JP2019502690A - 抗cd303膜貫通タンパク質抗体の新たな使用 - Google Patents
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
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- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
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Abstract
Description
- Yの基部は、補体及びFc受容体が認識するFc定常領域に対応し、
- Yのアームの末端はそれぞれ、特異的な抗原により認識される、集合体の軽鎖及び重鎖の可変領域に対応する。
a)ヒトCD303抗原に対する結合について、
i)重鎖可変領域が配列番号43の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号48の配列を含む抗体;
ii)重鎖可変領域が配列番号44の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号49の配列を含む抗体;
iii)重鎖可変領域が配列番号45の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号50の配列を含む抗体;
iv)重鎖可変領域が配列番号46の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号51の配列を含む抗体;
v)重鎖可変領域が配列番号47の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号52の配列を含む抗体
のうちから選択される少なくとも1つの抗体と競合すること、並びに
b)軽鎖及び重鎖の定常領域が、マウス以外の種に由来する定常領域であること
を特徴とする。
i)CDR1-H-ファミリー1:配列番号1、CDR2-H-ファミリー1:配列番号2、CDR3-H-ファミリー1:配列番号3、CDR1-L-ファミリー1:配列番号4、CDR2-L-ファミリー1:配列番号5、CDR3-L-ファミリー1:配列番号6、又は
ii)CDR1-H-ファミリー2:配列番号7、CDR2-H-ファミリー2:配列番号8、CDR3-H-ファミリー2:配列番号9、CDR1-L-ファミリー2:配列番号10、CDR2-L-ファミリー2:配列番号11、CDR3-L-ファミリー2:配列番号12
である。
i) CDR1-H-122A2:配列番号13、CDR2-H-122A2:配列番号14、CDR3-H-122A2:配列番号15、CDR1-L-122A2:配列番号16、CDR2-L-122A2:配列番号17、CDR3-L-122A2:配列番号18;
ii) CDR1-H-102E9:配列番号19、CDR2-H-102E9:配列番号20、CDR3-H-102E9:配列番号21、CDR1-L-102E9:配列番号22、CDR2 L-102E9:配列番号23、CDR3-L-102E9:配列番号24;
iii) CDR1-H-104C12:配列番号25、CDR2-H-104C12:配列番号26、CDR3-H-104C12:配列番号27、CDR1-L-104C12:配列番号28、CDR2 L-104C12:配列番号29、CDR3-L-104C12:配列番号30;
iv) CDR1-H-114D11:配列番号31、CDR2-H-114D11:配列番号32、CDR3-H-114D11:配列番号33、CDR1-L-114D11:配列番号34、CDR2 L-114D11:配列番号35、CDR3-L-114D11:配列番号36;又は
v) CDR1-H-104E10:配列番号37、CDR2-H-104E10:配列番号38、CDR3-H-104E10:配列番号39、CDR1-L-104E10:配列番号40、CDR2-L-104E10:配列番号41、CDR3-L-104E10:配列番号42
である。
i)抗体122A2:重鎖:配列番号43、軽鎖:配列番号48、
ii)抗体102E9:重鎖:配列番号44、軽鎖:配列番号49、
iii)抗体104C12:重鎖:配列番号45、軽鎖:配列番号50、
iv)抗体114D11:重鎖:配列番号46、軽鎖:配列番号51、又は
v)抗体104E10:重鎖:配列番号47、軽鎖:配列番号52
である。
- N315D/A330V/N361D/A378V/N434Y、
- P230S/N315D/M428L/N434Y、
- E294del/T307P/N434Y、
- T307A/N315D/A330V/E382V/N389T/N434Y、
- V259I/N315D/N434Y、又は
- T256N/A378V/S383N/N434Y
であり、
この場合、Fc領域中のアミノ酸についての番号付けシステムは、Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、5th Ed、Public Health Service、National Institutes of Health、Bethesda、Md.(1991)に記載されているEUインデックスにおけるものであり、この文献は、参照により本明細書に組み込まれている。
G316D、K326E、N315D、N361H、P396L、T350A、V284L、V323I、P352S、A378V、Y436H、V266M、N421T、G385R、K326T、H435R、K447N、N434K、K334N、V397M、E283G、A378T、F423L、A431V、F423S、N325S、P343S、K290E、S375R、F405V、K322E、K340E、N389S、F243I、T307P、N389T、S442F、K248E、Y349H、N286I、T359A、S383R、K334R、T394P、V259A、T393A、P352L、Q418P、V302A、L398P、F423P、S442P、V363I、S383N、S254F、K320E、G402D、I253F、V284A、A431T、N315H、Y319H、C226Y、F405L、T393I、N434S、R255W、A287T、N286Y、A231V、K274R、V308G、K414R、M428T、E345G、F243L、P247T、Q362R、S440N、Y278H、D312G、V262A、V305A、K246R、V308I、E380G、N276S、K439Q、S267G、F423Y、A231T、K320R、L410R、K320M、V412M、T307N、T366A、P230S、Y349S、A339T、K246E、K274E、A231P、I336T、S298N、L234P、S267N、V263A、E333G、V308A、K439R、K392R、S440G、V397I、I336V、Y373D、K288E、L309P、P227S、V379A、K288R、K320T、V282A、I377T、N421S及びC261R
のうちから選択される少なくとも1つの突然変異を担持し、
番号付けシステムは、Kabatの記載に従うEUインデックスのシステム又は同等のシステムである。
