JP2019523303A - 治療方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン（6,7-epoxy-4,5,9,12,13,20-hexahydroxy-1-tigliaen-3-one）誘導体を少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて用いて肥満細胞腫瘍及び軟部組織肉腫を治療する方法に関する。特定の実施形態において、前記チグリアエン-3-オン誘導体は、12,13-アシル又はエーテル誘導体であり、前記誘導体化合物は、限局的に腫瘍又は肉腫に送達される。特定の実施形態において、少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤は、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤及びそれらの混合物から選択される。

Description

本発明は、6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン（6,7-epoxy-4,5,9,12,13,20-hexahydroxy-1-tigliaen-3-one）誘導体を少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて用いて肥満細胞腫瘍及び軟部組織肉腫を治療する方法に関する。特定の実施形態において、チグリアエン-3-オン誘導体は、12,13-アシル又はエーテル誘導体であり、誘導体化合物は、局所的に腫瘍又は肉腫に送達される。
癌治療薬の研究開発に多大な努力が費やされているにもかかわらず、新規の癌治療法、特に固形腫瘍に対するかなりの要求が残っている。
手術及び電離放射線は、固形腫瘍の局所的治療のための現在の標準的な治療である。しかしながら、癌患者全体の3分の1のみがこの方法を用いて治療に成功し、手術に対する恐れ及び美観を損なうこと、吐き気、嘔吐、上皮表面への損傷、不妊及び放射線により美観を損なうことを含む副作用は、重大な悪影響を及ぼす可能性がある。手術及び放射線の有効性はまた、患者の状態、隣接組織への腫瘍の近接性及び/又は浸潤性、接近不可能性、大きな腫瘍容積及び治療の繰り返し過程に対する正常組織の不耐性に依存する。広範囲の固形腫瘍に対するより優れた局所療法が依然として必要とされている。
コンパニオンアニマルはまた、多くの人々の生活の中で重要な役割を果たすようになり、コンパニオンアニマルの所有権者は、世界中で増えている。コンパニオンアニマルの癌は、獣医師とペットの飼い主の両方にとって主要な心配事である。モリス動物財団（Morris Animal Foundation）によると、癌は、2歳以上のペットの主要な死因である。世界中で、4匹に1匹の犬、6匹に1匹の猫が、生きている間のある時点で癌を発症し、10歳以上の犬のほぼ50%がこの疾患で死亡すると推定されている。ペットの飼い主が癌治療を希望し、その費用を負担する意思があるのにもかかわらず、多くの獣医師は、癌を、最も困難であり、最も成功していない治療の領域として認識する。
肥満細胞腫（MCT）は、イヌにおいて癌の最も一般な形態であり、全てのイヌの皮膚がんの約16〜21%を占める。これに続き、軟部組織肉腫（STS）が約15%を占める。MCT及びSTSの標準的な治療方法は、通常は、広いマージンをとった腫瘍の外科的切除である。これが不可能な場合、化学療法、放射線療法及び細胞減少手術のうちの1つ又は組み合わせが行われる。これらの治療的アプローチは、多くの場合、高価であり、成功率が低く、そして中程度〜重度の副作用をもたらす。その結果として、改善された生活の質の結果を伴う有効な治療法に対する要求が依然として存在する。
本発明は、少なくとも1つの他の治療薬と組み合わせた6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン誘導体が、局所投与によるMCT及びSTSの治療に特に有効であるという発見に少なくとも部分的に基づく。
第1の態様において、本発明は、対象に式（I）:
Figure 2019523303
 （式中、
R1及びR2が、-C1-20アルキル、-C2-20アルケニル、-C2-20アルキニル、-C(O)C1-20アルキル、-C(O)C2-20アルケニル-C(O)C2-20アルキニルから独立して選択され; ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルが、-OH、-SH、-OC1-4アルキル、-SC1-4アルキル、-halo、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-SCF3、-SCHF2、-SCH2F、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-NO2、から選択される1つ以上の基で任意に置換され得る）、
の化合物、
又は少なくとも1つの他の治療薬と組み合わせたその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象においてMCT又はSTSを治療する方法を提供する。
本発明の他の態様において、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1つの第2の薬学的に活性な剤を含むキットが提供される。
本明細書において、先行技術の文献が参照される場合、そのような参照は、その刊行物が、オーストラリア又は他の何れかの国においても当該技術分野における一般常識の一部を形成することを承認する役割を担わない。
Blackwood, L., Murphy, S., Buracco, P., De Vos, J.P., De Fornel-Thibaud, P., Hirschberger, J., Kessler, M., Pastor, J., Ponce, F., Savary-Bataille, K. and Argyle, D.J. (2012) European consensus document on mast cell tumours in dogs and cats. Vet Comp Oncol: doi:10.1111/j.1476-5829.2012.00341.x. Celikoglu, F., Celikoglu, S.I., and Goldberg, E.P. (2008) Techniques for intratumoural chemotherapy of lung cancer by bronchoscopic drug delivery. Cancer Therapy 6:545-552. Eisenhauer, E.A., Therase, P., Bogaerts, J., Schwartz, L.H., Sargent, D., Ford, R., Dancey, J., Arbuck, S., Gwyther, S., Mooney, M., Rubinstein, L., Shankar, L., Dodd, L., Kaplan, R., Lacombe, D., and Verweij, J. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J Cancer 45(2): 228-247. Faustino-Rocha, A., Oliveira, P.A., Pinho-Oliveira, J. et al.: Estimation of rat mammary tumor volume using caliper and ultrasonography measurements, Lab Dogs (NY) 42(6):217-224, 2013. Fox, F.E., Rosentahl, R.C., Twedt, D.C., Dubielzig, R.R., MacEwen, E.G. and Grauer, G.F. (1990) Plasma histamine and gastrin concentrations in 17 dogs with mast cell tumors. J Vet Intern Med 4(5):242-246. Ishiguro, T., Kadosawa, T., Takagi, S., Kim, G., Ohsaki, T. and Bosnakovski, D. (2003) Relationship of disease progression and plasma histamine concentrations in 11 dogs with mast cell tumors. J Vet Intern Med 17(2):194 - 198. doi: 10.1111/j.1939-1676.2003.tb02433.x. Koplitz, S.L., Scott, M.A., Cohn, L.A. (2001) Effects of platelet clumping on platelet concentrations measured by use of impedance or buffy coat analysis in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 219(11): 1552- 1556. Mason, D (2012) Prednisone therapy in dogs and cats (Veterinary Emergency Clinic Internal Medicine News). Available from: vectoronto.com/content/uploads/2012/12/InternalMedicineNews4.pdf [16 Dec 2015]. Monga, S.P., Wadleigh, R., Sharma, A., Adib, H., Strader, D., Singh, G., Harmon, J.W., Berlin, M., Monga, D.K., and Mishra, L. (2000) Intratumoural therapy of cisplatin/epinephrine injectable gel for palliation in patients with obstructive esophageal cancer. Am J Clin Oncol (CCT) 23: 386-392. Pimental, T.A., Sampaio, A.L.F., D’Acquisto, F., Perretti, M. and Oliani, S.M. (2011) Blood, lymphatics, immune system, stem cells. An essential role for mast cell as modulators of neutrophils influx in collagen-induced arthritis in the mouse. Lab Invest. 91: 33-42, 2011. Thompson et al.: Canine subcutaneous mast cell tumor: characterization and prognostic indices. Vet. Pathol. 48(1): 156-168, 2011. Veterinary Cooperative Oncology Group - common terminology criteria for adverse events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.1, Vet Comp Oncol. July 2011. （< http://www.vetcancersociety.org/members/files/2012/01/CTCAE-v1-1.pdf> から利用可能[18 Mar 2015]）
・発明の詳細な説明
・定義
別段の定めが無い限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料の何れかは、本発明の実施又は試験に用いられ得るが、好ましい方法及び材料が記載される。本発明の目的のために、以下の用語が、下記において定義される。
冠詞「a」及び「an」は、本明細書において、かかる冠詞の文法上の目的語の1つ又は2つ以上（すなわち、少なくとも1つ）を指すために用いられる。例として、「1つの要素（an element）」は、1つの要素又は複数の要素を意味する。
本明細書では、用語「約」は、参照量、レベル、値、寸法、サイズ又は総量に対して最大30%、25%、20%、15%又は10%だけ変動する量、レベル、値、寸法、サイズ又は総量を指す。
本明細書を通して、前後関係で別段の要求が無い限り、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」という語は、記載された工程若しくは要素又は2以上の工程若しくは要素の群の包含を意味するが、他の工程若しくは要素又は2以上の工程若しくは要素の群の何れかを排除することを意味しないことが解される。
