JP2019501708A - 効果的な侵襲性のマルチセグメント式神経刺激の装置および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ニューロンを刺激する装置であって、− 複数の刺激要素を備えている、患者の体内に埋め込むことのできる刺激ユニットであって、患者の脳および／または脊髄の標的領域におけるニューロンを刺激によって刺激する、刺激ユニットと、− 刺激要素の複数のグループがそれぞれの刺激を生成するように刺激ユニットを作動させる制御ユニットと、を備えており、− 各グループが、刺激ユニットの複数の刺激要素を備えており、− グループのうちの少なくとも２つが、刺激のシーケンスを、連続的なサイクルからなるそれぞれの時間的パターンにおいて繰り返し生成し、− 少なくとも２つのグループによって生成される刺激のシーケンスが、刺激要素が１つのシーケンス内で刺激を生成する順序が一定であるサイクルの数に関して、および／または、それぞれのサイクルの持続時間に関して、相異なっている、装置、に関する。

Description

本発明は、効果的な侵襲性のマルチセグメント式神経刺激の装置および方法に関する。

神経系疾患または精神疾患（例えばパーキンソン病、本態性振戦、てんかん、脳卒中および脳梗塞後の機能障害、ジストニア、強迫性障害）の患者では、脳の限局された領域内の（例えば視床および大脳基底核の）神経細胞集団が病的に（例えば過度に同期して）活性である。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する（すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する）。これに対して健康な人では、脳のこれらの領域におけるニューロンは、質的に異なって（例えば無相関に）発火する。

パーキンソン病では、病的に同期した活動によって、脳の別の領域（例えば一次運動野などの大脳皮質の領域）におけるニューロンの活動が変化する。この点において、視床および大脳基底核の領域における病的に同期した活動によって、その律動性が例えば大脳皮質領域に強いられ、したがって最終的には、大脳皮質領域によって制御される筋肉が病的な活動（例えば律動性の震え（振戦））を起こす。

薬物によって十分に治療できないパーキンソン病の患者を治療する目的で、脳深部刺激が使用されている。この場合、脳の特定の領域に（例えば視床下核に）深部電極が埋め込まれる。症状を緩和するため、深部電極を介して電気刺激を行う。パーキンソン病を治療するための標準的な高周波刺激では、１００Ｈｚより高い周波数においていわゆる高周波持続性刺激を行う。この種類の治療は、治療効果が長く続かない（非特許文献１を参照）。「協調リセット（coordinated reset）」刺激（ＣＲ刺激）は、より小さい刺激（例えば刺激電流）で処置し、さらに、長く続く治療効果を有することができる（非特許文献２、非特許文献３を参照）。

薬物によって十分に治療できない別の疾患（例えばてんかん）の場合、深部電極に加えて、別の電極（例えば上皮質電極（epicortical electrode）や硬膜外電極）も埋め込む。さらに別の疾患（例えば慢性疼痛症候群）の場合、脳内の深部電極のみならず、例えば硬膜外電極によって脊髄を刺激するのが一般的である。それ以外のほとんどの種類の刺激は、ＣＲ刺激とは異なり、治療効果が長く続かない。

脳組織または脊髄を光によって（例えば埋め込まれた光導体を介して）直接刺激することによっても、治療効果を達成することができる。この点において、さまざまな時空間刺激パターン（ＣＲ刺激など）を使用することもできる。

電気刺激の副作用（これらの副作用は、特に解剖学的な不均一性に起因する）を低減する目的で、多チャンネル電極が使用される（非特許文献４、非特許文献５を参照）。このような多チャンネル電極は、例えば深部電極が好ましくなく配置されているときに隣接する構造部も刺激しないようにするために、従来の高周波刺激を標的領域にできる限り限定することを目指している。

侵襲性ＣＲ刺激による脳深部刺激では、長く続く治療効果が可能になるが、この方法には制約がある。ＣＲ刺激では、例えば、刺激（例：刺激電流）が標的領域の外側の領域に広がることにより隣接する構造部が不必要に刺激される結果として、あるいは、それぞれの標的領域における構造部（例えば繊維束）が同時に刺激される（これは解剖学的な理由から回避することが難しい）結果として、副作用が引き起こされることがある（非特許文献６、非特許文献７を参照）。このような状況は、例えば、電極を埋め込むときに目指す目標点と、（刺激されると副作用が生じる）別の解剖学的構造部とが解剖学的に極めて近接している結果として生じる、または、解剖学的に固有な個々の境界条件（例えば、電極を埋め込むときに注意して扱わなければならない血管の位置にあたる）の結果として生じる、または、電極の埋込みが最適ではないか不適切である結果として生じる。

