JP2019510751A - 4−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびaoc3阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
該酵素は、酸化された2,4,5−トリヒドロキシ−フェニルアラニル(phenalalanyl)−キノン(TPQ)および銅イオンを活性側に含有する。この特徴ある触媒中心は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO、銅含有アミン:酸素オキシド−レダクターゼ(脱アミノ化する))を分類し:II型膜タンパク質は、いくつかの他のジアミンおよびリジルオキシダーゼと一緒に銅含有アミンオキシダーゼのファミリーに属する。しかしながら、後者の酵素は、ジアミンに対するそれらの選好性およびセミカルバジド阻害に対する低い感受性においてAOC3と区別することができる(Dunkel, P. et al., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839)。他方では、モノアミンオキシダーゼは、モノアミンオキシダーゼA(MAO−A)およびMAO−Bのように、それらの反応性中心においてフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)補助因子を含有しており、そのため、完全に異なる反応スキームを伴う。
高いAOC3活性の病態生理学的条件下で、アルデヒド産物は高反応性であり、高度グリコシル化最終生成物に至り(Mathys, K. C. et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 863-869)、これらは糖尿病関連炎症性機序のマーカーおよびドライバーとみなされている。
さらに、副生物過酸化水素は、炎症のメッセンジャーとしての組織によって感知される。中間体は、内皮を活性化することができ、白血球の活性化を促進している。
この知見は、リンパ器官および脂肪組織中への(Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol. 174: 1075-1083)白血球およびリンパ球の遊出能力の低減(Stolen, C. M. et al., 2005, Immunity. 22: 105-115)をもたらす、AOC3ノックアウトマウスの表現型と相関する。
選択的な、強力なおよび良好な耐容性を示すAOC3阻害剤の開発は、そのため、それぞれのヒト疾患の処置に有益である。
本発明の目的は、AOC3に関して活性である新たな化合物、特に新たなベンゾニトリル誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、AOC3に関して活性である新たな化合物、特に新たなベンゾニトリル誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、インビトロおよび/またはインビボでAOC3に対する阻害効果を有するとともに医薬としてそれらを使用するために適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を所有する新たな化合物、特に新たなベンゾニトリル誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、インビトロおよび/またはインビボでAOC3に対する阻害効果を有するとともに医薬としてそれらを使用するために適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を所有する新たな化合物、特に新たなベンゾニトリル誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特にさまざまな疾患、例えばNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症および腎症の処置のための有効なAOC3阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも1種の化合物と1種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特にベンゾニトリル誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物の合成のための方法において好適な出発化合物および/または中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、前文でおよび以下における記載によって、ならびに実施例によって当業者に明らかになる。
本発明の別の態様によると、後文に記載されている通りの一般式(I)の新たな化合物は、AOC3に関して阻害活性を呈することが見出された。
R1は、HおよびハロゲンからなるR1−G1群から選択され、
R2は、HおよびハロゲンからなるR2−G1群から選択され、
R3は、HおよびハロゲンからなるR3−G1群から選択され、
ただし、R1、R2およびR3のうちの1つのみがハロゲンであり、
Aは、
R4は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなるR4−G1群から選択され、
各R4は、ハロゲン、OH、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−およびC1-3−アルキル−C(=O)−(RN)N−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4のピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよく、
RNは、HおよびC1-4−アルキルからなるR4−G1群から選択され、
R5は、CNおよびOHからなるR5−G1群から選択され、
または、R4基およびR5基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の基:
上述されているアルキル基および−O−アルキル基の各々は、直鎖状または分岐であってよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい)
の化合物、
その互変異性体もしくは立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物
を提供する。