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する任意に置換されていてもよい直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指す。適切な場合、アルキル基は、特定の数の炭素原子、例えば、1、2、3、4、5、又は6個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を含む-C1-C6アルキルを有し得る。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-メチルプロピル、ブチル、s-及びt-ブチル、ペンチル、2メチルブチル、3メチルブチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル及びエイコシルを含む。
用語「アルケニル」は、2〜20個の炭素原子を有し、少なくとも1つが二重結合を有する、任意に置換されていてもよい不飽和直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を指す。適切な場合において、アルケニル基は、特定の数の炭素原子、例えば、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を含むC2-C6アルケニルを有し得る。アルケニル基の非限定的な例は、エタニル、プロペニル、イソプロペニル、1-メチルプロップ-1-エニル、ブテニル、2-メチルプロップ-1-エニル、2-メチルプロップ-2-エニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプト-1,3-ジエン、ヘックス-1,3-ジエン、ノン-1,3,5-トリエン及び同様のものを含む。
用語「アルキニル」は、2〜20個の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合を有する任意に置換されていてもよい不飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素を指す。適切な場合において、アルキニル基は、例えば、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を含むC2-C6アルキニルを有し得る。アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを含む。
本明細書で使用される用語「アシル」は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基で置換されたカルボニル基C(=O)を含む。例えば、アシル基は、-C(O)C1-20アルキル、-C(O)C2-20アルケニル及び-C(O)C2-20アルキニルを含む。
用語「と組み合わせて（in combination with）」は、一緒に用いられる複数の治療剤であって、活性化合物が同時又は互いに重複する時間に生物学的に活性であるように用いられるものを指す。組み合わせは、単一の組成物中にあってもよく、又は組成物の各成分は、同時又は連続投与のための別々の組成物中にあってもよい。組み合わせにおいて、1つの成分は、治療期間中に1回のみ投与され得、一方、他の成分は、単回投与された成分の前日、同日又は後日に複数回投与され得る。
式（I）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容される塩の製造における中間体として有用であり得る、又は貯蔵若しくは輸送中に有用であり得るため、薬学的に許容されない塩も本発明の範囲内にある。適切な薬学的に許容される塩は、限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸等の薬学的に許容される無機酸の塩、又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチルスルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸等の薬学的に許容される有機酸の塩を含む。
塩基との塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンとともに形成されたものを含む。
塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロライド等の低級アルキルハライド、ブロマイド及びヨウ化物; 硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキル; 及びその他のような剤で四級化され得る。
式（I）の化合物は、不斉中心を有し、従って、2つ以上の立体異性体の形態で存在し得ると認識され得る。従って、化合物は、例えば、約95%又は97%ee又は99%ee超等の約90%ee超の1つ以上の不斉中心での実質的に純粋な異性体形態、並びにそれらのラセミ混合物を含む混合物であり得る。そのような異性体は、天然資源からの単離によって、例えば、キラル中間体を用いる不斉合成によって、又はキラル分割によって得ることが出来る。本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明はまた、実質的に純粋なシス（Z）又はトランス（E）形態の化合物又はそれらの混合物に関する。
式（I）の化合物は、植物若しくは植物の一部からの単離によって、又は単離された化合物の誘導体化によって、又はWO 07/070985及びWO2014/169356に記載されているような関連化合物の誘導体化によって得ることが出来る。
本発明の方法
本発明は、対象におけるMCT又はSTSの治療に関する。肥満細胞腫としても知られるMCTは、肥満細胞からなる円形細胞腫であるか、又は腫瘍に類似した肥満細胞の蓄積若しくは小節（nodule）である。MCTは、悪性又は良性の場合がある。腫瘍の悪性度は、生検によって決定される:
グレードI−転移の可能性が低い高分化細胞及び成熟細胞。
グレードII−局所浸潤及び中程度の転移挙動の可能性を有する中間分化細胞。
グレードIII−転移の可能性が高い未分化未成熟細胞。
当該疾患はまた、WHOシステムに従って病期分類される:
ステージI−リンパ節に拡がっていない単一の皮膚腫瘍。
ステージII−周囲のリンパ節に拡がった単一の皮膚腫瘍。
ステージIII−リンパ節転移の有無にかかわらず、皮膚の深部に浸潤している複数の皮膚腫瘍又は大きな腫瘍
ステージIV−脾臓、肝臓、又は骨髄への転移、又は血液中の肥満細胞の存在を伴う腫瘍。
猫の場合、MCTは、組織球性で、皮下結節として現れることがある。
STSは、線維肉腫（fibrosarcoma）、悪性線維性組織球腫（malignant fibrous hystiocytoma）、皮膚線維肉腫（dermatofibrosarcoma）、脂肪肉腫（liposarcoma）、粘液肉腫（myxosarcoma）、横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）、悪性間葉腫（malignant mesenchymoma）、平滑筋肉腫（leiomyosarcoma）、血管肉腫（hemangiosarcoma）、カポジ肉腫（Karposi’s sarcoma）、リンパ管肉腫（lymphangiosarcoma）、未分化肉腫（undifferentiated sarcoma）、滑膜肉腫（synovial sarcoma）、末梢神経鞘腫瘍（peripheral nerve sheath tumor）、神経線維肉腫（neurofibrosarcoma）、多形型肉腫（pleomorphic sarcoma）、骨外性軟骨肉腫（extraskeletal chondrosarcoma）、骨外性骨肉腫（extraskeletal osteosarcoma）、胎児性肉腫（embryonyl sarcoma）、乳児血管周皮細胞腫（infantile haemangiopericytoma）（血管周囲壁腫瘍(perivascular wall tumor)）、悪性シュワン腫（malignant schwannoma）、神経原性肉腫（neurogenic sarcoma）、胞巣状軟部肉腫（alveolar soft part sarcoma）、骨外性粘液性軟骨肉腫（extraskeletal myxoid chondrosarcoma）又は骨外性間葉肉腫（extraskeletal mesenchymal sarcoma）であり得、特に、末梢神経鞘腫瘍、血管周囲壁腫瘍、脂肪肉腫、粘液肉腫、多形型肉腫、悪性シュワン腫及び未分化肉腫であり得る。いくつかの実施形態において、STSは、線維肉腫、悪性線維性組織球腫又は皮膚線維肉腫ではない。
MTC又はSTSは、対象の体の上又は体内のどこにでも位置し得る。いくつかの実施形態において、MTC又はSTSは、体の表面上又は体の表面上からアクセス可能な場所に位置される。特定の実施形態において、腫瘍又は肉腫は、皮膚又は皮下の腫瘍である。
本発明の方法において有用な化合物は、式（I）:
Figure 2019523303
 （式中、
R1及びR2が、-C1-20アルキル、-C2-20アルケニル、-C2-20アルキニル、-C(O)C1-20アルキル、-C(O)C2-20アルケニル及び-C(O)C2-20アルキニルから独立して選択され;
各アルキル、アルケニル及びアルキニルが、-OH、-SH、-OC1-4アルキル、-SC1-4アルキル、-ハロ、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-SCF3、-SCHF2、-SCH2F、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-NO2から選択される1つ以上の基で任意で置換され得る）
のチグリアエン（tigliaenone）化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態において、R1及びR2が、-C1-10アルキル、-C2-10アルケニル、-C2-10アルキニル、-C(O)C1-10アルキル、-C(O)C2-10アルケニル及び-C(O)C2-10アルキニル、特に、-C(O)C1-10アルキル、-C(O)C2-10アルケニル及び-C(O)C2-10アルキニル、そのうえ特に、-C(O)C1-10アルキル及び-C(O)C2-10アルケニルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R1は、-C(O)C1-10アルキル、特に-C(O)C1-6アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R2は、-C(O)C1-10アルキル及び-C(O)C2-10アルケニル、特に-C(O)C1-6アルキル及び-C(O)C2-6アルケニルから選択される。
特定の実施形態において、式（I）の化合物は、以下:
12-チグロイル-13-(2-メチルブタノイル)-6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン(化合物1)、
12,13-ジ-(2-メチルブタノイル)-6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン(化合物2)、
12-ヘキサノイル-13-(2-メチルブタノイル)-6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン(化合物3)、及び
12,13-ジ-ヘキサノイル-6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン(化合物4)
から選択される。
対象は、MCT又はSTSを有する対象であり、哺乳動物、爬虫類、鳥又は魚である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト対象である。他の実施形態において、対象は、コンパニオンアニマル、家畜、捕獲野生動物又は実験動物である。適切なコンパニオンアニマルは、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット及びトリが含まれる。適切な家畜は、ウシ、ブタ、ヒツジ、シカ、アルパカ、ヤギ、ラマ、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ウズラ、ヤマウズラ及び同様のものを含む。適切な捕獲野生動物は、例えばシマウマ、キリン、レイヨウ、バッファロー、ライオン、トラ、チーター、ヒョウ、ハイエナ、ディンゴ、サル、コアラ、カンガルー、ウォンバット、ポッサム、タスマニアンでビル、カモノハシ、エキドナ、及び同様のものを含む。
特定の実施形態において、対象は、コンパニオンアニマル又は家畜、特には、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ又はブタであり、そのうえ特には、イヌ、ネコ又はウマであり、最も特には、イヌ又はネコである。
式（I）の化合物は、腫瘍の治療を可能にする何れかの様式で投与され得るが、特定の実施形態において、投与は、例えば、腫瘍上又は腫瘍内への直接投与である。いくつかの実施形態において、限局性投与（localised administration）は、局所投与（topical administration）である。いくつかの実施形態において、限局性投与は、腫瘍への直接投与である。特定の実施形態において、式（I）の化合物は、腫瘍（腫瘍内）に直接注射により投与される。式（I）の化合物は、腫瘍内の1つ以上の部位に投与され得る。この実施形態において、腫瘍内投与は、注射針を腫瘍内の部位に挿入し、次いで式（I）の化合物を注射しながら針を半径方向に動かし、化合物が腫瘍全体に確実に分散するようにすることであり得る。