(i)307N、326E、326T、334N、334R、352L、378V、378T、394P、396L、397M及び421Tのうちから選択される突然変異、並びに
(ii)226Y、227S、230S、231V、234P、243I、243L、246R、246E、247T、248E、253F、254F、255W、259A、261R、262A、263A、266M、267N、267G、274E、274R、276S、278H、282A、283G、284L、286I、286Y、287T、288E、288R、290E、298N、302A、305A、307P、308A、308I、308G、309P、312G、315D、316D、319H、320T、320R、320M、322E、323I、325S、333G、334N、334R、336T、339T、340E、343S、345G、349S、349H、350A 352S、359A、361H、362R、363I、366A、373D、375R、377T、378V、378T、379A、380G、383R、385R、389S、389T、392R、393A、393I、394P、396L、397I、397M、398P、405V、405L、410R、412M、414R、421T、421S、423L、423Y、423S、423P、428T、431V、431T、434K、434S、435R、436H、439R、440G、440N、442F、442P、及び447Nのうちから選択される少なくとも1つの突然変異
から選択され、
番号付けシステムは、Kabatの記載に従うEUインデックスのシステム又は同等のシステムであり、ただし、突然変異(i)は、突然変異(ii)と同じアミノ酸上では生じない。
i)378V、378T、396L、421T、334R及び326Eのうちから選択される1つの突然変異、並びに
ii)361H、290E、316D、248E、410R、421T、334R、394P、307P、447N、378V、284L、421T、396L、286I、315D及び397mのうちから選択される少なくとも1つの突然変異
を含み、
番号付けシステムは、Kabatの記載に従うEUインデックスのシステム又は同等のシステムであり、ただし、突然変異(i)は、突然変異(ii)と同じアミノ酸上では生じない。
i)378V、326E、397M、334N及び334Nのうちから選択される1つの突然変異、並びに
ii)316D、397M、334N、248E、231V、246R、336T、421T、361H、366A、439R、290E、394P、307P、378V、378T、286I、286Y及び298Nのうちから選択される少なくとも1つの突然変異
を含み、
番号付けシステムは、Kabatの記載に従うEUインデックスのシステム又は同等のシステムであり、ただし、突然変異(i)は、突然変異(ii)と同じアミノ酸上では生じない。
i)378V、326E、397M、307N、394P、326T、396L及び334Nのうちから選択される1つの突然変異、並びに
ii)316D、334R、334N、323I、231V、246R、336T、378T、286Y、286I、352S、383R、359A、421T、361H、315D、366A、290E、307P及び439Rのうちから選択される少なくとも1つの突然変異
を含み、
番号付けシステムは、Kabatの記載に従うEUインデックスのシステム又は同等のシステムであり、ただし、突然変異(i)は、突然変異(ii)と同じアミノ酸上では生じない。
(i)326E、326T、352L、378V、378T、396L、397M、421T、334N、334R、307N及び394Pのうちから選択される1つの突然変異、並びに
(ii)226Y、227S、230S、231V、234P、243I、243L、246R、246E、247T、248E、253F、254F、255W、259A、261R、262A、263A、266M、267N、267G、274E、274R、276S、278H、282A、283G、284L、286I、286Y、287T、288E、288R、290E、298N、302A、305A、307P、308A、308I、308G、309P、312G、315D、316D、319H、320T、320R、320M、322E、323I、325S、333G、334N、334R、336T、339T、340E、343S、345G、349S、349H、350A 352S、359A、361H、362R、363I、366A、373D、375R、377T、378V、378T、379A、380G、383R、385R、389S、389T、392R、393A、393I、394P、396L、397I、397M、398P、405V、405L、410R、412M、414R、421T、421S、423L、423Y、423S、423P、428T、431V、431T、434K、434S、435R、436H、439R、440G、440N、442F、442P及び447Nのうちから選択される少なくとも2つの突然変異
を含み、
番号付けシステムは、Kabatの記載に従うEUインデックスのシステム又は同等のシステムであり、ただし、突然変異(i)は、突然変異(ii)と同じアミノ酸上では生じない。
- YB2/0(EP1176195A1、WO01/77181、Shinkawaら、2003年を参照されたい)、CHO Lec13(Schieldら、2002年を参照されたい)、EB66(登録商標)(Olivierら、2010年)、ラットヘパトーマ細胞系H4-II-E(DSM ACC3129)、H4-II-Es(DSM ACC3130)(WO2012/041768を参照されたい)、並びにヒト細胞系NM-H9D8(DSM ACC2806)、NM-H9D8-E6(DSM ACC 2807)及びNM H9D8-E6Q12(DSM ACC 2856)(WO2008/028686)中での生成、
- FUT8(Moriら、2004年、Suzukiら、2007年、Cardarelliら、2009年、Cardarelliら、2010年、Herbstら、2010年)、又はGMD(ゴルジ体中のGDP-フコースの輸送体をコードする遺伝子、Imai-Nishiyaら、2007年を参照されたい)に対する低分子干渉RNAの存在下における野生型CHO細胞系中での生成、
- 1,6-フコシルトランスフェラーゼをコードするFUT8遺伝子の2つの対立遺伝子が欠失している(Yamane-Ohnukiら、2004年)、又はゴルジ体中のGDP-フコースの輸送体をコードするGMD遺伝子の2つの対立遺伝子が欠失している(Kandaら、2007年)CHO細胞系中での生成、
- GnTIII(β(1,4)-N-アセチルグルコサミニル-トランスフェラーゼIII)酵素をコードする遺伝子を遺伝子導入により過剰発現させた(Umanaら、1999年)CHO細胞系中での生成(この場合、低いフコシル化に加えて、得られるN-グリカンは、二分性GlcNAcの高い含有量により特徴付けられる)、
- 低分子干渉RNAの使用によって、β1,2-キシロース残基及びα1,3-フコースの残基の含有量を強力に低下させたトランスジェニック植物(ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana))(Forthalら、2010年)中での生成
