: 2-{[(6-{[3- (5-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -4 -Methylthiophen-3-yl) -2-methylphenyl] methoxy} -2-methoxypyridin-3-yl) methyl] amino} ethane-1-ol (I-8)
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、６−｛［３−（５−｛［（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２Ｎ）、２−アミノエタン−１−オール（６ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、５当量）を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。逆相分取ＨＰＬＣによる粗生成物のさらなる精製により、所望の生成物Ｉ−８を得る。 6-{[3- (5-{[(5-formyl-6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -4-methylthiophen-3-yl) -2-methyl in DMF (5 mL). Phenyl] methoxy} -2-methoxypyridine-3-carbaldehyde (1 mmol, 2N), 2-aminoethane-1-ol (6 mmol, 3 eq) and AcOH (10 mmol, 5 eq) are stirred at room temperature for 4-16 hours. . Sodium cyanoborohydride (6 mmol, 3 eq) is then added and the mixture is stirred at room temperature until reductive amination is complete (typically overnight). Further purification of the crude product by reverse phase preparative HPLC affords the desired product I-8.
〔実施例８〕
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−９）
2-({[4-({4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3-methoxyphenoxy) methyl] -3-methylthiophen-2-yl} methoxy) -2- Methoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol (I-9)
ステップ１：（３−メチルチオフェン−２，４−ジイル）ジメタノール
丸底フラスコにジメチル３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れる。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌する。溶液を−４０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（４ｍｍｏｌ、２当量）を１５分かけて少しずつ加える。全ての水素化ホウ素リチウムを添加した後、反応物をゆっくり室温にし、一晩撹拌する。出発物質が消費されたことをＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析が示したとき、飽和塩化アンモニウム水溶液をマルチネック丸底フラスコに入れ、そして−５℃（内部温度）に冷却する。粗反応物を１５分かけてゆっくり加える。添加が完了した後、温度を−５℃に２０分間維持する。反応液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離する。水層をジクロロメタン（１×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分を１．５Ｎ塩酸水溶液（１×１．３ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１．３ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗製物質を最少量のジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。白色の固体が形成されるまで石油エーテルを添加した。固形物を濾過により集め、石油エーテルで洗浄しそして真空下で乾燥して標記化合物を得た（参照：国際公開第２０１０／１２５１０２号（特許文献３））。 A round bottom flask is charged with dimethyl 3-methylthiophene-2,4-dicarboxylate (1.0 mmol, 2N) and tetrahydrofuran (10 mL). Stir the mixture until a clear solution is obtained. The solution is cooled to −40 ° C. and lithium borohydride (4 mmol, 2 eq) is added in portions over 15 minutes. After all the lithium borohydride has been added, the reaction is slowly brought to room temperature and stirred overnight. When TLC or LCMS analysis indicates that the starting material has been consumed, a saturated aqueous ammonium chloride solution is placed in a multi-necked round bottom flask and cooled to -5 ° C (internal temperature). The crude reaction is added slowly over 15 minutes. After the addition is complete, the temperature is maintained at −5 ° C. for 20 minutes. The reaction is diluted with dichloromethane (15 ml) and the layers are separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (1 × 15 ml) and the combined organic portions were washed with 1.5N aqueous hydrochloric acid (1 × 1.3 ml), saturated aqueous sodium chloride (1 × 1.3 ml), and with sodium sulfate. dry. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product. The crude material was dissolved in a minimum amount of dichloromethane and cooled in an ice bath. Petroleum ether was added until a white solid was formed. The solid was collected by filtration, washed with petroleum ether and dried under vacuum to give the title compound (see: WO 2010/125102).
ステップ２：４−（｛４−［（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）の、４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）および（３−メチルチオフェン−２，４−ジイル）ジメタノール（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）の冷却（０℃）溶液に滴下して加える。得られた反応混合物を一晩撹拌しながらゆっくり室温に温める。生成物をブフナーフィルター漏斗を用いて反応物から濾過し、テトラヒドロフラン（約５ｍＬ）ですすぎ、次いで室温で真空乾燥して標記化合物を得る。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用する。 Diisopropyl azodicarboxylate (2.2 mmol, 1.1 eq) in tetrahydrofuran (2.5 mL) was added 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde (2.2 mmol, 1.1 eq) in dry tetrahydrofuran (6 mL). , Added dropwise to a cooled (0 ° C.) solution of triphenylphosphine (2.2 mmol, 1.1 eq) and (3-methylthiophene-2,4-diyl) dimethanol (1.0 mmol, 2N). The resulting reaction mixture is slowly warmed to room temperature with stirring overnight. The product is filtered from the reaction using a Buchner filter funnel, rinsed with tetrahydrofuran (ca. 5 mL) and then dried in vacuo at room temperature to give the title compound. The crude product is used in the next step without further purification.
ステップ３：２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−９）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−（｛４−［（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２Ｎ）、２−アミノエタン−１−オール（６ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物Ｉ−９を得る。 4-({4-[(4-Formyl-3-methoxyphenoxy) methyl] -3-methylthiophen-2-yl} methoxy) -2-methoxybenzaldehyde (1 mmol, 2N), 2 in DMF (5 mL). A mixture of aminoethane-1-ol (6 mmol, 3 eq) and AcOH (10 mmol, 5 eq) is stirred at room temperature for 4-16 hours. Sodium cyanoborohydride (6 mmol, 3 eq) is then added and the mixture is stirred at room temperature until reductive amination is complete (typically overnight). The crude is purified by reverse phase preparative HPLC to give the title compound 1-9.
〔実施例９〕
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−｛［４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（Ｉ−１０）
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-{[4-({[(4-oxoazetidin-2-yl) methyl] amino} methyl) phenoxy ] Methyl} benzonitrile (I-10)
ステップ１：２−シアノ−３−（（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および２−シアノ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムでヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて精製する。フラクションを集めて所望の生成物を得る。 Of 4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (1.1 mmol), triphenylphosphine (1.1 mmol) and methyl 2-cyano-3- (hydroxymethyl) benzoate (1.0 mmol) in dry THF (5 mL). Cool the solution in an ice bath. Diisopropyl azodicarboxylate (1.1 mmol) in THF (5 mL) is added dropwise. The resulting yellow solution is slowly warmed to room temperature with stirring overnight. The solvent is removed and the residue is purified on a silica column with a mixture of hexane: ethyl acetate. Fractions are collected to give the desired product.
ステップ２：３−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２−シアノ安息香酸メチル
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０ｍｍｏｌ、２当量）およびアゼチジン塩酸塩（２．０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、メチル２−シアノ−３−（（４−ホルミル）−２−メチルフェノキシ）メチル）ベンゾエート（１．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応を飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチする。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで粗製残渣をメタノール−水−ＴＦＡ緩衝系を用いる逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を得る。 A solution of tetramethylammonium triacetoxyborohydride (2.0 mmol, 2 eq) and azetidine hydrochloride (2.0 mmol, 2 eq) in dichloromethane (12 mL) was added to methyl 2-cyano- in dichloromethane (12 mL). Add to a solution of 3-((4-formyl) -2-methylphenoxy) methyl) benzoate (1.0 mmol, 1 eq). The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction is quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate. The organic layer is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried (Na 2 SO 4 ). The crude residue is then purified by reverse phase preparative HPLC using a methanol-water-TFA buffer system to give the title compound.
ステップ３：２−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
丸底フラスコに、メチル３−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２−シアノベンゾエート（１．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れる。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌する。溶液を−４０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（２ｍｍｏｌ、２当量）を１５分かけて少しずつ加える。全ての水素化ホウ素リチウムを添加した後、反応物をゆっくり室温にし、一晩撹拌する。ＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析が、すべての出発物質が消費されたことを示したら、飽和塩化アンモニウム水溶液をマルチネック丸底フラスコに入れ、−５℃（内温）に冷却し、そこに粗反応混合物を１５分かけてゆっくり加える。添加が完了した後、温度を−５℃に２０分間維持する。反応液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離する。水層をジクロロメタン（１×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分を１．５Ｎ塩酸水溶液（１×１．３ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１．３ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗製物質を最少量のジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。白色の固体が形成されるまで石油エーテルを添加した。固形物を濾過により集め、石油エーテルで洗浄しそして真空下で乾燥して標記化合物を与えた。（国際公開第２０１０／１２５１０２号（特許文献３）） A round bottom flask is charged with methyl 3-((4- (azetidin-1-ylmethyl) -2-methylphenoxy) methyl) -2-cyanobenzoate (1.0 mmol) and tetrahydrofuran (5 mL). Stir the mixture until a clear solution is obtained. The solution is cooled to −40 ° C. and lithium borohydride (2 mmol, 2 eq) is added in portions over 15 minutes. After all the lithium borohydride has been added, the reaction is slowly brought to room temperature and stirred overnight. When TLC or LCMS analysis showed that all starting material had been consumed, saturated aqueous ammonium chloride solution was placed in a multi-necked round bottom flask and cooled to −5 ° C. (internal temperature), whereupon the crude reaction mixture was placed in 15%. Add slowly over minutes. After the addition is complete, the temperature is maintained at −5 ° C. for 20 minutes. The reaction is diluted with dichloromethane (15 ml) and the layers are separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (1 × 15 ml) and the combined organic portions were washed with 1.5N aqueous hydrochloric acid (1 × 1.3 ml), saturated aqueous sodium chloride (1 × 1.3 ml), and with sodium sulfate. dry. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product. The crude material was dissolved in a minimum amount of dichloromethane and cooled in an ice bath. Petroleum ether was added until a white solid was formed. The solid was collected by filtration, washed with petroleum ether and dried under vacuum to give the title compound. (International Publication No. 2010/125102 (Patent Document 3))
ステップ４：２−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−６−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＩＩ−５）
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および２−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムでヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて精製する。画分を集めて、所望の生成物（ＩＩＩ−５）を得る。 4-hydroxybenzaldehyde (1.1 mmol), triphenylphosphine (1.1 mmol) and 2-((4- (azetidin-1-ylmethyl) -2-methylphenoxy) methyl) -6 in dry THF (5 mL) -A solution of (hydroxymethyl) benzonitrile (1.0 mmol) is cooled in an ice bath. Diisopropyl azodicarboxylate (1.1 mmol) is added dropwise in THF (5 mL). The resulting yellow solution is slowly warmed to room temperature with stirring overnight. The solvent is removed and the residue is purified on a silica column with a mixture of hexane: ethyl acetate. Fractions are collected to give the desired product (III-5).