さらなる態様において、本発明は、一般式(I)の化合物を調製するためのプロセス、およびこれらのプロセスにおける新たな中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、この発明による一般式(I)の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、この発明は、本発明による一般式(I)の1種または複数の化合物またはその1種もしくは複数の薬学的に許容される塩を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の別の態様によると、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者におけるNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症または腎症を処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、上または後文に記載されている通りの治療方法のための医薬の製造のための、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、上または後文に記載されている通りの治療方法における使用のための、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様において、この発明は、AOC3の阻害によって媒介される疾患または状態の処置または防止のための、1種または複数の追加の治療剤との組合せにおける一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、この発明は、一般式(I)に従った化合物またはその薬学的に許容される塩および1種または複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、前文および後文に記載されている通りの本明細書および実験部から当業者に明らかになる。
別段に明記されていない限り、基、残基、および置換基、特にA、R1、R2、R3、R4、R5およびRNは、上記および後文の通りに定義される。残基、置換基または基が、例えばRNとして化合物において数回出現する場合、それらは、同じまたは異なる意味を有することがある。本発明による化合物の個々の基および置換基の一部の好ましい意味は、後文に示されている。これらの定義の任意および各々は、互いに組み合わせることができる。
R1−G1:
R1基は、好ましくは、上記で定義されている通りのR1−G1群から選択される。
R1−G2:
別の実施形態において、R1基は、H、F、ClおよびBrからなるR1−G2群から選択される。
R1−G3:
別の実施形態において、R1基は、HおよびFからなるR1−G3群から選択される。
R1−G4:
別の実施形態において、R1基は、HからなるR1−G4群から選択される。
R1−G5:
別の実施形態において、R1基は、FからなるR1−G5群から選択される。
R2−G1:
R2基は、好ましくは、上記で定義されている通りのR2−G1群から選択される。
R2−G2:
別の実施形態において、R2基は、H、F、ClおよびBrからなるR2−G2群から選択される。
R2−G3:
別の実施形態において、R2基は、HおよびFからなるR2−G3群から選択される。
R2−G4:
別の実施形態において、R2基は、FからなるR2−G4群から選択される。
R2−G5:
別の実施形態において、R2基は、HからなるR2−G5群から選択される。
R3−G1:
R3基は、好ましくは、上記で定義されている通りのR3−G1群から選択される。
R3−G2:
別の実施形態において、R3基は、H、F、ClおよびBrからなるR3−G2群から選択される。
R3−G3:
別の実施形態において、R3基は、HおよびFからなるR3−G3群から選択される。
R3−G4:
別の実施形態において、R3基は、FからなるR3−G4群から選択される。
R3−G5:
別の実施形態において、R3基は、HからなるR3−G5群から選択される。
R1、R2、R3:
R1、R2およびR3は、Hおよびハロゲンからなる群から各々互いに独立して選択される。
別の実施形態によると、R1基、R2基およびR3基のうちの1つはハロゲンであり、他の2つはHである。
好ましくは、R1基、R2基およびR3基のうちの1つはFであり、他の2つはHである。
一実施形態において、R1はFであり、R2およびR3は各々Hである。
別の実施形態において、R2はFであり、R1およびR3は各々Hである。
また別の実施形態において、R3はFであり、R1およびR2は各々Hである。
A:
A−G1:
A基は、好ましくは、上記で定義されている通りのA−G1群から選択される。
A−G2:
別の実施形態において、A基は、
A−G3:
別の実施形態において、A基は、
A−G4:
別の実施形態において、A基は、
A−G5:
別の実施形態において、A基は、
R4:
R4−G1:
R4基は、好ましくは、上記で定義されている通りのR4−G1群から選択される。
一実施形態において、R4基は、
2−オキソ−ピロリジン1−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなるR4−G2群から選択され、
各R4は、F、Cl、Br、CN、OH、−CO2H、CF3、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、シクロプロピル−CH2−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−およびC1-3−アルキル−C(=O)−(RN)N−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4のピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよい。
一実施形態において、R4基は、
ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなるR4−G3群から選択され、
各R4は、F、Cl、Br、CN、CH3、C1-2−アルキル−O−、(RN)2N−、−CO2H、CH3−O−C(=O)−、CH3−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−CH2−、CH3−SO2−、H2N−SO2−およびCH3−C(=O)−NH−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R4のピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよい。
