JP2019509983A - 生物学的に活性なカンナビジオール類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬組成物に配合できる生物学的に活性なカンナビジオール類似体、及び該組成物の薬理学的利益のための使用方法に関する。本発明のさらなる実施形態では、生物学的に活性なCBD類似体は、シスプラチン誘発神経障害において単独で及び鎮痛用量未満のモルホリンと組み合わせて鎮痛特性を有した。さらに、これらの類似体は、オピエート習慣性に対して遮断特性を示した。
カンナビジオール(CBD)は、限定するものではないが、抗炎症、鎮痛、抗痙攣、抗精神病、線維化抑制、瘢痕抑制、抗酸化、神経保護、抗感染、抗癌及び免疫調節作用を含め、種々の薬理学的利益を有する。
シスプラチンは、種々の癌の治療に用いられる一般的化学療法薬である。残念ながら、シスプラチンは、用量制限作用を有し、治療に入って3〜6カ月で50〜85%の患者が末梢神経障害を発症する。シスプラチン誘発神経障害(CIN)は、「靴下・手袋」分布で現れ、刺痛知覚異常、知覚麻痺、及びアロディニアを引き起こす(Paice, 2010; Amptoulach et al., 2011)。CINのための疼痛管理としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、及び抗炎症薬がある。これらの薬物は、患者の耐容性は良いが、CINの治療にはわずかな効力しか示さないことが分かっている(Wolf et al., 2008; Amptoulach et al., 2011; Miltenburg et al., 2014)。
オピオイドは、有効なCIN除痛を提供できるが、76〜96%の患者は、有用性を制限し、患者の生活の質を低下させる鎮静作用、悪心、及び疲労を含めた有害な副作用を報告する(Guindon et al., 2008; Toth & Au, 2008)。オピオイド療法のさらなる懸念としては、耐性、用量漸増、及び依存症があり、CIN回復時に禁断症状につながる恐れがある(Kim et al., 2015)。まとめると、これらの知見は、CINのための新規薬物療法の開発が必要なことを示唆している。
腫瘍学状況における疼痛管理の挑戦は、患者の前述の継続した化学療法薬治療が原因で必要のない苦しみ、生活の質の低下、及び場合によっては、平均余命の短縮をもたらす。CINに対する現在の療法は、わずかに有効であるか又は完全に有効であるが、耐容性が乏しい。
本明細書では、疼痛、炎症、てんかん及び眼病等の医学的状態の治療、限定するものではないが、網膜の疾患(例えば糖尿病性網膜症及び黄斑変性症)の治療のため、限定するものではないが、経口、経皮又は経粘膜(例えば頬側、直腸、眼内、経鼻)を含めた種々多様な投与経路で、哺乳動物、例えばヒトに投与できるCBDの生物学的に活性な類似体について説明する。
天然アミノ酸及びそのヒドロキシル基の一方に付着したジカルボン酸部分を含有し、他方のヒドロキシル基がフリーである生物学的に活性なCBD類似体(エステル結合を介してCBDにアミノ酸が連結し、アミド結合中のアミノ酸のアミノ基にジカルボン酸基が付着している)は、インビボで予測濃度より高くなることを発見した。さらに、インビボでのバイオアベイラビリティに影響を与えるためには、CBDのアミノ酸エステル(ジエステル)がジカルボン酸と反応して、カンナビジオール-アミノ酸エステルのフリーのアミノ基とアミド結合を形成しなければならない。例示CBD類似体を下記式で表すことができる。
一般に、本発明の類似体を下記一般式Iで表すことができる。
本発明の生物学的に活性な類似体は、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ホモセリンラクトン、及びノルロイシンを含めたアミノ酸から形成され得る。本明細書では「ジカルボン酸」は、2つのカルボキシル基(-COOH)を有する有機酸を意味する。ジカルボン酸の一般分子式は、HO2C-R-CO2Hと書くことができ、式中、Rは、直鎖又は分岐脂肪族又は芳香族であり得る。本発明に適したジカルボン酸の例としては、限定するものではないが、マロン酸、リンゴ酸、グルタル酸、コハク酸、及びフタル酸が挙げられる。ジカルボン酸は、それらの無水物として及びジカルボン酸の反応性誘導体、例えば、ジカルボン酸ハロゲン化物等として反応する。
このことは、これらのCBD誘導体とモルヒネ及び/又は他のオピエートの組み合わせが、単独で使用するモルヒネ及び/又は他のオピエートより良い鎮痛活性を有しながら、それらの持続的使用によって生じるモルヒネ及び/又は他のオピエートへの習慣性をも予防することを示唆している。
本発明は、下記式I:
の化合物、及びその塩を含む。
本発明は、なおさらに下記式II:
の生物学的に活性な化合物を含む。
アミノ酸エステルは、限定するものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン並びにその誘導体及びその塩の1つから選択される。
本発明の化合物は、下記式III:
の化合物、及びその塩と記載することができる。
アミノ酸は、限定するものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンのいずれか1つである。
本発明の一実施形態では、R1若しくはR2又は両方が天然アミノ酸及びその誘導体及びその塩のエステル残基である。
本発明の典型的であるが排他的でない例として、化合物は、CBD-ジ-グルタミナート、CBD-ジ-ヘミスクシナート、CBD-ジ-アラニナートエステル、CBD-ジ-アラニナート-ジ-ヘミスクシナート、CBD-ジ-バリナート、CBD-ジ-バリナート-ジ-HS、CBD-ジ-ヘミグルタラート、CBD-モノ-バリナート、CBD-モノ-バリナート-モノ-ヘミスクシナート、又はCBD-モノバリナート-ジヘミスクシナートである。