ステップ５：２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−｛［４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（Ｉ−１０）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２−（（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−６−（（４−ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）アゼチジン−２−オン（３ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、室温で４〜１６時間撹拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物Ｉ−１０を得る。 2-((4- (azetidin-1-ylmethyl) -2-methylphenoxy) methyl) -6-((4-formylphenoxy) methyl) benzonitrile (1 mmol), 4- (amino) in DMF (5 mL). A mixture of methyl) azetidin-2-one (3 mmol, 3 eq) and AcOH (5 mmol, 5 eq) is stirred at room temperature for 4-16 hours. Sodium cyanoborohydride (3 mmol, 3 eq) is then added and the mixture is stirred at room temperature until reductive amination is complete (typically overnight). The crude is purified by reverse phase preparative HPLC to give the title compound I-10.
〔実施例１０〜１２〕
還元的アミノ化の一般的手順：
ＤＭＦ中の、アルデヒド（１当量）、適切なアミンまたはアミノ酸（３当量）およびＡｃＯＨ（５当量）の混合物を室温で４〜１６時間撹拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌した。生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９×２００ｍｍ、粒子径５μｍ
移動相Ａ：アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液 ５：９５
移動相Ｂ：アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液 ９５：５
グラジエント：３０分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分保持する
流量：２０ｍＬ／分。
所望の生成物を含有する画分を合わせ、遠心蒸発により乾燥した。
General procedure for reductive amination:
A mixture of aldehyde (1 eq), appropriate amine or amino acid (3 eq) and AcOH (5 eq) in DMF was stirred at room temperature for 4-16 hours. Sodium cyanoborohydride (3 eq) was then added and the mixture was stirred at room temperature until reductive amination was complete (typically overnight). The product was purified by preparative HPLC under the following conditions.
Column: XBridge C18, 19 × 200 mm, particle size 5 μm
Mobile phase A: acetonitrile: 10 mM aqueous ammonium acetate solution 5:95
Mobile phase B: acetonitrile: 10 mM aqueous ammonium acetate solution 95: 5
Gradient: 20-60% B over 30 minutes, then hold at 100% B for 5 minutes Flow rate: 20 mL / min.
Fractions containing the desired product were combined and dried by centrifugal evaporation.
〔実施例１０〕
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド（Ｉ−１１）
N- (2-{[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-cyanophenyl] methoxy} phenyl) methyl] amino} Ethyl) acetamide (I-11)
化合物Ｉ−１１は、アルデヒド（ＩＩＩ−５）およびＮ−（２−アミノエチル）アセトアミドを使用して上記の一般手順と同じ方法で調製される。 Compound I-11 is prepared in the same manner as the general procedure described above using aldehyde (III-5) and N- (2-aminoethyl) acetamide.
〔実施例１１〕
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾニトリル（Ｉ−１２）
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy) methyl] benzonitrile ( I-12)
化合物Ｉ−１２は、アルデヒド（ＩＩＩ−５）および２−アミノエタン−１−オールを用いて上記の一般的手順と同じ様式で調製される。 Compound I-12 is prepared in the same manner as the general procedure described above using aldehyde (III-5) and 2-aminoethane-1-ol.
〔実施例１２〕
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル（Ｉ−１３）
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] phenoxy} methyl) benzonitrile (I- 13)
化合物Ｉ−１３は、アルデヒド（ＩＩＩ−５）およびアゼチジン塩酸塩を使用して、上記の一般手順と同じ様式で調製される。 Compound I-13 is prepared in the same manner as the general procedure described above using aldehyde (III-5) and azetidine hydrochloride.
〔実施例１３〕
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−１４）
2-({[4-({4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -1H-indol-1-yl} methyl) phenyl] Methyl} amino) ethane-1-ol (I-14)
ステップ１：４−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−インドール−４−イル）メタノール（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩撹拌しながらゆっくり室温まで温める。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムでヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いて精製する。フラクションを集めて所望の生成物を得る。 A solution of 4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzaldehyde (1.1 mmol), triphenylphosphine (1.1 mmol) and (1H-indol-4-yl) methanol (1.0 mmol) in dry THF (5 mL). Cool in an ice bath. Diisopropyl azodicarboxylate (1.1 mmol) is added dropwise in THF (5 mL). The resulting yellow solution is slowly warmed to room temperature with stirring overnight. The solvent is removed and the residue is purified on a silica column with a mixture of hexane: ethyl acetate. Fractions are collected to give the desired product.
ステップ２：４−（（１−（４−ホルミルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド
ＮａＨ（１モル当量）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却する。この混合物に、無水ＤＭＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した４−（（１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１モル当量）を添加する。反応物を０℃で１５分間撹拌し、続いて無水ＤＭＦ中の４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（１モル当量）（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を７０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えてクエンチする。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して標題化合物を得る。 NaH (1 molar equivalent) is dissolved in anhydrous DMF (5 mL / mmol) under argon and cooled to 0 ° C. To this mixture is added 4-((1H-indol-4-yl) methoxy) -2,6-dimethoxybenzaldehyde (1 molar equivalent) dissolved in anhydrous DMF (3 mL / mmol). The reaction is stirred at 0 ° C. for 15 minutes, followed by the addition of 4- (bromomethyl) benzaldehyde (1 molar equivalent) (2 mL / mmol) in anhydrous DMF. The reaction is stirred at 70 ° C. for 2 hours and then quenched by the addition of H 2 O (30 mL). The organic product was extracted with EtOAc (3 × 30 mL), washed with H 2 O (2 × 30 mL), brine (15 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title A compound is obtained.
ステップ３：２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−１４）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−（（１−（４−ホルミルベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタン−１−オール（３ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（５ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。粗製物を逆相分取ＨＰＣＬにより精製して標記化合物Ｉ−１４を得る。 4-((1- (4-Formylbenzyl) -1H-indol-4-yl) methoxy) -2,6-dimethoxybenzaldehyde (1 mmol), 2-aminoethane-1-ol (3 mmol) in DMF (5 mL). 3 eq) and AcOH (5 mmol, 5 eq) are stirred at room temperature for 4-16 h. Sodium cyanoborohydride (3 mmol) is then added and the mixture is stirred at room temperature until reductive amination is complete (typically overnight). The crude product is purified by reverse phase preparative HPCL to give the title compound 1-14.
〔実施例１４〕
２−（｛［４−（｛１−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール（Ｉ−１５）
2-({[4-({1-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) methyl] -1H-indazol-4-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] Methyl} amino) ethane-1-ol (I-15)
（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタノール（ＩＩＩ−６）およびアゼチジン塩酸塩を使用することを除いて、化合物Ｉ−１５を、Ｉ−１４について記載した手順と同じ様式で調製する。 Compound 1-15 is prepared in the same manner as described for I-14 except that (1H-indazol-4-yl) methanol (III-6) and azetidine hydrochloride are used.
〔実施例１５〕
２，６−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、Ｉ−１６
2,6-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3-methoxyphenoxy) methyl] benzonitrile, I-16
工程１−３の詳細な手順は例９に記載されている。 The detailed procedure of steps 1-3 is described in Example 9.
〔実施例１６〕
化合物Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２０、およびＩ−２１の調製。
Preparation of compounds I-17, I-18, I-19, I-20, and I-21.
アルキル化のための標準プロトコル：
２０ｍＬのアセトニトリル（またはＤＭＦ）中の、３，３’−ビス（ブロモメチル）−２，２’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−３（１．０ｍｍｏｌ）、適切なヒドロキシ−アリールアルデヒド（フェノール）（２．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｍｍｏｌ）の混合物、を室温または高温で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＣＬによる精製にかける。
Standard protocol for alkylation:
3,3′-bis (bromomethyl) -2,2′-dimethyl-1,1′-biphenyl, IV-3 (1.0 mmol), appropriate hydroxy-aryl aldehyde (20 mmol) in 20 mL acetonitrile (or DMF). A mixture of phenol) (2.17 mmol) and K 2 CO 3 (2.5 mmol) is stirred at room temperature or elevated temperature for 16 hours. The mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product is subjected to purification by normal phase column chromatography or reverse phase HPCL.
還元的アミノ化のための標準プロトコル：
６０ｍＬのＥｔＯＨ中の、アルデヒド（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）および適切なアミン（６．０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を８５℃で３時間撹拌した。それが室温に冷却したとき、ＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加え、そして２時間撹拌した。それを２ｍｌの飽和ＮａＣｌでクエンチする。得られた混合物を濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で精製して標題化合物Ｉ−１７〜２１を得る。
Standard protocol for reductive amination:
A mixture of aldehyde (1.0 mmol, 2N) and the appropriate amine (6.0 mmol, 3 eq) in 60 mL EtOH was stirred at 85 ° C. for 3 h. When it cooled to room temperature, NaBH 3 CN (6 mmol, 3 eq) was added at 0 ° C. and stirred for 2 h. It is quenched with 2 ml saturated NaCl. The resulting mixture is concentrated and then diluted with dichloromethane, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product is purified by column chromatography (dichloromethane: methanol) to give the title compounds I-17-21.
〔実施例１７〕
化合物Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４およびＩ−２５の調製。
Preparation of compounds I-22, I-23, I-24 and I-25.
