JP2019518057A - 化学組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
「ナノ粒子」又は「ナノ微粒子」の用語は、1ミクロン(μm)以下であるが1ナノメートル(nm)以上、すなわち1nm〜1000nmの範囲のサイズを有する粒子を意味するために本明細書で使用される。これらの用語は、明確であり、Petros and DeSimone, Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 615-627によって少なからず証明されるように、混乱なく当業者に十分理解される。
本発明は、1種以上の担体材料内に分散されたアトバコンのナノ粒子を含む固形組成物であって、アトバコンが少なくとも10重量%の量で存在する、固形組成物を提供する。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルアルコールと、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
ポリビニルアルコールと、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
のいずれか1以上の組み合わせで提供され得る。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドンk30;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;デオキシコール酸ナトリウム;及びD−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネートからなる群から選択され得る。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
のいずれか1以上の組み合わせで提供され得る。
以下の親水性ポリマーが本発明における使用に適している:
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体(商品名Kollicoat(商標)で入手可能)、
ポリビニルアルコール(「PVA」)、
平均Mw30000を有するポリビニルピロリドンk30(「PVP k30」)。
以下の界面活性剤が本発明における使用に適している:
ポリソルベート20(商品名Tween(商標)20で入手可能)としても知られるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリソルベート80(商品名Tween(商標)80で入手可能)としても知られるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
デオキシコール酸ナトリウム、
D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート(商品名Solutol(商標)HSで入手可能)。
ポリソルベート20(商品名Tween(商標)20で入手可能)としても知られるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリソルベート80(商品名Tween(商標)80で入手可能)としても知られるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
デオキシコール酸ナトリウム、
D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート。
当然のことながら、本発明における使用に対して、上述の親水性ポリマーのいずれか1種以上を、上述の界面活性剤のいずれか1種以上と組み合わせてもよい。しかしながら、親水性ポリマー(複数の場合もある)と界面活性剤(複数の場合もある)の以下の組み合わせが、本発明における使用に特に好ましい:
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルアルコールと、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
ポリビニルアルコールと、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート。
特定の実施形態では、本明細書に定義される固形組成物は、10重量%〜99重量%のアトバコンを含み得る。好ましくは又は別の実施形態では、上記固形組成物は、15重量%〜95重量%のアトバコンを含み得る。更に好ましくは又は別の実施形態では、上記固形組成物は、少なくとも20重量%、より好ましくは又は代替的には少なくとも40重量%、より一層好ましくは又は代替的には少なくとも60重量%、最も好ましくは又は代替的には少なくとも80重量%のアトバコンを含み得る。
アトバコン40重量%〜90重量%と、
親水性ポリマー活性を提供する担体材料8重量%〜40重量%と、
界面活性を提供する担体材料2重量%〜20重量%と、
を含む。
本発明の固形組成物は、当該技術分野でよく知られている数多くの方法によって作製され得る。かかる組成物を形成する好適な技術は、Horn and Rieger, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 4330-4361に一般用語で記載される。
(a)
アトバコンを含む油相と、
本明細書に定義される1種以上の選択された担体材料を含む水性相と、
を含む水中油型エマルジョンを作製することと、
(b)水中油型エマルジョンから油及び水を取り除いて、固形組成物を形成することと、
を含む、方法が提供される。
(i)アトバコンを含む油相を提供することと、