他の実施形態において、投与は、式（I）の化合物が、MCT又はSTSの部位に、ゲル、軟膏、クリームローション、包帯剤、経皮パッチ又は湿布剤の形態で局所的に投与される局所投与である。特定の実施形態において、投与は、腫瘍部位へのゲル、ローション、クリーム又は軟膏製剤の局所投与である。
式（I）の化合物は、有効量で投与される。「有効量」は、例えば、腫瘍の大きさを減少させるため、又は腫瘍全体を破壊するために、所望の反応を達成するために少なくとも部分的に必要な量を意味する。量は、治療される個体の健康状態及び体調、治療される個体の分類群、組成物の製剤化、腫瘍の大きさ、病状の評価、及び他の関連因子に応じて変化する。量は、日常的な試験を通して決定され得る比較的広い範囲内に入ると予想される。有効量は、例えば、1回の用量につき体重1kg当たり約0.1ngから体重1kg当たり1gの範囲内であり得る。投与量は、好ましくは、1回の用量につき体重1kg当たり1μg〜0.5gの範囲、例えば1回の用量につき体重1kg当たり0.1μg〜100mgの範囲である。一実施形態において、用量が、腫瘍内に投与される場合、用量は、1kg当たり0.1mg〜5mgの範囲、特に0.25mg/kg用量等の0.1〜1mg/kg用量である。他の実施形態において、用量は、1回の用量につき0.01mg〜20mg、特に1回の用量につき0.05〜10mg、そのうえ特に、1回の用量につき0.1〜約5mgの範囲である。投与レジメンは、最適な治療反応が得られるように調製され得る。例えば、いくつかの実施形態において、投与が、腫瘍内である場合、式（I）の化合物は、1回投与され、そして治療の進行がモニターされる。いくつかの実施形態において、腫瘍が完全に消散しない場合、又は腫瘍が再発する場合、2回目の投与が行われる。いくつかの実施形態において、投与が局所的である場合、局所用化合物製剤は、ゲル、クリーム、軟膏又はローションの形態で腫瘍部位に直接投与され得る。治療の頻度は、腫瘍、その大きさ、治療されている対象等に依存すると予想される。いくつかの実施形態において、腫瘍が、消散するまで、局所製剤は、毎週適用され得る。他の実施形態において、治療は、単回治療であり、腫瘍が完全に消散しない場合にのみ第2の治療が投与される。
式（I）の化合物は、そのまま投与され得るが、好ましい実施形態において、当該化合物は、化合物を腫瘍に効果的に投与することを可能にする組成物に製剤化される。本発明のいくつかの実施形態において、化合物は、注射による投与、特に腫瘍内に注射による投与のために製剤化される。他の実施形態において、化合物は、ゲル、クリーム、軟膏又はローションの形で局所塗布用に製剤化される。化合物は、注射用液、ゲル、クリーム、ローション、軟膏又は局所用液として製剤化され得、必要に応じて薬学的に許容される担体、賦形剤及びアジュバントを含む。「薬学的に許容される」とは、安全に使用することが出来る固体又は液体の充填剤又は希釈剤を意味する。特定の投与経路に応じて、当該技術分野において周知の様々な担体を使用することが出来る。
液体形態調製物は、溶液、懸濁液及び乳濁液、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を含む。注射用液体製剤は、1,2-プロパンジオール、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ガンマシクロデキストリン又は2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンの水性溶液、生理食塩水又はポリエチレングリコール溶液、緩衝剤を含む又は含まない溶液として製剤化され得る。好ましいpHの範囲は、3.5〜4.5である。適切な緩衝液は、調製物をpH3.5〜4.5で緩衝し、限定されないが、酢酸緩衝液及びクエン酸緩衝液を含む。
従って、式（I）の化合物は、注射、例えばボーラス注射による投与用に製剤化され得、そしてアンプル、プレフィルド注射器、小容量点滴、又は防腐剤を加えた多容量容器中に、単位服用量形態で提供され得る。組成物は、油性又は水溶性ビヒクルでの懸濁液、液剤、又は乳剤のような形態をとることができ、そして懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤等の製剤化剤を含み得る。あるいは、活性成分は、例えば、使用前に滅菌されたパイロジェンフリーの水等の適切なビヒクルで構成するための滅菌された固体を無菌的に単離することによって、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉末形態であり得る。
いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、局所投与用に製剤化される。表皮又は他の器官への局所投与のために、式（I）の化合物は、ゲル、軟膏、乳剤、ペースト、クリーム若しくはローション、又は経皮パッチとして製剤化され得る。ゲルは、適切な増粘剤を使用し、それらを化合物の水性イソプロパノール組成物等の水性/アルコール性組成物に加えることによって調製され得る。ポリビニルカルボキシポリマー、カルボマー（Carbomer）940等の適切な増粘剤又はゲル化剤は、当該技術分野において公知である。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を加えて水性又は油性基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、及び一般に、1つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有し得る。
いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、単回投与される。他の実施形態において、腫瘍又は肉腫はモニターされ、例えば、残存腫瘍細胞が存在する場合、一定期間の後に、第2の用量が投与され得る。いくつかの実施形態において、腫瘍が再発する場合、第2の用量が投与される。第2の用量は、例えば、初回用量から1か月〜1年後に投与され得る。
式（I）の化合物は、別々に、同時に若しくは順次の何れか、又は少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤と同じ組成物で投与される。いくつかの実施形態において、他の少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤は、支持薬又は予防薬である。支持薬は、有害な副作用の可能性を減らすために予防的に投与されてもよく、又は副作用若しくは治療に関連する他の医学的事象に反応して投与されてもよい。例えば、式（I）の化合物は、1、2、3又はそれ以上の抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、ホルモン剤、制吐剤、抗原虫性化合物、心臓用剤、抗生物質及び/又はプロトンポンプ阻害剤、又は他の胃保護剤と組み合わせて投与され得る。適切な抗炎症剤は、メロキシカム（meloxicam）、ピロキシカム（piroxicam）、オキシカム（oxicam）、アスピリン（aspirin）、ジフニサル（difunisal）、イブプロフェン（ibuprofen）、カプロフェン（carprofen）、デクスイブプロフェン（dexibuprofen）、ナプロキセン（naproxen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、インドメタシン（indomethacin）、トルメチン（tolmetin）、メフェナム酸（mefenamic acid）、ヌミスリド（numisulide）及び同様のもの、並びにヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、プレドニゾロン（prednisolone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プレドニゾン（prednisone）、ブデソニド（budesonide）、ベタメタゾン（betamethasone）、トリアムシノロン（triamcinolone）及びデキサメタゾン（dexamethasone）等の副腎皮質ステロイド（corticosteroid）等の非ステロイド系抗炎症剤を含む。適切な抗ヒスタミン剤は、セチリジン（cetirizine）、ピリラミン（pyrilamine）、ロラチジン（loratidine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、フェニラミン（pheniramine）、デクスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）、ラニチジン（ranitidine）、シメチジン（cimetidine）、ファモチジン（famotidine）、ラフチジン（lafutidine）、ニザチジン（nizatidine）、プロメタジン（promethazine）及びロキサチジン（roxatidine）を含む。適切な抗生物質は、ペニシリン（penicillin）、アンピシリン（ampicillin）、アモキシシリン（amoxycillin）、フルクロキサシリン（flucloxacillin）、ジクロキサシリン（dicloxacillin）、メチシリン（methacillin）、カルベニシリン（carbenicillin）及びノロシリン（norocillin）ベータラクタム系抗生物質（beta-lactam antibiotics）; セファレキシン（cephalexin）、セファセトリル（cefacetrile）、セファドロキシル（cefadroxil）、セファログリシン（cefaloglycin）、セファロニウム（cefalonium）、セファロジジン（cefalordidine）、セファトリジン（cefatrizine）、セアクロル（ceaclor）、セフプロキシル（cefproxil）、セフゾナム（cefuzonam）、セフメトゾール（cefmetozole）、ロラカルベフ（loracarbef）、セフノミックス（cefminox）、セフジニル（cefdinir）、セフポドキシム（cefpodoxime）、及びセフピロム（cefpirome）等のセファロスポリン（cephalosporins）; イミペネム（imipenem）、メロペネム（meropenem）、エルタペネム（ertapenem）、ダリペネム（daripenem）、パニペネム（panipenem）及びビアペネム（biapenem）等のカルバペネム（carbapenem）; ゲンタマイシン（gentamicin）、ストレプトマイシン（streptomycin）、ネオマイシン（neomycin）、カナマイシン（kanamycin）、バンコマイシン（vancomycin）、エリスロマイシン（erythromycin）及びアシスロマイシン（asithromycin）等のアミノグリコシド（aminoglycosid）; リネゾリド（linezolid）及びポジゾリド（posizolid）等のオキサゾリジノン（oxazolidinone）; クリンダマイシン（clindamycin）等のリンコサミド（lincosamide）; オキソリン酸（oxolinic acid）、シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、エノキサシン（enoxacin）、オフロキサシン（ofloxacin）、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、レボフロキサシン（levofloxacin）及び
ジフロキサシン（difloxacin）等のキノリン（quinoline）; 及びスルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）、スルファジアジン（sulfoadiazine）及びスルファセタミド（sulfacetamide）等のスルホンアミド（sulfonamide）、クロロヘキシジン（chlorhexidine）等の他の抗菌剤又はアモキシクラブ（amoxyclav）（アモキシシリン（amoxycillin）及びクラブリン酸（clavulinic acid））等の混合物を含む。適切な鎮痛剤及び鎮静剤は、アスピリン（aspirin）、トラマドール（tramadol）、メサドン（methadone）、ブプレノルフィン（buprenorphine）、モルヒネ（morphine）、コデイン（codeine）、フェンタニル（fentanyl）、アセチルプロマジン（acetylpromazine）、リグノカイン（lignocaine）及び同様のものを含む。適切なプロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール（omeprazole）を含み、他の胃保護薬は、ファモチジン（famotidine）等のヒスタミンH2受容体アンタゴニストを含む。適切なホルモンは、スチルベストロール（stilboestrol）等のホルモン代替品を含む。適切な制吐剤は、クエン酸マロピタント（maropitant citrate）を含む。適切な抗原虫性化合物は、メトロニダゾール（metronidazole）を含む。適切な抗真菌化合物は、ミコナゾール（miconazole）又はクロルヘキシジン（chlorhexidine）を含むミコナゾールを含む。適切な心臓用剤は、ソタロール（sotalol）及びプロプラノロール（propranolol）を含む。