Ｃ−Ｏカップリング反応のための標準プロトコル：
炭酸セシウム（４．０ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）（０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、および（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノールＩＶ−２（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコ中で混合する。トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン流で５分間パージする。反応液を密封し、８０℃で一晩加熱する。粗反応物の可溶性部分をジクロロメタンと共にシリカゲルカラムに装入し、ヘキサン中の酢酸エチルの適切な勾配を用いたクロマトグラフィーにかける。２，４ジニトロフェニルヒドラジン染色を用いて、化合物を含有する画分がアルデヒドについてテストで陽性であった。このアルデヒド陽性画分を単離して次の段階の反応に使用する。
Standard protocol for C—O coupling reaction:
Cesium carbonate (4.0 mmol, 2 equivalents), palladium (II) acetate (0.2 mmol, 0.1 equivalents), 2-di-tert-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl ( t-butyl Xphos) (0.4 mmol, 0.2 equiv), 6-chloro-2-methoxynicotinaldehyde (2.6 mmol, 1.3 equiv), and (2,2′-dimethyl- [1,1 ′) -Biphenyl] -3,3'-diyl) dimethanol IV-2 (1.0 mmol, 2N) is mixed in a 25 mL round bottom flask equipped with a stir bar. Toluene (12 mL) is added and the mixture is purged with a stream of argon for 5 minutes. The reaction is sealed and heated at 80 ° C. overnight. The soluble portion of the crude reaction is loaded onto a silica gel column with dichloromethane and chromatographed using an appropriate gradient of ethyl acetate in hexane. The fraction containing the compound was tested positive for aldehyde using 2,4 dinitrophenylhydrazine staining. This aldehyde positive fraction is isolated and used in the next step reaction.
次の工程の後に、Ｉ−１７〜Ｉ−２１について記載された還元的アミノ化のための標準的プロトコルが続く。 The next step is followed by the standard protocol for reductive amination described for I-17 to I-21.
〔実施例１８〕
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、Ｉ−２６。
2-({[4-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2'-methyl- [1,1'- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol, I-26.
ステップ１：２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチル（ＩＶ−１０）
８ｍＬのジオキサン中の、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸ＩＩＩ−４（１．１０ｍｍｏｌ）、メチル−３−ブロモ−２−メチルベンゾエートＩＩ−２（１．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にに２ｍＬのＨ２Ｏを加える。混合物をＮ２下１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、そして濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製して標題生成物ＩＶ−１０を得る。
Step 1: Dimethyl 2-methyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-dicarboxylate (IV-10)
(3- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid III-4 (1.10 mmol), methyl-3-bromo-2-methylbenzoate II-2 (1.0 mmol), CsF (3.0 mmol) in 8 mL dioxane. ), And to a solution of Pd (dppf) Cl 2 (0.02 mmol) is added 2 mL of H 2 O. The mixture is stirred overnight at 110 ° C. under N 2 . The reaction mixture is filtered and concentrated, then extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product is purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate) to give the title product IV-10.
ステップ２：（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール（ＩＶ−１１）
１２ｍｌのＴＨＦ中の、ジメチル２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボキシレート、ＩＶ−１０（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで０．１５ｍＬのＨ２Ｏ、０．１５ｍＬの１０％ＮａＯＨおよび０．４５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチする。得られた混合物を濾過し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して標題分子ＩＶ−１１を得た。
Step 2: (2-Methyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) dimethanol (IV-11)
To a solution of dimethyl 2-methyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-dicarboxylate, IV-10 (1.0 mmol) in 12 ml THF was added LiAlH 4 (4.0 mmol). It was. The mixture was stirred for 5 hours at 0 ° C., then quenched with H 2 O of H 2 O, 10% NaOH and 0.45mL of 0.15mL of 0.15mL. The resulting mixture is filtered and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to give the title molecule IV-11.
ステップ３：３，３’−ビス（ブロモメチル）−２−メチル−１，１’−ビフェニル、ＩＶ−１２
４０ｍＬのジクロロメタン中の（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノールＩＶ−１１（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（２．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を０℃で一晩撹拌する。それを水でクエンチする。前記混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製して所望の生成物ＩＶ−１２を得る。
Step 3: 3,3′-bis (bromomethyl) -2-methyl-1,1′-biphenyl, IV-12
To a solution of (2-methyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) dimethanol IV-11 (1.0 mmol) in 40 mL of dichloromethane at 0 ° C., PBr 3 (2.0 mmol). Is dripped. The mixture is stirred at 0 ° C. overnight. Quench it with water. The mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product is purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate) to give the desired product IV-12.
ステップ４および５：実施例１６に記載の標準的アルキル化および還元的アミノ化手順に従い、表記化合物Ｉ−２６を得る。 Steps 4 and 5: Following the standard alkylation and reductive amination procedures described in Example 16, the title compound I-26 is obtained.
〔実施例１９〕
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、Ｉ−３０。
3,3′-bis ({[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl})-[1,1′-biphenyl] -2 -Carbonitrile, I-30.
ステップ１：２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチル（ＩＶ−１４）。
ジオキサン８ｍＬ中の、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸ＩＩＩ−４（１．１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−シアノ安息香酸メチルＩＩ−９（１．０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ ２ｍＬを添加する。混合物をＮ２下１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製して標題生成物ＩＶ−１４を得る。
Step 1: Dimethyl 2-cyano- [1,1′-biphenyl] -3,3′-dicarboxylate (IV-14).
(3- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid III-4 (1.10 mmol), methyl 3-bromo-2-cyanobenzoate II-9 (1.0 mmol), CsF (3.0 mmol) in 8 mL of dioxane , And to a solution of Pd (dppf) Cl 2 (0.02 mmol) is added 2 mL of H 2 O. The mixture is stirred overnight at 110 ° C. under N 2 . The reaction mixture is filtered, concentrated and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product is purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate) to give the title product IV-14.
ステップ２：３，３’−ビス（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル（ＩＶ−１５）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（５〜１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチルＩＶ−１４（１．０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で撹拌する。１時間後にＴＬＣまたはＬＣＭＳ分析を実施する。ＴＬＣ／ＬＣＭＳ分析が出発物質が消費されたことを示したら、溶媒を真空中で除去する。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望のアルコールＩＶ−１５を得る。
Step 2: 3,3′-bis (hydroxymethyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile (IV-15)
To a solution of LiBH 4 (5-10 mmol) in MeOH (6 mL) is added dimethyl 2-cyano- [1,1′-biphenyl] -3,3′-dicarboxylate IV-14 (1.0 mmol). The resulting mixture is stirred at room temperature. TLC or LCMS analysis is performed after 1 hour. When TLC / LCMS analysis shows that the starting material has been consumed, the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in DCM (20 mL) and washed with H 2 O (10 mL). The organic layer was dried over Na 2 SO 4, filtered, and concentrated to give the desired alcohol IV-15.
ステップ３：３，３’−ビス（（（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−１６
炭酸セシウム（４．０ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）（０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、および３，３’−ビス（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルＩＶ−１５（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を、攪拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコ中で合わせる。トルエン（１２ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン流で５分間パージする。反応液を密封し、８０℃で一晩加熱する。粗反応物の可溶性部分をジクロロメタンと共にシリカゲルカラムに装入し、ヘキサン中の酢酸エチルの適切な勾配を用いたクロマトグラフィーにかける。２，４ジニトロフェニルヒドラジン染色を用いて、化合物を含有する画分がアルデヒドについて陽性と試験された。このアルデヒド陽性画分を単離して次の段階の反応に使用する。
Step 3: 3,3′-bis (((5-formyl-6-methoxypyridin-2-yl) oxy) methyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile, IV-16
Cesium carbonate (4.0 mmol, 2 equivalents), palladium (II) acetate (0.2 mmol, 0.1 equivalents), 2-di-tert-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl ( t-butyl Xphos) (0.4 mmol, 0.2 eq), 6-chloro-2-methoxynicotinaldehyde (2.6 mmol, 1.3 eq), and 3,3′-bis (hydroxymethyl)-[1 , 1′-biphenyl] -2-carbonitrile IV-15 (1.0 mmol, 2N) is combined in a 25 mL round bottom flask equipped with a stir bar. Toluene (12 mL) is added and the mixture is purged with a stream of argon for 5 minutes. The reaction is sealed and heated at 80 ° C. overnight. The soluble portion of the crude reaction is loaded onto a silica gel column with dichloromethane and chromatographed using an appropriate gradient of ethyl acetate in hexane. The fraction containing the compound was tested positive for aldehyde using 2,4 dinitrophenylhydrazine staining. This aldehyde positive fraction is isolated and used in the next step reaction.
ステップ４：例−１６に記載の標準的還元的アミノ化手順に従って標題化合物Ｉ−３０を得る。 Step 4: Obtain the title compound I-30 according to the standard reductive amination procedure described in Example-16.
〔実施例２０〕
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、Ｉ−３１
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile, I-31
ステップ１：３，３’−ビス（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−１７
４０ｍＬのジクロロメタン中の３，３’−ビス（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリルＩＶ−１５（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（２．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を０℃で一晩撹拌する。それを水でクエンチする。混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して所望の生成物ＩＶ−１７を得る。
Step 1: 3,3′-bis (bromomethyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile, IV-17
To a solution of 3,3′-bis (hydroxymethyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile IV-15 (1.0 mmol) in 40 mL of dichloromethane was added PBr 3 (2.0 mmol) at 0 ° C. ) Is dripped. The mixture is stirred at 0 ° C. overnight. Quench it with water. The mixture is extracted with dichloromethane. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product is purified by column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to give the desired product IV-17.
ステップ２：３，３’−ビス（（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−１８
７ｍＬのＤＭＦ中の、３，３’−ビス（ブロモメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−１７（１．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（２．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温（または６０〜８０℃）で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製して所望の生成物ＩＶ−１８を得る。
Step 2: 3,3′-bis ((4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxy) methyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile, IV-18
3,3′-bis (bromomethyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile, IV-17 (1.0 mmol), 4-hydroxy-2,6-dimethoxybenzaldehyde (7 mL) in 7 mL DMF 2.17 mmol) and K 2 CO 3 (2.5 mmol) are stirred at room temperature (or 60-80 ° C.) for 16 hours. The mixture is concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude product is purified by normal phase column chromatography or reverse phase HPLC to give the desired product IV-18.
ステップ３：３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、Ｉ−３１
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、アルデヒドＩＶ−１８（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（４．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応を水でクエンチし、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）で精製して標題化合物Ｉ−３１を得る。 To a solution of aldehyde IV-18 (1.0 mmol) in MeOH (30 mL) is added 2-aminoethanol (4.0 mmol) and acetic acid (0.5 mmol). After stirring for 30 minutes, NaBH 3 CN (4.0 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction is quenched with water and extracted with AcOEt. The combined organic layers are dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is purified on a silica gel column (dichloromethane / MeOH) to give the title compound I-31.