により得られた。
ガラクトース含有量=
式中、
- 「n」は、クロマトグラム上で、例えば、順相高速液体クロマトグラフィーのスペクトル(NP HPLC)を用いて分析されたN-グリカンのピークの数を示し、
- 「Galの数」は、ピークに対応する、グリカンの分岐上のガラクトースの数を示し、
- 「Aの数」は、ピークに対応する、グリカン形態のN-アセチル-グルコサミンの分岐の数を示し、
- 「%相対表面積」は、対応するピーク下の面積のパーセントである。
- 放射性同位元素、特に、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32から選択される放射性同位元素、
- 非放射性金属、
- 毒素、特に、リシン、アブリン、ジフテリア毒素から選択される毒素、
- 核酸、特に、アンチセンスRNAから選択される核酸、
- 酵素、リボヌクレアーゼ、ビオチン、アビジン又はストレプトアビジンから選択される酵素、
- 細胞傷害剤、特に、
- 葉酸代謝拮抗剤、より特定すると、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、
- 抗プリン物質、より特定すると、クラドリビン、フルダラビン、アザチオプリン、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、
- トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、
- アルキル化剤及び関連の薬剤、より特定すると、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ホテムスチン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンのうちから選択されるアルキル化剤及び関連の薬剤、
- インターカレート剤、
- アントラサイクリン、より特定すると、ダウノルビシン、ドキソルビシン及び塩酸塩、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシンから選択されるアントラサイクリン、
- タキサン、
- チロシンキナーゼの特定の阻害剤、イマチニブ、エルロチニブ
のうちから選択される細胞傷害剤
のうちから選択される生理活性分子とコンジュゲートしている。
- 本発明に従う好ましい抗体のVH領域をコードする配列番号86〜90の配列のうちの1つ、及びヒトの好ましい重鎖定常領域をコードする配列番号96の配列、又は
- 本発明に従う好ましい抗体のVL領域をコードする配列番号91〜95の配列のうちの1つ、及びヒトの好ましい軽鎖定常領域をコードする配列番号97の配列
の5'から3'への融合体からなる。
- 葉酸代謝拮抗剤、特に、メトトレキセート、ラルチトレキセド及びペメトレキセド、
- 抗プリン物質、特に、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、クラドリビン及びフルダラビン、
- 抗ピリジン物質、特に、5-フルオロウラシル、テガフールウラシル、シタラビン及びカペシタビン、並びに
- 抗代謝物質、特に、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア及びゲムシタビン
のうちから選択される。
- ナイトロジェンマスタード類、特に、クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、メタクロロエタミン、エストラムスチン、イホスファミド及びシクロホスファミド、
- ニトロソウレア類、特に、ホテムスチン、ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、
- 有機白金化合物、特に、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチン、
- エチレンイミン類、特に、チオテパ及びアルトレタミン、
- トリアゼン、特に、プロカルバジン、テモゾロミド及びダカルバジン、
- アルキル化剤、特に、ブスルファン、マイトマイシンC及びピポブロマン
のうちから選択される。
- カンプトテシン誘導体、特に、イリノテカン及びトポテカン
- アントラサイクリン、特に、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン及びイダルビシン、
- インターカレート剤、特に、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン、エトポシド及びブレオマイシン
のうちから選択される。
- ビンカアルカロイド又はスピンドル毒、特に、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン及びビンブラスチン、
- タキソイド又は紡錘体微小管安定化剤、特に、パクリタキセル及びドセタキセル、
- チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ及びスニチニブ
のうちから選択される。
c)ヒトCD303抗原に対する結合について、
vi)重鎖可変領域が配列番号43の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号48の配列を含む抗体、
vii)重鎖可変領域が配列番号44の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号49の配列を含む抗体、
viii)重鎖可変領域が配列番号45の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号50の配列を含む抗体、
ix)重鎖可変領域が配列番号46の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号51の配列を含む抗体、
x)重鎖可変領域が配列番号47の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号52の配列を含む抗体
のうちから選択される少なくとも1つの抗体と競合すること、並びに
d)軽鎖及び重鎖の定常領域が、マウス以外の種に由来する定常領域であること
を特徴とする。
- 放射性同位元素、特に、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32から選択される放射性同位元素、
- 非放射性金属、
- 毒素、特に、リシン、アブリン、ジフテリア毒素から選択される毒素、
- 核酸、特に、アンチセンスRNAから選択される核酸、
- 酵素、特に、リボヌクレアーゼ、ビオチン、アビジン又はストレプトアビジンから選択される酵素、
- 細胞傷害剤、特に、
- 葉酸代謝拮抗剤、より特定すると、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、
- 抗プリン物質、より特定すると、クラドリビン、フルダラビン、アザチオプリン、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、
- トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、
- アルキル化剤及び関連の薬剤、より特定すると、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ホテムスチン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンのうちから選択されるアルキル化剤及び関連の薬剤、
- インターカレート剤、
- アントラサイクリン、特に、ダウノルビシン、ドキソルビシン及び塩酸塩、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、
- タキサン、
- チロシンキナーゼの特定の阻害剤、より特定すると、イマチニブ、エルロチニブ
のうちから選択される細胞傷害剤
のうちから選択される生理活性分子とコンジュゲートしている。
- 葉酸代謝拮抗剤、特に、メトトレキセート、ラルチトレキセド及びペメトレキセド、
- 抗プリン物質、特に、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、クラドリビン及びフルダラビン、
- 抗ピリジン物質、特に、5-フルオロウラシル、テガフールウラシル、シタラビン及びカペシタビン、並びに
- 抗代謝物質、特に、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア及びゲムシタビン
のうちから選択される。
- ナイトロジェンマスタード類、特に、クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、メタクロロエタミン、エストラムスチン、イホスファミド及びシクロホスファミド、
- ニトロソウレア類、特に、ホテムスチン、ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、
- 有機白金化合物、特に、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチン、
- エチレンイミン類、特に、チオテパ及びアルトレタミン、
- トリアゼン、特に、プロカルバジン、テモゾロミド及びダカルバジン、
- アルキル化剤、特に、ブスルファン、マイトマイシンC及びピポブロマン
のうちから選択される。
- カンプトテシン誘導体、特に、イリノテカン及びトポテカン
- アントラサイクリン、特に、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン及びイダルビシン、
- インターカレート剤、特に、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン、エトポシド及びブレオマイシン
のうちから選択される。
- ビンカアルカロイド又はスピンドル毒、特に、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン及びビンブラスチン、
- タキソイド又は紡錘体微小管安定化剤、特に、パクリタキセル及びドセタキセル、
- チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ及びスニチニブ
のうちから選択される。
e)ヒトCD303抗原に対する結合について、
xi)重鎖可変領域が配列番号43の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号48の配列を含む抗体、
xii)重鎖可変領域が配列番号44の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号49の配列を含む抗体、
xiii)重鎖可変領域が配列番号45の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号50の配列を含む抗体、
xiv)重鎖可変領域が配列番号46の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号51の配列を含む抗体、
xv)重鎖可変領域が配列番号47の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号52の配列を含む抗体
のうちから選択される少なくとも1つの抗体と競合すること、並びに
f)軽鎖及び重鎖の定常領域が、マウス以外の種に由来する定常領域であること
を特徴とする。
- 放射性同位元素、特に、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32から選択される放射性同位元素、
- 非放射性金属、
- 毒素、特に、リシン、アブリン、ジフテリア毒素から選択される毒素、
- 核酸、特に、アンチセンスRNAから選択される核酸、
- 酵素、特に、リボヌクレアーゼ、ビオチン、アビジン又はストレプトアビジンから選択される酵素、
- 細胞傷害剤、特に、
- 葉酸代謝拮抗剤、より特定すると、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、
- 抗プリン物質、より特定すると、クラドリビン、フルダラビン、アザチオプリン、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビンから選択される抗プリン物質、
- トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、
- アルキル化剤及び関連の薬剤、より特定すると、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ホテムスチン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンのうちから選択されるアルキル化剤及び関連の薬剤、
- インターカレート剤、
- アントラサイクリン、特に、ダウノルビシン、ドキソルビシン及び塩酸塩、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、
- タキサン、
- チロシンキナーゼの特定の阻害剤、より特定すると、イマチニブ、エルロチニブ
のうちから選択される細胞傷害剤
のうちから選択される生理活性分子とコンジュゲートしている。
- 葉酸代謝拮抗剤、特に、メトトレキセート、ラルチトレキセド及びペメトレキセド、
- 抗プリン物質、特に、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、クラドリビン及びフルダラビン、
- 抗ピリジン物質、特に、5-フルオロウラシル、テガフールウラシル、シタラビン及びカペシタビン、並びに
- 抗代謝物質、特に、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア及びゲムシタビンのうちから選択される。
- ナイトロジェンマスタード類、特に、クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、メタクロロエタミン、エストラムスチン、イホスファミド及びシクロホスファミド、