本発明の例となるが排他的でない製剤は、例えば:1)許容可能な座剤基剤中の座剤製剤である製剤;2)経口製剤である製剤(例えば錠剤、カプセル剤又は液体);2)経粘膜送達製剤である製剤;3) 緑内障及び/又は眼炎症ぶどう膜炎の治療における眼内圧及び/又は炎症を低減するための許容可能な点眼用担体中の局所点眼製剤である製剤(例えば液体、半固体又はインプラント);4)眼用の外部又は内部デポー送達システム(例えばポンプ、生侵食性(bio-erodible)デバイス、又は皮下留置デポー);5)皮膚に適用するための局所製剤(例えばローション、ゲル、又は軟膏)等の製剤である。局所点眼製剤は、例えば脂質ナノ粒子を用いるポリマー眼フィルムである製剤であり得る。
治療的に有効な量の少なくとも1種の化合物を含む、疾患状態の治療が必要な対象に生物学的に活性なCBD類似体を投与するための製剤であって、化合物が、許容可能な基剤又は担体中のCBD-ジ-グルタミナート、CBD-ジ-ヘミスクシナート、CBD-ジ-アラニナートエステル、CBD-ジ-アラニナート-ジ-ヘミスクシナート、CBD-ジ-バリナート、CBD-ジ-バリナート-ジ-HS、CBD-ジ-ヘミグルタラート、CBD-モノ-バリナート、CBD-モノ-バリナート-モノ-ヘミスクシナート、又はCBD-モノバリナート-ジヘミスクシナートである製剤。
製剤は、許容可能な座剤基剤中の座剤製剤;経口製剤;経粘膜送達製剤;局所点眼製剤;又は外部若しくは内部デポー送達システムを構成し得る。
さらに、本発明は、オピエート加成性(additive properties)の遮断方法を包含し、該処置が必要な対象に、有効量の、式Iに従う少なくとも1種の化合物を投与することを含む。好ましくはこの方法に用いる化合物は、化合物が許容可能な基剤又は担体中のCBD-ジ-グルタミナート、CBD-ジ-ヘミスクシナート、CBD-ジ-アラニナートエステル、CBD-ジ-アラニナート-ジ-ヘミスクシナート、CBD-ジ-バリナート、CBD-ジ-バリナート-ジ-HS、CBD-ジ-ヘミグルタラート、CBD-モノ-バリナート、CBD-モノ-バリナート-モノ-ヘミスクシナート、又はCBD-モノバリナート-ジヘミスクシナートである、少なくとも1種の化合物である。
実施例1:CBD-ジ-グルタミナートの合成
CBDをDCMに溶かし、撹拌しながらそれに触媒量のDMAPを加えた。Boc-グルタミン(2.2当量)をDCMに溶かし、撹拌しながらそれに2.2当量のDCCを加えた。CBD/DMAP溶液をBoc-グルタミン/DCC溶液に加えて30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%EtOAc/90%ヘキサン)が反応の完了を示した。シリカゲルを用いて生成物を精製し、純粋化合物として生成物を溶出した(90%EtOAc/10%ヘキサン中)。
撹拌しながらTHFにCBD-ジ-Gln-bocを溶かした。その中にHCl(g)を通して約3分間撹拌しながら泡立たせた。過剰のHCl(g)をN2(g)で除去し、溶媒を蒸発させた。生成物を質量分析で確認した。
CBDをDCMに溶かし、撹拌しながらそれに触媒量のDMAPを加えた。Boc-アラニン(2.2当量)をDCMに溶かし、撹拌しながらそれに2.2当量のDCCを加えた。CBD/DMAP溶液をBoc-アラニン/DCC溶液に加えて30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%EtOAc/90%ヘキサン;Rf=0.15)が反応の完了を示した。
シリカゲルを用いて生成物を精製し、純粋化合物として(0%EtOAc/100%ヘキサンで始めて15%EtOAc/85%ヘキサンまで増やすグラジエントで)溶出した。
撹拌しながらTHFにCBD-ジ-Ala-bocを溶かした。その中にHCl(g)を通して約3分間撹拌しながら泡立たせた。過剰のHCl(g)をN2(g)で除去し、溶媒を蒸発乾固させた。生成物を質量分析で確認した。
CBDをDCMに溶かし、撹拌しながらそれに触媒量のDMAPを加えた。Boc-バリン(2.2当量)をDCMに溶かし、撹拌しながらそれに2.2当量のDCCを加えた。CBD/DMAP溶液をBoc-バリン/DCC溶液に加えて5分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%EtOAc/90%ヘキサン)が反応の完了を示した。シリカゲルを用いて生成物を精製し、生成物を純粋化合物として(0%EtOAc/100%ヘキサンで始めて5%EtOAc/95%ヘキサンまで増やすグラジエントで)溶出した。
CBD-ジ-Val-bocをTHFに撹拌しながら溶かした。その中にHCl(g)を通して約3分間撹拌しながら泡立たせた。過剰のHCl(g)をN2(g)で除去した。生成物を質量分析で確認した。
CBDをDCMに溶かし、撹拌しながらそれに触媒量のDMAPを加えた。Boc-バリン(1.1当量)をDCMに溶かし、撹拌しながらそれに1.1当量のDCCを加えた。CBD/DMAP溶液をBoc-バリン/DCC溶液に加えて5分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%EtOAc/90%ヘキサン)が反応の完了を示した。シリカゲルを用いて生成物を精製し、生成物を純粋化合物として(0%EtOAc/100%ヘキサンから始めて3%EtOAc/97%ヘキサンまで増やすグラジエントで)溶出した。
CBD-モノ-Val-bocをTHFに撹拌しながら溶かした。その中にHCl(g)を通して約2分間撹拌しながら泡立たせた。過剰のHCl(g)をN2(g)で除去した。生成物を質量分析で確認した。
CBD-モノ-ValをDCMに溶かし、撹拌しながらそれに触媒量のDMAPを加えた。無水コハク酸(1.1当量)及びトリエチルアミンをCBD-モノ-Val/DMAP溶液に加えた。反応を一晩撹拌した。シリカゲルを用いて生成物を精製し、純粋化合物として(0%EtOAc/100%ヘキサンで始めて30%EtOAc/70%ヘキサンまで増やすグラジエントで)溶出した。生成物を質量分析で確認した。
CBD-モノ-Val-bocの合成