以下の化合物、Ｉ−３２〜Ｉ−４９（表１中）を適切なアルデヒド中間体およびアミンから例１８〜２０と同じやり方で製造して標題化合物を得る。 The following compounds, I-32 to I-49 (in Table 1), are prepared in the same manner as Examples 18-20 from the appropriate aldehyde intermediate and amine to give the title compound.
表１に挙げた化合物は、Ｉ−１〜Ｉ−３１の製造について記載したものと同様の方法を用いて製造する。 The compounds listed in Table 1 are prepared using methods similar to those described for the preparation of I-1 to I-31.
〔実施例２１〕
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５０。
5-[(5-{[3 ′-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy} methyl ) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3 -Carbonitrile, I-50.
ステップ１：４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド）、ＩＶ−１９。
２，４−ジヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（２．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２ｍｍｏｌ）および（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジメタノール（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。得られた黄色溶液を一晩かけてゆっくりと室温に温める。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤（ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、所望の生成物、ＩＶ−１９を得る。
Step 1: 4,4 '-(((2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3,3'-diyl) bis (methylene)) bis (oxy)) bis (2-hydroxy- 5-methylbenzaldehyde), IV-19.
2,4-dihydroxy-5-methylbenzaldehyde (2.2 mmol), triphenylphosphine (2.2 mmol) and (2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) di A mixture of methanol (1.0 mmol) is dissolved in dry tetrahydrofuran (14 mL) and cooled to 0 ° C. Diisopropyl azodicarboxylate (2.2 mmol) in tetrahydrofuran (14 mL) is added dropwise. The resulting yellow solution is slowly warmed to room temperature overnight. The solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product is purified on a silica gel column with eluent (hexane: ethyl acetate) to give the desired product, IV-19.
ステップ２：５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））−ビス（６−ホルミル−４−メチル−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル、ＩＶ−２０
炭酸セシウム（３．０ｍｍｏｌ）、４，４’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド）（１．０ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（４．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で７５℃で３時間撹拌する。反応物を濾過し、そして濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン：酢酸エチルの混合物で精製して所望の生成物ＩＶ−２０を得る。
Step 2: 5,5 ′-((((((2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) bis (methylene)) bis (oxy))-bis ( 6-formyl-4-methyl-3,1-phenylene)) bis (oxy)) bis (methylene)) dinicotinonitrile, IV-20
Cesium carbonate (3.0 mmol), 4,4 ′-(((2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) bis (methylene)) bis (oxy)) bis (2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyde) (1.0 mmol) and 5- (chloromethyl) nicotinonitrile (4.0 mmol) are stirred in dimethylformamide (5 mL) at 75 ° C. for 3 hours. The reaction is filtered and concentrated. The residue is purified on a silica gel column with a mixture of hexane: ethyl acetate to give the desired product IV-20.
ステップ３：５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５０。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のアルデヒドＩＶ−２０（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（４．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して表記化合物Ｉ−５０を得る。
Step 3: 5-[(5-{[3 '-({5-[(5-Cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] -methyl} -2- Methylphenoxy} methyl) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy) methyl Pyridine-3-carbonitrile, I-50.
To a solution of aldehyde IV-20 (1.0 mmol) in MeOH (30 mL) is added 2-aminoethanol (4.0 mmol) and acetic acid (0.5 mmol). After stirring for 30 minutes, NaBH 3 CN (4.0 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The reaction is quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated. The residue is purified on a silica gel column (eluent: DCM / MeOH) to give the title compound 1-50.
〔実施例２２〕
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５４。
5-[(5-{[3 '-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4- (hydroxymethyl) -2-methylphenoxy} methyl) -2,2'-dimethyl -[1,1'-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2- (hydroxymethyl) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile, I-54.
５，５’−（（（（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−ホルミル−４−メチル−３，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジニコチノニトリル、ＩＶ−２０（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。氷冷しながら撹拌した溶液に３０分かけて加える。次いで、得られた溶液を室温で４〜６時間撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１５ｍＬ）溶液を加えて反応をクエンチした。エタノールを蒸発により除去し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして組み合わせた有機相をＮａＯＨ（１．０Ｍ、１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し。濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／石油エーテル）で精製して標題分子Ｉ−５４を得た。 5,5 ′-((((((2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3,3′-diyl) bis (methylene)) bis (oxy)) bis (6-formyl- 4-Methyl-3,1-phenylene)) bis (oxy)) bis (methylene)) dinicotinonitrile, IV-20 (1.0 mmol) was dissolved in ethanol (15 mL) and NaBH 4 (2.4 mmol). Add little by little. Add to stirred solution over 30 minutes with ice cooling. The resulting solution was then stirred at room temperature for 4-6 hours and the reaction was quenched by the addition of NaOH (1M, 15 mL) solution. Ethanol was removed by evaporation, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with NaOH (1.0 M, 15 mL), water (15 mL) and brine (15 mL), and anhydrous Na 2 dried with SO 4. Filter and concentrate. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / petroleum ether) to give the title molecule I-54.
〔実施例２３〕
５−｛［４−クロロ−５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５９。
5-{[4-Chloro-5-({2-cyano-3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1'- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile, I-59.
中間体ＩＩＩ−８は、Tetrahedron, 69(16), 3465-3474, 2013（非特許文献１４）に記載されている文献手順によって調製される。
ステップ１：3'-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル、ＩＩ−１０。
８ｍＬのジオキサン中の、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）シランＩＩＩ−８（１．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのＨ２Ｏを添加する。混合物をＮ２下１１０℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル）で精製して所望の生成物ＩＩ−１０を得る。
Step 1: 3 ′-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3- (hydroxymethyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile, II-10.
Tert-Butyldimethyl ((3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzyl) oxy) silane III-8 (1.10 mmol) in 8 mL dioxane ), 2-bromo-6- (hydroxymethyl) benzonitrile (1.1 g, 1.0 mmol), KOAc (2.0 mmol), and Pd (dppf) Cl 2 (0.07 mmol). Add 2 O. The mixture is stirred overnight at 110 ° C. under N 2 . The reaction mixture is filtered, concentrated and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The product is purified by column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate) to give the desired product II-10.
ステップ２：３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（（２−クロロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−２２。
５−クロロ−２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＩ−１０（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩かけてゆっくりと室温に温める。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤（ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、所望の生成物、ＩＶ−２２を得る。
Step 2: 3 ′-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3-((2-chloro-4-formyl-5-hydroxyphenoxy) methyl)-[1,1′-biphenyl] -2 -Carbonitrile, IV-22.
5-chloro-2,4-dihydroxybenzaldehyde (1.1 mmol), triphenylphosphine (1.1 mmol) and 3 ′-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3- (hydroxymethyl)-[ A mixture of 1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile, II-10 (1.0 mmol) is dissolved in dry tetrahydrofuran (7 mL) and cooled to 0 ° C. Diisopropyl azodicarboxylate (1.1 mmol) is added dropwise in tetrahydrofuran (7 mL). The resulting yellow solution is slowly warmed to room temperature overnight. The solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product is purified on a silica gel column with eluent (hexane: ethyl acetate) to give the desired product, IV-22.
ステップ３：５−（（５−（（３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２３。
炭酸セシウム（１．５ｍｍｏｌ）、３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（（２−クロロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、ＩＶ−２３（１．０ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ニコチノニトリル（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で７５℃で３時間撹拌する。反応物を濾過し、そして濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上でヘキサン：酢酸エチルの混合物で精製して所望の生成物ＩＶ−２３を得る。
Step 3: 5-((5-((3 '-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -2-cyano- [1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy) -4- Chloro-2-formylphenoxy) methyl) nicotinonitrile, IV-23.
Cesium carbonate (1.5 mmol), 3 ′-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3-((2-chloro-4-formyl-5-hydroxyphenoxy) methyl)-[1,1 ′ -Biphenyl] -2-carbonitrile, IV-23 (1.0 mmol) and 5- (chloromethyl) nicotinonitrile (2.0 mmol) are stirred in dimethylformamide (5 mL) at 75 [deg.] C for 3 hours. The reaction is filtered and concentrated. The residue is purified on a silica gel column with a mixture of hexane: ethyl acetate to give the desired product IV-23.
ステップ４：５−（（４−クロロ−５−（（２−シアノ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２４。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、５−（（５−（（３’−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２３（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０：７０）で精製して所望の生成物ＩＶ−２４を得た。
Step 4: 5-((4-Chloro-5-((2-cyano-3 '-(hydroxymethyl)-[1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy) -2-formylphenoxy) methyl) Nicotinonitrile, IV-24.
5-((5-((3 ′-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -2-cyano- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy in THF (5 mL). ) -4-Chloro-2-formylphenoxy) methyl) nicotinonitrile, IV-23 (1.0 mmol) in a solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (1M solution in THF, 2 mL, 2.0 mmol). Is added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h, diluted with H 2 O (10 mL) and extracted with EtOAc (3 × 20 mL). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, eluent hexane / EtOAc 30:70) to give the desired product IV-24.
ステップ５：５−（（４−クロロ−５−（（２−シアノ−３’−（（４−ホルミル−２−メチルフェノキシ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２５。
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）および５−（（４−クロロ−５−（（２−シアノ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル、ＩＶ−２４（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた黄色溶液を一晩かけてゆっくりと室温に温める。溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して所望の生成物、ＩＶ−２５を得る。
Step 5: 5-((4-Chloro-5-((2-cyano-3 '-((4-formyl-2-methylphenoxy) methyl)-[1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy ) -2-formylphenoxy) methyl) nicotinonitrile, IV-25.
4-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (1.1 mmol), triphenylphosphine (1.1 mmol) and 5-((4-chloro-5-((2-cyano-3 ′-(hydroxymethyl)-[1, A mixture of 1′-biphenyl] -3-yl) methoxy) -2-formylphenoxy) methyl) nicotinonitrile, IV-24 (1.0 mmol) is dissolved in dry tetrahydrofuran (7 mL) and cooled to 0 ° C. Diisopropyl azodicarboxylate (1.1 mmol) is added dropwise in tetrahydrofuran (7 mL). The resulting yellow solution is slowly warmed to room temperature overnight. The solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product is purified on a silica gel column with eluent (hexane: ethyl acetate) to give the desired product, IV-25.