- ニトロソウレア類、特に、ホテムスチン、ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、
- 有機白金化合物、特に、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチン、
- エチレンイミン類、特に、チオテパ及びアルトレタミン、
- トリアゼン、特に、プロカルバジン、テモゾロミド及びダカルバジン、
- アルキル化剤、特に、ブスルファン、マイトマイシンC及びピポブロマン
のうちから選択される。
- カンプトテシン誘導体、特に、イリノテカン及びトポテカン
- アントラサイクリン、特に、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン及びイダルビシン、
- インターカレート剤、特に、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン、エトポシド及びブレオマイシン
のうちから選択される。
- ビンカアルカロイド又はスピンドル毒、特に、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン及びビンブラスチン、
- タキソイド又は紡錘体微小管安定化剤、特に、パクリタキセル及びドセタキセル、
- チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ及びスニチニブのうちから選択される。
- 葉酸代謝拮抗剤、特に、メトトレキセート、ラルチトレキセド及びペメトレキセド、
- 抗プリン物質、特に、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、クラドリビン及びフルダラビン、
- 抗ピリジン物質、特に、5-フルオロウラシル、テガフールウラシル、シタラビン及びカペシタビン、並びに
- 抗代謝物質、特に、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア及びゲムシタビン
のうちから選択される。
- ナイトロジェンマスタード類、特に、クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、メタクロロエタミン、エストラムスチン、イホスファミド及びシクロホスファミド、
- ニトロソウレア類、特に、ホテムスチン、ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、
- 有機白金化合物、特に、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチン、
- エチレンイミン類、特に、チオテパ及びアルトレタミン、
- トリアゼン、特に、プロカルバジン、テモゾロミド及びダカルバジン、
- アルキル化剤、特に、ブスルファン、マイトマイシンC及びピポブロマン
のうちから選択される。
- カンプトテシン誘導体、特に、イリノテカン及びトポテカン、
- アントラサイクリン、特に、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン及びイダルビシン、
- インターカレート剤、特に、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン、エトポシド及びブレオマイシン
のうちから選択される。
- ビンカアルカロイド又はスピンドル毒、特に、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン及びビンブラスチン、
- タキソイド又は紡錘体微小管安定化剤、特に、パクリタキセル及びドセタキセル、
- チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ及びスニチニブ
のうちから選択される。
g)ヒトCD303抗原に対する結合について、
xvi)重鎖可変領域が配列番号43の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号48の配列を含む抗体、
xvii)重鎖可変領域が配列番号44の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号49の配列を含む抗体、
xviii)重鎖可変領域が配列番号45の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号50の配列を含む抗体、
xix)重鎖可変領域が配列番号46の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号51の配列を含む抗体、
xx)重鎖可変領域が配列番号47の配列を含み、軽鎖可変領域が配列番号52の配列を含む抗体
のうちから選択される少なくとも1つの抗体と競合すること、並びに
h)軽鎖及び重鎖の定常領域が、マウス以外の種に由来する定常領域であること
を特徴とする。
- 放射性同位元素、特に、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32から選択される放射性同位元素、
- 非放射性金属、
- 毒素、特に、リシン、アブリン、ジフテリア毒素から選択される毒素、
- 核酸、特に、アンチセンスRNAから選択される核酸、
- 酵素、特に、リボヌクレアーゼ、ビオチン、アビジン又はストレプトアビジンから選択される酵素、
- 細胞傷害剤、特に、
- 葉酸代謝拮抗剤、より特定すると、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド;
- 抗プリン物質、より特定すると、クラドリビン、フルダラビン、アザチオプリン、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、
- トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、
- アルキル化剤及び関連の薬剤、より特定すると、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ホテムスチン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、
- インターカレート剤、
- アントラサイクリン、より特定すると、ダウノルビシン、ドキソルビシン及び塩酸塩、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシンから選択されるアントラサイクリン、
- タキサン、
- チロシンキナーゼの特定の阻害剤、より特定すると、イマチニブ、エルロチニブ
のうちから選択される細胞傷害剤
のうちから選択される生理活性分子とコンジュゲートしている。
5つのキメラ抗体の調製及び構造
IgG1型のマウス可変領域及びヒト定常領域を有するキメラのモノクローナル抗体5つを生成し、それらの構造を特徴付けた。
マウスハイブリドーマから得られた重鎖及び軽鎖の配列決定
各ハイブリドーマから得られた全RNAを、Macherey-Nagel社製の(カラム精製の)NucleoSpin RNA IIキットを使用して抽出した。