CBDをDCMに溶かし、撹拌しながらそれに触媒量のDMAPを加えた。Boc-バリン(1.1当量)をDCMに溶かし、撹拌しながらそれに1.1当量のDCCを加えた。CBD/DMAP溶液をBoc-バリン/DCC溶液に加えて5分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー(10%EtOAc/90%ヘキサン)が反応の完了を示した。シリカゲルを用いて生成物を精製し、 生成物を純粋化合物として(0%EtOAc/100%ヘキサンで始めて3%EtOAc/97%ヘキサンまで増やすグラジエントで)溶出した。
CBD-モノ-Val-bocをTHFに撹拌しながら溶かした。その中にHCl(g)を通して約2分間撹拌しながら泡立たせた。過剰のHCl(g)をN2(g)で除去した。生成物を質量分析で確認した。
CBD-モノ-ValをDCMに溶かし、撹拌しながらそれに触媒量のDMAPを加えた。無水コハク酸(2.2当量)及びトリエチルアミンをCBD-モノ-Val/DMAP溶液に加えた。反応を一晩撹拌した。シリカゲルを用いて生成物を精製し、純粋化合物として(0%EtOAc/100%ヘキサンで始めて30%EtOAc/70%ヘキサンまで増やすグラジエントで)溶出した。生成物を質量分析で確認した。
製剤:Tocrisolveエマルション中0.5%w/vのCBD等価物。
Tocrisolve組成物:ブロックコポリマーPluronic F68で乳化された1:4比のダイズ油/水で構成されたW/Oエマルション。Tocrisolveエマルションの製造プロセス:
・正確に秤量した量の薬物をガラスバイアルに添加。
・所要体積のTorcisolveブランクエマルションを各バイアルに添加。
・各バイアルを5分間ボルテックス。
・各バイアルを10分間超音波処理。
・各バイアルを25℃、9000rpmで5分間遠心分離。
・上清を収集し、適宜CBD、CBD-Valモノ及びCBD-Val-HSモノについて分析。
表1は、CBD及びCBD類似体のTocrisolveエマルションへの溶解度を示す。
意識のある雄性ニュージーランドアルビノウサギを使用した。実施例11に記載のTocrisolve(登録商標)エマルション製剤でウサギの眼に製剤を局所適用した(250μgのCBDの相当量を含有する50μL)。薬物適用90分後に動物を犠牲にし、分析用に眼組織を収集した。
表2は、CBD、CBD-Val-HCl及びCBD-Val-HSの投与後の組織レベル(ng/g)を示す。
データは、CBD及び水溶性CBD-Val-HClは網膜脈絡膜内で非常に低レベルを示すだけであるが、CBD-Val-HSは全ての組織に高濃度で及ぶことを示した。
実施例12で示したのと同一手順に従った。この例では追加のCBD類似体を使用した。この例では、遊離CBDとインタクトな類似体の両方の組織レベルを決定した。結果を表3に示す。
製剤:50マイクロタイターの、Tocrisolveエマルション中0.5%w/vのCBD(用量:0.25mg)
動物モデル:意識のある雄性ニュージーランドアルビノウサギ、研究持続時間:90分。
この例は、結果の再現性を示すために実施例13で行なった実験の繰り返しである。
サンプル調製:親化合物並びにCBDについて眼房水、硝子体液、網膜脈絡膜及び虹彩毛様体を分析した。
製剤:50マイクロリットルの0.5%w/vのTocrisolveエマルション製剤(用量:0.25mg)
動物モデル:意識のある雄性ニュージーランドアルビノウサギ、研究持続時間:90分
類似体が、ジカルボン酸とのアミド結合中のアミノ酸の窒素とのモノアミノ酸エステルであるときだけ、眼の内室への所望の浸透が達成された。
親油性(Wecobe W基剤)及び親水性(PEG 1000基剤)の両坐剤製剤にCBD-Val-HSを配合した。カニューレ処置したラットにこれらの製剤を投与し(ラット当たり100mgの坐剤)、血液サンプルを収集し、遠心分離機にかけ、LC/MS/MS分析用に血漿を分離した。血漿サンプル中のCBDの量を定量化した。血漿サンプル中のCBD-Val-HSの量は定量化しなかった。
図1は、親油性坐剤(Wecobe W基剤)中6.125mg又は4.625mgのCBD-Val-HSの投与後のCBDの血漿レベル対時間を示す。
図2は、親水性基剤(PEG 1000)中7mgのCBD-Val-HSの投与後のCBDの血漿レベルを示す。
CBD-Va-HSを含有する親水性基から、同類似体を親油性基剤を介して送達したときより高いレベルのCBDが達成された。
CBD-モノ-Val-モノ-HSをWecobee M坐剤基剤(トリグリセリド親油性基剤)に75mg/mL(溶融基剤)で配合した。カニューレ処置したラットモデルで研究を行なった。直腸用量7.5mgのCBD-モノ-VHSの各半固体製剤100μlを3匹の動物に投与した。この後、血液サンプル(250μl.)を各データ点(0、0.25、0.5、1、2、4、6、及び24時間)で収集した。血液を遠心分離機にかけ、血漿をLC-MS/MS分析に用いた。結果を表5及び図3に示す。
CBD-モノ-Val-モノ-HSをPEG 1000坐剤基剤(親水性坐剤基剤)に75mg/mL(溶融基剤)で配合した。カニューレ処置したラットモデルで研究を行なった。直腸用量7.5mgのCBD-モノ-VHSの各半固体製剤100μlを3匹の動物に投与した。この後、各データ点(0、0.25、0.5、1、2、4、6、及び24時間)で血液サンプル(250μl.)を収集した。血液を遠心分離機にかけ、血漿をLC-MS/MS分析に用いた。結果を表6及び図4に示す。
薬剤物質/mlの40mg/mLの溶液で構成されたゴマ油(Welch, Holme and Clark Co.lot #39375)製剤にCBD-モノ-VHSを配合した。動物(カニューレ処置ラット、n=4)に100μlの油溶液を強制経口投与した。投与後0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間に血液サンプルを収集した。血液サンプルを遠心分離機にかけ、血漿をCBD-モノ-VHSについ分析した。表7及び図5は、投与後24時間で有意なままである(>10ng/mL)非常に高い血中レベルを有する結果を示す。
CBD-モノ-VHSが臓器、特に脳に到達するかどうかを決定するため、実施例18の用量と同一の用量を2匹のカニューレ処置ラットに投与した。投与2時間後に1匹のラットを犠牲にし、4時間後に他方のラットを犠牲にし、臓器(脳、肝臓、及び脾臓)並びに血液を分析のために収集した。表8aは、経口投与2時間後及び4時間後のCBD-モノ-VHSの臓器レベルを示し(4mg/動物)、一方、表8bは血漿レベルを示す。