(ii)1種以上の選択された担体材料を含む水相を提供することと、
(iii)油相と水相とを混合して水中油型エマルジョンを生成することと、
を含む。
1種以上の溶媒中に、アトバコンと、1種以上の選択される担体材料とを含む単相溶液を作製することと、
1種以上の上記溶媒を除去して固形組成物を形成することと、
を含む、方法を提供する。
本発明は、水性媒質中に分散されたアトバコンの複数のナノ粒子を含み、アトバコンの各ナノ粒子がコアであり、そのコアの少なくとも一部の周りに1種以上の担体材料で構成される外層が提供され得て、アトバコンが少なくとも10mg/mLの濃度で存在する、水性分散物を提供する。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルアルコールと、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
ポリビニルアルコールと、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
のいずれか1以上の組み合わせで提供され得る。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドンk30;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;デオキシコール酸ナトリウム;及びD−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネートからなる群から選択され得る。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
のいずれか1以上の組み合わせで提供され得る。
上記分散物は、当該技術分野でよく知られている方法によって形成され得る。例えば、アトバコンは、1種以上の選択された担体材料の水性/油性混合物の存在下で粉砕され得る。
本発明はまた、アトバコンのナノ粒子の筋肉内注射用製剤を提供する。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルアルコールと、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
ポリビニルアルコールと、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
のいずれか1以上の組み合わせで提供され得る。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドンk30;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;デオキシコール酸ナトリウム;及びD−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネートからなる群から選択され得る。
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
のいずれか1以上の組み合わせで提供され得る。
本発明は、本明細書に定義される固形組成物と、任意に1種以上の追加の(薬学的に許容可能な)賦形剤とを含む、注射用形態の医薬組成物又は獣医用組成物を提供する。
本発明は、医薬として用いられる、本明細書に定義される固形組成物、分散物、注射用製剤、又は医薬組成物若しくは獣医用組成物を提供する。上記医薬は単剤療法として使用されてもよく、又はアトバコンと任意の1種以上の他の薬物との併用療法が提供されるように上記1種以上の他の薬物と組み合わされてもよい。かかる「他の薬物」として、限定されないが、プログアニル、メフロキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、キニジン、アーテメータ、ルメファントリン、プリマキン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、及びスルファドキシンを伴う又はスルファドキシンを伴わないピリメタミンが挙げられる。
本発明の固形組成物、分散物、及び医薬組成物又は獣医用組成物は、(上で検討されたように)単独療法又は併用療法にかかわらず、任意の簡便な投与経路によって患者に投与され得る。特に併用療法に対して、定義される治療及び/又は予防療法との組み合わせで2以上の投与経路を使用してもよく、組み合わせの1成分が或る一つの経路を経て投与され得て、他方で組み合わせの別の成分が異なる経路を経て投与され得る。かかる組み合わせのいずれもが本明細書によって意図される。
クロロホルム中のアトバコン(A)の80mg/mL原液、どちらの原液も水中であるポリマー(P)の22.5mg/mL原液及び界面活性剤(S)の22.5mg/mL原液を使用して試料を作製した。原液を次の割合で添加した:100μL(A);63μL(P)及び32μL(S)(したがって、固形質量比は次の通りである:油対水1:4(O/W)ミックス中、80%(A);13%(P)及び7%(S))。次いで、周波数掃引モードの10サイクル/バースト及び500サイクル/バーストの強度でのデューティーサイクル(duty cycle)20回でCovaris S2xを30秒間使用して上記混合物を乳化した。乳化直後に、試料を極低温で凍結した。
分析の直前に、水16mLを添加することで試料を分散させた。次いで、活性な有機ナノ粒子分散物の粒子径を、MalvernのZetasizer Nano ZSを使用して、動的光散乱(DLS:dynamic light scattering)によって測定した。自動測定最適化を使用する3回の測定に対して、MalvernのZetasizerソフトウェアversion 7.11をデータ分析に使用した。以下の基準を満たす場合、その粒子をヒットとした。