さらには、患者によっては、治療効果が遅れて生じる、および／または、治療効果が完全には生じない。空間的に広がった同期プロセスは、例えば、異なる動的特性（特に、振動性の活動の異なる優位周波数（dominant frequency））の結果として、同じ刺激に対し、異なる位置において異なって反応することがある。特に、優位周波数に関して空間的に不均一である同期プロセスが、同じ律動性（すなわち刺激周期）の刺激によって刺激される場合、ＣＲ刺激の有効性が低下する。ニューロンの同期プロセスの優位周波数が空間的に不均一に分布するのは、例えば、ニューロンの体部位局在性配置（身体および四肢の異なる部位は、空間的に異なる部分領域のニューロンが担当する）に起因する。四肢の異なる部分（例えば手と上腕）は、異なる機械的固有周波数を有し、これにより、疾患の場合に異なる優位周波数の発生が促進される。

上述した２つの制約は、解剖学的な不均一性および機能上の不均一性によって最適な刺激が難しくなることに基づく。表現「解剖学的な不均一性」は、この場合、特定のタイプのニューロンの比率、特に、標的領域を通っている繊維の比率が、一般には空間的に不均一であることを意味する。機能上の不均一性は、異なる領域における特徴的な動的パラメータが、空間的に広がったニューロン同期プロセスにおいてときおり大きく変動しうることに起因する。例えば、（例えばスペクトル解析の意味における）優位周波数は、空間的に不均一に分布することがあり、さらには時間とともに大きく変動することがある。

Ｐ． Ｔｅｍｐｅｒｌｉ， Ｊ． Ｇｈｉｋａ， Ｊ．−Ｇ． Ｖｉｌｌｅｍｕｒｅ， Ｐ． Ｂｕｒｋｈａｒｄ， Ｊ． Ｂｏｇｏｕｓｓｌａｙｓｋｙ， ａｎｄ Ｆ． Ｖｉｎｇｅｒｈｏｅｔｓ： Ｈｏｗ ｄｏ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｓｉｇｎｓ ｒｅｔｕｒｎ ａｆｔｅｒ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ＤＢＳ？ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６０， ７８ （２００３） Ｐ． Ａ． Ｔａｓｓ， Ｌ． Ｑｉｎ， Ｃ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ， Ｓ． Ｄｏｖｅｒｏｓ， Ｅ． Ｂｅｚａｒｄ， Ｔ． Ｂｏｒａｕｄ， Ｗ． Ｇ． Ｍｅｉｓｓｎｅｒ： Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ ｒｅｓｅｔ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｈａｓ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｆｔｅｒ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｍｏｎｋｅｙｓ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７２， ８１６−８２０ （２０１２） Ｉ． Ａｄａｍｃｈｉｃ， Ｃ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ， Ｕ． Ｂ． Ｂａｒｎｉｋｏｌ， Ｎ． Ｐａｗｅｌｃｙｋ， Ｏ． Ｖ． Ｐｏｐｏｖｙｃｈ， Ｔ． Ｂａｒｎｉｋｏｌ， Ａ． Ｓｉｌｃｈｅｎｋｏ， Ｊ． Ｖｏｌｋｍａｎｎ， Ｇ． Ｄｅｕｓｃｈｌ， Ｗ． Ｍｅｉｓｓｎｅｒ， Ｍ． Ｍａａｒｏｕｆ， Ｖ． Ｓｔｕｒｍ， Ｈ．−Ｊ． Ｆｒｅｕｎｄ， Ｐ． Ａ． Ｔａｓｓ： Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｒｅｓｅｔ Ｈａｓ Ｌａｓｔｉｎｇ Ａｆｔｅｒｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２９， １６７９ （２０１４） Ｈ． Ｃ． Ｍａｒｔｅｎｓ， Ｅ． Ｔｏａｄｅｒ， Ｍ． Ｍ． Ｄｅｃｒｅ， ｅｔ ａｌ．： Ｓｐａｔｉａｌ ｓｔｅｅｒｉｎｇ ｏｆ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｏｖｅｌ ｌｅａｄ ｄｅｓｉｇｎ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １２２， ５５８−５６６ （２０１１） Ｊ． Ｂｕｈｌｍａｎｎ， Ｌ． Ｈｏｆｍａｎｎ， Ｐ． Ａ． Ｔａｓｓ， Ｃ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ： Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ａ ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｆｏｒ ｄｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｓｉｎｇ ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ４， １５ （２０１１） Ｃ． Ｍｏｒｅａｕ， Ｌ． Ｄｅｆｅｂｖｒｅ， Ａ． Ｄｅｓｔｅｅ， ｅｔ ａｌ．： ＳＴＮ−ＤＢＳ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ ｇａｉｔ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７１， ８０−８４ （２００８） Ｍ． Ｊａｈａｎｓｈａｈｉ， Ｉ． Ｏｂｅｓｏ， Ｃ． Ｂａｕｎｅｚ， ｅｔ ａｌ．： Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， ｔｈｅ ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ， ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｍｐｕｌｓｉｖｉｔｙ． Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ３０， １２８−１４０ （２０１５） Ｐ． Ａ． Ｔａｓｓ： Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌｕｓ−ｌｏｃｋｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｔｗｏ ｃｏｕｐｌｅｄ ｐｈａｓｅ ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｓ． Ｐｈｙｓ． Ｒｅｖ． Ｅ ６９， ０５１９０９−１−２４ （２００４） Ｎ． Ｅ． Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．： Ｔｈｅ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｍｏｄｅ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈｉｌｂｅｒｔ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｆｏｒ ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ａｎｄ ｎｏｎ−ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｔｉｍｅ ｓｅｒｉｅｓ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｐｒｏｃ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ａ： Ｍａｔｈ． Ｐｈｙｓ． Ｅｎｇ． Ｓｃｉ． ４５４：９０３-９９５ （１９９８） Ｎ． Ｅ． Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．： Ａ ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ ｌｉｍｉｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｍｏｄｅ ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｉｌｂｅｒｔ ｓｐｅｃｔｒａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｌｏｎｄｏｎ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ， ４５９， ２３１７−２３４５ （２００３）