特定の実施形態において、特に腫瘍がMCTである場合、式（I）の化合物は、抗ヒスタミン剤と組み合わせて投与され得る。これは、MCTが、治療中にヒスタミンを放出する可能性があるためである。特定の実施形態において、抗ヒスタミン剤は、セチリジン、ロラチジン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ファモチジン及びラニチジンから選択される。抗ヒスタミン剤の投与は、経口投与又は注射、例えば、皮下又は筋肉内注射によるものであり得る。抗ヒスタミン剤の量は、当該分野で一般的に使用されているものが含まれる。例えば、セチリジンは、約0.25mg/kgの量で、クロフェニラミンは、約5mg/10kgの量で投与され得る。抗ヒスタミン剤は、式（I）の化合物の投与時に投与され得、そして医師又は獣医師によって決定されるように、1〜10日間又は1〜8日間、又は1〜5日間、毎日継続され得る。
いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、抗炎症剤と組み合わせて投与され得る。特定の実施形態において、式（I）の化合物は、抗炎症剤、例えば、メロキシカム、ピロキシカム、オキシカム、アスピリン、ジフニサル、イブプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、トルメチン、メフェナム酸、ヌミスリド又はヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシナロン及びコルチコステロイドと組み合わせて投与され得る。特定の実施形態において、式（I）の化合物は、コルチコステロイド、特にプレドニゾロンと組み合わせて投与され得る。コルチコステロイドは、通常使用される量で通常の投与経路によって投与され得る。例えば、0.5mg/kgのプレドニゾロンを3日間の間1日当たり2回、次いで0.5mg/kgの3〜5日の間1日当たり1回の経口投与は、化合物1の投与の前に、一緒に又はその後に、当日開始することに適した投与レジメンであり得る。投与レジメンは、医師又は獣医師によって決定され得る。
ファモチジン及びオメプラゾール等の他の剤を用いて、胃腸の副作用を減らすことが出来る。
いくつかの実施形態において、組合せは、1つの補助薬物と共に1つの式（I）の化合物を含む。
他の実施形態において、組合せは、2つの補助薬物と共に1つの式（I）の化合物を含む。
他の実施形態において、組合せは、3つの補助薬物と共に1つの式（I）の化合物を含む。
他の実施形態において、組合せは、4つの補助薬物と共に1つの式（I）の化合物を含む。
他の実施形態において、組合せは、5つの補助薬物と共に1つの式（I）の化合物を含む。
他の実施形態において、組合せは、6つの補助薬物と共に1つの式（I）の化合物を含む。
少なくとも1つの他の薬物療法は、治療前（Pre-Tx）及び式（I）の化合物による治療後（Post-Tx）に分けられる。
いくつかの実施形態において、治療される腫瘍が、MCTである場合、対象は、抗ヒスタミン剤、特に抗ヒスタミン剤及び抗炎症剤を含む治療前レジメンで治療され得る。
いくつかの実施形態において、治療される腫瘍が、MCTである場合、対象は、抗ヒスタミン剤、特に抗ヒスタミン剤及び抗炎症剤を含む治療後レジメンで治療され得る。
いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、抗ヒスタミン剤と組み合わせて投与され、ここで、抗ヒスタミン剤は、式（I）の化合物による治療の日に、治療の前及び/又はその後の治療に続き及び/又は治療後1〜10日、1〜8日、1〜6日又は1〜5日の各日で投与される。任意で、抗ヒスタミン化合物は、式（I）の化合物による治療の前日に投与され得る。
いくつかの実施形態において、抗ヒスタミン剤が投与される場合、抗ヒスタミン剤は、H1抗ヒスタミン剤であり得る。いくつかの実施形態において、1治療日（0日目）に式（I）での治療前に与えられた抗ヒスタミン剤は、1日前の前治療として及び0〜5日目の後治療として与えられた抗ヒスタミン剤とは異なる。特定の実施形態において、治療前（1日前）及び治療後のヒスタミンの投与量は、その抗ヒスタミン薬に対して通常提供される用量、例えば0.25mg/kgの経口セチリジンで経口投与される。いくつかの実施形態において、式（I）の化合物を投与する前の治療日により多い投与量の抗ヒスタミン剤が与えられる。より多い投与量は、経口又は非経口等の何れかの適切な手段によって投与され得る。いくつかの実施形態において、より多い投与量の抗ヒスタミン剤は、筋肉内に投与される。より多い投与量の抗ヒスタミン剤は、前治療/後治療の抗ヒスタミン剤と同じであっても異なっていてもよい。一実施例において、0日目に投与される治療前の抗ヒスタミン剤は、10kg以下の対象について5mgの筋肉内用量、又は5mg/10kgのクロルフェニラミンである。
いくつかの実施形態において、抗ヒスタミン剤に加えて、併用療法は、抗炎症剤及び/又は鎮痛性化合物をさらに含む。
いくつかの実施形態において、抗炎症性化合物は、治療の日に式（I）の化合物で治療する前に投与され、その後、次の日から1日〜5日間投与される。任意で、抗炎症性化合物は、式（I）の化合物による治療の前日に投与される。
いくつかの実施形態において、抗炎症性化合物は、メロキシカム等の任意のいくつかの鎮痛特性を有する非ステロイド性抗炎症剤である。他の実施形態において、抗炎症剤は、プレドニゾロン等のコルチコステロイドである。投与量の抗炎症剤は、特に治療1日前又は治療後1〜5日目に投与される場合、経口送達によって都合よく投与される。通用投与量の抗炎症剤は、例えば、治療1日前〜治療3日後に1日当たり2回、体重当たり0.1mg/kgで投与され得、その後、治療後4〜6日目に1回投与され得る。
式（I）の化合物による治療の日に、抗炎症剤投与量は、治療前又は治療後の投与量と同じに維持され得る。あるいは、より多い投与量の抗炎症剤は、前治療として式（I）の化合物を用い治療の日に投与され得る。例えば、治療前の0日目に体重当たり0.2mg/kgのメロキシカムを皮下投与した。
いくつかの実施形態において、併用療法は、胃保護特性を有する化合物、例えば、オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤又はファモチジン等のヒスタミンH2受容体アンタゴニストを含み得る。そのような治療は、式（I）の化合物での治療後10日目まで、特に治療後8日、治療後6日又は治療後5日にわったって与えられ得る。任意で、胃保護特性を有する化合物は、式（I）の化合物による治療の前日に前治療として、及び治療の日に前治療及び/又は後治療として投与され得る。適切な投与量は、1日1回体重当たり1.0mg/kgの経口オメプラゾール又は1日2回体重当たり0.5mg/kgの経口ファモチジンを含む。
式（I）の化合物による治療の日にさらなる治療、例えば鎮痛剤及び/又は鎮静剤及び/又は制吐剤が投与され得る。
いくつかの実施形態において、腫瘍は、軟部組織肉腫であり、及び少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤は、メトキシカム又はカルボフェム等の非ステロイド系抗炎症剤である。
いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、式（I）の化合物による治療前及び/又は式（I）の化合物による治療後に提供される。抗炎症剤はまた、特に治療後投与のために経口形態で投与され得る。しかしながら、治療当日の治療前投与は、例えば、皮下注射によって非経口的に送達され得る。適切な抗炎症剤の例は、メロキシカム及びカルプロフェンを含む。
いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、鎮痛剤と一緒に投与される。適切な鎮痛剤は、トラマドール等のオピオイド鎮痛剤を含む。
他の態様において、式（I）:
Figure 2019523303
 （式中、
R1及びR2が、-C1-20アルキル、-C2-20アルケニル、-C2-20アルキニル、-C(O)C1-20アルキル、-C(O)C2-20アルケニル及び-C(O)C2-20アルキニルから独立して選択され;
各アルキル、アルケニル及びアルキニルが、-OH、-SH、-OC1-4アルキル、-SC1-4アルキル、-ハロ、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-SCF3、-SCHF2、-SCH2F、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-NO2から選択される1つ以上の基で任意に置換され得る）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用が、少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、MCT若しくはSTSを治療するための薬物の製造において、提供される。
本発明のさらなる態様において、式（I）:
Figure 2019523303
 （式中、
R1及びR2が、-C1-20アルキル、-C2-20アルケニル、-C2-20アルキニル、-C(O)C1-20アルキル、-C(O)C2-20アルケニル及び-C(O)C2-20アルキニルから独立して選択され;
各アルキル、アルケニル及びアルキニルが、-OH、-SH、-OC1-4アルキル、-SC1-4アルキル、-ハロ、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-SCF3、-SCHF2、-SCH2F、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-NO2から選択される1つ以上の基で任意に置換され得る）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、MCT又はSTSの治療に用いられるために提供される。
本発明の他の態様において、1つ以上の式（I）の化合物の投与量及び少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの多の薬学的に活性な剤は、抗ヒスタミン剤及び/又はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、キットは、少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤の1つ以上の投与量を含む。特定の実施形態において、キットは、1用量の式（I）の化合物及び3〜10用量の抗ヒスタミン剤及び/又は3〜10用量のコルチコステロイドを含む。
いくつかの実施形態において、式（I）の化合物の1以上の投与量は、注射用組成物の形態である。他の実施形態において、式（I）の化合物は、ゲル、軟膏、クリーム又はローション等の局所用組成物の形態である。
本発明は、本発明のいくつかの好ましい態様を例示する以下の実施例を参照して説明される。しかしながら、本発明の以下の詳細な説明は、本発明の前述の説明の一般原則に代わるものではないことを理解されたい。
実施例1: 0.4mL/cm3の投与量での円形細胞腫瘍を有するイヌの治療
動物の個体群
試験用のイヌも同様に、イヌの福祉を尊重し管理された。オーストラリア農薬獣医医薬品局（ＡＰＶＭＡ）の小規模試験で許可されたＰＥＲ７２５０（未登録の薬物使用）に記載されている指示に従って、動物は、試験用に登録された。全ての動物は、依頼人が所有し、オーストラリアの登録獣医師によって治療され、病症は、獣医師の直接の監督下で管理された。以下の状況において、登録済のイヌは、試験終了前に除外される可能性がある。
1. 何れかの試験中の時点で、担当獣医師の意見において、イヌの福祉が、化合物1の治療に対して腫瘍の不反応又は重篤な有害事象が原因の危険にさらされている場合、獣医師は、本試験におけるイヌの使用を辞退せることが出来る。辞退した後、イヌの担当獣医師は、支持薬及び獣医師が適切で最も有益であると考える獣医師の治療を施すことが出来る。
2. 飼い主が、試験からイヌを自発的に辞退させることを選択した。
以下の表1の基準を満たした場合、イヌは、試験のために選択された。
Figure 2019523303
除外基準:
担当獣医師の意見において、衰弱した、RCT以外の疾患又は傷害を有していた、気難しい（fractious）又は他の点で当該試験に含めることに適していなかったイヌは登録されなかった。動物登録の詳細は、表2に提供される。
評価からの動物の除外
動物は、試験から除外されなかった。
登録動物の詳細:
Figure 2019523303
薬物治療
30mM酢酸緩衝液、pH4.2を含む40%プロピレングリコール溶液中に1mg/mlの化合物1を含む組成物を調製することにより、腫瘍内注射用に化合物1が調製された。投与量レベルは、0.4 mL/cm3の腫瘍であった。
用量計算:
投薬の日（0日目）に決定されるように、薬物は、腫瘍体積1cm3当たり0.4mL（40%v/v腫瘍）として各イヌに投与された。腫瘍体積は、改変楕円体計算＝1/2×長さ×幅×深さ（cm）を用いて決定された(Monga et al, 2000; Celikoglu et al, 2008)。
用量調製:
指定された用量濃度の薬物の必要量を、適切な大きさの目盛付き無菌注射器に吸引した。
薬物投与の方法:
試験動物に、表4に記載した治療計画に従って投与した。
Figure 2019523303
可能な限り、治療前に腫瘍及び腫瘍を囲む2cmの境界を剃毛した。薬物を送達するために、投与シリンジの針を注射点で腫瘍に挿入し、そして二次元及び三次元で放射状に動かした。治療の投与は、個々の「症例報告書」に記録された。試験中のイヌは、治療後2〜4及び24時間、並びに7（±2）、14（±2）及び28（±2）日目に臨床検査を受けた（及び獣医師の裁量で予定外の来院）。
予防薬及び支持薬
MCTは、肥満細胞顆粒（脱顆粒）からの生理活性物質の放出に関連した腫瘍随伴疾患を引き起こす可能性がある(Fox et al, 1990; Ishiguro et al, 2003)。これらの物質は、ヒスタミン、ヘパリン及びタンパク質分解酵素が含まれる。加えて、多くの炎症誘発性及び組織は快晴の酵素が放出される可能性がある(Pimental et al, 2011)。これらの生理活性物質は、腫瘍部位に浮腫、潰瘍形成、及び腫脹を引き起こし、創傷治癒の遅れ及び局所的凝固異常の原因となる可能性がある(Blackwood et al, 2012)。ごく稀に、腫瘍性肥満細胞から大量のヒスタミンが放出されると、急性アナフィラキシー様反応及び偶発的な虚脱を引き起こす可能性がある(Blackwood et al, 2012)。
各監督の獣医師は、化合物１での治療後の潜在的な腫瘍随伴事象および腫瘍部位壊死を管理するのに適切であると考えられる予防薬および支持薬を提供および記録するための自由範囲を有する。薬物療法は、H1及びH2抗ヒスタミン剤（セチリジン、ロラチジン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ラニチジン）、プロトンポンプ阻害薬（オメプラゾール）、非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）（メロキシカム、カルプロフェン）、オピオイド鎮痛剤（トラマドール、メサドン、ブプレノルフィン）、抗生物質（アモキシシリン/クラブリン酸）及びコルチコステロイド（プレドニゾロン）を含む。
支持薬のスケジュールを表4に示す。
Figure 2019523303
試験スケジュール
表5のスケジュールは、各登録イヌの活動の実施を概算する。試験中の全ての予定された及び予定されていない事象が記録された。
Figure 2019523303
有効性評価
有効性の決定は、最長の一方向の腫瘍測定（直径）を用いて固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）v.1.1ガイドライン（Eisenhauer et al, 2009）に従ってなされた客観的腫瘍測定に基づき行われた。RECIST v.1.1のガイドラインは、10mmの最小基準測定を用いる。腫瘍が測定のために十分に輪郭を保つ限り、これは、当該試験におけるイヌの登録のための条件ではなかった。測定は、治療前並びに治療後7（±2）、14（±2）及び28（±2）日目にデジタルノギスを用いて記録した。長さ（cm）は、最長測定可能直径とされ; 幅（cm）は、腫瘍の長さに垂直な最も広い点とされ; 及びノギスを用いてMCTを優しく操作し、深さ（cm）を測定することは、許容できると考慮された。時折、予定外の来院の追加データが収集された。治療に対する反応は、完全寛解（CR、標的病変の消散）、部分寛解（PR、標的病変の最長直径の少なくとも30%の減少）、不変（SD、標的病変の減少が、30%未満、又は標的病変の増加が20%未満）又は進行性疾患（PD、標的病変の20%以上の増加）として定義された。
安全性評価
体重（kg）、直腸温度（℃）、1分間当たりの心拍数（HR）、1分間当たりの呼吸数（RR）、一般的な態度及び身体の機能（例えば、食事、飲水（drinking）、尿及び便）等の臨床パラメータが、スクリーニング時、治療直前、治療後2〜4及び24時間、及び治療後7（±2）、14（±2）及び28（±2）日目に各々の登録されたイヌについて収集された。有害事象（AE）は、製品に関連しているか否かに関わらず、薬物の使用に一時的に付随する好ましくなく且つ、意図しない徴候、病状、又は疾患の何れかとして定義された（VCOG-CTCAE, 2011）。AEは、抗腫瘍療法で治療されたイヌにおけるAE報告に用いられる記述的重症度スケール（等級体系）であるVCOG-CTCAE分類に従って等級付けされた。
有効性評価
評価可能な12例の患者の統計を表6に示す。11匹の動物のみが、有効性評価に利用かのうであった。1匹のイヌ（C03-T-07）が、試験実施の過程で死亡した。
Figure 2019523303
試験登録時の年齢中央値は、9.0齢（範囲4〜12齢）、体重中央値は、22.7kg（範囲5.4〜37.9kg）であった。9匹の雌と3匹の雄が登録された。これらのイヌの9匹は、不妊又は去勢処理された。表される最も一般的な品種は、スタッフォードシャー・テリア（又は雑種）（n=6）であった。選択基準は、参加している診療所で提示されたとおり、全ての適格な皮膚及び皮下RCT症例を登録することだった。皮膚MCT及び皮下MCTの症例のみが適格であると提示され、従って当該試験に登録された。算出された腫瘍体積（cm3）及び治療の詳細は表7に要約される。
Figure 2019523303
0日目（治療日）の腫瘍体積中央値は、0.3cm3（0.05〜5.63の範囲）であった。腫瘍1 cm3当たり0.4mLの薬物（40% v/v）の用量レベルでは、投与量中央値は、0.1mL（0.02〜2.25の範囲）であった。
RECIST v.1.1の結果は、表8に要約される。RECIST評価の生データは、0日目（治療直前）と28日目に収集された。治療された12匹のイヌのうち、11匹のイヌが28日目のRECIST分類に利用可能であった。6匹のイヌが完全寛解（CR）を起こし、3匹のイヌが部分寛解（PR）を起こし、そして2匹のイヌが、不変であった。イヌC03-T-07は、治療後4日目に死亡したため、RECICT分類に用いることが出来なかった。しかしながら、担当獣医師との個人的なやりとりにより、このイヌの検死解剖された注射部位において腫瘍細胞が、確認されなかったことが示された（4日目）。
Figure 2019523303
安全性評価
腫脹及び疼痛を除いて、治療の結果としての局所的組織病理（すなわち、腫瘍壊死）は、有害事象とはみなされなかった。速い呼吸、軽度の頻脈及び治療後の嗜眠等のAEは、一般に、治療反応段階中の強力な局所炎症反応及びイヌの免疫反応の全身的活性化の結果であると考えられる。当該試験において、44のAEが、15の事象タイプに分類された。確認されたAEの大多数（44のうち28; 61.3%）は、介入を必要としない「軽度の」VCOG-CTCAE分類グレード1で表された。イヌC03-T-07を除いて、3例のみで最小限の医学的介入が必要であった。イヌC03-T-03は、ストレスに関連した又はジアルジアに関連した下痢の可能性があり、メトロニダゾールの存在下で治まった; イヌC03-T-04は、既存の断続的な嘔吐に対する食事療法の変更が指示された; 及びイヌC03-T-08は、治療後のモニタリング期間中に、一連の予防的抗生物質（アモキシシリン/クラブリン酸）が処方された。イヌC03-T-03を除いて、報告された全ての有害事象は、一時的なものであり、大部分の症例で治療後24〜48時間で解消した。
イヌC03-T-07は、試験期間中に死亡した。C03-T-07は、雌スタッフォードシャー・テリアであった。当該イヌは、左脚に中程度の大きさの皮下MCTを患っていた。当該イヌは、2015年2月19日の薬物治療前に前投薬（抗ヒスタミン及びNSAID）で治療された。獣医師は、以下の要因が死亡に関連したと報告した。
1. 低血圧に寄与し、悪化の可能性をマスクしていたと思われるアセプロマジンによる治療。
2. 悪化をマスクすることによっての悪化による支持療法の遅れ。
3. 抗ヒスタミン薬の投与量が不十分であるか、薬物療法をすることが飼い主に出来ない/困難である。
4. 嵐のストレス
担当獣医師はまた、化合物1が、イヌC03-T-07の死亡に直接寄与したとは考えていないと述べた。
実施例2: 化合物1の投与量
イヌにおけるマルチサイト、非マスク、非制御、非無作為化投与量特徴付け試験は、用量の段階的縮小を用いて野外条件下で行われた。
Figure 2019523303
Figure 2019523303
除外及び除去基準:
共同研究者の意見では、MCT遺体の疾患若しくは傷害に罹患している、当該試験への包含が不本意若しくは不適切である、以前に化合物1で治療されたことがあるイヌ、又は表11に従って特性が確認されたイヌは登録されなかった。
Figure 2019523303
共同研究者によって決定されたように、登録されたイヌは、以下の状況下で（試験プロトコルに再掲載されるように）、試験終了前に試験から除外される可能性がある:
i. 共同研究者の意見では、試験中いつでも、イヌの福祉が、化合物1の治療に対して腫瘍の不反応に起因しる、又は重篤な有害事象に起因する危険性がある場合、共同研究者は、試験を中止することを選択することができる（当該プロトコルに記載されているように必要な研究手順を実施する）。終了後、当該イヌの担当獣医師は、そのイヌの適切であり且つ、最も有益であると考えられる獣医師の治療を施すことが出来る。
ii. 飼い主が、イヌを自発的に試験から辞退させることを選択する。
iii. 試験中、イヌが、実際に適格要件を満たしていなかったと判断される（例えば、0日目のサンプリングからの臨床的に有意な血液検査結果が、当該イヌが、試験参加に参加可能でないことを示す等）。
iv. イヌが、プロトコルで禁止されている薬を必要とする。
一度登録されたが、3匹のイヌが試験から除外された。
配分:
イヌは、必要な適格条件を満たす参加獣医師実習に参加したとして試験に登録された。試験デザインは、用量段階的縮小試験であったため、イヌは、最小に最高用量が割り当てられた（1mL当たり1.0mgの化合物1）。各用量は、全ての診療所にわたり、参加する10匹のイヌの合計コホートを含んだ。10匹のイヌのコホートが、最高用量で治療されると、その後のイヌを、第2コホート（1mL当たり0.5mgの化合物1）に割り当て、第3のコホート（1mL当たり0.2mgの化合物1）における7回の評価可能な登録が完了するまで投与量の減少を続けた。
各化合物1調製物（1.0、0.5、及び0.2mg/mL）は、30%プロピレングリコール、30mM酢酸緩衝液pH4.0溶液中で、予め調製された。
用量計算:
化合物1は、投薬の日に決定されるとして、各イヌに腫瘍体積1cm3当たり0.5mLで投与された。デジタルノギスを用いて腫瘍軸を測定した。MCT体積は、改変楕円法1/2（長さ（cm）×幅（cm）×深さ（cm））を用いて推定され、これは、触診可能な腫瘍の最も正確なノギス容量計算の1つとして提案される（Faustino-Rocha et al. 2013）。
用量準備
指定された用量濃度の化合物1の必要量を、適切な1mL又は3mLのテルモルアー（Terumo luer）ロック注射器に吸引させ、23G又は25Gの針を装着した。冷蔵庫から直接0.5mg/mL及び0.2mg/mLの薬物濃度を用いることは許容された。冷蔵温度で1mL当たり1.0mgの化合物1を用いていくらかの濁りが生じたため、これらのバイヤルを、化合物1が完全に溶解することを確保するために、処理の少なくとも3時間前、しかし、48時間以内に冷蔵庫から取り出した。
用量投与の方法:
試験用のイヌに、以下の表12に詳述される治療計画に従って投与された。
Figure 2019523303
 3匹未満のイヌが、有効性を示したため、試験は、コホート3の完了時に終了した（21日で腫瘍の体積の70%以上の減少）。
可能な限り、治療前に腫瘍及び腫瘍を囲む2cmの境界を剃毛した。薬物製剤を送達するために、投薬シリンジの針を注射点で腫瘍に挿入し、各0.2cm3の腫瘍塊に送達される約0.1mLの製剤と共に二次元及び三次元で放射状に動かした。試験でのイヌは、治療後約24時間及び48時間、7日、14日、及び24日目に臨床検査された。
Figure 2019523303
予防薬及び支持薬は、例えば、セチリジン、クロルフェニラミン、オメプラゾール、アセチルプロマジン、メサドン、及びメロキシカムに含まれるダリエ徴候及び胃の不調等の腫瘍随伴性MCT誘導性有害事象を予防するために、本試験での使用が考慮される。いくつかの支持療法が、治療後5日目までに与えられた（表14参照）。追加の承認された支持療法（必要な場合）は、フェンタニル（パッチ）又はトラマドール鎮痛、又は抗生物質（アモキシシリン/クラブリン酸）が含まれた。
Figure 2019523303
注射部位の評価及び腫瘍反応:
有効性の決定は、一方向腫瘍測定を用いて、RECIST v.1.1ガイドライン（Eisenhauer et al., 2009）に従って行われた客観的腫瘍測定に基づいた。
血漿プロファイル分析:
新しい滅菌針及びヘパリンリチウムバキュエット（登録商標）（lithium heparinised Vacuette）を用いた静脈穿刺によって、血漿プロファイリング用の単一の（およそ）4mLの血液試料が、表12に概説した間隔でイヌから採取された。各減圧式注射器の処理は、試料の採取から20分以内に開始された。試料処理の遅れが避けられない場合、処理が行われるまでPK試料は、氷上で保存された。血漿は、約1300gの力（rcf）で10分間遠心分離した後、バキュエットから収集された。得られた血漿は、それぞれ0.6mLの2組の試料に分けられ、2組のプラスチックチューブに入れた（1試料及び2試料を複製する）。バイヤルは、試験番号、イヌ番号、複製、試験日及び日付、時点及び飼料タイプで個々に標識された。試料は、分析のために温度モニターフリーザーで凍結保存（-10〜-30℃）された。