粒子が以下の基準に従う場合、ヒットとした:
(i)目に見える大きな粒子を含まない試料の完全な分散;
(ii)粒子Z平均が1000nm未満;
(iii)多分散性指数(PDI:polydispersity index)0.4未満;
(iv)3回のスキャンの間の標準偏差が平均のZ平均の5%未満;及び、
(v)3回のDLSスキャンのうち少なくとも2回が「サイズ品質レポート」に合格する。
本発明によるアトバコンのその固形組成物からの放出速度を、アトバコンの等価な製剤化されていない調製物と共に迅速平衡透析(RED:Rapid Equilibrium Dialysis)(ThermoFisher Scientific)を使用して評価した。
実施例2で同定されたアトバコンの様々な製剤を、プラスモディウム・ベルゲイ(Plasmodium berghei)のマウスモデルで研究した。
動物20g当たり全体積40μL中36mg/kgでナノ製剤を投薬した。上記用量を、各20μLの2回の注射で筋肉内に投与した。必要な濃度を与えるため、凍結乾燥されたナノ製剤を精製滅菌水に再懸濁することによって用量を調製した。経口アトバコン対照(Mepron(商標)を10%ポロキサマー188(Pluronic(商標)F−68)に希釈し、36mg/kgを200μL容量で強制経口投与した。投薬のおよそ16時間前に全ての動物を絶食させ、投薬後4時間〜6時間回復させた。
6時間飢餓状態においた4日齢〜6日齢のステフェンスハマダラカに、プラスモディウム・ベルゲイ(ANKA 2.34株)で感染させたスイスウェブスターマウスを吸血させた。吸血させた蚊を19℃及び80%相対湿度で飼育した。感染から18日後に、蚊の唾液腺をRPMI培地に切り開き、28 1/2Gの針を数回通過させることによってホモジナイズし、スポロゾイトを放出させた。スポロゾイトを血球計数器及び光学顕微鏡検査によって数え、25000/mLのRPMIに希釈した。チャレンジにおいて、200μLのRPMI中5000個のスポロゾイトを静脈内投与した。マウスを3コホートに割り当てた。この方法は、感染後3日目まで検出可能な血液期寄生虫血症を一貫して生じ、感染動物は感染後7日以内にマラリアで死亡した。
感染動物を、光学顕微鏡検査によって検査した尾部を切り取って得た血液試料のギムザ染色した薄層塗抹標本によって顕性血液期寄生虫血症についてモニターした。サンプリングをチャレンジ後72時間で開始し、48時間毎〜72時間毎に繰り返した。チャレンジから42日後での検出可能な血液期寄生虫血症のないマウスを保護されたと見なした。
−1日目予防について試験した3種のナノ製剤はいずれも、経口アトバコン対照と同様に保護的であった。しかしながら、経口アトバコン対照は、チャレンジの7日前に投薬した場合(−7日目予防)には有効ではなかった。試料ACS_ATQ_4及び試料ACS_ATQ_6もこのレジメンでは有効ではなかった。しかしながら、試料ACS_ATQ_2は6匹中4匹を保護し、部分的な効能を実証し、試料ACS_ATQ_7及び試料ACS_ATQ_8は、−7日目予防により完全で一貫した保護をもたらした。これらの結果を下記表5に提供する。
種々のアトバコン添加量を有する本発明によるアトバコンのその固形組成物からの放出速度を、アトバコンの等価な製剤化されていない調製物と共に、迅速平衡透析(RED)(ThermoFisher Scientific)を使用して評価した。
アトバコン(A)60重量%、ポリマー(P)30重量%、及び界面活性剤(S)10重量%を使用する以外は上の実施例1に記載されるのと同じスクリーニング手順に従って、アトバコンのナノ粒子を含む固形組成物を作製した。実施例1に列挙される基準に従ってヒットを評価したところ、このスクリーンは更なる調査のためこの添加量で更に11個のヒットを同定した。(上記11個からの)3個の製剤を、長時間作用制御放出デポ注射用ペーストの可能性があるものとして研究するために選択した。
ACS_ATQ_7及びACS_ATQ_8に対して、実施例2で行った試験の持続期間を延長し範囲を拡大した。
36mg/kgの先に試験した濃度に加えて、50mg/kg、100mg/kg及び200mg/kgの濃度を用いる以外は、実施例3と同じ方法でナノ製剤を投薬した。
実施例3に記載の通り。
実施例3と同様に、結果はバイナリ(binary)であり、全てのマウスがチャレンジから42日後に寄生生物を有しないままであった場合には、そのマウスは保護されたと見なし、予防は成功であった。逆に、投薬コホートのいずれかのマウスで顕性寄生虫血症を検出した場合には、予防に失敗したとみなした。
−1日目予防は、ここでも36mg/kgのACS_ATQ_7及びACS_ATQ_8について成功であったことがわかった。より高い投薬レジメンは、有効であろうと予測されたため、この初期の時点では試験しなかった。ACS_ATQ_7とACS_ATQ_8の両方について試験した全ての投薬レジメンが有効な−7日目予防を提供することがわかった。−14日目及び−21日目の予防は、ACS_ATQ_7とACS_ATQ_8の両方について100mg/kg又は200mg/kgの投薬レジメンによってのみ効果的に提供される。200mg/kgのACS_ATQ_7又はACS_ATQ_8の最も高い用量のみが有効な−28日目の予防を提供することがわかった。これらの結果を、ACS_ATQ_7及びACS_ATQ_8について、表8、並びに図8a及び図8bにそれぞれ要約する。図8a及び図8bは、成功した投薬レジメン及び投薬チャレンジ間隔をプロットする(すなわち、各円は、対応する投薬チャレンジ間隔で予防に成功した投薬レジメンを示す)。