本発明は、ニューロンを刺激する装置および方法であって、局所的な解剖学的状況および機能上の状況に、従来技術よりも大幅に良好に刺激を適合させることができる装置および方法、を開示するという目的に基づく。副作用が著しく減少し、これによって治療効果が大きく改善される。

本発明の基礎をなす目的は、独立請求項の特徴によって達成される。本発明の有利な発展形態および実施形態は、従属請求項に開示されている。

以下では、本発明について、図面を参照しながら一例としてさらに詳しく説明する。図面は以下のとおりである。

病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第１の実施形態に係る装置の概略図である。 空間的に個別の同期プロセスを有する標的領域の概略図である。 ニューロン同期プロセスの複数の異なる部分領域が中に位置している空間的に限局された領域を有する標的領域の概略図である。 測定信号を導出する、および／または、標的領域を直接刺激する、多チャンネル電極の概略図である。 標的領域を間接的に刺激する多チャンネル電極の概略図である。 測定信号を導出する、および／または、標的領域を直接または間接的に刺激する、２つの多チャンネル電極の概略図である。 病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第２の実施形態に係る装置の概略図である。 接触部のグループまたはサブグループを有する多チャンネル電極の概略図である。 ニューロンを刺激するためのさまざまなＣＲ刺激のシーケンスの概略図である。 マルチセグメント式ＣＲ刺激の概略図である。 反復的な多チャンネル刺激の概略図である。 反復的な多チャンネル刺激の原理の概略図である。 反復的な多チャンネル刺激に使用される多チャンネル電極の接触部の概略図である。 ニューロンを侵襲式に電気刺激する装置の概略図である。 ニューロンを侵襲式に電気刺激する装置の概略図である。 接触部のグループおよびサブグループを有する多チャンネル電極の概略図である。 接触部のグループおよびサブグループを有する多チャンネル電極の概略図である。

図１は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１を概略的に示している。装置１は、制御ユニット１０と、複数の刺激要素１２を有する刺激ユニット１１とからなる。図１は、一例として４つの刺激要素１２を示している。ただし当然ながら、刺激ユニット１１は、異なる数の刺激要素１２を有することもできる。電気刺激の場合、刺激要素１２は、例えば、電気刺激を印加するための１つまたは複数の電極の刺激接触面とすることができる。刺激が光学的に行われる場合、神経組織を所望の位置において光刺激によって刺激する目的で、刺激要素１２として例えば光導体を使用することができる。

装置１の動作時、制御ユニット１０が刺激ユニット１１を制御する。この目的のため、制御ユニット１０は制御信号２１を生成し、制御信号２１が刺激ユニット１１によって受信される。

刺激ユニット１１は、患者の体内に外科的に埋め込まれており、患者の脳および／または脊髄の中の標的領域３０に適用される刺激２２（特に、電気刺激２２および／または光刺激２２）を、制御信号２１に基づいて生成する。刺激２２は、患者に適用されたときに、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するように、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化するように、設計されている。

制御ユニット１０は、非侵襲性ユニットとすることができ、すなわち制御ユニット１０は、装置１の動作時に患者の身体の外側にあり、患者の体内に外科的に埋め込まれない。

装置１と、図７に関連して後から説明する装置２は、特に、神経系疾患または精神疾患（例えば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症に由来する振戦およびそれ以外の病的振戦、ジストニア、てんかん、鬱病、運動機能障害、小脳疾患、強迫性障害、認知症、アルツハイマー病、トゥレット症候群、自閉症、脳卒中および脳梗塞後の機能障害、痙性、耳鳴り、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、嗜癖障害、境界型人格障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、病的賭博、神経症、過食症、食欲不振、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛、偏頭痛、群発頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害、高血圧）と、ニューロンの同期が病的に高まることを特徴とする他の疾患とを治療する目的に使用することができる。

上に挙げた疾患は、特定の回路内に結合されているニューロン集合体の生体電気による伝達の障害に起因することがある。この点において、ニューロン集団は、病的なニューロン活動、および場合によってはニューロン活動に関連付けられる病的な結合性（網構造）を、絶え間なく発生させる。この点において、多数のニューロンが同期して活動電位を形成し、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。これに加えて、病的なニューロン集団は振動性のニューロン活動を有し、すなわちニューロンが律動的に発火する。神経系疾患または精神疾患の場合、影響下にあるニューロン集合体の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜３０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。これに対して健康な人では、ニューロンは質的に異なって（例えば無相関に）発火する。

