JP2019511471A5 - - Google Patents
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Description
試料中のインフルエンザA型ウイルスの阻害方法が提供される。方法の態様は、PSL2モチーフを有するウイルスRNA(vRNA)を含む試料を、PSL2モチーフに特異的に結合してインフルエンザA型ウイルスを阻害する有効量の薬剤と接触させることを含む。いくつかの場合では、vRNAは、ビリオンまたは細胞から単離される。いくつかの場合では、vRNAは、ビリオン中にある。いくつかの場合では、vRNAは、感染細胞中にある。対象におけるインフルエンザA型ウイルス感染の治療または予防方法も提供される。細胞中のインフルエンザA型ウイルスを阻害する能力についての候補薬剤のスクリーニング方法もまた提供され、この方法は、試料を候補薬剤と接触させることと、その候補薬剤がvRNAのPSL2モチーフに特異的に結合するかを決定することとを含む。主題の方法において用途を見出すPB2 vRNA領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含む化合物及び薬学的組成物もまた提供される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
PB2 vRNA領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド化合物であって、前記領域が、前記PB2 vRNAの5’末端コード領域の(−)センス表記中のヌクレオチド34〜87を含む、オリゴヌクレオチド化合物、またはその塩。
(項目2)
前記PB2 vRNAの領域のパッケージングステムループ2(PSL2)モチーフの領域と相補的な少なくとも8個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホルアミデート、及びチオホスホルアミデート結合から選択されるヌクレオシド間結合を含む、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記オリゴヌクレオチドが、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチドを含む、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記オリゴヌクレオチドが、
5’ ACCAAAAGAAT 3’(配列番号45)、
5’ TGGCCATCAAT 3’(配列番号46)、
5’ TAGCATACTTA 3’(配列番号47)、
5’ CCAAAAGA 3’(配列番号48)、
5’ CATACTTA 3’(配列番号49)、
5’ CAGACACGACCAAAA 3’(配列番号50)、
5’ TACTTACTGACAGCC 3’(配列番号51)、
5’ AGACACGACCAAAAG 3’(配列番号52)、
5’ ACCAAAAGAAT 3’(配列番号53)、
5’ TGGCCATCAAT 3’(配列番号54)、
5’ TAGCATACTTA 3’(配列番号55)、
5’ CGACCAAAAGAATTC 3’(配列番号56)、
5’ CGACCAAAAGAATTC 3’(配列番号57)、
5’ GATGGCCATCAATTA 3’(配列番号58)、
5’ GATGGCCATCAATTA 3’(配列番号59)、
5’ TCTAGCATACTTACT 3’(配列番号60)、
5’ TCTAGCATACTTACT 3’(配列番号61)、
5’ GAATTCGGATGGCCA 3’(配列番号62)、
5’ GGCCATCAATTAGTG 3’(配列番号63)、
5’ TTCGGATGGCCATCA 3’(配列番号64)、
5’ AGCCAGACAGCGA 3’(配列番号65)、及び
5’ GACAGCCAGACAGCA 3’(配列番号66)から選択される配列を含む、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のデオキシリボヌクレオチドユニットを含み、RNaseを動員することができる、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記オリゴヌクレオチドが、
LNA1:5’ AccAaaAGaaT 3’(配列番号67)、
LNA2:5’ TggCcATcaaT 3’(配列番号68)、
LNA3:5’ TagCAtActtA 3’(配列番号69)、
LNA4:5’ CCAAAAGA 3’(配列番号70)、
LNA5:5’ CATACTTA 3’(配列番号71)、
LNA6:5’ CagaCaCGaCCaaAA 3’(配列番号72)、
LNA7:5’ TAcTtaCTgaCagCC 3’(配列番号73)、
LNA8:5’ AGACacgaccaAAAG 3’(配列番号74)、
LNA9:5’ TACTtactgacaGCC 3’(配列番号75)、
LNA9.2:5’ TACttactgacAGCC 3’(配列番号76)、
LNA10:5’ ACCaaaagAAT 3’(配列番号77)、
LNA11:5’ TGGccatcAAT 3’(配列番号78)、
LNA12:5’ TAGcatacTTA 3’(配列番号79)、
LNA13:5’ CgacCAaaAGaattC 3’(配列番号80)、
LNA14:5’ CGACcaaaagaATTC 3’(配列番号81)、
LNA15:5’ GaTGgCcATcaAttA 3’(配列番号82)、
LNA16:5’ GATGgccatcaATTA 3’(配列番号83)、
LNA17:5’ TcTAgCaTActTacT 3’(配列番号84)、
LNA18:5’ TCTAgcatactTACT 3’(配列番号85)、
LNA19:5’ GAAttcggatgGCCA 3’(配列番号86)、
LNA20:5’ GGCCatcaattaGTG 3’(配列番号87)、
LNA21:5’ TTCGgatggccaTCA 3’(配列番号88)、
LNA22:5’ AGCCagacagCGA 3’(配列番号89)、