アトバコンナノ製剤200mg/kgをマウスに筋肉内注射した。間をおいて(at intervals)血液を採取し(マイクロティナチューブ、BD Biosciences)、遠心分離し(1300×g、10分間、4℃)、血漿を収集して、使用するまで−80℃で保管した。試験したナノ製剤はACS_ATQ_7及びACS_ATQ_8であった。
ACS_ATQ_7の筋肉内注射から6時間後までのマウス血漿中のアトバコン濃度を簡易に検出したところ、半減期は7日間であることがわかり、マウスにおいて経口投薬されたアトバコンについて知られている9時間の半減期よりも実質的に長かった。ACS_ATQ_8の筋肉内注射に対する半減期は10.6日間であることがわかった。ACS_ATQ_7及びACS_ATQ_8に関するこれらの実験の結果を図9a及び図9bのグラフにそれぞれプロットする。
Claims (48)
- 1種以上の担体材料内に分散されたアトバコンのナノ粒子を含む固形組成物であって、前記アトバコンが少なくとも10重量%の量で存在する、固形組成物。
- 前記1種以上の担体材料が、親水性ポリマー活性及び界面活性を提供し、好ましくは、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドンk30;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;デオキシコール酸ナトリウム;D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート;及びポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレートからなる群から選択される、請求項1に記載の固形組成物。
- 前記1種以上の担体材料が、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルアルコールと、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
ポリビニルアルコールと、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
のいずれか1以上の組み合わせで提供される、請求項2に記載の固形組成物。 - 前記1種以上の担体材料が、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドンk30;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;デオキシコール酸ナトリウム;及びD−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネートからなる群から選択される、請求項2に記載の固形組成物。 - 前記1種以上の担体材料が、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
のいずれか1以上の組み合わせで提供される、請求項4に記載の固形組成物。 - 前記アトバコンのナノ粒子が100nm〜800nmの平均粒子径を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の固形組成物。
- 前記アトバコンのナノ粒子の多分散度が0.8以下である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の固形組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物を作製する方法であって、
(i)
アトバコンを含む油相と、
請求項2〜5のいずれか一項に定義される1以上の選択された担体材料を含む水相と、
を含む水中油型エマルジョンを作製することと、
(ii)前記水中油型エマルジョンから前記油及び水を取り除いて、前記固形組成物を形成することと、
を含む、方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物を作製する方法であって、
(i)1種以上の溶媒中にアトバコンと請求項2〜5のいずれか一項に定義される1種以上の選択された担体材料とを含む単相溶液を作製することと、
(ii)前記1種以上の溶媒を取り除いて前記固形組成物を形成することと、
を含む、方法。 - 工程(ii)が凍結乾燥工程を含む、請求項8又は9に記載の固形組成物を作製する方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物と、任意に1種以上の追加の(薬学的に許容可能な)賦形剤とを含む、注射用形態の医薬組成物又は獣医用組成物。
- 筋肉内注射用及び/又は皮下注射用の形態である、請求項11に記載の医薬組成物又は獣医用組成物。
- アトバコンのナノ粒子の筋肉内注射用製剤。
- アトバコンのナノ粒子の皮下注射用製剤。
- アトバコンのナノ粒子がそれぞれ、コアであり、その周りに1種以上の担体材料で構成される外層が備えられている、請求項13に記載の筋肉内注射用製剤、又は請求項14に記載の皮下注射用製剤。
- デポ形態である、請求項12に記載の医薬組成物若しくは獣医用組成物、請求項13若しくは15に記載の筋肉内注射用製剤、又は請求項14若しくは15に記載の皮下注射用製剤。
- 患者に投与された場合、投与日から少なくとも約2週間の期間に亘ってアトバコンを前記患者の血流へと放出する、請求項16に記載の医薬組成物若しくは獣医用組成物、筋肉内注射用製剤、又は皮下注射用製剤。
- 水性媒質中に分散されたアトバコンの複数のナノ粒子を含む水性分散物であって、アトバコンの各ナノ粒子がコアであり、そのコアの少なくとも一部の周りに1種以上の担体材料で構成される外層が備えられており、前記アトバコンが少なくとも10mg/mLの濃度で存在する、水性分散物。
- 油性媒質中に分散されたアトバコンの複数のナノ粒子と、1種以上の担体材料とを含み、