血清生化学:
個々の血液試料は、表12に概説した間隔で、イヌから採取され、ゲルで分離された普通のバキュエットに集められた。普通の血液試料は、詳細な生化学分析を行った地元のIDEXX研究室へ急行便によって氷塊上に乗ったまま届けられた。分析は、クレアチン、タンパク質、アルブミン、グロブリン、アルカリフォスファターゼ、AST、ガンマGT、クレアチンキナーゼ、コレステロール、マグネシウム、カルシウム、リン酸、ナトリウム、カリウム、塩化物、ALT、グルコース、尿素、アミラーゼ、ビリルビン及びトリグリセリドを含む。
血液学:
個々の血液試料は、表12に概説した間隔で、イヌから抗凝固（EDTA及びクエン酸ナトリウム）減圧式注射器に回収された。次に、血液サンプルは、詳細な血液学分析を実施した地元のIDEXX研究室へ急行便によって氷塊上に乗ったまま届けられた。分析は、赤血球数、白血球数、血中血球容積、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン、平均赤血球ヘモグロビン濃度、白血球百分率、血小板、ヘモグロビン、網状赤血球、PT及びAPTTを含む。
統計分析:
治療後の各時点における治療群間の治療に対する分類別の反応の対比較は、フィッシャー直接検定を用いて比較された。RECIST分類（Eisenhauer et al., 2009）を用いて、腫瘍データを分析し、治療の有効性及び治療間の差異を決定した。一般化された線形モデリングを用いて、治療用量、治療後の時間及び他の潜在的に説明可能な変数の複合効果を調べた。適切な誤差構造を有する（及び固体の反復測定のために制御される）一般化推定式を用いて、治療に対する分類別の反応及び腫瘍体積測定の変化を調べた。腫瘍体積分析もまた、治療前の腫瘍体積のために制御された。
結果
患畜の統計と治療詳細:
3つのコホートにおける27の評価可能な症例に関する患畜の統計を表15に示す。
Figure 2019523303
試験登録時の年齢中央値は、8.0齢（範囲2〜15齢）、体重中央値は、24.0kg（範囲7.4〜38.9kg）であった。20匹の雌と7匹の雄が登録された。表される最も一般的な品種は、スタッフォードシャー・テリア（又は雑種）（n=9）、及びラブラドール・レトリバー（又は雑種）（n=4）であった。
算出された腫瘍体積（cm3）及び治療の詳細は、表16にまとめられる。
Figure 2019523303
0日目（治療日）の腫瘍体積の中央値は、0.66cm3（範囲0.16〜4.69 cm3）であった。1cm3腫瘍当たり0.5mLの化合物1の用量レベルは、中央用量体積（mL）は、0.35mL（範囲0.08〜2.35mL）であった。
体重:
体重は、スクリーニング時、治療直前、治療後約24時間、48時間、及び治療後7（±1）日、14（±1）、及び21（±2）日に登録された各イヌについて記録された。体重変化率は、治療直前の値と治療後21日目（±2）の値の差として計算される。正の値は、体重増加を示し、負の値は体重減少を示す。
コホート1（1mL当たり1.0gの化合物1）において、試験期間中、10匹中6匹のイヌの体重が増加した。1匹のイヌ（NVC-102）は、15%体重が増加した。体重が減少したイヌ（3）のうち、3.9%の体重減少が、記録した最大値であった（イヌNVC-103）。コホート2（1mL当たり0.5gの化合物1）において、試験期間中、10匹中9匹のイヌの体重が減少した。記録された最大の減少は、5.6%であった（イヌGCV-204）。コホート3（1mL当たり0.2gの化合物1）において、試験期間中、7匹中3匹のイヌの体重が増加し、7匹中4匹のイヌの体重が減少した。記録された最大の体重減少は、9.2%であった（イヌNVC-304）。
臨床検査:
直腸温度（℃）、1分間当たりの心拍数（HR）、1分間当たりの呼吸数（RR）、毛細血管充満時間（CRT）（秒）、収縮期及び拡張期血圧（mmHg）、粘膜色等の臨床パラメータは、スクリーニング時、治療直前、治療後約24時間、48時間、及び治療後7（±1）日、14（±1）、及び21（±2）日に登録された各イヌについて記録された。各パラメータが、経時的な傾向について評価され、他の全ての同時に収集されたパラメータとの関連で、臨床パラメータデータは、全ての試験中のイヌに関して顕著なものは無いと思われた。
必要に応じて、0日目（治療前）、1、2、7（±1）、14（±1）及び21（±2）日目、並びに中間時点にイヌの有害事象（AE）を評価した。AEは、製品に関連するか否かに関わらず、化合物1の使用に一時的に関連する、好ましくなく且つ、意図しない徴候、病状、又は疾患と定義された（VCOG-CTCAE 2011）。本試験において、15の事象のタイプで64のAEが確認された（表16参照）。同定されたAEの大部分（52）は、介入を必要とせず、「軽度」のVCOG-CTCAE分類グレード1で表された。最小限の医療介入（アモキシシリン/クラブリン酸等の抗菌薬）又は追加の鎮痛薬療法（例えば、フェンタニルパッチ又はトラマドール）のレベルは、治療後のモニタリング期間中に必要とされる場合があった（12AE）。報告された各AE及び関連するVCOG-CTCAE分類グレードの発生率を、表17にまとめた。これらの調査結果は、全て一時的なものである。
Figure 2019523303
注射部位の評価及び腫瘍反応:
MCT測定は、デジタルノギスを用いて行われた。測定は、治療前並びに治療後1、2、7（±1）、14（±1）及び21（±2）日目に行われた。長さ（cm）は、最長の測定可能軸とされた; 幅（cm）は、長さに垂直な最も広い点での腫瘍とされた; ノギスを用いてMCTを優しく操作し、深さ（cm）を測定することは、許容できると考慮された。有効性の決定は、最長の一方向の腫瘍測定を用いて固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）v.1.1ガイドライン（Eisenhauer et al, 2009）に従ってなされた客観的腫瘍測定に基づき行われた。化合物1は、全身療法として意図されていないため、RECIST基準は標的病変にのみ適用された。治療への反応は、完全寛解（CR、標的病変の消散）、部分寛解（PR、標的病変の最長直径の少なくとも30%の減少）、不変（SD、標的病変の減少が、30%未満、又は標的病変の増加が20%未満）又は進行性疾患（PD、標的病変の20%以上の増加）として定義された。RECIST v.1.1の結果は、以下の表18にまとめられた。
Figure 2019523303
コホート1（1mL当たり1.0mgの化合物1）で治療された10匹のイヌのうち9匹が、完全寛解（CR）を起こし、そして1匹が不変であった。SDを起こしているイヌ（GCV-107; パグ、0日目の腫瘍サイズ1.69cm3）は、21日目までに一方向の腫瘍測定値（長さ）が、23%減少し、合計腫瘍体積が、36%減少した（修正楕円計算）。このイヌは、手術後の生検材料に有糸分裂核が同定されず、残存潰瘍性腫瘍の外科的除去により治療された。用量の段階的縮小により、コホート2（1mL当たり0.5mgの化合物2）で治療された10匹のイヌのうち、5匹は、完全寛解（CR）、1匹は、部分寛解（PR）、3匹は、不変（SD）、及び1匹が、進行性疾患（PD）を起こした。コホート3（1mL当たり0.2mgのEBC-46）において治療された7匹のイヌのうち、2匹は完全寛解（CR）、1匹は、部分寛解（PR）、及び4匹は、不変（SD）を起こした。
治療の有効性を確認するために、試験した27匹のイヌから有効性データについて統計分析が行われた。RECISTスコアリング（21日目の最長腫瘍直径減少%）及びRESIST分類が分析に導入された。データは、1mL当たり1.0mgの化合物1（コホート1）の最大用量レベルで治療されたイヌが、「完全寛解」（CR）（p<0.05）のRECIST分類を達成する対象の割合が最も高いことを示した。その結果、1.0mg/mLの製剤が、現在薬物の治療濃度として選択されている。
血漿プロファイル分析:
血漿薬物levelの測定のための血液試料（4mL）を、投与前0日目に、次いで、投与後約0.5、1、2、4、8及び24時間に採取した。薬物動態評価は、コホート1で9匹、コホート2で10匹、及びコホート3で7匹の26匹のイヌについて実施した。4匹のイヌは、分析から除外された。イヌの攻撃的行動のために、イヌNVC-104（コホート1）に利用可能な試料は、なかった。イヌCSV-302、GCV-303及びGCV-309（全てコホート3）もまた除外された。
残りの各イヌについて、化合物1の個々の血漿濃度-時間データは、Cmax、Tmax、AUClast、AUCinf、λz及びT1/2 = ln(2)/λzとして算出されたT1/2の計算のために用いられた。化合物1の薬物動態学的パラメータは、Phoenix WinNonlinバージョン6.3を用いて算出され、イヌで作表され、そして用量コホートで要約された。記述統計（例えば、平均、標準偏差）は、薬物動態データのグラフを作成するために使用されたマイクロソフトエクセル2007を用いて算出された。
この薬物動態試験において、Cmax及びTmaxは、試料採取の最初の時点（0.5時間）に表面上に見出されることが認識され、許容される。イヌGCV-107（用量漏出）（コホート1）及びTVS-203（統計的異常値）（コホート2）が、データセットから除外された場合、Cmax（ng/mL）対正規化された体重（1kg当たり化合物1mg）の回帰モデルは、一貫した傾向を示した（r2=0.94）。同じ2匹のイヌのデータセットを除くと、AUClast対正規化された体重（1kg当たり化合物1mg）の回帰モデルは、体重で正規化された用量にほぼ比例するように見えた（r2=0.59）。
血清生化学:
観察結果は、治療後にわずかに上昇したAST（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）及び上昇したCK（クレアチンキナーゼ）の測定値を有するイヌGCV-204（コホート2）; 治療後に一時的に上昇したAST及びALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）測定値を有するイヌNVC-307（コホート3）を除いて、観察結果は、際立って顕著ではない。イヌGCV-204及びイヌNVC-307について観察された臨床パラメータは、正常に見え、治療前及び治療後の両方で比較的一貫しており、予測可能であった。どちらのイヌも担当獣医師に体調が悪いとは報告されていない。実際に、AST及び/又はALTの測定値が上昇している期間（7、11及び14日目）を通して、イヌNVC-307は、健康であると報告された。11日目までに、AST測定値は、正常範囲に戻り、ALT測定値は、大幅に減少した。
血液学:
観察結果はまた、際立って顕著ではない。例外は、治療後の7匹のイヌで観察された網状赤血球数のわずかな増加を含む（NVC-102、TVS-106、GCV-107（コホート1）; TVS-203、GCV-207、NVC-208（コホート2）; NVC-306（コホート3））。異常な血中血球容積測定値（Ht、ヘマトクリット値）に関連した網状赤血球の測定値の上昇があったイヌはいなかった。試験期間中、どのイヌも貧血を発症しなかった。5匹のイヌはまた、治療後の器官において、わずかに低い血小板数であることが観察された（TVS-106、TVS-108 (コホート1); TVS-202、TVS-205、GCV-207 (コホート2)）。しかしながら、これらすべてのイヌについて、血小板は、「凝集」していると説明されており、これは、自動分析装置で測定を誤って血球数が減少する可能性がある（Koplitz et al., 2001）。試験期間中、どのイヌも出血性疾患を示さなかった。
実施例3: コホート1のイヌの長期追跡調査
1mL当たり1.0mgの化合物1で治療した実施例2のコホート1のイヌを、治療後に追跡調査した。
イヌGCV-209及びイヌNVC-110は、その後の12ヶ月間の追跡調査には、参加しなかった。イヌGCV-209は、試験完了後すぐに（21日目）残存腫瘍の外科的除去によって治療された。イヌNVC-110は、腫瘍の再発が63日目に報告され、飼い主は、手術を選択した（表19参照、Nil=腫瘍の再発なし）
Figure 2019523303
治療後の経過観察適した8匹のうち、全てが治療後11.9ヶ月（357日; GCV-109）〜15.0ヶ月（449日; NVC-101）の範囲で腫瘍の再発検査を受けた。5匹のイヌもまた、治療後6〜9か月の間に中間検査を受けた。イヌNVC-103は、3回検査された。治療後の試験期間中、試験した動物の何れかにおいても治療部位に腫瘍の再発は見られなかった。
実施例4: イヌの長期追跡調査
40%プロピレングリコール溶液（腫瘍当たり0.4mL/cm3）中1mL当たり1.0mgの化合物1で治療した実施例1のイヌを、治療後に追跡調査した。
イヌC03-T-04及びC03-T-07は、その後の12ヶ月間の追跡調査に参加しなかった。担当獣医師は、推定上の免疫力低下のための新しい治療プログラムにイヌC03-T-04が入ることを勧め、イヌC03-T-07は、治療後4日目に死亡した。
Figure 2019523303