空間的に広がった病的なニューロン同期プロセスは、空間的に不均一であることがあり、特に、必ずしも空間的に一様ではない。このようなプロセスは、空間的に個別の、ただしシナプスによって結合された部分領域から構成されていることがある。この状況を図２に一例として示してある。図には標的領域３０を概略的に示してあり、標的領域３０内には、空間的に個別のニューロン同期プロセスが異なる部分領域３１，３２，３３に位置している。

病的なニューロン同期プロセスは、空間的に限局することもできるが、それにもかかわらず機能上の特性の結果として空間的に不均一でありうる。このような同期プロセスの一例を図３に示してある。この場合、空間的に限局された領域３５の中に、ニューロン同期プロセスの複数の異なる部分領域３６，３７，３８が位置している。

部分領域３１，３２，３３または部分領域３６，３７，３８において、ニューロンの病的な振動の異なる優位周波数が優勢であることがある。それぞれの優位周波数または他の機能上の特徴的な特性を、多チャンネル導出（multi-channel derivatives）によって求めることができる。これを行うときには、それぞれの接触点を介して例えば局所電場電位（ＬＦＰ：local field potential）を導出する。単一セル導出（single-cell derivations）を行うこともできる。内在する振動性のニューロン活動を標準的なデータ解析法を使用してどのように推定するかについては、当業者に公知である。

図４は、多チャンネル電極４０を概略的に示しており、多チャンネル電極４０は、刺激ユニット１１としての役割を果たし、複数の導電性接触部または刺激接触面４１を有し、これらの接触部または刺激接触面４１は、アレイ状に配置されており刺激要素１２を構成している。この実施形態においては、所望の電気刺激２２を各接触部４１を介して印加することができるように、接触部４１を個別に制御することができる。さらに、後からさらに詳しく説明するように、接触部４１を使用してニューロンの活動を測定することもできる。

図４は、一例として、標的領域３０の部分領域３６，３７，３８の電気刺激を示しており、部分領域３６，３７，３８では、ニューロンの病的な振動の異なる優位周波数が優勢である。それぞれの接触部４１を介して測定される信号の振幅またはスペクトルパワーの空間プロファイルを、接触部４１の濃淡によって概略的に示してある。接触部４１の色が濃いほど、影響下にある位置における神経組織において測定される病的に同期した振動の優位周波数が高い。

直接刺激の場合、刺激される領域３５の上に接触部４１を直接配置する。このように行うときには、それぞれのニューロン集団の細胞体、軸索、および樹状突起を直接刺激することができる。本例では、部分領域３６，３７，３８が、それぞれの部分領域３６，３７，３８に割り当てられている色の濃い接触部４１を介して刺激される。この場合、部分領域３６，３７，３８の各々に接触部４１のグループが割り当てられている。

図５に一例として示したように、空間的に個別の部分領域または機能上の特性によって分けられている部分領域を、異なる接触部グループを介して間接的に刺激することもできる。この場合、多チャンネル電極４０は、部分領域３６，３７，３８の上に直接には配置されない。そうではなく、それぞれの部分領域３６，３７，３８に通じている繊維３９、および／または、それぞれの部分領域３６，３７，３８から伸びている繊維３９を、刺激する。図５に示した例示的な実施形態においては、グループ４２，４３，４４は、それぞれいくつかの接触部４１から形成されており、部分領域３６，３７，３８に通じている求心性線維３９を、それぞれグループ４２，４３，４４によって刺激する。図５においてグループ４２，４３，４４の接触部４１は、濃い色で示してある。

直接刺激と間接的な刺激の組合せを行うこともできる。このような組合せは、図６に一例として示してある。この場合、図５の間接的に刺激する多チャンネル電極４０に加えて、別の多チャンネル電極４５が領域３５の上に直接配置されている。直接刺激と間接的な刺激の組合せの場合、部分領域３６，３７，３８のうちのいくつかを直接的にのみ刺激することができ、それ以外の部分領域を間接的にのみ刺激することができる。例えば、部分領域３６および部分領域３８を多チャンネル電極４５の接触部４１を介して刺激することができ、その一方で部分領域３７を多チャンネル電極４０のグループ４３の接触部４１を介して刺激することができる。原理的には、同じ部分領域の組み合わされた直接刺激および間接的刺激を同時に行う、および／または、組み合わされた直接刺激および間接的刺激を交互に行うこともできる。

直接的な電気刺激および／または間接的な電気刺激の場合、当業者に公知である、接触部４１の対の間での双極刺激タイプと、接触部４１と共通接地の間での単極刺激タイプを使用することができる。

病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する、図１に示した装置１は、いわゆる「開ループ」刺激（すなわちフィードバックおよび／または刺激の制御に使用されるセンサーのない刺激）を実行する。

