JP2019517992A - クリステンセネラ菌(Christensenella intestinihominis)およびその使用 - Google Patents
クリステンセネラ菌(Christensenella intestinihominis)およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(i) 哺乳動物のコレステロールレベルの低下、
(ii) 哺乳動物の体重増加の抑制、
(iii) 哺乳動物の体脂肪率の低下、
(iv) 哺乳動物の血中脂質レベルの低下、
(v) 哺乳動物における高密度リポタンパク質(HDL-C)のレベルの向上、
(vi) 哺乳動物における低密度リポタンパク質(LDL-C)のレベルの低下、
からなる群から選ばれる一つまたは複数の用途に使用される薬物または製剤の製造のための使用を提供する。
(a)適切な培養条件において、本発明の第一の側面に記載のクリステンセネラ菌を培養することによって、培養産物を得る工程、
(b)任意に、前記培養産物からクリステンセネラ菌の菌体および/またはその代謝産物を分離する工程、ならびに
(c)任意に、工程(b)で分離されたクリステンセネラ菌の菌体および/またはその代謝産物を食品的に許容される担体または薬学的に許容される担体と混合することによって、組成物を製造する工程
を含む生産方法を提供する。
本明細書で用いられるように、用語「クリステンセネラ菌」、「Christensenella intestinihominis」は入れ替えて使用することができる。一つの好適な例において、前記菌株はChristensenella intestinihominisAF73-05CM02で、寄託番号はCGMCC 1.5207で、ヒトの糞便から分離されたものである。クリステンセネラ菌の生理的特性は以下の通りである。クリステンセネラ菌は嫌気環境において37℃で4〜5日培養した後、集落が小さく、直径が約0.2mmで、針先状、灰白色で、透明である。グラム染色と芽胞染色を行い、顕微鏡の1000倍拡大で観察したところ、菌体はグラム陽性で、短桿状で、芽胞がなく、鞭毛がなく、運動せず、菌体の直径が約0.5μmで、長さが1.0〜2.0μmで、単一の菌体または短鎖状になっている。そして、本発明に記載のクリステンセネラ菌はオキシダーゼおよびカタラーゼ反応がいずれも陰性で、生長温度の範囲が30〜42℃で、最適の生長温度が37〜42℃で、耐えられるpH値の範囲が6.0〜8.5で、最適のpH値が6.5〜7.0で、2%のNaClと3%の胆汁塩に耐えることができる。グルコース、マンニトール、マルトース、サリシン、キシロース、アラビノース、マンノース、メレジトース、ラフィノース、ソルビトール、ラムノースを含むいくつかの炭水化物を発酵させることができ、また主にギ酸、酢酸、酪酸のような菌体外多糖を生成することができる。
また、本発明は組成物、好ましくは薬物組成物を提供する。前記組成物は有効量のクリステンセネラ菌を含む。一つの好適な例において、前記組成物はさらに乳酸菌、ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス・アシドフィルス、またはこれらの組み合せからなる群から選ばれるプロバイオティクス、ならびに/あるいははフラクトオリゴ糖(FOS)、ガラクトオリゴ糖(GOS)、キシロオリゴ糖(XOS)、乳果オリゴ糖(LACT)、大豆オリゴ糖(SOS)、イヌリン(Inulin)、またはこれらの組み合せからなる群から選ばれるプレバイオティクスを含む。
マイクロ生態製剤はプロバイオティクスおよび代謝産物を含む生物製剤またはプロバイオティクスを増加させる食事サプリメントで、腸内マイクロ生態のバランスを調節、維持することによって、人体の健康レベルを向上させる目的を実現することができる。主にプロバイオティクス、プレバイオティクスおよびバイオスタイム(合生元、Biostime)を含む。
通常、クリステンセネラ菌は通常の方法で製造することができる。
(a)適切な培養条件において、前記のクリステンセネラ菌を培養することによって、培養産物を得る工程、
(b)任意に、前記培養産物からクリステンセネラ菌の菌体および/またはその代謝産物を分離する工程、ならびに
(c)任意に、工程(b)で分離されたクリステンセネラ菌の菌体および/またはその代謝産物を食品的に許容される担体または薬学的に許容される担体と混合することによって、組成物を製造する工程
を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記方法は、本発明の薬物組成物、食品組成物、飲料組成物、またはこれらの組み合わせを摂取することを含む。前記実験対象はヒトである。
本発明の菌種であるクリステンセネラ菌Christensenella intestinihominis AF73-05CM02(寄託名称と同様)は、既に2016年6月13日に中国微生物菌種保蔵管理委員会普通微生物センター(CGMCC)に寄託され、住所は中国北京市朝陽区北辰西路1号院3号で、寄託番号はそれぞれCGMCC 1.5207である。