残存腫瘍塊又は再発はない。経過観察に利用可能な10匹のうち5匹は、化合物1の注射の単回治療で首尾よく治療され、評価期間内に腫瘍の再発はなかった。イヌC03-T-06は、長期間の糖尿病及び腎不全を理由として安楽死させられた際、治療後約8ヶ月（265日）まで、腫瘍は無かった。
残存腫瘍塊。3匹のイヌ（C03-N-03、C03-T-01、及びC03-T-03）は、治療後28〜29日目に残存腫瘍塊が確認され、それに伴い化合物1の注射で再治療された。これらのイヌの何れも、それぞれ約12ヶ月（389日）、11ヶ月（339日）、及び11ヶ月（346日）まで試験した際、腫瘍の再発による後治療の繰り返しは必要なかった。
腫瘍の再発。イヌC03-N-01は、治療後約6ヶ月（196日）に腫瘍の再発が確認され、再治療が有効な選択肢として提示されたが、所有者は手術を選択した。イヌC03-T-02は、治療後約12ヶ月（359日）に腫瘍の再発が確認された。その後の治療は、当該経過観察の実施外で行われ、報告されていない。
実施例5: 化合物1及び経口コルチコステロイドの併用療法
当該試験は、定められた臨床状況下で投与されたコルチコステロイドの存在下でのMCT治療のための化合物1注射の有効性及び安全性を調査する。
選択基準:
イヌが表1（実施例1）の基準を満たすが、そのイヌが少なくとも1つのMCTを有している場合、イヌを試験のために選択した。
除外基準:
担当獣医師の意見において、衰弱した、MCT以外の疾患又は傷害を有していた、気難しい又は他の点で当該試験に含めることに適していなかったイヌは登録されなかった。登録動物の詳細は、表21に示される。
Figure 2019523303
評価からの動物の除去:
イヌC05-V-02は、外因腫瘍の進行性疾患のため、21目に試験から除外された。
Figure 2019523303
可能な限り、治療前に腫瘍及び腫瘍を囲む2cmの境界を剃毛した。
薬物製剤を送達するために、投薬シリンジの針を注射点で腫瘍に挿入し、薬物を腫瘍塊に送達しながら二次元及び三次元で放射状に動かした。試験でのイヌは、治療後2〜4及び24時間、7（±2）日、14（±2）日、及び28（±2）日目（及び担当獣医師の裁量による予定外の来診）に臨床検査された。
予防薬及び支持薬:
各担当獣医師は、化合物1での治療後の潜在的な腫瘍に付随する事象及び腫瘍部位の壊死を管理するために適切であると考えられる予防及び支持薬を与えること及び記録することに許容範囲を有する。しかしながら、プレドニゾロン及び抗ヒスタミン薬が併用療法として用いられた。プレドニゾロン療法は、-1日目に開始し、さらに7日間続けた。H1及びH2抗ヒスタミン療法（それぞれ、クロルフェニラミン及びファモチジン）は、薬物療法の朝に開始し、6日間続けた（表23参照）。
Figure 2019523303
支持療法の全スケジュールを表24に示す。
Figure 2019523303
Figure 2019523303
表25のスケジュールは、登録された各イヌのおおよその実施活動の記録である。試験中全ての予定された事象及び予定外の事象が記録された。
Figure 2019523303
有効性の評価:
評価可能な18症例について患畜の統計を表26に示す。1匹のイヌは、3回の別々な機会で単回用量の化合物1によって治療された3つの皮膚MCTを有する。治療の各機会に、イヌに新たな症例識別（症例ID、C05-T-12、-13、及び-15）を与え、腫瘍を少なくとも28日の間隔で治療した。
Figure 2019523303
試験登録時の年齢中央値は、8.0齢（範囲2〜12齢）、体重中央値は、22.9kg（範囲6.4〜41.2齢）であった。14匹の雌及び2匹の雄が登録された。全てのイヌが去勢された。表される最も一般的な品種は、スタッフォードシャー・テリア（n=3）及びボクサー（n=3）であった。算出された腫瘍体積（cm3）及び治療の詳細は、表27にまとめられている。
Figure 2019523303
0日目（治療日）の腫瘍体積中央値は、0.3cm3（範囲0.08〜4.97）であった。投与量の中央値は、0.1mL（範囲0.1〜2.0）であった。大多数の症例（13/18）は、腫瘍1 cm3当たり薬物0.4mL（40%v/v）に近い用量レベルを受けた。微量用量レベルの変動（例えば、C05-T-14 (50% v/v)、C05-T-15 (71% v/v)、及びC05-V-01 (50% v/v)）は、担当獣医師が、シリンジ上の最も近い（又は次の）増分の0.1mL目盛付きマークを選択することによるものだった。2つの症例（C05-T-03 (100%v/v)及びC05-T-07 (125% v/v)）で有意な用量レベルの変動が見られた。
RESIST v.1.1の結果は、表28にまとめられており、これはまた、スクリーニングと治療直後の腫瘍評価の間のネオアジュバントプレドニゾロン作用（潜在的な腫瘍の収縮）の測定も含む。16匹のイヌ及び18個の腫瘍が治療された。RECIST評価の生データは、15の症例について0日目（治療直前）及び28日目に収集された。これらの15例のうち、13例が完全寛解（CR）、1例が不変（SD）、及び1例が進行性疾患（PD）を起こした。残り3例（C05-T-18、C05-V-01、及びC05-V-02）について、イヌは、28日目のRECIST評価に利用出来なかった。イヌC05-T-18については、注射部位を21日目及び37日目にCRとして測定した。28日目にもCR RESISTの結果になっていたと仮定される。イヌC05-V-01について、注射部位を21日目及び37日目にPRとして測定した（それぞれ、55%及び60%のRESIST減少）。28日目は、依然として部分寛解（PR）RESISTの結果になっていたと仮定される。疾患の進行性の性質のために、イヌC05-V-01について、当該動物は、21日目に試験から除外された。つまり、全ての18件の薬物治療を受けた症例のうち14件（78%）が、CR RESISTの結果となっている。CR RESISTの結果を示さなかったイヌは、表29にまとめられる。
Figure 2019523303
Figure 2019523303
イヌC05-T-09は、乳房の襞の内側中央左側腹部に位置する隆起した無毛の皮膚MCTを有していた。治療前の評価には、「感染している」という獣医師による「ピンク/赤」の色による説明が含まれていた。短い時間のみ飼い主と一緒にいたことが気にかかる（anxious）救助されたイヌであり、担当獣医師から少なくとも4時間の道路旅行時間の獣医学的療法から照会された。腫瘍体積は、治療前評価で1.3cm3であり、スクリーニング（-2日目）及び薬物治療直前の24時間のネオアジュバントプレドニゾロンの後にRECICT測定で8%及び腫瘍体積で13%増加した。7日目の来院まで当該動物は、担当獣医師によって検査された。この期間の後、所有者は、試験にもどることを断り、他の診療所（WSVC）でモニタリング来院を行った。治療後7日目以降、腫瘍は、成長し続けた。獣医師の診療を受けていない場合、薬物による腫瘍の再治療は不可能であった。33日目、その塊を外科的に切除した。病理組織学により、その時点でパトナイクグレードIIIの腫瘍を示した。
イヌC05-T-17は、左後肢の尾側表面上の内頭上に位置する隆起皮下MCTを有した。腫瘍体積は、治療前の評価で3.0 cm3であり、スクリーニング（-1日目）及び薬物治療直前の24時間のネオアジュバントプレドニゾロンの後にRECICT測定で6%及び腫瘍体積で31%減少した。残存組織の成長は、治療後28日目に担当獣医師により最初に確認された。イヌは、再治療後42日目に報告されたCR RECICTの結果で退院した（データは、この研究の一部を形成しない）。
イヌC05-V-01は、左側首部に位置する隆起した無毛皮膚MCTを有していた。治療前評価での腫瘍体積は、0.4 cm3であった。スクリーニング時に腫瘍評価が行われなかったので、24時間ネオアジュバントプレドニゾロンに対する腫瘍増殖反応は、利用出来なかった。イヌは、治療日に最初に担当獣医師によって試験された紹介（referral）症例であった。腫瘍は、37日目までに60%RECICTの減少を起こした。しかしながら、所有者は州を越えて引っ越し、それ以上の経過観察へ参加することが出来なかった。57日目に、残存する塊（70％RECICT減少; データ示さず）が、外科的に除去された。病理組織学的検査では、パトナイクグレードIIの中心出血性MCTを完全なマージンで切除した。
イヌC05-V-02は、右側外陰部（粘膜皮膚帯）に位置する隆起した無毛の潰瘍性皮膚MCTであった。腫瘍の位置とサイズが理由で手術は不可能と考えられた。腫瘍体積は、治療前の評価で5.0 cm3であり、スクリーニング時（-8日目）及び薬物治療開始直前の24時間ネオアジュバントプレドニゾロンからRECICT測定が26%及び腫瘍体積が118%増加した。化合物1による治療後の最初の腫瘍縮小及び消失の後、残存する腫瘍塊は、21日目まではっきりと表れており、ネオアジュバントトリアムシノロン（25日目）及び外科的腫瘍切除及び化合物1を外科的マージンに注射すること（35日目）を決定した。病理組織像は、パトナイクグレードIIIのMCTを示した。
腫脹及び疼痛を除いて、治療の結果としての局所的組織病理（すなわち、腫瘍の壊死）は、有害事象（AE）とはみなされなかった。例えば、一時的な治療後の嗜眠、気力低下及び無気力等の報告されたAEは、一般に、治療反応期中の強力な局所炎症反応及びイヌの免疫反応の全身的活性化の結果であると考えられる。当該試験において、14の事象タイプで72のAEが同定された（表28参照）。確認されたAEの大部分（72のうち59、82%）は、介入を必要としない「軽度」VCOG-CTCAE分類グレード1で表された。イヌC05-T-04及びC05-T-17（前述）を除いて、3つの症例のみ、最小限の医学的介入が必要であった。イヌC05-T-05は、治療後14日目に報告された一過性の下痢に対してメトロニダゾールが投与された; イヌC05-T-07は、腹面腹部の皮膚腫瘍形成（薬物注射部位から遠い）のために一連の抗生物質（アモキシシリン/クラブリン酸）が投与された; イヌC05-T-09は、21日目に「炎症を起こして起こっている」病変の出発点及び「好中球及び円形細胞（顆粒なし）」の創傷表面の圧痕塗抹の照会診療による観察で一連の予防抗生物質（セファレキシン）が処方された。好中球存在のイヌC05-T-09に関するこれらの知見は、おそらく、薬物の作用機序に関し、予想外のことではない。イヌは、この時点で正常な態度をとっていると報告された。報告された各AEおよび関連するVCOG-CTCAEグレード分類の発生率を、表30にまとめる。イヌC05-T-17における脚の腫脹（脱顆粒反応）を除いて、報告されている全てのAEは、一時的なものであり、治療後24〜48時間で解消した。
Figure 2019523303
当該試験は、定められた臨床状況下で、経口プレドニゾロンの存在下でのMCT治療のための化合物1注射の有効性及び安全性を調査した。当該研究に登録された18の症例のうち、14例（78%）が完全寛解（CR）を起こし、1例が部分寛解（PR）を起こし、1例が不変（SD）を起こし、及び2例が進行性疾患を起こした。プレドニゾロンは、投与量（1mg/kg/日）で生理学的な抗炎症作用のみを持つと予想される（Mason, 2012）。達成された有効性のレベルは、以前の試験と同様であるので、結果は、上記用量レベルで治療前24時間及び治療後7日間で与えられた経口プレドニゾロンが薬物作用に対して限定的又は全く抑制効果を発揮しないことを示唆する。
実施例6: 化合物1による軟部組織肉腫の治療
当該試験は、イヌ（依頼人所有、飼いイヌ）の軟部組織肉腫の治療における化合物1の有効性を実証する。
適格性
イヌが、表1（実施例1）の基準を満たしているが、少なくとも1つのSTSを有している場合、そのイヌを試験のために選択した。試験用のイヌは、福祉を尊重されて管理された。全ての動物は、依頼人が所有し、オーストラリアの登録獣医師によって治療され、症例は、彼らの直接の監督下で管理された。以下の状況において、登録されたイヌは、試験終了前に試験から除外される可能性がある:
1. 何れかの試験中の時点で、担当獣医師の意見において、イヌの福祉が、化合物1の治療に対して腫瘍の不反応又は重篤な有害事象が原因の危険にさらされている場合、獣医師は、本試験におけるイヌの使用を辞退せることが出来る。辞退した後、イヌの担当獣医師は、支持薬及び獣医師が適切で最も有益であると考える獣医師の治療を施すことが出来る。
2. 飼い主が、試験からイヌを自発的に辞退させることを選択した。
試験から除外されたイヌの何れも適切な獣医学的ケアを受けた。
試験手順
1. 動物あたり1つの腫瘍のみが治療された。
2. イヌは、投薬前に監督獣医師によって適切と考えられる予防薬を受けた。
3. 治療前に臨床検査が行われた。
4. 選択されたSTSの合計算出体積は、12.5cm3以下であると確認された（1/2×長さ（cm）×幅（cm）×深さ（cm）として決定される）。
5. イヌに対する薬物の算出された用量は、0日目の来院時に1kg当たり0.25mg以下の化合物1（最大用量5mgの化合物1）として確認された。
6. 薬物は、1mg/mLの化合物1の製剤としてそのまま使用できる形態で獣医師に提供された。
7. 必要量の用量濃度の化合物1を、23〜27ゲージ針を有する適切なルアーロック注射器に吸引させた。
8. 薬物は、均一な分布を確実にするような分画様式で腫瘍全体に送達された。
9. 治療された腫瘍は、定期的に観察され、治療後1、7（±2）、14（±2）、及び28（±2）日目に観察が記録された。
10. 腫瘍は、治癒するまで必要に応じて清浄水又は生理食塩水で洗浄され得る。獣医師の承認を得ずに追加の治療は行われなかった。