図７は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置２を概略的に示しており、この装置では、「閉ループ」刺激を実行することができる。装置２は、図１に示した装置１の発展形態であり、装置１と同様に、制御ユニット１０と、埋め込み型の刺激ユニット１１とを含み、これらのユニット１０，１１は、上述した装置１の制御ユニット１０および刺激ユニット１１と同じ機能および特性を有する。

装置２は、測定ユニット１３をさらに備えている。測定ユニット１３は、患者において測定された１種類または複数種類の測定信号２３を受信し、測定信号２３を電気信号２４に変換し（適切な場合）、電気信号２４を制御ユニット１０に送信する。特に、刺激された標的領域３０におけるニューロン活動、または、標的領域３０のニューロン活動と十分に密接な相関関係がある、標的領域３０に結合されている領域におけるニューロン活動を、測定ユニット１３によって測定することができる。空間的に広がった同期プロセスの場合、標的領域３０の複数の異なる位置において、特に、振動性の活動の優位周波数を測定ユニット１３によって測定することができる。ニューロン以外の（例えば筋肉の）活動、または自律神経系の活性化も、その活動または活性化が標的領域のニューロン活動と十分に密接な相関関係があるならば、測定ユニット１３によって測定することができる。さらには、刺激２２によって達成される刺激効果を、測定ユニット１３によって監視することができる。

測定ユニット１３は、特に、病的に振動性の活動の振幅を記録することを可能にする１つまたは複数のセンサーを含む。

センサーは、患者の体内に埋め込むことができる。例えば、上皮質電極や、例えば局所電場電位を測定するための脳深部電極、硬膜下または硬膜外の脳電極、皮下ＥＥＧ電極、硬膜下または硬膜外の脊髄電極は、侵襲性センサーとしての役割を果たすことができる。局所電場電位を測定するための深部電極は、刺激用に使用される多チャンネル電極と構造的に組み合わせる、さらには構造的に同じとすることもできる。多チャンネル電極の接触部は、ニューロンの関連するフィードバック信号を接触部が導出することができるように配置することができる。図６に示した実施形態においては、例えば多チャンネル電極４５を介してニューロン活動を導出することができ、その一方で、同じ多チャンネル電極４５を介して直接的に刺激を行う、および／または、多チャンネル電極４０を介して間接的に刺激を行うことができる。

これに代えて、非侵襲性センサー、例えば、連続的または間欠的に用いられる脳波検査（ＥＥＧ）電極または筋電図（ＥＭＧ）電極、あるいは脳磁図（ＭＥＧ）センサーを使用することができる。さらに、特徴的な運動パターン（振戦、運動不能症、てんかん発作など）を加速度計またはジャイロスコープを利用して検出することによって、ニューロン活動を判定する、または表皮抵抗の測定により自律神経系の活性化を測定することによって、ニューロン活動を間接的に判定することもできる。さらに、患者によって携帯機器（例えばスマートフォン）に入力される精神状態値を使用して、刺激の成果を監視することもできる。このような精神状態値は、短い質問表を介して求めることもできる。

制御ユニット１０は信号２４を処理し（例えば信号２４を増幅する、および／またはフィルタリングすることができる）、処理した信号２４を解析する。制御ユニット１０は、特に、標的領域３０の複数の異なる部分領域における振動性の活動の優位周波数を求め、刺激２２の印加に対応して記録された測定信号２３を使用して刺激の成果を確認する。

標的領域３０の刺激は、特に、ＣＲ刺激によって行われる。患者の脳および／または脊髄内では、少なくとも１つのニューロン集団が、上述したように病的に同期した振動性のニューロン活動を有する。刺激ユニット１１（すなわち多チャンネル電極４０，４５）は、脳および／または脊髄内の病的に活性なニューロン集団を、電気刺激２２および／または光刺激２２によって、直接的または間接的のいずれかで刺激する。ＣＲ刺激においては、刺激２２は、少なくとも２つの刺激要素１２または接触部４１による、タイミングをずらせた（または位相をずらせた）刺激によって、ニューロン集団の病的に同期した活動の脱同期化がもたらされるように、設計される。刺激によってニューロンの一致率が下がる結果として、シナプス荷重を低下させることができ、したがって病的に同期した活動を生成する傾向から解放することができる。

ＣＲ刺激において適用される刺激２２は、ニューロン集団内の刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。刺激されたニューロンの位相は、リセットにより、その時点の位相値には関係なく特定の位相値（例：０゜）またはそれに近い位相値に設定される（実際には特定の位相値に正確に設定することは可能ではない。しかしながら正確に設定することは、ＣＲ刺激が成果をあげるうえで必要ない）。したがって、病的なニューロン集団のニューロン活動の位相が、標的式の刺激によって制御される。病的なニューロン集団は、刺激要素１２または接触部４１を介して複数の異なる位置において刺激されるため、刺激要素１２または接触部４１によりタイミングをずらせて（または位相をずらせて）刺激２２を印加することによって、病的なニューロン集団のいくつかの部分集団のニューロン活動のそれぞれの位相を異なる時点においてリセットすることができる。結果として、病的なニューロン集団（集団のニューロンは以前は同期して同じ周波数および同じ位相において活性であった）が、異なる位相を有するいくつかの部分集団に分割される。部分集団の各々の中のニューロンは、位相のリセット後も依然として同期しており、依然として同じ病的な周波数で発火するが、各部分集団が、そのニューロン活動に関連する位相として、それぞれの刺激要素１２または接触部４１によって生成される刺激２２によって強制された位相を有する。すなわち個々の部分集団のニューロン活動は、それらの位相がリセットされた後も依然として同じ病的な周波数におけるほぼ正弦曲線を有するが、位相が異なる。