R4−G3a:
一実施形態において、R4基は、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなるR4−G3a群から選択され、
各R4は、F、Cl、CN、CH3、C1-2−アルキル−O−、(RN)2N−、−CO2H、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−CH2−、CH3−SO2−およびCH3−C(=O)−NH−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、R4基は、
ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル
からなるR4−G4群から選択され、
各R4は、1個のF、Cl、CN、CH3、(CH3)2N−CH2−、−CO2H、CH3−O−(C=O)−、CH3−O−、CH3−C(=O)−、H2N−C(=O)−、H2N−SO2−、CH3−SO2−またはCH3−C(=O)−NH−C1-3−アルキル−で置換されていてもよく、
R4のピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよい。
R4−G4a:
別の実施形態において、R4基は、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル
からなるR4−G4a群から選択され、
各R4は、1個のCl、CN、CH3、(CH3)2N−CH2−、−CO2H、CH3−O−、H2N−C(=O)−、CH3−SO2−またはCH3−C(=O)−NH−C1-3−アルキル−で置換されていてもよい。
別の実施形態において、R4基は、
ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル
からなるR4−G5群から選択され、
各R4は、1個のCl、CN、CH3、(CH3)2N−CH2−、−CO2H、CH3−O−(C=O)−、CH3−C(=O)−、H2N−C(=O)−、H2N−SO2−またはCH3−SO2−で置換されていてもよい。
R4−G5a:
別の実施形態において、R4基は、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル
からなるR4−G5a群から選択され、
各R4は、1個のCl、CN、CH3、(CH3)2N−CH2−、−CO2H、H2N−C(=O)−またはCH3−SO2−で置換されていてもよい。
R4−G6:
別の実施形態において、R4基は、
R4−G6a:
別の実施形態において、R4基は、
RN:
RN−G1:
RN基は、好ましくは、上記で定義されている通りのRN−G1群から選択される。
RN−G2:
一実施形態において、RN基は、HおよびC1-2−アルキルからなるRN−G2群から選択される。
RN−G3:
別の実施形態において、RN基は、HおよびCH3からなるRN−G3群から選択される。
RN−G4:
別の実施形態において、RN基は、HからなるRN−G4群から選択される。
R5−G1:
R5基は、好ましくは、上記で定義されている通りのR5−G1群から選択される。
R5−G2:
一実施形態において、R5基は、CNからなるR5−G2群から選択される。
本発明による好ましい亜属実施形態の例は、以下の表において説明されており、各実施形態の各置換基は、上記で説明されている定義に従って定義され、式(I)の全ての他の置換基は、上記で説明されている定義に従って定義される:
本発明の好ましい実施形態は、式
Aは、
R4は、
ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなる群から選択され、
各R4は、F、Cl、Br、CN、CH3、C1-2−アルキル−O−、(RN)2N−、−CO2H、CH3−O−C(=O)−、CH3−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−CH2−、CH3−SO2−、H2N−SO2−およびCH3−C(=O)−NH−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R4のピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよく、
RNは、HまたはCH3である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、式
Aは、
R4は、
ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル
からなる群から選択され、
各R4は、1個のCl、CN、CH3、(CH3)2N−CH2−、−CO2H、CH3−O−(C=O)−、CH3−C(=O)−、H2N−C(=O)−、H2N−SO2−またはCH3−SO2−で置換されていてもよい)
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の好ましい化合物としては、
特に好ましい化合物、それらの互変異性体および立体異性体を含めて、その塩、またはその任意の溶媒和物または水和物は、後文の実験項に記載されている。
用語および定義
本明細書において詳細に定義されていない用語は、該開示および文脈に照らして、当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。本明細書において使用されている場合、しかしながら、それに反して特定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有し、以下の慣例に従う。
この発明が、処置を必要としている患者に言及する場合、それは主に、哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
「モジュレートされる」もしくは「モジュレートすること」または「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、本発明の1種または複数の化合物を用いるAOC3の阻害を指す。