重鎖及び軽鎖が使用する可変部であるV及びJセグメント、並びに重鎖及び軽鎖のCDRの配列を、以下のアドレス:http://www.imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgiにおいて入手可能な、IMGTのDomain Gap Alignツール(Ehrenmannら、2010年及びEhrenmannら、2011年を参照されたい)を使用することによって決定した。
5つのマウス抗体の、可変領域であるVH及びVLの配列を、種ラット(Rattus norvegicus)に由来する、コドンの優先的な使用について最適化した。更に、異種のシグナルペプチドMB7をコードする配列も、各抗体の、可変領域であるVH又はVLをコードする配列の5'末端に導入した。
5つの抗体の重鎖のVH、DH、JHセグメント並びに軽鎖のVL及びJLセグメントに関するデータを、上記のTable 2(表2)に示す。
- ファミリー1の抗体(122A2及び104C12)2つは、同じVHセグメント(IGHV1S137*01)の使用、並びに同じファミリーのVLセグメント(IGKV10-96*01/IGKV10-96*02)及びJLセグメント(IGKJ1*01/IGKJ1*02)の使用を共有し、このことを、下記のTable 12(表12)に示し、したがって、これら2つの抗体は、類似の構造を有し、
- ファミリー2の抗体(102E9、114D11及び104E10)3つは、同じVH、JH、VL及びJLセグメントの使用を共有し、このことを、下記のTable 12(表12)に示し、したがって、これら3つの抗体は、類似の構造を有する
ことが認められる。
- ファミリー1の抗体(122A2及び104C12)2つは、同じCDR1-H配列及びCDR2-L配列を有し、更に、極めて類似するCDR2-H配列、CDR1-L配列及びCDR3-L配列も有し(差は、1又は2つのアミノ酸に過ぎない)、CDR3-H配列でさえ、高い相同性を有し(11個のアミノ酸中5つが共通する)、このことを、下記のTable 13(表13)に示し、その点により、これら2つの抗体は、非常に類似する構造を有することが確認され、
- ファミリー2の抗体(102E9、114D11及び104E10)3つは、同じCDR2-L配列を有し、更に、極めて類似するCDR1-H配列、CDR2-H配列、CDR1-L配列及びCDR3-L配列も有し(差は、1つのアミノ酸に過ぎない)、CDR3-H配列でさえ、高い相同性を有し(14個のアミノ酸のうち12個が共通する)、このことを、下記のTable 13(表13)に示し、その点により、これら3つの抗体は、真に極めて類似する構造を有することが確認される
ことが認められる。
IgG1型のマウス可変領域及びヒト定常領域を有し、CD303抗原に対して作られているキメラのモノクローナル抗体5つを生成し、それらの構造を特徴付けた。2つの抗体(122A2及び104C12)は、類似の構造を有し、抗体のサブファミリー(ファミリー1)を形成し、また、その他の3つの抗体(102E9、114D11及び104E10)も、構造上非常に類似し、別の抗体のサブファミリー(ファミリー2)を形成することが判明している。
5つのキメラ抗体の生物学的特性
実施例1で生成した、IgG1型のマウス可変領域及びヒト定常領域を有し、CD303抗原に対して作られているキメラのモノクローナル抗体5つを、多様な生物学的特性について試験した。
抗原結合性
CD303+細胞(Fcガンマ鎖-CD303ジャーカット及びCAL-1)に対する結合性
Fcガンマ鎖-CD303ジャーカット細胞(又はCAL-1細胞:Maeda Tら、Int J Hematol.、2005年2月、81(2):148〜54頁)、及び抗体を、希釈液(PBS+1%のFCS)中で調製する。
NK細胞を、抹消血単核球(PBMC)から単離し、次いで、種々の濃度(0〜100μg/mL)の試験する抗体と共にインキュベートし、これを、10μL/試験の、フィコエリトリンにカップリングさせたマウス抗体(3G8-PE、Beckman Coulter社)と共に同時にインキュベートした。
Fcガンマ鎖-CD303ジャーカット細胞(35,000個の細胞/ウエル)を、96ウエル平底プレート中で、NK細胞及び漸増濃度の抗CD303抗体と共に37℃で4時間インキュベートする。インキュベーションの後に、上清を収集する。溶解した標的細胞が上清中に放出した、細胞内の乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)酵素を定量化する(Cytotoxicity Detectionキット(LDH)、Roche Diagnostics社)ことによって、抗CD303抗体が誘発した標的細胞の溶解を発色により測定する。
%溶解=[(ER-SR)/(100-SR)]-[(NC-SR)/(100-SR)]
(式中、ER及びSRはそれぞれ、LDHの実験による放出(ER)及び自発的放出(SR)を示し、NCは、NK細胞の自然の細胞傷害性を示す)
に従って計算する。
抗原結合性
Fcガンマ鎖-CD303ジャーカット細胞に対する結合性
本発明に従う抗体の、Fcガンマ鎖-CD303ジャーカット細胞上のそれらのCD303抗原に対する結合性についての試験結果を、図2A及び下記のTable 14(表14)に示す。
本発明に従う抗体の、CAL-1細胞上のそれらのCD303抗原に対する結合性についての試験結果を、図2B及び下記のTable 15(表15)に示す。
FcγRIIIa(CD16a)に対する結合性についての試験結果を、図3に示し、これらの結果は、本発明に従うキメラ抗体は全て、最適化された結合親和性でCD16aに効率的に結合することが可能であることを示している。それらは、18.08〜45.02μg/mLの範囲であり、18μg/mL未満でさえあるIC50値を有し、この値は、CHO細胞中で生成された抗体(Rituxan)のIC50値を下回り、このことを、下記のTable 16(表16)に示す。
ADCCの試験結果を、図4及び下記のTable 17(表17)に示す。
全血中の細胞の枯渇についての試験
NF-3C8細胞を枯渇させる、(実施例1で示した)抗体122A2の能力を、全血中で試験した。
NF-3C8細胞は、BPDCN(芽球性形質細胞様樹状細胞新生物)を有する患者に由来する細胞である。これらの細胞を、Maeda Tら(Int J Hematol.、2005年2月、81(2):148〜54頁)の記載に従って、FcεRIのガンマ鎖を生来発現する開始細胞系CAL-1から生成した。CD303によるこの系のトランスフェクションの後に、3C8系を、それらの表面上の40,000個及び50,000個のCD303抗原の安定な発現について選択した。
ex vivoにおける条件下でBPDCN患者の血液を模倣するために、1μg/mLの抗体122A2(「Ch122A2mAb」)又は対照の抗体(「対照」)を有する無菌の試験管中の、健常ドナーに由来する100μLの全血に、(抗凝固薬:ヘパリンリチウムの存在下で)500個のNF-3C8細胞/μLを添加し、次いで、37℃で一晩インキュベートした。