データを図6a及び6bに表す。
血漿レベルは、実施例18のデータと一致し、臓器は薬物の高レベルを示し、有効なバイオアベイラビリティを意味している。
CBDは、胃の酸性条件下で、少なくとも部分的に、Δ9-THC(カンナビスの精神賦活性成分)及び他のカンナビノイドに変換することが知られている(Watanabe, K., Itokawa, Y., Yamaori, S., Funahashi, T., Kimura, T., Kaji, T., Usami, N., Yamamoto, I., 2007; Conversion of cannabiol to Δ9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in artificial gastric juice, and their pharmalogical effects in mice, Forensic Toxicol, 25, 16-21.及びMerrick, J., Lane, B., Sebree, T., Yaksh, T., O’Neill, C., Banks, S., 2016; Identification of Psychoactive Degradants of Cannabiol in Simulated Gastric and Physiological Fluid, Cannabis and Cannabinoid Research, 1.1, 102-112)。これは、変換度に比例する副作用をもたらす。
1. 5mg/mLのCBD、CBD-モノ-Val-モノHS、CBD-ジ-Val-ジHSのストック溶液を調製した。
2. シミュレートした胃液(pH1.2)+1%(SDS)を調製し、37℃の水浴内で維持した。
3. 生理緩衝液(pH7.4)+1%SDSを調製し、37℃の水浴内で維持した。
4. 100μLの、アセトニトリル中のCBD、CBD-モノ-Val-モノHS又はCBD-ジ-Val-ジ-HSストック(500μgに相当)を5mlのpH1.2及びpH7.4を有する別々のバイアルに添加した。
5. 各時点で、100μLの溶液を取り除いた。
6. 900μLのアセトニトリルを各サンプルに加えた。
7. 全てのサンプルを4℃及び13,000rpmで遠心分離機にかけた。
8. 100μLの上清を取り除き;この100μLの上清に、900μLのアセトニトリルを加えて分析用のLCバイアルに入れた。
表9、10及び11、並びに図7a、7b、18、及び19が結果を示す。
CBDは、酸性条件下でΔ9-THCに変換するが、本発明のCBD類似体はΔ9-THCを生成しない。
CBD-ヘミグルタラートを親油性坐剤基剤(Wecobee M)に75mg/mL(溶融基剤)で配合した。100μl.の製剤用量をカニューレ処置ラット(n=4)に直腸投与した(7.5mgの用量/動物に相当)。投与後0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間に血液サンプル(0.25mL)を収集した。血液の遠心分離後、血漿を収集し(100μl.)、CBDについてのLC-MS/MS分析に供した。血漿中のCBD-HGの量は決定しなかった。表12及び図10が結果を示す。
CBD-モノ-VHSをマウスに2つ用量(30μg及び60μg相当のCBD/マウス)で腹腔内投与した。動物(各用量群に3匹のマウス)に投与70分後に、全ての動物を犠牲にした。CBDとCBD-モノ-VHSの両方のそれらの含量のLC-MS/MS分析用に血液、並びに臓器(肝臓、脾臓、腎臓、及び脳)を収集した。
表13は、両用量に対する各動物についての各臓器の全CBD-モノ-VHS含量を平均及び標準偏差と共に示し、一方、表14は、全CBD含量を示す。投与70分後の血漿中のCBD-モノ-VHSの濃度をも示してある。
各用量による個々の動物についての結果を図11a(肝臓)、図11b(脾臓)、図11c(腎臓)、図11d(脳)、及び図12(血漿濃度(ng/mL))にも描写する。
結論:マウスにおけるCBD-モノ-VHSのIP投与は、試験した全ての臓器内において用量比例様式で薬物の高濃度をもたらす。さらに重要なことに、この化合物は脳関門を通過し、これはCNSに基づく疾患状態の治療にこの化合物を使用することにおいて重大な意味を持つ発見である。
対象
温度及び湿度を制御した生態動物園内に柔らかい寝具を備えたポリカーボネートタブ当たり5匹の雄性C57BL/6マウス(25〜30g;Envigo; Indianapolis, IN)を収容した。06:00時に光を用いて12時間の明/暗サイクル下でマウスを維持した。食物と水は自由に利用できた。実験操作前1週間、動物を生態動物園に順化させた。全ての実験手順は、ミシシッピ大学の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee at the University of Mississippi)(プロトコル13-017及び15-022)によって承認された。
行動計測
電子von Frey(eVF;Topcat Metrology Ltd; Little Downham, UK)は、CIN誘発中の接触性アロディニアの発症を定量化し、鎮痛性スクリーニングにおけるエンドポイントとして働いた。金属棒床を備えた高架式透明プレキシガラス(Plexiglas)エンクロージャー(3.81×11.43×11.43cm)に動物を入れた。15分の順化時間後、von Freyフィラメントを後肢の中央足底領域に適用し、足を引っ込める閾値を記録した。肢毎に全部で4回の測定するために3分間隔で左右の後肢に交互にフィラメントを適用した。これらの8回の試験の平均スコアは依存測度(dependent measure)として働いた。