ステップ６：５−｛［４−クロロ−５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−５９。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒドＩＶ−２５（１．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）、２−アミノエタン−１−オール（６ｍｍｏｌ、３当量）およびＡｃＯＨ（１０ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を室温で４〜１６時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を還元的アミノ化が完了するまで（典型的には一晩）室温で撹拌する。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物Ｉ−５９を得る。
Step 6: 5-{[4-Chloro-5-({2-cyano-3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1, 1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile, I-59.
A mixture of aldehyde IV-25 (1.0 mmol, 2N), 2-aminoethane-1-ol (6 mmol, 3 eq) and AcOH (10 mmol, 5 eq) in DMF (10 mL) is stirred at room temperature for 4-16 hours. . Sodium cyanoborohydride (6 mmol, 3 eq) is then added and the mixture is stirred at room temperature until reductive amination is complete (typically overnight). The crude is purified by reverse phase preparative HPLC to give the title compound I-59.
〔実施例２４〕
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｉ−６９。
Example 24
5-[(4-Chloro-2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5 -Dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) phenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile, I-69.
化合物Ｉ−６９は、以下に示される方法Ａによって合成することができる。
方法Ａの工程１−６：例２３に記載の標準的手順に従って、表記化合物Ｉ−６９を得る。 Step 1-6 of Method A: Following the standard procedure described in Example 23, the title compound I-69 is obtained.
化合物Ｉ−６９は以下に示す方法Ｂにより合成することができる。
中間体ＩＩＩ−９の調製：
方法Ｂの全工程：実施例２３について記載した標準的手順に従って、表記化合物Ｉ−６９を得る。 All steps of Method B: Following the standard procedure described for Example 23, the title compound I-69 is obtained.
表２に記載の化合物は、Ｉ−５０、Ｉ−５４、Ｉ−５９およびＩ−６９の製造について記載したものと同様の方法を用いて製造する。 The compounds listed in Table 2 are prepared using methods similar to those described for the preparation of I-50, I-54, I-59 and I-69.
〔実施例２５〕
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、Ｉ−７３。
Example 25
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -2 , 2′-Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol I-73.
化合物Ｉ−７３は、下記の反応式に示されるルートにより合成することができる。
〔実施例２６〕
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、Ｉ−７４。
Example 26
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol, I-74.
化合物Ｉ−７４は、下記の反応式に示されるルートにより合成することができる。
〔実施例２７〕
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、Ｉ−７５。
Example 27
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1 '-Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzoxazol-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol, I-75.
化合物Ｉ−７５は、下記の反応式に示される経路により合成することができる。
〔実施例２８〕
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、Ｉ−８７。
Example 28
3- (5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}- 2-Methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile, I-87.
化合物Ｉ−８７は、以下の反応式に示される経路によって合成することができる。
表３に挙げた化合物は、Ｉ−７３、Ｉ−７４およびＩ−８７の製造について記載したものと同様の方法を用いて製造する。 The compounds listed in Table 3 are prepared using methods similar to those described for the preparation of I-73, I-74 and I-87.
本明細書に開示されているが、上の表１〜３には列挙されていない化合物は、化合物Ｉ−１〜Ｉ−１０５と同様の方法で調製することができる。 Compounds disclosed herein but not listed in Tables 1 to 3 above can be prepared in a similar manner as compounds I-1 to I-105.
〔ドッキング実験〕
化合物Ｉ−１およびＩ−１０は、ＰＤ−Ｌ１二量体を結合するためのリガンドとして選択される。図１は、ＰＤ−Ｌ１二量体中の化合物Ｉ−１のドッキングポーズを示す（パネルＡ）。図２は、ＰＤ−Ｌ１二量体中の化合物Ｉ−１０のドッキングポーズを示す（パネルＢ）。
[Docking experiment]
Compounds I-1 and I-10 are selected as ligands for binding the PD-L1 dimer. FIG. 1 shows the docking pose of compound I-1 in the PD-L1 dimer (panel A). FIG. 2 shows the docking pose of compound I-10 in the PD-L1 dimer (panel B).
ドッキング方法：
タンパク質モデルは、リガンド鎖コア構造の両側へのアクセスを可能にするためにＢ鎖中のＹ５６立体配座が再構築されたＰＤ−Ｌ１二量体（ｐｄｂコード：５ｊ８０）のＰＤＢ構造に基づいて構築された。リガンドをドックを使用してドッキングし、ドッキングポーズをドッキングスコアおよび目視検査に基づいて選択した。
Docking method:
The protein model is based on the PDB structure of the PD-L1 dimer (pdb code: 5j80) in which the Y56 conformation in the B chain has been restructured to allow access to both sides of the ligand chain core structure. It was constructed. The ligand was docked using the dock and the docking pose was selected based on the docking score and visual inspection.
図の説明：
二量体界面におけるリガンド結合部位は、鎖Ａおよび鎖Ｂがそれぞれリガンドの上および下に位置する向きで表示した。配位子はボールとスティック表現で表示した。表面はリガンド結合部位を囲むように作成され、リガンドがよりよく表示されるように切り取られた。
Figure description:
Ligand binding sites at the dimer interface were indicated with the orientation where chain A and chain B were above and below the ligand, respectively. Ligands are shown in ball and stick representation. The surface was created to surround the ligand binding site and was cut out to better display the ligand.
図１および２に示されるように、化合物Ｉ−１およびＩ−５はＰＤ−Ｌ１二量体と良好にドッキングする。両方の場合において、疎水性チャネルは、中心に設計された新規コア足場（core scaffold）を収容する。コアに結合した２つの擬似対称側鎖は、二量体界面の両側に伸びている。このように設計された阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１二量体形成を効果的に誘導／安定化し、それ故、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を強力に破壊することができる。本明細書に開示されている他の化合物は、ドッキング実験において同じ特性を示すと考えられている。したがって、これらの化合物はまた、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１間相互作用およびＣＤ８０／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用の強力かつ選択的な阻害剤であり得る。 As shown in FIGS. 1 and 2, compounds I-1 and I-5 are well docked with the PD-L1 dimer. In both cases, the hydrophobic channel houses a centrally designed new core scaffold. Two quasi-symmetric side chains attached to the core extend on both sides of the dimer interface. Inhibitors designed in this way effectively induce / stabilize PD-L1 dimer formation, thus PD-1 / PD-L1 protein interaction and CD80 / PD-L1 protein interaction Can be powerfully destroyed. Other compounds disclosed herein are believed to exhibit the same properties in docking experiments. Thus, these compounds may also be potent and selective inhibitors of PD-1 / PD-L1 interaction and CD80 / PD-L1 protein interaction.
〔生物学的アッセイ〕
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質間相互作用を阻害する式（Ｉ）の化合物の活性は、当分野でよく受け入れられている生化学的アッセイおよび細胞アッセイを用いて容易に調べることができる。
Biological assay
The activity of compounds of formula (I) that inhibit PD-1 / PD-L1 protein interaction can be readily determined using biochemical and cellular assays that are well accepted in the art.
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ：
設計した化合物がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を物理的に破壊する能力をＨＴＲＦ結合アッセイにより測定した。２つのタンパク質の細胞外ドメインの可溶性の精製調製物を使用して、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を評価した。ＰＤ−１の場合、タグは免疫グロブリンのＦｃ部分（ＰＤ−１−Ｉｇ）である。ＰＤ−Ｌ１については、それは６ヒスチジンモチーフ（ＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ）である。所望のタグを有する全ての必要な融合タンパク質は商業的供給源から得た。ＨＴＲＦアッセイ緩衝液は、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンおよび０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０を補充した１×ＰＢＳからなる。結合アッセイのために、ＨＴＲＦアッセイ緩衝液中のＰＤ−Ｌ１−Ｈｉｓ（最終３０ｎＭ）およびＰＤ−１−Ｉｇ（最終１０ｎＭ）を室温で３０分間プレインキュベートし、続いて阻害剤を添加し、さらに３０分間インキュベートした。ＨＴＲＦ検出は、Ｔｂクリプテート標識抗Ｉｇ抗体（最終１ｎＭ）およびｄ２標識抗Ｈｉｓ抗体（最終２０ｎＭ）を用いて達成された。抗体をＨＴＲＦアッセイ緩衝液で希釈し、そして結合反応の上に分配した。反応混合物を室温で６０分間平衡化させた後、得られたシグナル（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）をＥｎＶｉｓｏｎ蛍光光度計を用いて得た。溶液中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％である。同様の形式で、ＰＤ−１−ＩｇとＰＤ−Ｌ２−ＨｉｓまたはＣＤ８０−Ｈｉｓ／ＰＤ−Ｌ１−ＩｇＧとの間でさらなる結合アッセイを確立することができる。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を破壊することにおける設計化合物のＩＣ５０は、対応する構造活性相関に応じて、０．０１ｎＭから１００μＭの範囲に入ると予想される。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して、パーセント対照活性対阻害剤濃度の対数の曲線を当てはめることにより、ＩＣ５０測定を行った。
Homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) binding assay:
The ability of the designed compounds to physically disrupt the PD-1 / PD-L1 interaction was measured by an HTRF binding assay. PD-1 and PD-L1 interactions were evaluated using soluble purified preparations of the extracellular domains of the two proteins. In the case of PD-1, the tag is the Fc portion of an immunoglobulin (PD-1-Ig). For PD-L1, it is a 6 histidine motif (PD-L1-His). All necessary fusion proteins with the desired tag were obtained from commercial sources. HTRF assay buffer consists of 1 × PBS supplemented with 0.1% (w / v) bovine serum albumin and 0.05% (v / v) Tween-20. For binding assays, PD-L1-His (final 30 nM) and PD-1-Ig (final 10 nM) in HTRF assay buffer are preincubated for 30 minutes at room temperature, followed by addition of inhibitors, followed by an additional 30 Incubated for minutes. HTRF detection was achieved using Tb cryptate labeled anti-Ig antibody (final 1 nM) and d2 labeled anti-His antibody (final 20 nM). The antibody was diluted with HTRF assay buffer and distributed over the binding reaction. After the reaction mixture was equilibrated at room temperature for 60 minutes, the resulting signal (665 nm / 620 nm ratio) was obtained using an EnVison fluorimeter. The final DMSO concentration in the solution is 0.2%. In a similar manner, additional binding assays can be established between PD-1-Ig and PD-L2-His or CD80-His / PD-L1-IgG. The IC 50 of the designed compound in disrupting the PD-1 / PD-L1 interaction is expected to fall in the range of 0.01 nM to 100 μM, depending on the corresponding structure activity relationship. IC 50 measurements were made by fitting a logarithmic curve of percent control activity versus inhibitor concentration using GraphPad Prism 5.0 software.