一晩にわたるインキュベーションの後に、CD3-FITC(抗CD3抗体、例として、項目参照番号:A07746、Beckman Coulter社製)、CD123PE(抗CD123抗体、例として、項目参照番号:130-090-899、Miltenyi Biotec社製)、CD56-PC5(抗CD56抗体、例として、項目参照番号:A07789、Beckman Coulter社製)を用いて、細胞を、試験管中で直接染色し、4℃で20分間インキュベートした。赤血球を除去するために、Q-PREP Workstation and IMMUNOPREP Reagent System(Beckman Coulter社)を用いて、試験管を処理した。続いて、フローサイトメトリー(FC500、Beckman Coulter社)により、細胞を研究した。
- 第1のステップ:NF-3C8対CD3の%:
X=(NF-3C8 CD56+CD123+の数)/(CD3+細胞の数)*100
- 第2のステップ:枯渇の%:
100-(「Ch122A2 mAb」のX/「対照」のX)*100
に従って計算した。
全血試験の結果を、図5及び下記のTable 18(表18)に示す。
腫瘍抗原に対する抗体がもたらす、ADCC活性及び貪食作用に対するpDCの排除の影響
研究の原理
pDC(形質細胞様樹状細胞)は、調節性T細胞の、とりわけ、ICOS/ICOSL相互作用による分化に関与する。こうして分化した調節性T細胞は、免疫系のその他の細胞、特に、NK細胞の機能に対して、免疫抑制の機構を発揮し、これは、細胞と細胞との接触を介して生じるが、また、免疫調節性サイトカイン、例として、IL-10、IL-35及びTGF-βの分泌を介しても生じる。
一方では、pDCの活性化が関与する腫瘍に関して、又は他方では、pDCを排除することによって、ADCCを試験するために、エフェクターNK細胞及び漸増濃度の腫瘍抗原特異的抗体を有する96ウエル平底プレート中で、腫瘍抗原提示細胞(35,000個の細胞/ウエル)を、IL-10(5及び50ng/mL)、TGF-β(5及び50ng/mL)、又はIL-10+TGF-β(サイトカインのそれぞれについて、5及び50ng/mL)の存在下又は非存在下において37℃で16時間インキュベートする。インキュベーションの後に、上清を収集する。
%溶解=[(ER-SR)/(100-SR)]-[(NC-SR)/(100-SR)]
(式中、ER及びSRはそれぞれ、LDHの実験による放出(ER)及び自発的放出(SR)を示し、NCは、NK細胞の自然の細胞傷害性を示す)
に従って計算する。
カスケード作用によれば、サイトカインIL-10及び/又はTGF-βの非存在下で観察可能な溶解のパーセントと、これらの同じサイトカインの存在下で観察可能な溶解のパーセントとを比較すると、腫瘍部位において存在するpDCの枯渇の影響を評価することが可能になる。したがって、抗CD303抗体は、抗がん抗体の作用の間接的な強化を可能にすることを実証することができる。
RPMI1640+10%のFBS(ウシ胎仔血清)+50ng/mLのM-CSF中で、単核球を、CD16+マクロファージ(M2様)に2日間にわたり48時間かけて分化させる。
カスケード作用によれば、サイトカインIL-10及び/又はTGF-βの非存在下で観察可能な貪食作用のパーセントと、これらの同じサイトカインの存在下で観察可能な貪食作用のパーセントとを比較すると、腫瘍部位において存在するpDCの枯渇の影響を評価することが可能になる。したがって、抗CD303抗体は、抗がん抗体の作用の間接的な強化を可能にすることを実証することができる。
調節性T細胞(Treg)の活性化に対する抗CD303抗体の作用
1.PBMC中でのTreg細胞の表現型及び拡大増殖に対する抗CD303の役割
単核球(PBMC)を、抗凝血剤上に収集した血液のチューブから単離する。Treg細胞を、3つのマーカー、すなわち、CD4、CD25及びFox P3に基づくフローサイトメトリーによって同定し、表現型により特徴付ける。
したがって、抗CD303抗体は、pDCの非存在下では、調節性T細胞の拡大増殖及び免疫抑制性の表現型に対して直接的な影響をもたらさないことを実証することができる。
PBMCから、Treg細胞(CD4+、CD25+)を、二段階、すなわち、CD4陰性細胞(マーカーCD8、CD14、CD15、CD16、CD19、CD36、CD56、CD123、TCRγ/δ及びCD235aについて陽性の細胞)の枯渇、及びそれに続く、CD25+細胞の陽性選択を行う方法を使用することによって精製した。
抗CD303抗体の投与の後に、精製したTreg細胞のpDCの存在下における拡大増殖及び分化を数日にわたり観察することによって、抗CD303の投与が、pDCの免疫抑制性の特性の低下又は抑制/排除において有効であることを示すための手段を提供することができる。
固形がんの治療における、in vivoでの抗CD303抗体を介するヒトpDCの枯渇
1.ヒトの病的な状況の再現性のある研究モデルの生成
固形がんを処置する療法における抗CD303抗体の作用を研究するために、「ヒト化腫瘍マウスモデル」(HTM)使用することができる。このモデルの特徴は、成熟したヒト免疫系の発生、及びヒト造血幹細胞と共にあらかじめ同時移植してあるヒト固形がん細胞の成長である。
腫瘍がバイオルミネセンス(IVIS)により目に見えるようになった際に、HTMマウスの治療を、20mg/kgの抗腫瘍抗原抗体を用いて腹腔経路から毎週行い、抗CD303抗体を30mg/kgの用量で静脈内から3日に1回行う。
1.HTM+抗腫瘍抗原
2.HTM+抗CD303
3.HTM+抗腫瘍抗原+抗CD303
4.HTM+対照のアイソタイプ
である(1群当たり10匹の動物)。
好都合なことに、マウスモデルHTMを使用して、抗固形腫瘍剤、すなわち、抗腫瘍抗原抗体の効果に対する、抗CD303抗体の投与の間接的な作用を、in vivoにおける生理的な状況を再現する条件下で、特に、上記の条件3の下で得られた結果を、一方では、条件1の下で得られた結果と、他方では、条件2の下で得られた結果と比較することによって評価することができる。
Claims (13)
- 腫瘍の微小環境における形質細胞様樹状細胞の活性化が関与する腫瘍の予防又は治療における使用のための、CD303タンパク質に対する抗体、特に、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体であって、前記形質細胞様樹状細胞が腫瘍の発生に関与しない、抗体。
- 形質細胞様樹状細胞が、免疫抑制及び/又は免疫寛容誘発の特性を示す、請求項1に規定の使用のための、CD303タンパク質に対する抗体。
- 形質細胞様樹状細胞の活性化が関与する腫瘍が、固形腫瘍又は造血器腫瘍であり、
前記固形腫瘍が、特に、前記腫瘍の微小環境内への形質細胞様樹状細胞の浸潤が関与し、好ましくは、頭頚部の腫瘍、メラノーマ、泌尿生殖器がん、乳がんの群に属し、
前記造血器腫瘍が、好ましくは、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、特に、T細胞白血病からなる群に属する、
請求項1又は2に規定の使用のための、CD303タンパク質に対する抗体。 - マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体、特に、キメラ抗体、好ましくは、マウス/ヒトのキメラ抗体又はヒト-マカクのキメラ抗体から選択されるキメラ抗体のうちから選択される、請求項1から3のいずれか一項に規定の使用のための、CD303タンパク質に対する抗体。