(a)本発明のクリステンセネラ菌は顕著に体重、血中脂質、体脂肪率を低下させることができる。
(b)本発明のクリステンセネラ菌は顕著に肥満およびその関連疾患(たとえば心血管疾患)に関連する指標(たとえばコレステロールやトリグリセリド)を低下させることができる。
(c)本発明のクリステンセネラ菌は顕著に総コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質のレベルを低下させることができる。
(d)本発明のクリステンセネラ菌は顕著に高密度リポタンパク質のレベルを向上させることができる。
1.AF73-05CM02の分離
本発明の腸内クリステンセネラ菌AF73-05CM02は深セン市の1名の健康な男性ボランティアの糞便サンプルから分離された。嫌気グローブボックスにおいて約0.2gの糞便サンプルを取り、無菌のPBSに入れて懸濁させ、振とうして均一に混合した後、勾配希釈を行って塗布し、分離培地はPYG培地(HuanKai Microbial社)を使用したが、1L培地はペプトン5g、カゼインの膵消化物 5g、酵母粉10g、牛肉エキス 5g、ブドウ糖 5g、K2HPO42g、Tween 80 1mL、システイン-HCl・H2O 0.5g、ヘム 5mg、ビタミンK11 μL、無機塩溶液(1Lあたりの無機塩溶液は、CaCl2・2 H2O 0.25g、MgSO4・7 H2O 0.5g、K2HPO41g、KH2PO4 1g、NaHCO3 10g、NaCl 2gを含む) 40mL、レサズリン1mg、蒸留水950mLで、pH6.8〜7.0で、115℃で25min滅菌された。プレートを嫌気条件において37℃で5日培養した後、単一集落を取って画線分離を行い、嫌気環境の気体構成は窒素ガス:水素ガス:二酸化炭素=90:5:5(v/v)であった。画線分離によって純粋な培養菌株を得、それをグリセリンで保存し、そして16S rDNAで同定した。
(1)形態学的特徴
嫌気環境において37℃で4〜5日培養した後、AF73-05CM02のPYGプレートにおける集落が小さく、直径が約0.2mmで、針先状、灰白色で、透明であった(図2)。
グラム染色と芽胞染色を行い、顕微鏡の1000倍拡大で観察したところ、菌体はグラム陽性で、短桿状で、芽胞がなく、鞭毛がなく、運動せず、菌体の直径が約0.5μmで、長さが1.0〜2.0μmで、単一の菌体または短鎖状になっていた(図1)。
AF73-05CM02はカタラーゼ陰性で、オキシダーゼ陰性で、生長温度の範囲が30〜42℃で、最適の生長温度が37〜42℃で、pH値許容範囲が6.0〜8.5で、最適のpH値が6.5〜7.0で、2%のNaClと3%の胆汁塩に耐えることができた。AF73-05CM02と近縁のモデル菌Christensenella minuta DSM 22607(以下DSM 22607と略し、ドイツ微生物菌株寄託センターから購入され、DSMZ)の酵素反応(API ZYM)および基質の利用状況(API 20A)の生物化学反応の比較は下記表に示す(+は陽性反応を、−は陰性反応を、wは弱陽性反応を表す)。
AF73-05CM02を定常期まで培養し、2mLの培養菌液を取り、ゲノムDNAの抽出を行った。抽出されたゲノムDNAを鋳型として16S rDNAの増幅を行い、増幅プライマーは8F-1492R(5’-AGAGTTTGATCATGGCTCAG-3’(配列番号2)
および5’-TAGGGTTACCTTGTTACGACTT-3’(配列番号3))で、PCR増幅プログラムは以下の通りである。
AF73-05CM02をEzTaxon-eデータベースにおける16S rDNA配列が近いモデル菌株と多重配列アライメントした後、MEGA 5によって系統樹の作成を行い、最尤推定(maximum likelihood)の方法によって系統発生樹を構築した。
AF73-05CM02およびC. minuta DSM 22607を約4〜5日培養した後、菌体を週出し、細胞脂肪酸を抽出した後、メチルエステル化させ、ガスクロマトグラフィーによってこの2株の菌の脂肪酸メチルの含有量を分析した。
1.短鎖脂肪酸(SCFA)および有機酸などの活性物質の生成および測定
(1)サンプルの前処理
72h培養したAF73-05CM02の発酵液1mLを取り、12000r /minで5min遠心し、上清液を吸い取り、使用に備えた。
短鎖脂肪酸の測定は外標準法を使用し、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸で標準曲線の作成を行った。アジレントのガスクロマトグラフ(GC-7890B, Agilent)を使用し、HP-INNOWax(Cross-Linked PEG)、30m×0.25mm×0.25umの毛細柱によって分析し、検出器は水素炎イオン化検出器で、GCパラメーターの設定はカラム温度:180〜200℃、気化室温度:240℃、検出温度:210℃、仕込み量:2μL、キャリアガス流量:N2,50mL/ min、水素ガス流量:50 mL/ min、空気流量:600〜700 mL/ minであった。