実施例１〜６に例示されるように、本開示の化合物は、以下の範囲のＩＣ５０値を示した。
Ａ：ＩＣ５０＜０．１μＭ
Ｂ：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜１．０μＭ
Ｃ：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜２５μＭ
As illustrated in Examples 1-6, compounds of the present disclosure exhibited IC 50 values in the following range.
A: IC 50 <0.1 μM
B: 0.1 μM <IC 50 <1.0 μM
C: 0.1 μM <IC 50 <25 μM
実施例２９に記載のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイを用いて代表的化合物について得られたデータを表４に示す。 The data obtained for representative compounds using the PD-1 / PD-L1 homogeneous time resolved fluorescence (HTRF) binding assay described in Example 29 is shown in Table 4.
Ｔ細胞活性化アッセイ：
設計された化合物が細胞レベルでＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を機能的に阻害する能力は、Ｔ細胞活性化アッセイによって測定することができる。ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、入手可能な市販のキットによってバフィーコートから単離することができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、製造元の指示に従ってＣＤ４濃縮キットで単離することができる。マウスＩｇ捕捉ビーズは、４℃で回転させながらインキュベートすることによって抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８およびＰＤ−Ｌ１ Ｆｃ融合体で被覆することができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、４％ヒトＡＢ血清を添加したＲＰＭＩ１６４０ Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ中、３７℃で３日間、様々な濃度の設計化合物を用いて、または用いずに、コーティングビーズと共に９６ウェルプレート中で培養することができる。ＥＬＩＳＡ、ＤＥＬＦＩＡまたはＬｕｍｉｎｅｘ技術によって培養上清を除去してサイトカイン発現（たとえば、ＩＦＮ、ＩＬ−２）を測定することができる。サイトカインの量は、既知量のヒトサイトカインの標準曲線と比較することによって測定することができる。残りのＴ細胞は、製造元の説明書に従って、標準的な細胞増殖／生存アッセイ（たとえば、チミジン取り込み、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）によって定量することができる。強力な阻害剤化合物は、Ｔ細胞表面上のＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１タンパク質の結合を破壊し、それによりサイトカイン発現の増強およびＴ細胞増殖／活性の促進をもたらす。
T cell activation assay:
The ability of a designed compound to functionally inhibit the PD-1 / PD-L1 interaction at the cellular level can be measured by a T cell activation assay. Human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) can be isolated from the buffy coat by available commercial kits. CD4 + T cells can be isolated with a CD4 enrichment kit according to the manufacturer's instructions. Mouse Ig capture beads can be coated with anti-CD3, anti-CD28 and PD-L1 Fc fusions by incubating at 4 ° C. with rotation. CD4 + T cells are cultured in 96-well plates with coated beads in RPMI 1640 Glutamax I supplemented with 4% human AB serum for 3 days at 37 ° C. with or without varying concentrations of designed compounds. be able to. Culture supernatants can be removed and cytokine expression (eg, IFN, IL-2) measured by ELISA, DELFIA, or Luminex technology. The amount of cytokine can be measured by comparison to a standard curve of known amounts of human cytokine. The remaining T cells can be quantified by standard cell proliferation / survival assays (eg, thymidine incorporation, CellTiter-Glo) according to the manufacturer's instructions. A potent inhibitor compound disrupts the binding of PD-L1 protein to PD-1 on the T cell surface, thereby resulting in enhanced cytokine expression and promotion of T cell proliferation / activity.
リンパ球混合反応：
設計された化合物が内因性ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を機能的に阻害し、そしてＴ細胞活性を促進する能力は、混合リンパ球反応アッセイによって測定することができる。ヒトＰＢＭＣは、製造者の指示に従って、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓを用いて白血球除去パックから単離することができる。細胞を無血清ＲＰＭＩ １６４０中で３７℃で短期間培養することができる。非接着細胞を除去した後、残りの単球を、５％ヒトＡＢ血清、２ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ、および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４を補充したＲＰＭＩ １６４０中で培養することができる。サイトカインサプリメントを含む新鮮な培地は、２〜３日ごとに追加可能である。成熟樹状細胞は、６日目にＴＮＦαを添加し、２４時間培養することによって誘導することができる。ＣＤ４＋４細胞は、製造業者の説明書に従って磁気ビーズを使用してＰＢＭＣから単離することができる。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、１０％ヒトＡＢ血清を補充したＲＰＭＩ １６４０を用いて、同種樹状細胞と共に９６ウェル平底プレート中で最適な比率（たとえば１：２．５）で培養することができる。樹状細胞は、添加前に１００ｍｇ／ｍＬのマイトマイシンＣで処理することができる。設計された化合物またはＤＭＳＯを所望に応じて添加することができる。サイトカイン発現およびＴ細胞増殖／活性は、製造元の説明書に従って上記のように測定することができる。強力な阻害剤化合物は、サイトカイン発現およびＴ細胞増殖／活性を促進すると予想される。
Lymphocyte mixing reaction:
The ability of a designed compound to functionally inhibit endogenous PD-1 / PD-L1 interaction and promote T cell activity can be measured by a mixed lymphocyte reaction assay. Human PBMC can be isolated from the leukapheresis pack using Ficoll-Paque Plus according to the manufacturer's instructions. Cells can be cultured in serum-free RPMI 1640 at 37 ° C. for a short period of time. After removing non-adherent cells, the remaining monocytes can be cultured in RPMI 1640 supplemented with 5% human AB serum, 2 ng / mL GM-CSF, and 10 ng / mL IL-4. Fresh medium containing cytokine supplements can be added every 2-3 days. Mature dendritic cells can be induced by adding TNFα on day 6 and culturing for 24 hours. CD4 + 4 cells can be isolated from PBMC using magnetic beads according to the manufacturer's instructions. CD4 + T cells can be cultured with RPMI 1640 supplemented with 10% human AB serum in an optimal ratio (eg, 1: 2.5) in 96-well flat bottom plates with allogeneic dendritic cells. Dendritic cells can be treated with 100 mg / mL mitomycin C prior to addition. The designed compound or DMSO can be added as desired. Cytokine expression and T cell proliferation / activity can be measured as described above according to the manufacturer's instructions. Potent inhibitor compounds are expected to promote cytokine expression and T cell proliferation / activity.
式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤としての活性を有し、したがって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用に依存するかまたはそれに関連する疾患の治療に使用することができる。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害を通じて、本開示の化合物は、Ｃ型肝炎などの感染症、ならびに複数の形態の癌を治療するために利用され得る。 The compounds of formula (I) have activity as inhibitors of the PD-1 / PD-L1 interaction and are therefore in the treatment of diseases which are dependent on or related to the PD-1 / PD-L1 interaction. Can be used. Through inhibition of the PD-1 / PD-L1 interaction, the compounds of the present disclosure can be utilized to treat infections such as hepatitis C, as well as multiple forms of cancer.
本発明の要旨または範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内にある限り、本発明の修正形態および変形形態を網羅することを意図している。 It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made to the present invention without departing from the spirit or scope of the invention. Thus, it is intended that the present invention cover the modifications and variations of this invention provided they come within the scope of the appended claims and their equivalents.
Claims (15)
Ａは２価のアレーンまたは２価のヘテロアレーンであり、
環Ｂおよび環Ｂ’は独立して、芳香族炭化水素六員環、ヘテロ六員環、芳香族炭化水素九員環もしくは十員環、またはヘテロ九員環もしくは十員環であり、
ＹおよびＹ’は独立して、ヌル（直接結合）、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ’３は、独立して、Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ７、
ここで、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、もしくはヘテロアリール、またはＣ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール環を形成し、そして、
Ｒ７は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アセチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ、Ｃ３−Ｃ８アルキルカルボン酸、Ｃ３−Ｃ８アルキルアミド、Ｃ３−Ｃ８アルキルアルコール、−ＣＨ２−Ａｒ、または−ＣＨ２−ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ４、Ｒ’４、Ｚ、およびＺ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリールである。 A compound having the following formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof:
A is a divalent arene or a divalent heteroarene,
Ring B and Ring B ′ are independently an aromatic hydrocarbon 6-membered ring, hetero 6-membered ring, aromatic hydrocarbon 9-membered ring or 10-membered ring, or hetero 9-membered ring or 10-membered ring,
Y and Y 'are independently null (direct bond), - CHR 1 -, - CH 2 -CH 2 -, - NR 1 -, - O -, - OCH 2 -, - CH 2 O -, - SCH 2 —, —CH 2 S—, —SOCH 2 —, —CH 2 SO—, or —SO 2 CH 2 —, wherein R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl. ,
R 3 and R ′ 3 are independently H, SO 2 NH 2 , SO 2 NR 5 R 6 , SO 2 NHR 7 ,
Wherein R 5 and R 6 form a H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or heteroaryl, or C 3-8 cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl ring, and
R 7 is H, aryl, heteroaryl, acetyl, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 NHCOCH, C 3 -C 8 alkyl carboxylic acid, C 3 -C 8 alkyl amide, C 3 -C 8 alkyl alcohol, -CH 2 -Ar or -CH 2, - heterocyclyl, and R 4, R '4, Z , and Z' are, independently, H, halogen, CHF 2, CF 3, CN , C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl, or heteroaryl.