LNA23:5’ GACAgccagacaGCA 3’(配列番号90)、
LNA9.G74C:5’ TACTtactgacaGTC 3’(配列番号91)、及び
LNA9.T80C:5’ TACTtaccgacaGCC 3’(配列番号92)から選択される配列を含み、
大文字がLNAヌクレオチドを示し、小文字がDNAヌクレオチドを示す、項目5に記載の化合物。
(項目8)
細胞中のインフルエンザA型ウイルスの阻害方法であって、
PSL2モチーフを有するウイルスRNA(vRNA)を含む試料を、前記PSL2モチーフに特異的に結合して前記インフルエンザA型ウイルスを阻害する有効量の薬剤と接触させることを含む、方法。
(項目9)
前記薬剤が、項目1に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記試料を薬剤と接触させることが、前記ウイルスの少なくとも2log 10 の力価損失をもたらし、前記薬剤が、前記vRNAの前記PSL2モチーフの全体的な構造を破壊する、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記vRNAが、ビリオンまたは細胞から単離される、項目8に記載の方法。
(項目12)
対象におけるインフルエンザA型ウイルス感染の治療または予防方法であって、
それを必要とする対象に、ウイルスRNA(vRNA)のPSL2モチーフに特異的に結合する有効量の活性剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目13)
前記活性剤が、PB2 vRNAの領域と相補的な少なくとも8個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む化合物である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記薬剤が、項目1に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記対象が、インフルエンザA型ウイルス感染の危険性があり、前記オリゴヌクレオチド化合物の前記投与が、前記対象を感染に対して1週間以上(例えば、2週間以上、3週間以上、1か月以上、2か月以上、3か月以上、等)保護する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記投与が、有効用量の前記オリゴヌクレオチド化合物の1週間に1回、2週間に1回、または1か月に1回の投与を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記薬学的組成物が、第2のオリゴヌクレオチド活性剤及び抗ウイルス薬から選択される追加の活性剤をさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記対象が、インフルエンザA型ウイルス感染またはその疑いがあると診断される、項目12に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
PB2 vRNA領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド化合物であって、前記領域が、前記PB2 vRNAの5’末端コード領域の(−)センス表記中のヌクレオチド34〜87を含む、オリゴヌクレオチド化合物、またはその塩。
(項目2)
前記PB2 vRNAの領域のパッケージングステムループ2(PSL2)モチーフの領域と相補的な少なくとも8個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホルアミデート、及びチオホスホルアミデート結合から選択されるヌクレオシド間結合を含む、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記オリゴヌクレオチドが、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチドを含む、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記オリゴヌクレオチドが、
5’ ACCAAAAGAAT 3’(配列番号45)、
5’ TGGCCATCAAT 3’(配列番号46)、
5’ TAGCATACTTA 3’(配列番号47)、
5’ CCAAAAGA 3’(配列番号48)、
5’ CATACTTA 3’(配列番号49)、
5’ CAGACACGACCAAAA 3’(配列番号50)、
5’ TACTTACTGACAGCC 3’(配列番号51)、
5’ AGACACGACCAAAAG 3’(配列番号52)、
5’ ACCAAAAGAAT 3’(配列番号53)、
5’ TGGCCATCAAT 3’(配列番号54)、
5’ TAGCATACTTA 3’(配列番号55)、
5’ CGACCAAAAGAATTC 3’(配列番号56)、
5’ CGACCAAAAGAATTC 3’(配列番号57)、
5’ GATGGCCATCAATTA 3’(配列番号58)、
5’ GATGGCCATCAATTA 3’(配列番号59)、
5’ TCTAGCATACTTACT 3’(配列番号60)、
5’ TCTAGCATACTTACT 3’(配列番号61)、
5’ GAATTCGGATGGCCA 3’(配列番号62)、
5’ GGCCATCAATTAGTG 3’(配列番号63)、
5’ TTCGGATGGCCATCA 3’(配列番号64)、
5’ AGCCAGACAGCGA 3’(配列番号65)、及び
5’ GACAGCCAGACAGCA 3’(配列番号66)から選択される配列を含む、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のデオキシリボヌクレオチドユニットを含み、RNaseを動員することができる、項目5に記載の化合物。
(項目7)
前記オリゴヌクレオチドが、
LNA1:5’ AccAaaAGaaT 3’(配列番号67)、
LNA2:5’ TggCcATcaaT 3’(配列番号68)、
LNA3:5’ TagCAtActtA 3’(配列番号69)、