有機酸の検出標準品は、3-メチル酪酸、吉草酸、キナ酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、酒石酸、シキミ酸、クエン酸、イソクエン酸およびL-アスコルビン酸を使用した。またアジレントのガスクロマトグラフ(GC-7890B, Agilent)を使用し、クロマトグラフィーカラムは122-5532G DB-5ms(40m × 0.25mm × 0.25 μm)を使用し、カラム温度は270〜290℃で、仕込み口の温度は250℃で、ガス流量は0.86 mL/minであった。腸内クリステンセネラ菌Christensenella intestinihominis AF73-05CM02の有機酸の含有量は下記表に詳しく示す。
コレステロールの含有量の測定方法はo-フタルアルデヒド比色法(OPA法)を使用し、菌株を所定濃度のコレステロールのコレステロール培地で所定時間で培養した場合のコレステロールの含有量の前後の変化によってコレステロールに対する分解能力を考察した。具体的な方法は以下の通りである。
精密に0.5mg/mLのコレステロール標準溶液40uL、80uL、120uL、160uL、200uL取ってきれいな試験管に置き、無水エタノールを入れて容量を1mLにし、各試験管にOPA 4 mL(0.5mgのo-フタルアルデヒドを1mL氷酢酸に入れたもの)を入れ、振とうして均一に混合し、室温で10min静置した後、2mLの濃硫酸を入れて均一に混合し、10min静置して反応させ、550nmにおいて吸光度を測定した。濃度を横座標とし、吸光度を縦座標として標準曲線を作成し(図3)、計算したところ、線形回帰の方程式は、y = 0.0085x + 0.0072で、相関係数R2は0.9992であった。
所定質量のコレステロールを量ってエタノールに濃度が10mg/mLになるように溶解させ、ろ過で除菌した。調製されたPYG培地(配合は実施例1と同様)にそれぞれ10mg/mLの胆汁塩(高圧滅菌)、濃度10質量%のメルカプト酢酸ナトリウム(ろ過除菌)およびコレステロールを入れ、十分に均一に混合した後、3%の接種量で被験菌株を当該培地に接種し、37℃の嫌気条件において72h培養した。
コレステロールを含有するPYG培地で培養された菌液を10000 r/minで遠心し、上清を収集し、コレステロールの検出を行うと同時に、接種されなかったコレステロールPYG培地をブランク対照群とした。500μLの被験サンプルをきれいな試験管に取り、95%エタノール3mLと50%のKOH 2mlを入れ、振とうして均一に混合した後、60℃水浴において10min鹸化反応させ、迅速に冷却し、5mLのn-ヘキサンを入れて抽出し、2.5mLの有機相をもう一本のきれいな試験管に取り、さらに60℃水浴において窒素ガスで乾燥し、4mLの0.5g/L o-フタルアルデヒドの酢酸溶液を入れて10min呈色させ、2mLの濃H2SO4を入れて10min反応させ、最後に550nmにおける吸光値を測定した。
コレステロールの分解は以下の式で計算した。
L=(A-B)/A×100%
L:コレステロール分解率、
A:菌を接種されなかったコレステロール培地におけるコレステロール培地におけるコレステロールの含有量、
B:菌を培養した後のコレステロールの含有量。
計算したところ、AF73-05CM02のコレステロール分解率が46.6%であった。結果から、AF73-05CM02がある程度のコレステロール分解能力を有し、さらに動物体内で研究することができることが示された。
菌体外多糖の検出はフェノール硫酸法を使用し、フェノール硫酸は遊離の単糖、オリゴ糖および多糖におけるヘキソースなどと呈色反応が発生し、出る色は吸光度に正比例し、その吸収波長は490 nmである。具体的な実験過程は以下の通りである。
実験菌株をPYG培地(配合は実施例1と同様)で3日培養し、10mlの菌液を取って熱湯浴で30min処理した後、10000r/minで遠心し、上清を取り、最終濃度が8%になるまで80%トリクロロ酢酸を入れ、4℃で一晩処理し、タンパク質を沈殿させた。取り出して10000r/minで30min遠心し、NaOHで上清液のpHが6.0になるように調整した。2倍体積の無水エタノールを入れて多糖を沈殿させ、4℃で一晩処理し、取り出して10000r/minで30min遠心し、上清を捨て、沈殿を加熱しておいた蒸留水で溶解させた後、限外ろ過チューブ(3000Daろ過直径)に移して限外ろ過を行い、5000r/minで30min遠心し、内側のチューブに留まった多糖をメスフラスコに移して蒸留水で10mlにし、使用に備えた。
精密に標準品のグルコース20mgを100mlスフラスコに量って、目盛まで水を入れた後、それぞれ20、40、60、80、100μg/mlのグルコース標準液を調製した。各組の標準液を400μl取り、三つの平行のものを設け、順に400μlの5%のフェノールおよび1mlの濃硫酸を入れて反応させ、熱湯浴で15min反応させた後室温に冷却し、490nmにおける吸光度を測定した。その後、吸光度を縦座標とし、グルコース標準液の濃度を横座標とし、標準曲線を作成した。