「媒介される」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、(i)特別な疾患もしくは状態の防止を含めた処置、(ii)特別な疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の減弱、改善もしくは排除、または(iii)本明細書に記載されている特別な疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定されている原子、ラジカルまたは部分上の任意の1個または複数の水素が、示されている群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、原子の標準原子価が超えられず、置換が許容できるように安定な化合物をもたらす。
本発明の化合物が化学名の形態でおよび式として図示されている場合、矛盾があれば、式が優先する。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
置換基の原子の数え方は、コアにまたは置換基が結合している基に最も近い原子から始まる。
例えば、「3−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基:
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
以下において、二環式という用語にはスピロ環式が含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基のミネラル酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩;などが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中であるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはその混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるような上に記述されているもの以外の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
nが1〜nの整数である「C1-n−アルキル」という用語は、単独または別のラジカルとの組合せのいずれかで、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖状の炭化水素ラジカルを示す。例えば、C1-5−アルキルという用語は、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
上記で示されている用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、上記で示されている意味の1つを互いに独立して有する。
前文および後文で定義されている通りの全ての残基および置換基は、1個または複数のF原子で置換されていてよい。
薬理活性
本発明の化合物の活性は、以下のAOC3アッセイを使用して実証することができる:
MAO−Glo(商標)アッセイ(PROMEGAから市販されている、番号V1402)は、さまざまな組織、生体液、または組換え発現もしくは精製酵素からの、モノアミンオキシダーゼ(MAO)活性の測定のための感受性方法(Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246)を提供する。基質として、カブトムシルシフェリン((4S)−4,5−ジヒドロ−2−(6−ヒドロキシベンゾチアゾリル)−4−チアゾール−カルボン酸)の派生物を使用し、これを第1級アミン部分で酸化する。自発的排除および触媒エステラーゼ反応後、ルシフェラーゼによるルシフェリン(luciferine)の代謝回転をAOC3活性のシグナルとして記録する。
AOC3活性または化合物阻害効力の決定のため、該化合物阻害剤をDMSO中に溶解し、反応緩衝液(50mMのHEPES、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1.4mMのMgCl2、120mMのNaCl、0.001%(v/v)のツイーン20、100μMのTCEP、pH7.4)でそれぞれのアッセイ濃度に調整する。該化合物希釈物3μLのアリコートを384ウェルプレート(Optiplate、PS、平底、白色、PERKIN ELMER、番号6007290)に6.6%の最終DMSO濃度で添加する。ヒト(1500細胞/ウェル)、マウス(1000細胞/ウェル)またはラット(500細胞/ウェル)のAOC3酵素を過剰発現する組換えCHO細胞を反応緩衝液中に希釈し、15μLの体積でウェルに添加する。20分間37℃でのインキュベーション後、MAO基質(DMSO中に16mMで溶解させ、反応緩衝液中のアッセイ濃度から20μMの最終アッセイ濃度に調整される)2μLを添加し、60分間37℃でさらにインキュベートする。エステラーゼ(PROMEGA、番号V1402)を有する復元緩衝液をルシフェリン検出試薬(PROMEGA、番号V1402)に添加することによって発生させた検出ミックス20μLの添加によって、基質の代謝回転を決定する。20分のインキュベーション期間後、発光シグナルをEnvision 2104 Multilabel Reader(PERKIN ELMER)で測定する。
本発明による一般式(I)の化合物は、例えば、5000nM未満、特に1000nM未満、好ましくは300nM未満、最も好ましくは100nM未満のIC50値を有する。
したがって、本発明は、医薬としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者において、好ましくはヒトにおいてAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態の処置および/または防止のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
AOC3の阻害剤によって媒介される疾患および状態は、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症または腎症を包含する。
別の態様によると、本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば血管炎症性疾患、関節炎および炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性の腸疾患;肺線維症および特発性線維症;糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例えば糖尿病性黄斑浮腫;原発性硬化性胆管炎、不特定大腸炎、リウマチ様クローン病大腸炎;胆汁管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)、肝臓線維症、および肝臓硬変を処置するのに特に好適である。