前記アトバコンが少なくとも10mg/mLの濃度で存在する、油性分散物。 - 前記1種以上の担体材料が親水性ポリマー活性及び界面活性を提供し、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドンk30;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;デオキシコール酸ナトリウム;D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート;及びポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレートからなる群から選択される、請求項16若しくは17に記載の筋肉内注射用製剤若しくは皮下注射用製剤、請求項18に記載の水性分散物、又は請求項19に記載の油性分散物。 - 前記1種以上の担体材料が、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
ポリビニルアルコールと、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
ポリビニルアルコールと、ポリエチレングリコール(15)−ヒドロキシステアレート、
のいずれかの1以上の組み合わせで提供される、請求項20に記載の筋肉内注射用製剤、皮下注射用製剤、水性分散物、又は油性分散物。 - 前記1種以上の担体材料が、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドンk30;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート;デオキシコール酸ナトリウム;及びD−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネートからなる群から選択される、請求項20に記載の筋肉内注射用製剤、皮下注射用製剤、水性分散物、又は油性分散物。 - 前記1種以上の担体材料が、
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルピロリドンk30と、D−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、
ポリビニルピロリドンk30と、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、
ポリビニルアルコールと、デオキシコール酸ナトリウム、
のいずれか1以上の組み合わせで提供される、請求項22に記載の筋肉内注射用製剤、皮下注射用製剤、水性分散物、又は油性分散物。 - 前記コアがそれぞれアトバコンから本質的になる、請求項16〜23のいずれか一項に記載の筋肉内注射用製剤若しくは皮下注射用製剤、請求項18若しくは20〜23のいずれか一項に記載の水性分散物、又は請求項19〜23のいずれか一項に記載の油性分散物。
- 前記アトバコンのナノ粒子が100nm〜800nmの平均粒子径である、請求項16〜24のいずれか一項に記載の筋肉内注射用製剤若しくは皮下注射用製剤、請求項18若しくは20〜24のいずれか一項に記載の水性分散物、又は請求項19〜24のいずれか一項に記載の油性分散物。
- 水性媒質中に分散された場合の前記アトバコンのナノ粒子の平均ゼータ電位が−100mV〜+100mVである、請求項16〜25のいずれか一項に記載の筋肉内注射用製剤若しくは皮下注射用製剤、請求項18若しくは20〜25のいずれか一項に記載の水性分散物、又は請求項19〜25のいずれか一項に記載の油性分散物。
- 少なくとも10mg/mLの濃度でアトバコンを含む、請求項16〜26のいずれか一項に記載の筋肉内注射用製剤若しくは皮下注射用製剤、請求項18若しくは20〜26のいずれか一項に記載の水性分散物、又は請求項19〜26のいずれか一項に記載の油性分散物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物を水性媒質中に分散させることを含む、請求項18又は20〜27のいずれか一項に記載の水性分散物を作製する方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物を油性媒質中に分散させることを含む、請求項19〜27のいずれか一項に記載の油性分散物を作製する方法。
- 請求項18又は20〜27のいずれか一項に記載の水性分散物、又は請求項19〜27のいずれか一項に記載の油性分散物と、任意に1種以上の追加の(薬学的に許容可能な)賦形剤とを含む、注射用形態の医薬組成物又は獣医用組成物。
- 筋肉内注射用又は皮下注射用の形態である、請求項30に記載の医薬組成物又は獣医用組成物。
- デポ形態である、請求項31に記載の医薬組成物又は獣医用組成物。
- 医薬として用いられる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物、請求項11、12、16、17、30、31若しくは32のいずれか一項に記載の薬学的若しくは獣医学的な注射用組成物、請求項13、15、16、17若しくは20〜27のいずれか一項に記載の筋肉内注射用製剤、請求項14〜17若しくは20〜27のいずれか一項に記載の皮下注射用製剤、請求項18若しくは20〜27のいずれか一項に記載の水性分散物、又は請求項19〜27のいずれか一項に記載の油性分散物。