LNA4:5’ CCAAAAGA 3’(配列番号70)、
LNA5:5’ CATACTTA 3’(配列番号71)、
LNA6:5’ CagaCaCGaCCaaAA 3’(配列番号72)、
LNA7:5’ TAcTtaCTgaCagCC 3’(配列番号73)、
LNA8:5’ AGACacgaccaAAAG 3’(配列番号74)、
LNA9:5’ TACTtactgacaGCC 3’(配列番号75)、
LNA9.2:5’ TACttactgacAGCC 3’(配列番号76)、
LNA10:5’ ACCaaaagAAT 3’(配列番号77)、
LNA11:5’ TGGccatcAAT 3’(配列番号78)、
LNA12:5’ TAGcatacTTA 3’(配列番号79)、
LNA13:5’ CgacCAaaAGaattC 3’(配列番号80)、
LNA14:5’ CGACcaaaagaATTC 3’(配列番号81)、
LNA15:5’ GaTGgCcATcaAttA 3’(配列番号82)、
LNA16:5’ GATGgccatcaATTA 3’(配列番号83)、
LNA17:5’ TcTAgCaTActTacT 3’(配列番号84)、
LNA18:5’ TCTAgcatactTACT 3’(配列番号85)、
LNA19:5’ GAAttcggatgGCCA 3’(配列番号86)、
LNA20:5’ GGCCatcaattaGTG 3’(配列番号87)、
LNA21:5’ TTCGgatggccaTCA 3’(配列番号88)、
LNA22:5’ AGCCagacagCGA 3’(配列番号89)、
LNA23:5’ GACAgccagacaGCA 3’(配列番号90)、
LNA9.G74C:5’ TACTtactgacaGTC 3’(配列番号91)、及び
LNA9.T80C:5’ TACTtaccgacaGCC 3’(配列番号92)から選択される配列を含み、
大文字がLNAヌクレオチドを示し、小文字がDNAヌクレオチドを示す、項目5に記載の化合物。
(項目8)
細胞中のインフルエンザA型ウイルスの阻害方法であって、
PSL2モチーフを有するウイルスRNA(vRNA)を含む試料を、前記PSL2モチーフに特異的に結合して前記インフルエンザA型ウイルスを阻害する有効量の薬剤と接触させることを含む、方法。
(項目9)
前記薬剤が、項目1に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記試料を薬剤と接触させることが、前記ウイルスの少なくとも2log 10 の力価損失をもたらし、前記薬剤が、前記vRNAの前記PSL2モチーフの全体的な構造を破壊する、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記vRNAが、ビリオンまたは細胞から単離される、項目8に記載の方法。
(項目12)
対象におけるインフルエンザA型ウイルス感染の治療または予防方法であって、
それを必要とする対象に、ウイルスRNA(vRNA)のPSL2モチーフに特異的に結合する有効量の活性剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
(項目13)
前記活性剤が、PB2 vRNAの領域と相補的な少なくとも8個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む化合物である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記薬剤が、項目1に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記対象が、インフルエンザA型ウイルス感染の危険性があり、前記オリゴヌクレオチド化合物の前記投与が、前記対象を感染に対して1週間以上(例えば、2週間以上、3週間以上、1か月以上、2か月以上、3か月以上、等)保護する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記投与が、有効用量の前記オリゴヌクレオチド化合物の1週間に1回、2週間に1回、または1か月に1回の投与を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記薬学的組成物が、第2のオリゴヌクレオチド活性剤及び抗ウイルス薬から選択される追加の活性剤をさらに含む、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記対象が、インフルエンザA型ウイルス感染またはその疑いがあると診断される、項目12に記載の方法。
Claims (18)
- PB2 vRNA領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド化合物であって、前記領域が、前記PB2 vRNAの5’末端コード領域の(−)センス表記中のヌクレオチド34〜87を含む、オリゴヌクレオチド化合物、またはその塩。
- 前記PB2 vRNAの領域のパッケージングステムループ2(PSL2)モチーフの領域と相補的な少なくとも8個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホルアミデート、及びチオホスホルアミデート結合から選択されるヌクレオシド間結合を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチドを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、
5’ ACCAAAAGAAT 3’(配列番号45)、
5’ TGGCCATCAAT 3’(配列番号46)、
5’ TAGCATACTTA 3’(配列番号47)、
5’ CCAAAAGA 3’(配列番号48)、
5’ CATACTTA 3’(配列番号49)、
5’ CAGACACGACCAAAA 3’(配列番号50)、
5’ TACTTACTGACAGCC 3’(配列番号51)、
5’ AGACACGACCAAAAG 3’(配列番号52)、
5’ ACCAAAAGAAT 3’(配列番号53)、
5’ TGGCCATCAAT 3’(配列番号54)、