シスプラチン(Tocris; Ellisville, MO)を0.9%の生理食塩水に溶かして2.3mg/kg/mlの薬用量を得た。乳酸リンゲル液(0.25mL; Abbott laboratories; Chicago, IL)を用いてマウスに水分補給して反復シスプラチン投与に伴う腎臓及び肝臓の損傷を予防した。モルヒネ硫酸塩(Research Biochemicals International; Natick, MA)を0.9%の生理食塩水に溶かして、5%エタノール、5%クレモフォール(Cremophor)及び注射用水に溶解した0.1及び2.5mg/kg/mlのCBDの1.0及び2.0mg/kg/mL(ELI Laboratories; Oxford, MS)溶液の薬用量を得た。全ての試験品を腹腔内(IP)投与した。
マウスは、12日間にわたってシスプラチン(2.3mg/kg/mL)の6回のIP注射と介在日の乳酸リンゲル液を交互の日に受けた。研究に登録する前にベースラインeVF測定を行なって、バランスの取れた群の割り当てを確実にした。接触性アロディニアの進行をモニターするため、リンゲル日3及び6に毎日の注射前に追加のeVF測定を行なった。リンゲル日6には、eVF測定により、神経障害を示唆する有意に低い肢の引っ込め閾値がが明らかになった。反復eVF試験が我々のCINエンドポイントに及ぼし得る影響の可能性を最小限にするため、2日後に薬効スクリーニングを行なった。マウスを均衡させ、薬物群に割り当てた。eVF試験の45分前に全ての試験化合物をIP送達した。
シスプラチン誘発接触性アロディニアへの種々の試験品の効果を図13に要約する。シスプラチン投与前後のベースラインeVF応答を破線で示してある。シスプラチン誘発プロコル後、全てのマウスは、接触性アロディニアを示唆する低い応答閾値を示した。これらのデータの一元配置ANOVA(1-way ANOVA)により、シスプラチンプロトコル後の肢の引っ込めの有意な低下が明らかになった(F(1,71)=136.03、p<0.0001)。
薬効スクリーニング日に、ビヒクル処置マウスは接触性アロディニアを示し続けた。鎮痛用量未満のモルヒネ(0.1mg/kg)はeVF応答に影響を及ぼさなかったが、2.5mg/kgのモルヒネは、接触性アロディニアを完全に減弱させた。CBDは、1.0でCINの中程度の減弱をもたらしたが、2.0mg/kg用量では減弱をもたらさなかった。2.0mg/kgのCBDと組み合わせて与えた鎮痛用量未満のモルヒネは、2.5mg/kgのモルヒネに匹敵して接触性アロディニアを減弱させた。このCBD-オピオイド相乗効果は、2.5mg/kgのモルヒネでさらに増強されなかった。
これらの結果は、12日間にわたる2.3mg/kgのシスプラチンの6投与プロトコルが、化学療法誘発神経障害の特質兆候である頑強な接触性アロディニアをマウスにもたらすことを実証する。さらに、薬効スクリーニング日にビヒクル処置マウスにおいて肢を引っ込める閾値が減少し続けたことによって明白なように、接触性アロディニアは、最後のシスプラチン投与後数日間持続した。これらの発見は、これ及び他のシスプラチン投与プロトコルがげっ歯動物にCINを引き起こすという文献と一致する(Park et al., 2012; Guidon et al., 2012)。
方法
対象、行動シスプラチン注射プロトコル、及び行動計測は実施例23に記載どおりだった。前述同様に、モルヒネ硫酸塩を0.9%の生理食塩水に溶かして0.1及び2.5mg/kg/mlの薬用量を得た。カンナビジオール-モノ-val-モノ-ヘミスクシナート(CBD-モノ-VHS;ELI Laboratories; Oxford, MS)1.0〜4.0mg/kg/mLを5%エタノール、5%クレモフォール及び注射用水に溶かした。これらはCBD当量の面から等価な用量である。CBD-モノ-VHSの全用量は1.6〜6.4mg/kgだった。全ての試験品を腹腔内(IP)投与した。全ての実験手順はミシシッピ大学の動物実験委員会(プロトコルl 15-022)によって承認された。
シスプラチン誘発接触性アロディニアに対するこれらの試験品の有効性スクリーニングを図14に要約する。シスプラチン投与前後のベースラインeVF応答を破線として示してある。シスプラチン誘発プロトコル後、全てのマウスは接触性アロディニアを示唆する低い応答閾値を示した。これらのデータの一元配置ANOVAにより、シスプラチンプロトコル後に肢の引っ込めの有意な低下が明らかになった(F(1,99)=601.36、p<0.0001)。
薬効スクリーニング日に、ビヒクル処置マウスは接触性アロディニアを示し続けた。鎮痛用量未満のモルヒネ(0.1mg/kg)はeVF応答に影響を及ぼさなかったが、2.5mg/kgのモルヒネは完全に接触性アロディニアを減弱させた。単独で与えたCBD-モノ-VHSは、接触性アロディニアの用量依存性減弱をもたらし、3.0及び4.0mg/kgでは2.5mg/kgのモルヒネに匹敵する。鎮痛用量未満のモルヒネとCBD-モノ-VHSの組み合わせは、この用量反応曲線を左に移動させ、2.0mg/kgのCBD-モノ-VHSは接触性アロディニアを減弱させ、2.5mg/kgのモルヒネに匹敵する。
これらの発見と一致して、これらのデータの一元配置ANOVAにより、薬物の有意な効果が明らかになった(F(10,99)=9.76、p<0.0001)。フィッシャーのLSDは、2.0〜4.0mg/kgのCBD-モノ-VHS群及び0.1mg/kgのモルヒネと1.0〜4.0mg/kgのCBD-モノ-VHSの薬物組み合わせ群において、平均引っ込め閾値がビヒクル群に比べて有意に高いことを実証した(ps≦0.0001)。
実施例23と同様に、2.5mg/kgのモルヒネを受けたマウスは接触性アロディニアの強い減弱を呈した。CBD-モノ-VHSは、3.0及び4.0mg/kgの用量では2.5mg/kgのモルヒネに匹敵する、接触性アロディニアの強い用量依存性減弱をもたらた。さらに、このCBD-モノ-VHS用量反応関数は、鎮痛用量未満のモルヒネの添加によって左に移動した。この薬物組み合わせは、2.0mg/kgのCBD-モノ-VHS用量で最高の効果を達成し、2.5mg/kgのモルヒネ単独と同じくらい有効であった。まとめると、これらの発見は、1) CBD-モノ-VHS単独でCINに対してオピオイドに匹敵する頑強な鎮痛をもたらし、及び2)これらのCBD-モノ-VHS効果は、鎮痛用量未満のオピオイドアゴニストと組み合わせると、より低い用量で達成できることを実証する。