1日当たりに適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は、患者の1kg体重当たり通常0.001〜10mg、好ましくは患者の1kg体重当たり0.01〜8mgである。各投与単位は、好都合には、活性物質0.1〜1000mgを含有することができ、好ましくは、それは、活性物質0.5〜500mgの間を含有する。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢および体重、投与の経路ならびに疾患の重症度など、当業者によって知られている因子に依存する。任意の場合において、該組合せは、治療有効量が患者の独特の状態に基づいて送達されるのを可能にする投与量および方式で投与される。
式(I)の化合物を投与するための好適な調製物は、当技術分野における通常の技術者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル、サッシェ、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利には、全体として組成物の0.1〜90質量%、例えば1〜70質量%の範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式(I)に従った1種または複数の化合物と公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび/または滑沢剤とを混合することによって得ることができる。錠剤はいくつかの層からなっていてもよい。
本発明の化合物は、さらに、1種または複数の、好ましくは1種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によると、追加の治療剤は、代謝症候群、糖尿病、肥満、心血管疾患、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症および/または腎症と関連した疾患または状態の処置において有用な治療剤の群から選択される。
そのため、本発明の化合物は、抗肥満剤(食欲抑制薬を含む)、血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤、脂質異常症を処置するための薬剤、例えば脂質低下剤、降圧剤、抗アテローム硬化性剤、抗炎症活性成分、抗線維化剤、悪性腫瘍の処置のための薬剤、抗血栓剤、抗血管形成剤、心不全の処置のための薬剤、および糖尿病によって引き起こされるまたは糖尿病と関連した合併症の処置のための薬剤からなる群から選択される1種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
好ましくは、本発明の化合物、および/または1種もしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい本発明の化合物を含む医薬組成物は、エクササイズおよび/または食餌療法と併せて投与される。
そのため、別の態様において、この発明は、AOC3の阻害によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に前文および後文に記載されている通りの疾患または状態の処置または防止のための、前文および後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤との組合せにおける本発明による化合物の使用に関する。
追加の治療剤との組合せにおける本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間をずらして行われてもよい。
本発明による化合物および1種または複数の追加の治療剤は、両方とも、一つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル中に一緒に、または2つの同一もしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるパーツキットとして別々に存在することができる。
その結果として、別の態様において、この発明は、本発明による化合物および前文および後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
合成スキーム
本発明の化合物を調製する典型的方法は、実験項に記載されている。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験項に記載されている通りのインビトロ酵素アッセイによって決定することができる。
本発明の化合物は、下に記載されているものを含めて、および当分野の技能内の変動を含めて、当技術分野において知られている方法によって作製することもできる。
スキーム1:
スキーム2:
一般式Iの化合物は、前に記述されている通り、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス/トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として出現する一般式Iの化合物は、それ自体知られている方法によって、それらの光学対掌体に分離することができ、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を利用することによって、それ自体知られている方法、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別晶出を使用して、それらのジアステレオマーに分割することができ、その後に得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、上に記述されている通り、エナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相上のカラムクロマトグラフィーによって、または光学活性溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物とともにエステルもしくはアミドなどの塩もしくは誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な酸で、および酸性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な塩基で、形成することができる。