上述したように、刺激要素１２または接触部４１は、複数の異なる部分集団を刺激２２によって刺激する。しかしながらこの点において、必ずしも分離した部分集団（すなわち部分集団が互いに完全に離れている）でなくてもよい。刺激要素１２または接触部４１によって刺激される部分集団は、互いに重なっていることもできる。

ニューロン間の病的な相互作用に起因して、刺激によって発生した少なくとも２つの部分集団が存在する状態は安定的ではなく、ニューロン集団全体が、完全な脱同期状態（ニューロンが無相関に発火する）に急速に近づく。したがって、位相をリセットする刺激２２をタイミングをずらせて（または位相をずらせて）印加した直後には、望ましい状態（すなわち完全な脱同期）は得られないが、通常では、病的な周波数の２〜３周期以内、場合によっては１周期以内に、そのような状態になる。

刺激の成果を説明する１つの理論の基礎として、最終的に望ましい脱同期は、ニューロン間の相互作用が病的に高いことによってはじめて可能である。この点において、病的な同期の原因である自己組織化プロセス（self-organization process）を利用している。集団全体が、位相の異なる部分集団に分割された後、この自己組織化プロセスによって脱同期化がもたらされる。これに対してニューロン間の病的に高い相互作用が存在しなければ、脱同期化は起こらない。

さらには、機能不全の神経回路網の結合性の再編成を、ＣＲ刺激によって達成することができ、したがって、長く続く治療効果をもたらすことができる。得られるシナプス再編成は、神経系疾患または精神疾患の効果的な治療のために極めて重要である。

以下では、マルチセグメント式神経刺激において適用される刺激パターンについてさらに詳しく説明する。図８は、図４に類似して、複数の導電性接触部４１を有する多チャンネル電極４０を一例として示しており、複数の導電性接触部４１はアレイ状に配置されており刺激要素１２を構成している。この実施形態においては、接触部４１を個別に制御することができ、したがって所望の電気刺激２２を各接触部４１を介して印加することができる。さらに、ニューロンの活動を導出する目的に接触部４１を使用することもできる。

図８は、一例として、接触部４１の３つのグループまたはセグメントを示しており、これらのグループまたはセグメントは、グループ１、グループ２、グループ３と称され、それぞれいくつかの接触部４１を備えている。それぞれのグループに属する接触部４１は、濃い色によって示してある。グループ１〜３は、患者の脳および／または脊髄内の過度に同期したニューロン活動を有する、標的領域の複数の異なる部分領域（例えば、図２の部分領域３１，３２，３３、または図３の部分領域３６，３７，３８）を、直接および／または間接的に刺激する役割を果たす。

ＣＲ刺激を印加する目的で、グループ１〜グループ３の各々がいくつかのサブグループからなり、それぞれの各サブグループが１つまたは複数の接触部４１を備えていることができる。図８では、それぞれのサブグループに属する接触部４１を境界線によって示してある。一例として、図８におけるグループ１は、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３からなり、グループ２はサブグループ２＿１，２＿２，２＿３からなり、グループ３はサブグループ３＿１，３＿２，３＿３，３＿４からなる。ＣＲ刺激のシーケンスの過程において印加される個々の刺激２２は、サブグループを介して適用される。各サブグループの接触部４１または（一般的には）刺激要素１２は、同じ刺激２２をつねに同時に生成する。

異なるサブグループを介しての刺激は、それぞれ独立した電源を介して行うことができる。例えば、装置１は、刺激を行うサブグループの数と少なくとも同じ数の電源を有することができる。

グループは、測定および／または試験刺激によって識別することができる。それぞれのグループ内のサブグループの選択は、次の基準、すなわち、（ｉ）それぞれのサブグループまたは隣接するサブグループの間の相互距離が最大になる、（ｉｉ）それぞれのサブグループまたは隣接するサブグループの間の相互接触領域が最小になる、（ｉｉｉ）あらかじめ既知である解剖学的および／または生理学的な境界条件、（ｉｖ）異なるサブグループを介して刺激されたときの刺激反応の特徴、（ｖ）（図４に示したように）極めて顕著な同期を有する（すなわち例えば測定によるＬＦＰ振幅が大きい）領域が最適にカバーされる、および（ｖｉ）異なるサブグループによってそれぞれ刺激される組織の空間的な重なりが最小限である、に基づいて行うことができる。