方法
対象
温度と湿度を制御した生態動物園内で柔らかい寝具を備えたポリカーボネートタブ内にC57BL/6雄性マウス(25〜30g)群を収容した(n=5)。06:00時に光を用いてマウスを12:12時間の明/暗サイクルで維持した。食物及び水は自由に利用できた。行動試験前1週間、生態動物園コロニー部屋にマウスを順化させた。全ての実験手順は、2015年5月18日にミシシッピ大学の動物実験委員会(プロトコル#15-022)によって承認された。
装置
これらの実験には5つの場所選好チャンバー(Model MED-CPP-3013; Med Associates, St.Albans, VT)を用いた。各チャンバーは、2つの刺激の異なる条件付けチャンバーを有し(黒対白の着色壁及びワイヤー又はメッシュの金属棒フローリング;16.75×12.70cm)、第3の中央開始チャンバー(7.25×12.70cm;灰色で滑らかで堅固な床を備える)で隔てられている。ギロチンドアが、個々のチャンバーへの閉じ込め/アクセスを可能にした。
この研究の群は、2レベルのモルヒネと6レベルのCBD及びCBD-val-HSを組み合わせた2×6の要因デザインを形成した。モルヒネ硫酸塩(Research Biomedical International; Natick, MA)を0.9%の生理食塩水に溶かして2.5mg/mlの薬用量を得た。2.5、5.0、10.0、20.0mg/kg/mLのカンナビジオール(>98%純度)溶液及び単一用量のCBD-val-HS 10.0mg/kg/mL(ELI Laboratories; Oxford, MS)を5%エタノール、5%クレモフォール、及び注射用水に溶かした。マウスは、試験化合物の二重IP投与を受けた。
行動試験前に、動物は試験部屋に少なくとも30分間順化することできた。CPP手順は以下の4相から成る:1) 15分の装置馴化試験、2) ベースラインCPPスコアを確立するための5分の試験、3) 6回の45分薬物条件づけ試験、及び4) 条件づけ後CPPスコアを確立するための15分の試験。薬物フリー馴化、ベースライン、及び最後の選好試験中、5分の順応時間、動物を灰色の開始チャンバー内に置いた。順応時間後にギロチンドアを持ち上げて全装置にアクセスできるようにした。各試験後、70%エタノール溶液で試験装置を徹底的に浄化した。
CPPスコアは、下記式
黒色内の時間/黒色内の時間+白色内の時間
により決定し、薬物条件づけのためのS+チャンバーの確立をもたらし、非選好区画にS+を割り当てた。これらのCPPスコアから、ベースライン及び条件づけ後スコアを下記式
S+内の時間/S+内の時間+S-内の時間
として計算した。条件づけ後スコア及びベースラインCPPスコアを減算することによって選好スコアを計算した。正値は報酬を反映し、負値は嫌悪を反映する。
単純効果解析後にp<0.05の有意群差について計画比較(フィッシャーのLSD)のために二元配置(群間)ANOVA及び一元配置(群間)ANOVAを用いるSPSSソフトウェアを用いてデータを解析した。
結果
モルヒネ条件づけ場所選好スコアに及ぼすカンナビジオール及びCBD-val-HSの効果を図15に要約する。コントロール群(ビヒクル+生理食塩水)では選好スコアはゼロに近く、ベースラインスコア及び条件づけ後CPPスコアにほとんど変化がなかったことを示唆している。モルヒネ処置動物は、コントロール群に比べて高い選好スコアを示した。生理食塩水群の間では、CBD及びCBD-val-HSは、場所選好も嫌悪も示さなかった。モルヒネ群の間では、CBD用量依存的に選好スコアを低減させ、10mg/kgのCBDの有意性に近づいた。さらに、CBD-val-HSは10.0mg/kgで完全かつ有意にモルヒネ場所選好を消失させた。
モルヒネ群間の計画比較は、10.0mg/kgのCBDの選好スコアが有意性に接近するが(p=0.051)、CBD-val-HSは、CBDビヒクルより有意に低い選好スコアを有することを見出した(p=0.005)。
結論
CBD-モノ-VHSは、10mg/kgでモルヒネの習慣性作用を有意に(P=0.005)遮断し、CBDは同用量でモルヒネの習慣性作用を遮断する傾向を示した(P=0.051)。
本発明の製剤は、治療的に有効な量の、R1が天然アミノ酸残基、及びその塩/誘導体である式の少なくとも1種の生物学的に活性なカンナビジオール類似体組成物を、許容可能な座剤基剤中に含む。生物学的に活性なカンナビジオール類似体は、上記で開示した生物学的に活性なカンナビジオール類似体から本質的に成る。
本発明の坐剤製剤は、坐剤基剤が親水性基剤又は親油性基剤である坐剤製剤であってよい。坐剤製剤は、ポリエチレングリコール1000等の親水性基剤である坐剤製剤基剤を有利に含むことができる。
本発明は、緑内障又は眼の炎症状態の治療でそれぞれ眼内圧及び/又は炎症を低減させるための生物学的に活性なカンナビジオール類似体の局所点眼製剤にも関する。製剤は、許容可能な点眼用担体中に、治療的に有効な量の本発明の生物学的に活性なカンナビジオール類似体及びその塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、CBDに応答性のいずれもの疾患状態の治療用の経粘膜送達ホットメルトエクストルージョン(Transmucosal Delivery Hot Melt Extrusion (HME))パッチ製剤に関する。この製剤は、治療的に有効な量の、本発明の生物学的に活性なカンナビジオール類似体組成物の少なくとも1種の化合物を含む。
坐剤基剤に用いられる脂肪性又は油性材料の中には、ココアバター並びに例えばパーム核油及び綿実油等の植物油の多くの水素化脂肪酸がある。また、グリセリンと高分子量脂肪酸、例えばパルミチン酸及びステアリン酸等の組み合わせを含有する脂肪ベース化合物が脂肪性基剤に見られる。グリセリルモノステアラート及びグリセリルモノパルミタート等の該化合物がこのタイプの薬剤の例である。多くの市販製品中の基剤は、これらのタイプの材料の種々の組み合わせを利用して、輸送及び貯蔵条件下で望ましい硬度及びそれらの薬物を放出するために体温に屈するという所望の品質を達成する。乳化した脂肪性材料又は座剤が水性体液と接するときに乳化を促すために存在する乳化剤と共に基剤が調製されることもある。これらのタイプの基剤は、任意に第3、つまり種々の基剤群に属する。