- 65%以下である低いフコース含有量、及び/又は30%以上であるオリゴマンノース型N-グリカン含有量、及び/又は50%以上であるガラクトース含有量を有する、請求項1から4のいずれか一項に規定の使用のための、CD303タンパク質に対する抗体。
- Fab、F(ab')2、Fd、scFv、scFv二量体、ダイアボディ、トリアボディ又はテトラボディから選択される、請求項1から5のいずれか一項に規定の使用のための定義に従う、CD303タンパク質に対する抗体の断片。
- - 放射性同位元素、特に、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32から選択される放射性同位元素、
- 非放射性金属、
- 毒素、特に、リシン、アブリン、ジフテリア毒素から選択される毒素、
- 核酸、特に、アンチセンスRNAから選択される核酸、
- 酵素、特に、リボヌクレアーゼ、ビオチン、アビジン又はストレプトアビジンから選択される酵素、
- 細胞傷害剤、特に、
- 葉酸代謝拮抗剤、より特定すると、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、
- 抗プリン物質、より特定すると、クラドリビン、フルダラビン、アザチオプリン、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、
- トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤、
- アルキル化剤及び関連の薬剤、より特定すると、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ホテムスチン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、
- インターカレート剤、
- アントラサイクリン、より特定すると、ダウノルビシン、ドキソルビシン及び塩酸塩、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシンから選択されるアントラサイクリン、
- タキサン、
- チロシンキナーゼの特定の阻害剤、イマチニブ、エルロチニブ
のうちから選択される細胞傷害剤
のうちから選択される生理活性分子とコンジュゲートしている、請求項1から6のいずれか一項に規定の使用のための定義に従う、CD303タンパク質に対する抗体又はその断片。 - 少なくとも1つの抗がん剤、特に、化学的な抗がん剤及び/又は免疫療法において使用される抗がん剤と組み合わせて使用される、請求項1から7のいずれか一項に規定の使用のための定義に従う、CD303タンパク質に対する抗体又はその断片。
- 前記化学的な抗がん剤が、抗代謝剤、アルキル化剤、インターカレート剤、又は有糸分裂紡錘体に対する作用を有する分子のうちから選択され、好ましくは、
- 前記抗代謝剤が、
- 葉酸代謝拮抗剤、特に、メトトレキセート、ラルチトレキセド及びペメトレキセド、
- 抗プリン物質、特に、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、クラドリビン及びフルダラビン、
- 抗ピリジン物質、特に、5-フルオロウラシル、テガフールウラシル、シタラビン及びカペシタビン、並びに
- 抗代謝物質、特に、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア及びゲムシタビン
のうちから選択され、
- 前記アルキル化剤が、
- ナイトロジェンマスタード類、特に、クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、メタクロロエタミン、エストラムスチン、イホスファミド及びシクロホスファミド、
- ニトロソウレア類、特に、ホテムスチン、ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、
- 有機白金化合物、特に、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチン、
- エチレンイミン類、特に、チオテパ及びアルトレタミン、
- トリアゼン、特に、プロカルバジン、テモゾロミド及びダカルバジン、
- アルキル化剤、特に、ブスルファン、マイトマイシンC及びピポブロマン
のうちから選択され、
- 前記インターカレート剤が、
- カンプトテシン誘導体、特に、イリノテカン及びトポテカン、
- アントラサイクリン、特に、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン及びイダルビシン、
- インターカレート剤、特に、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン、エトポシド及びブレオマイシン
のうちから選択され、
- 有糸分裂紡錘体に対する作用を有する前記分子が、
- ビンカアルカロイド又はスピンドル毒、特に、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン及びビンブラスチン、
- タキソイド又は紡錘体微小管安定化剤、特に、パクリタキセル及びドセタキセル、
- チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ及びスニチニブ
のうちから選択される、
請求項1から8のいずれか一項に規定の使用のための定義に従う、CD303タンパク質に対する抗体又はその断片。 - 免疫療法において使用される前記抗がん剤が、標的の腫瘍に特異的な抗体、抗CD123抗体、又はTLRアゴニストである、請求項8に規定の使用のための定義に従う、CD303タンパク質に対する抗体又はその断片。
- 前記抗体又は前記断片の前記使用と前記抗がん剤の前記使用とが、同時であり、別個であり、又は時間を経てずらして行われる、請求項8又は9に規定の使用のための定義に従う、CD303タンパク質に対する抗体又はその断片。
- 前記使用が放射線療法と連動する、請求項1から11のいずれか一項に規定の使用のための定義に従う、CD303タンパク質に対する抗体又はその断片。
- 前記予防又は前記治療が、形質細胞様樹状細胞の枯渇を示す患者、又は形質細胞様樹状細胞の枯渇を必要とするか若しくは形質細胞様樹状細胞の枯渇が必須である患者において作用する、請求項1から12のいずれか一項に規定の使用のための定義に従う、CD303タンパク質に対する抗体又はその断片。
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WO2014047124A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Compositions and methods for delivery of antigens to plasmacytoid dendritic cells |
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