標的領域のそれぞれの部分領域が、グループ１〜グループ３の各々を介して刺激される。図９は、グループ１およびそのサブグループ１＿１，１＿２，１＿３に基づいて、標的領域の部分領域を刺激することのできる４つの異なるＣＲ刺激のシーケンスを一例として示している。

図９の４つの部分図それぞれには、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３の接触部４１によって生成される刺激２２を、上下に並べて時間ｔに対して描いてある。刺激２２は、連続的なサイクルからなる事前定義される時間的パターンにおいて生成される。図９では、個々のサイクルの互いの境界を、縦方向の実線によって示してある。各サイクルは長さＴ_ｓｔｉｍを有する。刺激が行われる各サイクルにおいて、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３がまとまって、刺激２２のただ１つのシーケンスを生成し、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３の各々が、シーケンスあたりただ１つの刺激２２を生成し、すなわち本例における各シーケンスは、特に、それぞれ異なるサブグループ１＿１，１＿２，１＿３によって生成される、タイミングをずらせた３つの刺激２２の並びを備えており、この場合、タイミングのずれは、特に、刺激２２の開始時刻に関係付けることができる。このプロセスにおいては、それぞれのサブグループ１＿１，１＿２，１＿３の各接触部４１が同じ刺激２２を生成する。

各グループｉは、基本的に任意の数Ｌ_ｉのサブグループ（Ｌ_ｉ≧２）を含むことができるが、必ずしもＬ_ｉ個のサブグループすべてが刺激に使用されなくてもよい。例えば、Ｌ_ｉ個のサブグループから選択されるＰ_ｉ個のサブグループのみが刺激２２を生成することもでき（２≦Ｐ_ｉ≦Ｌ_ｉ）、この場合、選択されたＰ_ｉ個のサブグループすべてが、それぞれ、所与のシーケンス内でただ１つの刺激２２を生成する。刺激に使用されるＰ_ｉ個のサブグループは、例えばサイクルごとに（または別の間隔で）変化することができ、例えばサイクルごとに、３つの異なるサブグループそれぞれを選択することができる。さらに、サブグループの数Ｐ_ｉもサイクルごとに（または別の間隔で）変化することができ、例えば、それぞれのサイクルにおいて、３つ、４つ、または５個の異なるサブグループによって刺激を行うことができる。

グループｉのＰ_ｉ個のサブグループの場合、Ｐ_ｉ！通りの可能な異なるシーケンスが存在し、Ｐ_ｉ個のサブグループの各々が、これらのシーケンスの各々においてただ１つの刺激２２を生成する。Ｐ_ｉ！個の可能なシーケンスすべてを刺激に使用する、またはＰ_ｉ！個の可能なシーケンスのセットのうちの部分集合を刺激に選択することが考えられる。さらに、この部分集合は、確率論的規則または決定論的規則、あるいは確率論および決定論の混合型の規則に従って、時間とともに変化することもできる。シーケンスの並びは、ランダムとすることができる、または刺激の前または刺激中に決めることができる。

図９の最初の（すなわち上段の）部分図においては、サイクル内でサブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する順序は一定である。さらには、特定の数のサイクルの後、刺激２２が印加されない中断を挿入することができる。中断の持続時間は、特に、Ｔ_ｓｔｉｍ、またはＴ_ｓｔｉｍの整数倍とすることができる。その後、中断の前と同じように刺激を続行することができる。

グループ１は、標的領域の特定の部分領域を刺激し、グループ１の３つのサブグループ１＿１，１＿２，１＿３の各々が、この部分領域のそれぞれの部分集団を刺激する。刺激２２が印加される複数のサイクル中、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３の各々の刺激２２が、周期Ｔ_ｓｔｉｍで周期的に印加される。刺激２２は、それぞれ刺激される部分集団のニューロン活動の位相のリセットをもたらす。さらに、シーケンス内で複数の異なるサブグループによって時間的に次々と生成される刺激２２の間の時間遅延は、Ｔ_ｓｔｉｍ／３であり、なぜならこの例示的な実施形態では、ＣＲ刺激用に３つのサブグループ１＿１，１＿２，１＿３が使用されるためである。刺激に使用されるＮ個のサブグループの一般的な場合では、シーケンス内で複数の異なるサブグループによって時間的に次々と生成される刺激２２の間の時間遅延は、Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎである（この値から例えば最大で±５％、または最大で±１０％、またはさらに高い割合だけ逸脱することも可能である）。時間遅延Ｔ_ｓｔｉｍ／Ｎは、刺激２２の開始時刻に関係付けることができる。異なるサブグループによって生成される刺激２２は、異なる開始時刻を除いて同じとすることができる。