ココアバター、NFは、カカオ(Theobroma cacao)の焙煎種子から得られる脂肪と定義される。室温では、ココアバターはかすかな心地よいチョコレート様の匂いを有する黄色がかった白色固体である。化学的には、ココアバターは主にオレオパルミトステアリン及びオレオジステアリンのトリグリセリド(グリセリンと1種又は様々な脂肪酸の組み合わせ)である。
水溶性及び水混和性座剤基剤の主メンバーは、グリセリン処理ゼラチン及びポリエチレングリコールである。グリセリン処理ゼラチン座剤は、顆粒ゼラチン(20%)をグリセリン (70%)に溶かし、水又は薬物(10%)の溶液若しくは懸濁液を添加することによって調製可能である。
ポリエチレングリコールは、種々の鎖長、分子量、及び物理的状態に調製されたエチレンオキシドと水のポリマーでである。ポリエチレングリコールはいくつかの分子量範囲で入手可能であり、最も一般的に用いられるのは、ポリエチレングリコール300、400、600、1,000、1,500、1,540、3,350、4,000、6,000、及び8,000である。これらの数値表示は、各ポリマーの平均分子量を意味する。300、400、及び600の平均分子量を有するポリエチレングリコールはクリアな無色液体である。1,000より大きい平均分子量を有するポリエチレングリコールは蝋様の白色固体であり、その硬度は分子量の増加と共に上昇する。ポリエチレングリコールの融点範囲は以下のとおりである。
種々の群の坐剤基剤は、油性及び水溶性又は水混和性材料の混合物である。これらの材料は化学的又は物理的混合物であってよい。一般的に油中水タイプの前もって作られたエマルションであることもあり、或いはそれらは水性液体に分散できることもある。これらの物質の1つは、いくつかの市販坐剤基剤に利用されている表面活性剤、ポリオキシル40ステアラートである。ポリオキシル40ステアラートは、混合ポリエチレンジオール及び遊離グリコールのモノステアリン酸エステル及びジステアリン酸エステルの混合物であり、その平均ポリマー長は約40オキシエチレン単位に等しい。この物質は、水溶性の白色乃至淡褐色蝋様固体状である。その融点は通常39℃〜45℃(102°F〜113°F)である。坐剤基剤の調製に有用な他の表面活性剤もこの広い分類に入る。油中水エマルションを形成できる多くの脂肪性基剤(ココアバターを含めて)と乳化剤の混合物が調製されている。これらの基剤は、水又は水溶液を保持し、親水性と言われる。
本発明に好ましい座剤基剤は水溶性又は水混和性基剤である。
このマトリックスは、任意にバイオ接着剤(例えばカルボポール(Carbopol)、ポリカルボフィル、キトサン又はカンナビノイド自体の生体付着性をさらに高めるための当業者に周知の他のもの)を含有してよく、或いはカンナビノイドを含有するマトリックスフィルム又はパッチ上にバイオ接着剤層が積層していてもよい。さらに、患者の粘膜を通る薬物の一方向性流れを保証するために不透過性裏張り層を組み込んでよい。場合によっては、カンナビノイド含有マトリックス上に速度制御フィルム又は膜を積層させて、活性物質の放出速度をさらに制御してもよい。
経粘膜製剤は、安定性及び溶解性を向上させるための1種以上のpH調整剤を含むこともできる。また、pH調整剤は、カンナビノイドの放出を制御し、生体付着を増強することができる。pH-調整剤としては、例としてかつ限定ではなく、有機酸又は塩基、α-ヒドロキシ酸、又はβ−ヒドロキシ酸が挙げられる。適切な薬剤としては、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸及び当業者に周知の他のものがある。
経粘膜製剤は、マトリックス腐食時間を減らすか、カンナビノイドの放出を制御するか又は生体付着を増強するための1種以上の架橋剤を含むこともできる。架橋剤には、例としてかつ限定ではなく、有機酸、α-ヒドロキシ酸、又はβ-溶血性-ヒドロキシ酸が挙げられる。適切な架橋剤としては、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸及び当業者に周知の他のものがある。
本発明の経粘膜製剤は、スーパー崩壊剤又は吸収剤を含むこともできる。このようなものの例は、ナトリウムデンプングリコラート(Explotab(商標)、Primojel(商標))及びクロスカルメロースナトリウム(Ac-ジ-Sol(登録商標))である。他の適切な吸収剤としては、架橋PVP(Polyplasdone(商標)XL 10)、粘土、アルギナート、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン、セルロース由来薬剤、モンモリロナイト粘土(例えば、ベントナイト)、ガム、寒天、ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチン、トラガカント、及び当業者に周知の他の崩壊剤が挙げられる。
本発明の経粘膜製剤は、界面活性剤を含むことができる。適切な界面活性剤としては、スクロースステアラート、ビタミンE誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル、及び当業者に周知の他のものが挙げられる。
本発明の経粘膜製剤は、保存料を含むことができる。保存料としては、微生物の成長を阻止するために用いる化合物が挙げられる。適切な保存料としては、例としてかつ限定ではなく、塩化ベンザルコニウム、プロピルパラベン、メチルパラベン、ベンジルアルコール、セチルプリジニウムクロリド、クロロブタノール、ソルビン酸、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェニル第二水銀硝酸塩及びチメロサール並びに当業者に周知の他のものが挙げられる。