上に記述されている通り、式Iの化合物は、塩に、特に医薬的使用のために、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。
実験部
次に続く実施例は、制限することなく本発明を例示すると意図される。「周囲温度」および「室温」という用語は、相互交換可能に使用され、約20℃の温度を指定する。
後文に記載されている化合物は、質量−分光計におけるイオン化後のそれらの特徴的質量、および分析HPLC上でのそれらの保持時間を介して特徴付けられている。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
aq. 水性
BINAP [1−(2−ジフェニルホスファニル−1−ナフチル)−2−ナフチル]−ジフェニル−ホスファン
Boc/BOC Tert−ブトキシ−カルボニル−
℃ 摂氏度
CDI ジ(イミダゾール−1−イル)メタノン
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分光分析法
EtOAc/EE 酢酸エチル
FC フラッシュクロマトグラフィー、さらなる詳細が示されていないならばSiO2が使用される
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
L リットル
MeOH メタノール
min 分
ml ミリリットル
NMP N−メチル−2−ピロリドン
MS 質量スペクトル
MTBE 2−メトキシ−2−メチル−プロパン
n.d. 未決定
RT 室温(約20℃)
Rt 保持時間
TEA トリエチルアミン
TF/TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
収量:3.0g(78%)、ESI−MS:m/z=170(M+H)+、Rt(HPLC):0.79分(HPLC−A)
以下の中間体は、所定の参照に従って得られる。
収量:879mg(95%)、ESI−MS:m/z=255(M+H)+、Rt(HPLC):0.75分(HPLC−C)
以下の中間体は、所定の参照に従って得られる。
収量:20.5g(53%)、ESI−MS:m/z=198(M+H)+
収量:435mg(83%)、ESI−MS:m/z=247(M+H)+
III.162 1−[4−(アゼチジン−3−イル)−1−ピペリジル]エタノン
6.7g(23.7mmol)のtert−ブチル3−(1−アセチル−4−ピペリジル)アゼチジン−1−カルボキシレートおよびDCMの混合物を0℃に冷却し、22ml(287.3mmol)のTFAを添加し、混合物をRTに加温し、2時間の間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、0℃に冷却し、71.8ml(287.3mmol)の4M NaOH溶液をゆっくり添加し、水性相を分離し、K2CO3で飽和し、DCMで抽出する。有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量:2.1g(49%)、ESI−MS:m/z=183(M+H)+
収量:351mg(42%)、ESI−MS:m/z=195(M+H)+、Rt(HPLC):0.22分(HPLC−A)
収量:35g(95%)、mp:106℃。
25g(0.1mol)の2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン、6gのPd/CおよびMeOHの混合物をH2雰囲気下で、完全な変換が達成されるまで撹拌する。溶媒を蒸発させ、ペトロールエーテルを添加する。結果として得られた沈殿物を濾別し、ペトロールエーテルで洗浄する。
収量:14g(85%)、mp:67℃、ESI−MS:m/z=166(M+H)+、Rt(HPLC):0.41分(HPLC−C)
III.165 5−メチル−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリミジン
HCl塩としての収量:390mg(62%)、ESI−MS:m/z=176(M+H)+
収量:3.5g(83%)、ESI−MS:m/z=292(M+H)+
1.8g(6.18mmol)のtert−ブチル4−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート、250mgのPd/CおよびMeOHの混合物を、H2雰囲気下50psiで、完全な変換が達成されるまで撹拌する。溶媒を蒸発させ、ジオキサン中18ml(72mmol)の4M HClを添加し、混合物をRTで2時間の間撹拌する。沈殿物を濾別し、ジオキサンで洗浄する。
HCl塩としての収量:1.6g(98%、85%の純度)、ESI−MS:m/z=194(M+H)+
収量:120mg(46%)、ESI−MS:m/z=208(M+H)+
3.00g(9.49mmol)のtert−ブチル3−[4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]アゼチジン−1−カルボキシレート、TFAおよびDCM(55.00ml)の混合物を、0℃で2時間の間撹拌する。反応混合物のpHをpH8にNaHCO3水溶液で調整する。次いでEtOAcで抽出し、有機相を蒸発させ、残留物をPE:EtOAc(20:1)で洗浄した。
収量:1.5g(78%)
収量:2.0g(100%)、ESI−MS:m/z=317(M+H)+
2.0g(6.2mmol)のメチル4−(1−ベンジル−4−ピペリジル)ピペリジン−1−カルボキシレート、200mgのPd/CおよびMeOHの混合物を、H2雰囲気下3バールで、完全な変換が達成されるまで撹拌し、溶媒を蒸発させる。
収量:1.4g(98%)、ESI−MS:m/z=227(M+H)+
第1ステップの置換(S):DMSO中の1.0当量の中間体I、2.2当量の中間体IIIおよび1.6当量のDIPEAを、80℃に終夜加熱する。必要ならば、1.0当量のBoc無水物を添加し、混合物をRTで2時間の間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させる。必要ならば、結果として得られたベンジルアルコール中間体をFCまたはHPLCによって精製する。