環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して芳香族炭化水素六員環またはヘテロ六員環であり、
Ｘ１、Ｘ’１、Ｘ２、およびＸ’２は独立してＣＲ２、Ｃ＝ＯまたはＮＲ２であり、そして
Ｒ２はＨ、Ｍｅ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、またはＯＣＨ２Ａｒであり、
Ｘ３およびＸ’３は、独立してＣまたはＮであり、そして
ＹおよびＹ’は、独立して、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、または−ＳＯ２ＣＨ２−であり、そして
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。 The compound according to claim 1, wherein the formula (I) is represented by the following formula (II).
Ring B and Ring B ′ are independently an aromatic hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring,
X 1 , X ′ 1 , X 2 and X ′ 2 are independently CR 2 , C═O or NR 2 , and R 2 is H, Me, CN, halogen, OMe, CHF 2 , CF 3 , C 1-6 alkoxyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocyclyl, or OCH 2 Ar,
X 3 and X '3 are independently C or N, and Y and Y' are independently, -CHR 1 -, - CH 2 -CH 2 -, - NR 1 -, - O-, -OCH 2 -, - CH 2 O -, - SCH 2 -, - CH 2 S -, - SOCH 2 -, - CH 2 SO-, or -SO 2 CH 2 - and is and R 1 is, H, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
環Ｂおよび環Ｂ’は、独立して芳香族炭化水素九員環もしくは十員環またはヘテロ九員環もしくは十員環であり、
Ｘ１およびＸ’１は、独立してＣＲ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ２であり、そして
Ｒ２はＨ、Ｍｅ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクリル、またはＯＣＨ２Ａｒであり、
Ｘ２およびＸ’２ならびにＸ３およびＸ’３は、独立してＣまたはＮであり、
ＵおよびＵ’は、独立して、ＣおよびＮであり、
ＶおよびＶ’は、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ’−、または−Ｎ＝であり、そして、
ＹおよびＹ’は、独立して、ヌル（直接結合）、−ＣＨＲ１−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ−、またはＳＯ２ＣＨ２−であり、そして、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである。 The compound according to claim 1, wherein the formula (I) is represented by the following formula (III).
Ring B and Ring B ′ are independently an aromatic hydrocarbon 9-membered ring or 10-membered ring or a hetero 9-membered ring or 10-membered ring,
X 1 and X ′ 1 are independently CR 2 , C═O, or NR 2 , and R 2 is H, Me, CN, halogen, OMe, CHF 2 , CF 3 , C 1-6 alkoxyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocyclyl, or OCH 2 Ar;
X 2 and X ′ 2 and X 3 and X ′ 3 are independently C or N;
U and U ′ are independently C and N;
V and V ′ are O, S, — (CH 2 ) 2 —, —CR′—, or —N═, and
Y and Y 'are independently null (direct bond), - CHR 1 -, - CH 2 -CH 2 -, - NR 1 -, - O -, - OCH 2 -, - CH 2 O -, - SCH 2 -, - CH 2 S -, - SOCH 2 -, - CH 2 SO-, or SO 2 CH 2 -, as described above, and
R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl.
そして、
ＲａおよびＲａ’は、独立して、ＣＯＲ’、ＯＭｅ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ’はＣ１−６アルキルであり、
ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６シクロアルキル、またはアルキルハロゲンであり、そして、
Ｖは−（ＣＨ２）２−、−ＣＲ’−、または−Ｎ＝である請求項１、２または３に記載の化合物。 A is
And
R a and R a ′ are independently COR ′, OMe, halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 cycloalkyl, CN, CF 3 , CH 2 CF 3 ,
R ′ is C 1-6 alkyl;
R b and R b ′ are independently C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 cycloalkyl, or alkyl halogen, and
The V - (CH 2) 2 - , - CR'-, or compound according to claim 1, 2 or 3 is -N =.
Ｒ３とＲ’３が同じであり、Ｒ４とＲ’４が同じであり、ＹとＹ’が同じであり、ＺとＺ’が同じであり、および、環Ｂと環Ｂ’が同じである請求項１、２、または３に記載の化合物。 R 3 and R ′ 3 are the same, R 4 and R ′ 4 are the same, Y and Y ′ are the same, Z and Z ′ are the same, or ring B and ring B ′ are the same Or
R 3 and R ′ 3 are the same, R 4 and R ′ 4 are the same, Y and Y ′ are the same, Z and Z ′ are the same, and ring B and ring B ′ are the same The compound according to claim 1, 2, or 3.
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
１−［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］メトキシ｝−３−メチルフェニル）メチル］アゼチジン、
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｓ）−２−カルボキシピペリジン−１−イル］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝ピペリジン−２−カルボン酸、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アゼチジン−３−オール、
２−｛［（６−｛［３−（５−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチルチオフェン−３−イル）−２−メチルフェニル］メトキシ｝−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］−３−メチルチオフェン−２−イル｝メトキシ）−２−メトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−｛［４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
Ｎ−（２−｛［（４−｛［３−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノフェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝エチル）アセトアミド、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、
２−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−６−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル、
２−（｛［４−（｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛１−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２，６−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンゾニトリル、
Ｎ−［（４−｛［３’−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２，６−ジメトキシフェニル）メチル］シクロプロパンアミン、
４−｛［（｛４−［（３’−｛［３，５−ジメトキシ−４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］メチル｝アゼチジン−２−オン、
２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
Ｎ−｛２−［（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−アセトアミドエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（｛６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝ピロリジン−３−オール、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（２−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−４−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（６−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛２’−クロロ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−３，５−ジメトキシフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛［３，５−ジメトキシ−４−（｛［（４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
Ｎ−｛２−［（｛６−［（２’−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−アセトアミドエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−メトキシピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド、
２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−６−｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−６−｛４−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル、
２−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−（４−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル、
２−［（｛４−［（２−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリジン−４−イル）メトキシ］−３−メチルフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
３，３’−ビス（｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
５，５’−ビス［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［３，３’−ビピリジン］−４，４’−ジカルボニトリル、
２−［（｛４−［（４−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）メトキシ］−２，６−ジメトキシフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛４−［（４−｛３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２−メチルフェニル｝−３−メチルチオフェン−２−イル）メトキシ］−３−メチルフェニル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛５’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−４，４’−ジメチル−［３，３’−ビチオフェン］−５−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛５’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［２，２’−ビピロール］−５−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチル−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−５−メチル−２−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（４−クロロ−５−｛［３’−（｛２−クロロ−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチル−４−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチル−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（３−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
３，３’−ビス（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
５−（｛４−クロロ−５−［（２−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［４−クロロ−５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２’−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛４−クロロ−５−［（２−シアノ−３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛［５−（｛２−シアノ−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（５−｛［２−シアノ−３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ｝メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（４−クロロ−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）フェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−［（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチル−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−２，６−ジメトキシフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−｛［（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−［（３’−｛［（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−６−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ］ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（｛［４−（｛３’−［（２−クロロ−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］フェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
５−［（５−｛［２−シアノ−３’−（｛５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノキシ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛２−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−｛［３’−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
５−（｛２−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−｛［３’−（｛４−［（アゼチジン−１−イル）メチル］−５−［（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］メトキシ｝−４−メチルフェノキシ｝メチル）ピリジン−３−カルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾ−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾ−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾ−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，３−ベンゾチアゾ−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
３，３’−ビス（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
３，３’−ビス（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（７−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−｛［（８−クロロ−２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（８−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾ−５−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾ−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−３−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−｛［（４−クロロ−２−｛３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル｝−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
３−（４−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
３−（４−クロロ−６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−３’−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニトリル、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛６−［３’−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛３−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−（｛［４−（｛３−［２−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−２−メチルフェニル｝メトキシ）−３−メチルフェニル］メチル｝アミノ）エタン−１−オール、
２−｛［（４−｛６−［２−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−｛［（３−｛６−［２−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−６−イル］−７−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝エタン−１−オール、
２−［（｛２−［３’−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール、または、
２−［（｛６−［３’−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メトキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−２−メトキシ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタン−１−オール
である請求項１、２、または３に記載の化合物。 The compound is
2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-{[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-chlorophenyl] methoxy} -3-methylphenyl) methyl] amino} Ethane-1-ol,
1-[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-chlorophenyl] methoxy} -3-methylphenyl) methyl] azetidine,
(2S) -1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2S) -2-carboxypiperidin-1-yl] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2 '-Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} piperidine-2-carboxylic acid,
(2S) -1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [ 1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} piperidine-2-carboxylic acid,
2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1 '-Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
1-{[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl ] -3-yl} methoxy) -2-methoxyphenyl] methyl} azetidin-3-ol,
2-{[(6-{[3- (5-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -4-methylthiophene -3-yl) -2-methylphenyl] methoxy} -2-methoxypyridin-3-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-({[4-({4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3-methoxyphenoxy) methyl] -3-methylthiophen-2-yl} methoxy) -2- Methoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-{[4-({[(4-oxoazetidin-2-yl) methyl] amino} methyl) phenoxy ] Methyl} benzonitrile,
N- (2-{[(4-{[3-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -2-cyanophenyl] methoxy} phenyl) methyl] amino} Ethyl) acetamide,
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy) methyl] benzonitrile,
2-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -2-methylphenoxy} methyl) -6-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] phenoxy} methyl) benzonitrile,
2-({[4-({4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -1H-indol-1-yl} methyl) phenyl] Methyl} amino) ethane-1-ol,
2-({[4-({1-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) methyl] -1H-indazol-4-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] Methyl} amino) ethane-1-ol,
2,6-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3-methoxyphenoxy) methyl] benzonitrile,
N-[(4-{[3 '-({4-[(cyclopropylamino) methyl] -3,5-dimethoxyphenoxy} methyl) -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl]- 3-yl] methoxy} -2,6-dimethoxyphenyl) methyl] cyclopropanamine,
4-{[({4-[(3 '-{[3,5-dimethoxy-4-({[(4-oxoazetidin-2-yl) methyl] amino} methyl) phenoxy] methyl} -2,2' -Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2,6-dimethoxyphenyl} methyl) amino] methyl} azetidin-2-one,
2-[({6-[(3 ′-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl} -2,2′-dimethyl- [1, 1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] pyridin-3-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({6-[(3 ′-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -2,2′-dimethyl -[1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
N- {2-[({6-[(3 '-{[(5-{[(2-acetamidoethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -2,2 '-Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) amino] ethyl} acetamide,
(2R, 4R) -1-({6-[(3 ′-{[(5-{[(2R, 4R) -2-carboxy-4-hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -6-methoxypyridine) -2-yl) oxy] methyl} -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) -4-hydroxypyrrolidine- 2-carboxylic acid,
(2R, 4R) -4-hydroxy-1-({6-[(3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] Methyl} -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid,
(3R) -1-{[4-({3 '-[(4-{[(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'- Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} pyrrolidin-3-ol,