本発明の経粘膜製剤は、酸化による製剤の変色を阻止するために抗酸化剤を含むことができる。これらの化合物には、例としてかつ限定ではなく、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、次亜リン酸、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウム(sodium metabisulfate)及び当業者に周知の他のものが挙げられる。他の適切な抗酸化剤としては、例えば、ビタミンC、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンE及びその誘導体、没食子酸プロピル、亜硫酸塩誘導体、及び当業者に周知の他のものが挙げられる。
本発明に用いる経粘膜製剤を生成するために用いる成分及び化学薬品は、許容可能な品質、好ましくは医薬的に許容可能な品質のものである。生物学的に活性なカンナビジオール類似体含有経粘膜製剤は均質かつ医薬的に許容可能である。
本発明の経粘膜製剤は、加水分解から保護するために安定剤を含むことができる。該安定剤としては、シクロデキストリン、キレート剤及び界面活性剤が挙げられる。
局所点眼製剤は、溶液、エマルション、脂質ナノ粒子又はマトリックスフィルムであり得る。当業者に周知の他の製剤も使用し得る。脂質ナノ粒子、エマルション及びマトリックスフィルムが最も好ましい製剤である。
局所点眼組成物は、保存料を含んでよい。可能性のある保存料としては、塩化ベンザルコニウム等の四級アンモニウム化合物、過酸化水素及び当業者に周知の他の点眼用保存料/保存料系が挙げられる。
緩衝液及び浸透圧調整剤等の他の添加剤を局所点眼製剤に含めてもよい。緩衝剤の例としては、クエン酸、ホウ酸及び酢酸緩衝液がある。浸透圧調整剤としては、例えば塩化ナトリウム及び塩化カリウムが挙げられる。さらに、とりわけ、安定剤(例えば抗酸化剤及びキレート剤)及び浸透促進剤、例えば塩化ベンザルコニウム、サポニン、脂肪酸、ポリオキシエチレン脂肪エーテル、脂肪酸のアルキルエステル、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、ピルビン酸、ピログルタミン酸及びそれらの混合物を含めてもよい。
Claims (11)
- 下記式I
(式中、R1若しくはR2の一方又は両方は、アミノ酸のカルボキシル基とカンナビジオールのフェノール基の一方又は両方の反応によって形成された部分のアミノ酸エステル残基であり;或いはR1若しくはR2の一方又は両方は、ジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体のカルボキシル基とカンナビジオールのフェノール基の一方又は両方の反応によって形成された部分のエステル残基であり;或いはR1又はR2の一方は、カンナビジオールのフェノール基とアミノ酸のカルボキシル基の反応のアミノ酸エステル残基であり、かつ他方のR1又はR2は、カンナビジオールのフェノール基とジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体のカルボキシルの反応のエステル残基であり;或いはR1又はR2の一方(モノの場合)は水素(H)であり(すなわち非誘導体化)、かつ他方のR1又はR2はアミノ酸エステル残基又はエステル残基である)
の生物学的に活性なカンナビジオール類似体、及びその塩。 - R1及びR2の一方又は両方がアミノ酸エステル部分であり、これがさらにジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体と反応して、前記アミノ酸エステルのアミノ基と前記ジカルボン酸又はジカルボン酸誘導体のカルボキシル部分の反応によってアミド部分を形成する、請求項1に記載の生物学的に活性なカンナビジオール類似体。
- 前記アミノ酸が、限定するものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンのいずれか1つである、請求項1に記載の生物学的に活性なカンナビジオール類似体。
- 前記ジカルボン酸が、HO2C-R-CO2Hと書くことができる、2つのカルボキシル官能基(-COOH)を含有する有機化合物であり、式中、Rは直鎖又は分岐脂肪族又は芳香族であり得る、請求項1に記載の生物学的に活性なカンナビジオール類似体。
- R1若しくはR2又は両方が、天然アミノ酸及びその誘導体及びその塩のエステル残基である、請求項1に記載の化合物。
- CBD-ジ-グルタミナート、CBD-ジ-ヘミスクシナート、CBD-ジ-アラニナートエステル、CBD-ジ-アラニナート-ジ-ヘミスクシナート、CBD-ジ-バリナート、CBD-ジ-バリナート-ジ-HS、CBD-ジ-ヘミグルタラート、CBD-モノ-バリナート、CBD-モノ-バリナート-モノ-ヘミスクシナート、又はCBD-モノバリナート-ジヘミスクシナートである、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、CBDのフェノール基と、コハク酸のカルボン酸基の1つとアミド結合を形成しているアミノ基とを有するバリナートエステルの残基である、請求項1に記載の化合物(すなわち化合物1、CBD-ジバリナート-ジ-HS)。
- R1が、コハク酸のカルボン酸基の1つとアミド結合を形成している、バリンのアミノ基を有するバリナートエステルの残基であり、かつR2が、エステル結合でフェノール性ヒドロキシルと結合しているコハク酸の残基である、請求項1に記載の化合物(すなわち化合物2、CBD-モノバリン-ジ-HS)。
- R2が、コハク酸のカルボン酸基の1つとアミド結合を形成している、バリンのアミノ基を有するバリナートエステルの残基であり、かつR2=Hである、請求項1に記載の化合物(すなわち化合物3、CBD-モノバリン-モノ-HS)。
- 請求項1に記載の生物学的に活性なカンナビジオール類似体を医薬的に許容可能な担体中に含む医薬組成物。
- 請求項6に記載の生物学的に活性なカンナビジオール類似体を医薬的に許容可能な担体中に含む医薬組成物。
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