5’ TAGCATACTTA 3’(配列番号55)、
5’ CGACCAAAAGAATTC 3’(配列番号56)、
5’ CGACCAAAAGAATTC 3’(配列番号57)、
5’ GATGGCCATCAATTA 3’(配列番号58)、
5’ GATGGCCATCAATTA 3’(配列番号59)、
5’ TCTAGCATACTTACT 3’(配列番号60)、
5’ TCTAGCATACTTACT 3’(配列番号61)、
5’ GAATTCGGATGGCCA 3’(配列番号62)、
5’ GGCCATCAATTAGTG 3’(配列番号63)、
5’ TTCGGATGGCCATCA 3’(配列番号64)、
5’ AGCCAGACAGCGA 3’(配列番号65)、及び
5’ GACAGCCAGACAGCA 3’(配列番号66)から選択される配列を含む、請求項1に記載の化合物。 - 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも5個のデオキシリボヌクレオチドユニットを含み、RNaseを動員することができる、請求項5に記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、
LNA1:5’ AccAaaAGaaT 3’(配列番号67)、
LNA2:5’ TggCcATcaaT 3’(配列番号68)、
LNA3:5’ TagCAtActtA 3’(配列番号69)、
LNA4:5’ CCAAAAGA 3’(配列番号70)、
LNA5:5’ CATACTTA 3’(配列番号71)、
LNA6:5’ CagaCaCGaCCaaAA 3’(配列番号72)、
LNA7:5’ TAcTtaCTgaCagCC 3’(配列番号73)、
LNA8:5’ AGACacgaccaAAAG 3’(配列番号74)、
LNA9:5’ TACTtactgacaGCC 3’(配列番号75)、
LNA9.2:5’ TACttactgacAGCC 3’(配列番号76)、
LNA10:5’ ACCaaaagAAT 3’(配列番号77)、
LNA11:5’ TGGccatcAAT 3’(配列番号78)、
LNA12:5’ TAGcatacTTA 3’(配列番号79)、
LNA13:5’ CgacCAaaAGaattC 3’(配列番号80)、
LNA14:5’ CGACcaaaagaATTC 3’(配列番号81)、
LNA15:5’ GaTGgCcATcaAttA 3’(配列番号82)、
LNA16:5’ GATGgccatcaATTA 3’(配列番号83)、
LNA17:5’ TcTAgCaTActTacT 3’(配列番号84)、
LNA18:5’ TCTAgcatactTACT 3’(配列番号85)、
LNA19:5’ GAAttcggatgGCCA 3’(配列番号86)、
LNA20:5’ GGCCatcaattaGTG 3’(配列番号87)、
LNA21:5’ TTCGgatggccaTCA 3’(配列番号88)、
LNA22:5’ AGCCagacagCGA 3’(配列番号89)、
LNA23:5’ GACAgccagacaGCA 3’(配列番号90)、
LNA9.G74C:5’ TACTtactgacaGTC 3’(配列番号91)、及び
LNA9.T80C:5’ TACTtaccgacaGCC 3’(配列番号92)から選択される配列を含み、
大文字がLNAヌクレオチドを示し、小文字がDNAヌクレオチドを示す、請求項5に記載の化合物。 - 細胞中のインフルエンザA型ウイルスを阻害するための組成物であって、
PSL2モチーフに特異的に結合して前記インフルエンザA型ウイルスを阻害する有効量の薬剤を含み、前記薬剤が、PSL2モチーフを有するウイルスRNA(vRNA)を含む試料と接触されることを特徴とする、組成物。 - 前記薬剤が、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、請求項8に記載の組成物。
- 前記薬剤を前記試料と接触させることが、前記ウイルスの少なくとも2log10の力価損失をもたらし、前記薬剤が、前記vRNAの前記PSL2モチーフの全体的な構造を破壊する、請求項8に記載の組成物。
- 前記vRNAが、ビリオンまたは細胞から単離される、請求項8に記載の組成物。
- 対象におけるインフルエンザA型ウイルス感染を治療または予防するための薬学的組成物であって、
ウイルスRNA(vRNA)のPSL2モチーフに特異的に結合する有効量の活性剤を含み、それを必要とする前記対象に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。 - 前記活性剤が、PB2 vRNAの領域と相補的な少なくとも8個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む化合物である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記活性剤が、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、インフルエンザA型ウイルス感染の危険性があり、前記組成物の前記投与が、前記対象を感染に対して1週間以上(例えば、2週間以上、3週間以上、1か月以上、2か月以上、3か月以上、等)保護する、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記投与が、有効用量の前記オリゴヌクレオチド化合物の1週間に1回、2週間に1回、または1か月に1回の投与を含む、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、第2のオリゴヌクレオチド活性剤及び抗ウイルス薬から選択される追加の活性剤をさらに含む、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記対象が、インフルエンザA型ウイルス感染またはその疑いがあると診断される、請求項12に記載の薬学的組成物。
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