(2R, 4R) -1-{[4-({3 '-[(4-{[(2R, 4R) -2-carboxy-4-hydroxypyrrolidin-1-yl] methyl} -2-methylphenoxy) Methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid,
2-({[4-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2'-methyl- [1,1'- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-[({4-[(2- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} pyridine-4- Yl) methoxy] -2,6-dimethoxyphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({4-[(6- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} pyridine-2- Yl) methoxy] -2,6-dimethoxyphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-({[4-({2′-Chloro-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3,3′-bis ({[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl})-[1,1′-biphenyl] -2 -Carbonitrile,
3,3′-bis ({[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl})-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3,3′-bis ({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -3,5-dimethoxyphenoxy} methyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3,3′-bis ({4-[(3-hydroxyazetidin-1-yl) methyl] -3,5-dimethoxyphenoxy} methyl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3,3′-bis ({[3,5-dimethoxy-4-({[(4-oxoazetidin-2-yl) methyl] amino} methyl) phenoxy] methyl})-[1,1′-biphenyl]- 2-carbonitrile,
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
N- {2-[({6-[(2'-cyano-3 '-{[(5-{[(2-acetamidoethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl }-[1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-methoxypyridin-3-yl} methyl) amino] ethyl} acetamide,
2-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -6- {4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] pyridin-2-yl} benzonitrile,
2-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -6- {4-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2 -Methylphenoxy) methyl] pyridin-2-yl} benzonitrile,
2-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} -6- (4-{[(5-{[(2-hydroxy Ethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridin-2-yl) oxy] methyl} pyridin-2-yl) benzonitrile,
2-[({4-[(2- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} pyridin-4-yl) Methoxy] -3-methylphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
3,3′-bis ({[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl})-[1,1′-biphenyl] -2,2′- Dicarbonitrile,
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2,2′-dicarbonitrile,
3,3′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2,2′-dicarbonitrile,
5,5′-bis [(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[3,3′-bipyridine] -4,4′-dicarbonitrile,
2-[({4-[(4- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} -3-methyl Thiophen-2-yl) methoxy] -2,6-dimethoxyphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({4-[(4- {3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2-methylphenyl} -3-methylthiophene- 2-yl) methoxy] -3-methylphenyl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-({[4-({5 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -4,4′-dimethyl- [3,3′- Bithiophen] -5-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-({[4-({5 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -1,1′-dimethyl-1H, 1′H— [2,2′-bipyrrole] -5-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
5-[(5-{[3 ′-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy} methyl ) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3 -Carbonitrile,
2-({[4-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methyl-5-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl]- 2,2′-Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -5-methyl-2-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenyl] methyl} amino) ethane-1-ol ,
5-[(4-Chloro-5-{[3 '-({2-chloro-5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl } Phenoxy} methyl) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy) methyl] pyridine-3 -Carbonitrile,
5-[(5-{[3 ′-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -2-methyl-4-[(methylamino) methyl] phenoxy} methyl) -2,2 '-Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl] methoxy} -4-methyl-2-[(methylamino) methyl] phenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(5-{[3 '-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4- (hydroxymethyl) -2-methylphenoxy} methyl) -2,2'-dimethyl -[1,1'-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2- (hydroxymethyl) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(3-{[3 '-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -2-methylphenoxy} methyl) -2,2'-dimethyl- [1,1'- Biphenyl] -3-yl] methoxy} -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(5-{[3 '-({5-[(5-Cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4- (hydroxymethyl) -2-methylphenoxy} methyl) -2-methyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2- (hydroxymethyl) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
3,3′-bis ({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy} methyl)-[1, 1′-biphenyl] -2,2′-dicarbonitrile,
5-({4-Chloro-5-[(2-cyano-3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl}-[1, 1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy} methyl) pyridine-3-carbonitrile,
5-{[5-({2-Cyano-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -3 -Yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
5-{[4-Chloro-5-({2-cyano-3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1'- Biphenyl] -3-yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -3-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3- [ (Pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
5-{[5-({2′-cyano-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl]- 3-yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
5-{[5-({2-Cyano-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -3 -Yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
5-[(4-Chloro-2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-[(3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridine-2) -Yl) oxy] methyl} -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl) methoxy] phenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-({4-Chloro-5-[(2-cyano-3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) oxy] methyl}-[1, 1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] -2-[(cyclopropylamino) methyl] phenoxy} methyl) pyridine-3-carbonitrile,
5-{[5-({2-cyano-3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -2′-methyl- [1, 1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
5-[(5-{[2-cyano-3 '-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2- Methylphenoxy} methyl)-[1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile ,
2-({[4-({3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl] -2,2 ′ -Dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
5-[(4-Chloro-2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5 -Dimethoxyphenoxy) methyl] -2-methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) phenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl} methoxy) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-[(2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) Methyl] -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
2-({[4-({3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methyl-5-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl]- 2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -2,6-dimethoxyphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
5-{[(3-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-[(3 '-{[(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -6-methoxypyridine- 2-yl) oxy] methyl} -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl) methoxy] pyridin-2-yl) oxy] methyl} pyridine-3-carbonitrile,
2-({[4-({3 '-[(2-chloro-4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -5-[(pyridin-3-yl) methoxy] phenoxy) methyl]- 2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
5-[(5-{[2-cyano-3 ′-({5-[(5-cyanopyridin-3-yl) methoxy] -4- (hydroxymethyl) -2-methylphenoxy} methyl) -2 ′ -Methyl- [1,1'-biphenyl] -3-yl] methoxy} -2- (hydroxymethyl) -4-methylphenoxy) methyl] pyridine-3-carbonitrile,
5-({2-[(azetidin-1-yl) methyl] -5-{[3 '-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -5-[(5-cyanopyridin-3- Yl) methoxy] -2-methylphenoxy} methyl) -2-cyano- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -4-methylphenoxy} methyl) pyridine-3-carbonitrile,
5-({2-[(azetidin-1-yl) methyl] -5-{[3 '-({4-[(azetidin-1-yl) methyl] -5-[(5-cyanopyridin-3- Yl) methoxy] -2-methylphenoxy} methyl) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] methoxy} -4-methylphenoxy} methyl) pyridine-3-carbonitrile,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -2 , 2′-Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol ,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1 '-Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzoxazol-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-({2- [3 ′-(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1 ′ -Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzoxazol-5-yl} amino) ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzothiazo-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1 ′ -Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzothiazo-5-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzothiazo-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1 ′ -Biphenyl] -3-yl] -1,3-benzothiazo-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
3,3′-bis (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl)-[1,1′- Biphenyl] -2,2′-dicarbonitrile,
3,3′-bis (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -2,2′-dicarbo Nitrile,
2-[({2- [3 ′-(7-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -2 , 2′-Dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-7-yl} methyl) amino] ethane-1-ol ,
2-{[(8-chloro-2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1, 1′-biphenyl] -3-yl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
3- (8-Chloro-6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -3 '-[(4 -{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1'-biphenyl] -2-carbonitrile,
3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -3,5-dimethoxyphenoxy) methyl] -3- (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1 , 2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -3- (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2 , 4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl)-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl} -1,3-benzoxazol-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
3- (5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}- 2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl} -1,3-benzoxazol-5-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl} -1,3-benzothiazo-5-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl} -1,3-benzothiazo-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-{[(2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
3 ′-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -3- (6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}-[1,2 , 4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -2′-methyl- [1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
2-{[(4-Chloro-2- {3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2,2'-dimethyl- [1, 1′-biphenyl] -3-yl} -1,3-benzoxazol-6-yl) methyl] amino} ethane-1-ol,
3- (4-Chloro-6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino ] Methyl} -2-methylphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3- (5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl}- 3,5-dimethoxyphenoxy) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2-carbonitrile,
3- (4-Chloro-6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -1,3-benzoxazol-2-yl) -3 '-[(4-{[(2-hydroxyethyl) amino ] Methyl} -2-methylphenoxy) methyl] -2'-methyl- [1,1'-biphenyl] -2-carbonitrile,
2-[({2- [3 '-(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2H-indazol-2-yl) -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl] -2H-indazol-5-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 '-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2H-indazol-2-yl) -2,2'-dimethyl- [1,1'-biphenyl ] -3-yl] -2H-indazol-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 '-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-b] pyridazin-2-yl) -2,2'-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({6- [3 ′-(2-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-6-yl) -2, 2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-b] [1,2,4] triazin-2-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(6-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} imidazo [1,2-a] pyrazin-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1 , 1′-biphenyl] -3-yl] imidazo [1,2-a] pyrazin-6-yl} methyl) amino] ethane-1-ol,
2-({[4-({3- [2- (4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) -7-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl] -2- Methylphenyl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-({[4-({3- [2- (3-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) -7-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl] -2- Methylphenyl} methoxy) -3-methylphenyl] methyl} amino) ethane-1-ol,
2-{[(4- {6- [2- (4-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) -7-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl] -7-methyl -1,3-benzoxazol-2-yl} phenyl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-{[(3- {6- [2- (3-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} phenyl) -7-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl] -7-methyl -1,3-benzoxazol-2-yl} phenyl) methyl] amino} ethane-1-ol,
2-[({2- [3 ′-(5-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] -2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl} methyl) amino] ethane-1-ol, or
2-[({6- [3 ′-(3-{[(2-hydroxyethyl) amino] methyl} -2-methoxy-5H, 6H, 7H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl ) -2,2′-dimethyl- [1,1′-biphenyl] -3-yl] -2-methoxy-5H, 6H, 7H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-3-yl} methyl) amino The compound according to claim 1, 2, or 3, which is ethane-1-ol.
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