第2ステップのアシルグアニジン形成(A):1.0当量のベンジルアルコール中間体およびDMFの混合物に、1.4当量のCDIを添加し、反応混合物をRTで終夜撹拌する。追加の1.4当量のCDIを添加し、反応混合物をRTで5時間の間撹拌する。次いで、4.4当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。反応混合物をMeOH、DMFで希釈し、TFAで酸性化し、濾過し、HPLCによって精製する。
第1ステップの置換(S):1.0当量の中間体I、2.0当量の中間体IIIおよびDIPEAを、90℃に終夜加熱する。反応混合物をMeOHで希釈し、濾過する。必要ならば、結果として得られたベンジルアルコール中間体をFCまたはHPLCによって精製する。
第2ステップのアシルグアニジン形成(A):1.0当量のベンジルアルコール中間体およびDMFの混合物に、1.4当量のCDIを添加し、反応混合物をRTで終夜撹拌する。次いで、2.2当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。反応混合物をMeOH、DMFで希釈し、TFAで酸性化し、濾過し、HPLCによって精製する。
表1における以下の実施例(番号欄に示されている実施例番号)は、一般的手順1.Aおよび1.Bに従って調製され、詳細は合成コメント欄に示されており、HPLC−MSによって決定される保持時間および質量(ESI−MS m/z M+H+)はMS欄およびRT欄に示されている。
DMSO中の1.0当量の中間体II、2.0当量の中間体IIIおよび2.0当量のDIPEAを、80℃に終夜加熱する。反応混合物を濾過し、HPLCによって精製する。
表2における以下の例(番号欄に示されている例番号)は、一般的手順2.Aに従って調製され、詳細は合成コメント欄に示されており、HPLC−MSによって決定された保持時間および質量(ESI−MSm/zM+H+)は、MS欄およびRT欄に示されている。
収量:47mg、ESI−MS:m/z=422(M+H)+、Rt(HPLC):0.87分(HPLC−A)
Claims (14)
- 式(I)
(式中、
R1は、Hまたはハロゲンであり、
R2は、Hまたはハロゲンであり、
R3は、Hまたはハロゲンであり、
ただし、R1、R2およびR3のうちの1つ以下はハロゲンであり、
Aは、
R4は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
各R4は、ハロゲン、OH、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−およびC1-3−アルキル−C(=O)−(RN)N−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4のピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよく、
RNは、HまたはC1-4−アルキルであり、
R5は、CNまたはOHであり、
または、R4基およびR5基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の基:
上述されているアルキル基および−O−アルキル基の各々は、直鎖状または分岐であってよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい)
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、HまたはFであり、
R2が、HまたはFであり、
R3が、HまたはFであり、
ただし、R1、R2およびR3のうちの1つはFである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4が、
2−オキソ−ピロリジン1−イル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなる群から選択され、
各R4は、F、Cl、Br、CN、OH、−CO2H、CF3、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、シクロプロピル−CH2−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−およびC1-3−アルキル−C(=O)−(RN)N−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4のピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよい、
請求項3または4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式
(式中、
Aは、
R4は、
ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリル
からなる群から選択され、
各R4は、F、Cl、Br、CN、CH3、C1-2−アルキル−O−、(RN)2N−、−CO2H、CH3−O−C(=O)−、CH3−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−CH2−、CH3−SO2−、H2N−SO2−およびCH3−C(=O)−NH−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R4のピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよく、
RNは、HまたはCH3である)
の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 医薬としての使用のための、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症または腎症の処置における使用のための、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が、それを必要とする患者に投与されることを特徴とする、AOC3の活性を阻害することよって媒介される疾患または状態を処置するための方法。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩および1種もしくは複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物。
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