- 前記使用が、単剤療法、又はプログアニル、メフロキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、キニジン、アーテメータ、ルメファントリン、プリマキン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、及びスルファドキシンを伴う若しくはスルファドキシンを伴わないピリメタミンのいずれかの1以上の他の薬物との組み合わせによる併用療法としての使用である、請求項33に記載の医薬として用いられる固形組成物、薬学的又は獣医学的な注射用組成物、筋肉内注射用製剤、皮下注射用製剤、水性分散物、及び油性分散物。
- 寄生虫及び/又は真菌の感染症の治療及び/又は予防のために用いられる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物、請求項11、12、16、17、30、31若しくは32のいずれか一項に記載の薬学的又は獣医学的な注射用組成物、請求項13、15、16、17若しくは20〜27のいずれか一項に記載の筋肉内注射用製剤、請求項14〜17若しくは20〜27のいずれか一項に記載の皮下注射用製剤、請求項18若しくは20〜27のいずれか一項に記載の水性分散物、又は請求項19〜27のいずれか一項に記載の油性分散物。
- 前記使用が、単剤療法、又はプログアニル、メフロキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、キニジン、アーテメータ、ルメファントリン、プリマキン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、及びスルファドキシンを伴う若しくはスルファドキシンを伴わないピリメタミンのいずれかの1以上の他の薬物との組み合わせによる併用療法としての使用である、請求項35に記載の寄生虫及び/又は真菌の感染症の治療及び/又は予防のために用いられる、固形組成物、薬学的又は獣医学的な注射用組成物、筋肉内注射用製剤、皮下注射用製剤、水性分散物、及び油性分散物。
- 前記寄生虫感染症が、プラスモジウム属の寄生虫によって、若しくはトキソプラズマ属の寄生虫によって、若しくはバベシア属の寄生虫によって惹き起こされる、又は前記真菌感染症がニューモシスティス属の真菌によって惹き起こされる、請求項35又は36に記載の固形組成物、薬学的又は獣医学的な注射用組成物、筋肉内注射用製剤、皮下注射用製剤、水性分散物、又は油性分散物。
- 前記寄生虫感染症がマラリア、トキソプラズマ症若しくはバベシア症である、又は前記真菌感染症がニューモシスティス肺炎である、請求項37に記載の固形組成物、薬学的又は獣医学的な注射用組成物、筋肉内注射用製剤、皮下注射用製剤、水性分散物、又は油性分散物。
- 寄生虫感染症又は真菌感染症を治療及び/又は予防する方法であって、該方法が、寄生虫感染症又は真菌感染症を患う又はそれを患うリスクがある患者に対して、治療的有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物、請求項11、12、16、17、30、31若しくは32のいずれか一項に記載の薬学的若しくは獣医学的な注射用組成物、請求項13、15、16、17若しくは20〜27のいずれか一項に記載の筋肉内注射用製剤、請求項14〜17若しくは20〜27のいずれか一項に記載の皮下注射用製剤、請求項18若しくは20〜27のいずれか一項に記載の水性分散物、又は請求項19〜27のいずれか一項に記載の油性分散物を投与することを含む、方法。
- 前記固形組成物、薬学的若しくは獣医学的な注射用組成物、筋肉内注射用製剤、皮下注射用製剤、水性分散剤、及び/又は油性分散剤を、単剤療法として、又はプログアニル、メフロキン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、キニジン、アーテメータ、ルメファントリン、プリマキン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、ジヒドロアルテミシニン、ピペラキン、及びスルファドキシンを伴う若しくはスルファドキシンを伴わないピリメタミンのいずれかの1以上の他の薬物との組み合わせによる併用療法として投与する、請求項39に記載の方法。
- 前記寄生虫感染症が、プラスモジウム属の寄生虫によって、若しくはトキソプラズマ属の寄生虫によって、若しくはバベシア属の寄生虫によって惹き起こされる、又は前記真菌感染症がニューモシスティス属の真菌によって惹き起こされる、請求項39又は40に記載の方法。
- 前記寄生虫感染症が、マラリア、トキソプラズマ症若しくはバベシア症である、又は前記真菌感染症がニューモシスティス肺炎である、請求項41に記載の方法。
- 前記アトバコンが約200mg/kgの用量で筋肉内注射によって投与される、請求項42に記載のマラリアを予防する方法。
- 前記予防効果が投与後、少なくとも28日間持続する、請求項42又は43に記載のマラリアを予防する方法。
- 注射用のアトバコンのナノ粒子の滅菌液体製剤の作製に対するキットであって、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形組成物、請求項11、12、16、17、30、31若しくは32のいずれか一項に記載の薬学的若しくは獣医学的な注射用組成物、請求項13、15、16、17若しくは20〜27のいずれか一項に記載の筋肉内注射用製剤、又は請求項14〜17若しくは20〜27のいずれか一項に記載の皮下注射用製剤を含む第1のコンテナと、
前記アトバコンを少なくとも10mg/mLの濃度まで希釈するのに十分な量の滅菌水性又は油性希釈剤を含む第2のコンテナと、
を備える、キット。 - 前記製剤がデポ製剤である、請求項45に記載のキット。
- 前記注射が筋肉内注射である、請求項45又は46に記載のキット。
- 前記注射が皮下注射である、請求項45又は46に記載のキット。
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