11. 28日後に再治療が施された（必要に応じて）。
支持予防療法を、表31に示す。
Figure 2019523303
結果
結果を表32及び33に示す。
Figure 2019523303
Figure 2019523303
実施例7: MCTの治療
実施例1の試験を繰り返した。使用した薬物は、pH4.2で40%プロピレングリコール及び30MM酢酸緩衝液中に配合された化合物1であった。
11の症例の腫瘍評価及び測定データが提示されているが、これらは、実際には、10匹のイヌに過ぎず、そのうちの1匹は、2つの腫瘍が連続して治療されたためである（症例SI-01及びSI-02として識別される）。PKサンプリングは、このイヌについて一度だけ行われた（SI-01）。
症例IDによる登録された症例の統計を表34にまとめる。登録された10匹のイヌのうち（SI-02のデータは、統計の合計又は平均に含まれていない）、雄4匹（1匹は去勢未処理）及び6匹の不妊済雌であった。登録された試験個体群は、7匹の純血種のイヌ及び3匹の雑種のイヌを含んでいた。ラブラドール・レトリバー（純血及び混血）は、最も一般的な品種である。
登録されたイヌにおいて、合計6個の皮膚腫瘍及び5個の皮下腫瘍が試験された。MCTの場所は可変であり、しかしながら、大部分の腫瘍（8/11、72.7%）は、四肢の上又は近くに位置していた（例えば、足、脚、股関節、大腿部、脇腹）。他の3例のMCTは、耳介基部、胸部及び肛門周囲部に位置していた。
Figure 2019523303
治療された10匹のイヌのうち、2つの症例（SI-01/02及びSI-08）は、以前にMCT及び/又は登録時に複数のMCTの病歴があった。他のイヌの大部分は、種々のタイプの良性及び悪性腫瘍に登録された。
3つの症例（1%未満の損失のSI-01; 10%未満の損失のSI-02及びSI-04）で注射時にIVPのわずかな漏出があり、及び2つの症例（20%の損失のSI-05及びSI-10）では、中程度の漏出があった。漏出にも関わらず、5つの症例の全ては、14日目の来院時又はその後に完全寛解であると治験責任者によって決定された。
注射部位の以上は、6つの症例の注射直後の期間内に報告された。3つの症例は、疼痛を起こし、３つの症例は、情動不安を示したが、それらは全て1日で治まった。鎮痛薬は、6つの症例のうち1症例について0日目に開始するように処方された。他の5例は、注射直後の期間中に医学的介入を受けなかった。試験者によって決定された大きさ及びIVPとの関係についてこれらの注射部位の以上のVCOG-CTCAE分類を、表35に列挙する。
Figure 2019523303
 a腫瘍体積は、0.5×L×W×Dとして計算される。
b0日目の体重（kg）に基づく。
cIVPは、1mL当たり1mgのEBC-46であり、従って、mgでのIVPの用量は、mLでの用量に等しい。
d0日目の腫瘍体積に基づく(cm3)。
eVeDDRA LLTとして記録された。
fグレード1: 軽度; 無症状又は軽度の症状; 臨床兆候又は診断の所見のみ; 介入は示されていない。
g無関係: 明らかにIVPとは無関係; 可能性が低い（unlikely）: 疑わしい程度でIVPに関連する; 可能性有（possible）: IVPに関連する可能性あり; 有り得る（probably）おそらくIVPに関連していると思われる; 確定的（definite）: IVPと明らかに関連する。
スクリーニング来院時の腫瘍体積は、0.3〜0.9cm3の範囲であった。スクリーニング時〜0日目までの間に、ほとんどの症例の腫瘍は、FNA処置及び抗ヒスタミン剤投与後に体積が減少したが、3つの症例（SI-03、SI-10、及びSI-11）の体積は、増加した。0日目の腫瘍体積は、0.1〜6.8cm3であった。薬物治療に対する反応の欠如のために28日目の来院時に試験を終了したSI-03を除く全ての腫瘍の体積は、薬物治療後に縮小した。
スケジュールされた時点までに完全に反応し治癒した腫瘍の数と累積割合を表33に示す。11個の腫瘍のうち10個（90.9%）が試験中に完全寛解（CR）を示し、これは標的病変の消散として定義された。SI-03のMCTは、薬物治療にも関わらず、拡大し続けたため、飼い主が代わりの治療を求めるために28日目の来院で完了した後、イヌは、試験から辞退された。他の10個の腫瘍のうち、9個は７（+2）日までにCRとみなされ、1個は14（+2）日までにCRとみなされた。試験者はまた、これらの腫瘍の全てが28（+4）日目にCRのままであることを報告した。28日目の検査で、1つの症例（SI-10）は、元の腫瘍部位の近くに組織の隆起を示した。試験者は、FNAを実施し、これはMCTを明らかにし、試験者が、再発ではなく新しい腫瘍であると信じていた。
治癒は、症例により変動しやすく、1つは、14日目の来院時に治癒し、28日目の来院までに腫瘍部位の半分以上が治癒した。0日目に最大の腫瘍体積を有する2つの症例（SI-04 5.6cm3、及びSI-11 6.8cm3）は、28日目の来院を越えて治癒時間を必要とした、すなわち、SI-04ではさらに4週間、そしてSI-11ではさらに19.7週必要であった。SI-11については、イヌが腫瘍部位を舐めていることが注目され、試験者は、それが治癒時間を延長した可能性があると感じた。試験者は、創傷はこの症例に対して介入を必要とし、56日目に1回の創面切除、その後の定期的な包帯交換が含まれると考えていた。
Figure 2019523303
 注: パーセンテージは、10匹のイヌの11の治療された腫瘍に基づいており、最も近い整数に切り上げられている。腫瘍拡大の理由で、化学療法を開始するために、CRの前の28日目の来院時にSI-03が、試験から除外された。
実施例7: 腫瘍の局所的治療
化合物1は、イソプロパノール、水及びカルボマー940中に、1mL当たり5mgの化合物1でゲル組成物として処方された。ゲル製剤は、腫瘍病変の表面に直接適用した。

Claims (24)

  1. 対象における肥満細胞腫瘍又は軟部組織肉腫を治療する方法であって、対象に式（I）:
    Figure 2019523303
     （式中、
    R1及びR2が、-C1-20アルキル、-C2-20アルケニル、-C2-20アルキニル、-C(O)C1-20アルキル、-C(O)C2-20アルケニル及び-C(O)C2-20アルキニルから独立して選択され;
    ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルが、-OH、-SH、-OC1-4アルキル、-SC1-4アルキル、-ハロ、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-SCF3、-SCHF2、-SCH2F、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-NO2から選択される1つ以上の基で任意に置換され得る）
    の化合物; 又はその薬学的に許容される塩;
    を少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて投与することを含む方法。
  2. R1及びR2が、-C1-10アルキル、-C2-10アルケニル、-C2-10アルキニル、-C(O)C1-10アルキル、-C(O)C2-10アルケニル、及び-C(O)C2-10アルキニルから独立して選択される、請求項1に記載の方法。
  3. R1及びR2が、-C(O)C1-10アルキル、-C(O)C2-10アルケニル、及び-C(O)C2-10アルキニルから独立して選択される、請求項2に記載の方法。
  4. R1及びR2が、-C(O)C1-10アルキル、及び-C(O)C2-10アルケニルから独立して選択される、請求項3に記載の方法。
  5. R1が、-C(O)C1-10アルキルから選択される、請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。
  6. R2が、-C(O)C1-6アルキル及び-C(O)C2-6アルケニルから選択される、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
  7. 式（I）の化合物が、12-チグロイル-13-(2-メチルブタノイル)-6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン、12,13-ジ-(2-メチルブタノイル)-6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン、12-ヘキサノイル-13-(2-メチルブタノイル)-6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オン、及び12,13-ジ-ヘキサノイル-6,7-エポキシ-4,5,9,12,13,20-ヘキサヒドロキシ-1-チグリアエン-3-オンから選択される、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
  8. 前記腫瘍が、肥満細胞腫瘍である、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
  9. 前記腫瘍が、軟部組織肉腫である、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
  10. 前記軟部組織肉腫が、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、粘液肉腫、横紋筋肉腫、悪性間葉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、未分化肉腫、滑膜肉腫、末梢神経鞘腫瘍、神経線維肉腫、多形型肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、胎児性肉腫、乳児血管周皮細胞腫（血管周囲壁腫瘍）、悪性シュワン腫、神経原性肉腫、胞巣状軟部肉腫、骨外性粘液性軟骨肉腫又は骨外性間葉肉腫、からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
  11. 前記対象が、ヒトである、請求項1〜10の何れか1項に記載の方法。
  12. 前記対象が、コンパニオンアニマル又は家畜である、請求項1〜10の何れか1項に記載の方法。
  13. 前記コンパニオンアニマル又は家畜が、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、及びブタから選択される、請求項12に記載の方法。
  14. 前記対象が、イヌである、請求項13に記載の方法。
  15. 式（I）の化合物の投与が、限局性投与（localised administration）である、請求項1〜14の何れか1項に記載の方法。
  16. 前記限局性投与が、腫瘍内注射である、請求項15に記載の方法。
  17. 前記限局性投与が、局所適用である、請求項15に記載の方法。
  18. 少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な剤が、抗ヒスタミン; 抗炎症剤又は抗ヒスタミン剤及び抗炎症剤から選択される、請求項1〜17の何れか1項に記載の方法。
  19. 少なくとも1つのさらなる薬学的に活性な剤は、胃保護活性を有する化合物である、請求項1〜18の何れか1項に記載の方法。
  20. 対象における肥満細胞腫瘍を治療する方法であって、式（I）の化合物を少なくとも1つの抗炎症化合物及び少なくとも1つの抗ヒスタミン薬と組み合わせて投与することを含む、方法。
  21. 胃保護活性を有する化合物を投与することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
  22. 少なくとも1つの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて治療のために製剤化される、肥満細胞腫瘍又は軟部組織肉腫の治療薬の製造における; 式（I）:
    Figure 2019523303
     （式中、
    R1及びR2が、-C1-20アルキル、-C2-20アルケニル、-C2-20アルキニル、-C(O)C1-20アルキル、-C(O)C2-20アルケニル及び-C(O)C2-20アルキニルから独立して選択され;
    各アルキル、アルケニル及びアルキニルが、-OH、-SH、-OC1-4アルキル、-SC1-4アルキル、-ハロ、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-SCF3、-SCHF2、-SCH2F、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2及び-NO2から選択される1つ以上の基で任意に置換され得る）
    の化合物; 又はその薬学的に許容される塩の使用。
  23. 請求項1〜7の何れか1項に記載の式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの第2の薬学的に活性な剤を含むキット。
  24. 前記少なくとも1つの第2の薬学的に活性な剤が、抗ヒスタミン剤若しくはコルチコステロイド又は抗ヒスタミン剤及びコルチコステロイドである、請求項21に記載のキット。
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