多糖溶液を400μl取り、順に400μlの5%のフェノールおよび1mlの濃硫酸を入れて反応させ、熱湯浴で15min反応させた後室温に冷却し、490nmにおける吸光度を測定した。グルコース標準曲線によって多糖の濃度を計算した。
計算したところ、3日培養されたAF73-05CM02発酵液における菌体外多糖の含有量は234mg/Lであった。
実験動物および被験菌株の用意:
実験動物:実験はC57BL/6J雄マウスを使用し、広東省医学実験動物センターから購入された。正常に飼育し、マウスは6週齢であった。計30匹のマウスをランダムに3つの群に10匹ずつ分けた。マウスカゴの環境はSPF(Specific pathogen Free)級であった。
1.AF73-05CM02の肥満モデルマウスの体重増加量に対する影響
原料の配合は表7に示す。
原料の配合は表8に示す。
本発明の菌種であるクリステンセネラ菌Christensenella intestinihominis AF73-05CM02(寄託名称と同様)は、既に2016年6月13日に中国微生物菌種保蔵管理委員会普通微生物センター(CGMCC)に寄託され、住所は中国北京市朝陽区北辰西路1号院3号で、寄託番号はそれぞれCGMCC 1.5207である。
Claims (10)
- Christensenella intestinihominisであることを特徴とするクリステンセネラ菌。
- 前記クリステンセネラ菌はChristensenella intestinihominisAF73-05CM02で、寄託番号はCGMCC 1.5207であることを特徴とする請求項1に記載のクリステンセネラ菌。
- (a)安全有効量の請求項1に記載のクリステンセネラ菌および/またはその代謝産物と、(b)食品的に許容される担体または薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする組成物。
- 前記組成物の全体積または全重量に対し、1×10〜1×1010cfu/mLまたはcfu/gのChristensenella intestinihominis AF73-05CM02を、好ましくは1×104〜1×1010cfu/mLまたはcfu/gのChristensenella intestinihominis AF73-05CM02を含有することを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- さらに、ほかのプロバイオティクスおよび/またはプレバイオティクスを含有することを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- 請求項1に記載のクリステンセネラ菌、または請求項3に記載の組成物の使用であって、(a)肥満の予防および/または治療、(b)血中脂質の低下、(c)心血管疾患の予防または治療、ならびに/あるいは(d)糖尿病の予防および/または治療からなる群から選ばれる一つまたは複数の用途に使用される薬物または製剤の製造のためであることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載のクリステンセネラ菌、または請求項3に記載の組成物の使用であって、
(i)哺乳動物のコレステロールレベルの低下、
(ii)哺乳動物の体重増加の抑制、
(iii)哺乳動物の体脂肪率の低下、
(iv)哺乳動物の血中脂質レベルの低下、
(v)哺乳動物における高密度リポタンパク質(HDL-C)のレベルの向上、
(vi)哺乳動物における低密度リポタンパク質(LDL-C)のレベルの低下、
からなる群から選ばれる一つまたは複数の用途に使用される薬物または製剤の製造のためであることを特徴とする使用。 - 前記哺乳動物の血中脂質レベルの低下は、総コレステロール(TC)レベルおよび/またはトリグリセリドレベルの低下を含むことを特徴とする請求項7に記載の使用。
- 請求項1に記載のクリステンセネラ菌および/またはその代謝産物を、食品的に許容される担体または薬学的に許容される担体と混合することによって、請求項3に記載の組成物を形成させる工程
を含むことを特徴とする請求項3に記載の組成物を製造する方法。 - (a)適切な培養条件において、請求項1に記載のクリステンセネラ菌を培養することによって、培養産物を得る工程、
(b)任意に、前記培養産物からクリステンセネラ菌の菌体および/またはその代謝産物を分離する工程、ならびに
(c)任意に、工程(b)で分離されたクリステンセネラ菌の菌体および/またはその代謝産物を食品的に許容される担体または薬学的に許容される担体と混合することによって、組成物を製造する工程
を含むことを特徴とする生産方法。
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