サイクルの持続時間を示す周期Ｔ_ｓｔｉｍ、または、それぞれのサブグループによって生成される変化しないシーケンスおよび刺激２２が繰り返される周期は、グループ１によって刺激される標的領域の部分領域における、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンの優勢な病的振動の平均周期（すなわち優位周波数の逆数）に近い値とすることができる、または、平均周期とは最大で±５％、または最大で±１０％だけ異なることができる。周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍは、一般には１〜３０Ｈｚの範囲内である。刺激されるニューロンの病的な振動の優位周波数は、測定ユニット１３によって測定することができる。しかしながら、病的な振動の周期として、治療する各疾患に関連する標準的な値または経験値を使用することも可能である。最適な周波数ｆ_ｓｔｉｍ＝１／Ｔ_ｓｔｉｍの正確な推定は、当業者に公知であるデータ解析法を使用して移動時間窓における解析によって行うことができる。例えば、（医学的に正当な）事前定義される周波数間隔内のスペクトルパワー密度の最大値を、移動時間窓の中で求めることができる。帯域通過フィルタリングの代わりに、別のデータ前処理ステップ（例えばウェーブレット解析または経験的モード分解（ＥＭＤ：empirical mode decomposition））を使用することもできる。特に、一時的に雑音の多い信号、および／または、センサーの位置が最適ではないことによる雑音の多い信号の場合、自己相関関数を計算することもできる。

図９の４つの部分図すべてにおいて、位相をリセットする刺激２２は、例えば、個々の刺激、または集合刺激（assembled stimuli）とすることができる。各刺激２２は、例えば、２〜１００個（特に、２〜１０個）の個々のパルスのパルス列から構成することができる。パルス列内では、個々のパルスが、５０〜５００Ｈｚの範囲内の（特に、１００〜２００Ｈｚの範囲内の）いわゆるバースト内周波数において途切れることなく繰り返される。パルス列内のバースト内周波数は、固定することができる。さらには、パルス列のパルスを同じとすることができる。

図９の最初の部分図におけるシーケンスは一定であるが、図９の２番目の部分図は、最初の部分図に示したＣＲ刺激の発展形を構成する実施形態を示しており、この実施形態では、各サイクルの先頭において、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が位相リセット刺激２２を生成する順序が変化する（特に、ランダムに変化する）。例えば、図９の２番目の部分図に示した最初のサイクルでは、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３は、１＿１−１＿２−１＿３の順に刺激２２を生成する。２番目のサイクルでは、順序は１＿３−１＿１−１＿２であり、３番目のサイクルでは、順序は１＿３−１＿２−１＿１である。

図９の３番目の部分図は、２番目の部分図に示したＣＲ刺激の発展形を示している。２番目の部分図による刺激との本質的な違いとして、３番目の部分図に示したＣＲ刺激では、シーケンスが極めてゆっくりとのみ変化する。特に、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３がシーケンス内で位相リセット刺激２２を生成する順序が、少なくとも２０個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定に維持され、その後に初めて変化するようにされている。このようなシーケンスがゆっくり変化するＣＲ刺激は、図９の２番目の部分図に示したＣＲ刺激よりも著しく優れており、なぜならその所望の（すなわち治療上の）刺激効果が、（ｉ）より強く顕著であり、（ｉｉ）刺激期間ごとの変化が著しく小さく、（ｉｉｉ）刺激強さの変動に対して、および身体または神経系の特徴的なパラメータの変動に対して、および特に、初期値の変動に対して、著しく堅牢であるためである。

上述したように、少なくとも２０個の連続的に生成されるシーケンスにおいてはシーケンスが一定のままであり、その後に初めて変化するようにすることができる。さらには、同じシーケンスの繰り返しを増やして、少なくとも２５個または少なくとも３０個の連続的に生成されるシーケンスにおいては、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する、サイクルあたりの順序を一定に維持することが考えられる。なおこの点において、図９の３番目の部分図におけるシーケンスは、視覚的に図解する理由で、２０個未満のシーケンスの後にすでに変化していることにも留意されたい。しかしながらこのことは、図９の２番目の部分図と比較してシーケンスの変化がゆっくりであることを単純化して示したにすぎないものと理解されたい。

一実施形態によれば、図９の３番目の部分図に示したＣＲ刺激においては、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する、シーケンスあたりの順序のみが変化する。他のすべての刺激パラメータは、ＣＲ刺激の間、一定のままとすることができる。

シーケンスの変化は、例えば、確率論的または決定論的に、あるいは確率論および決定論の混合型に従って、行うことができる。

図９の３番目の部分図によるＣＲ刺激では、最初の部分図および２番目の部分図とまったく同じように、刺激の中断が挿入されるサイクルを設けることもできる。例えば、ｎ個の連続するサイクルの間、刺激２２を生成することができ、続くｍ個のサイクルの間は、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するように設計されている刺激２２を生成しないことができる（ｎおよびｍは負でない整数）。しかしながら、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するように設計されていない異なる刺激を、刺激の中断の間に（特に、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３によって）印加することも考えられる。また、刺激の中断の間、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が何らの刺激も生成しないようにすることもできる。刺激を有するｎ個のサイクルと、刺激を有さないｍ個のサイクルのパターンを、周期的に継続することができる。

事前定義される数ｉ個のシーケンス（ｉ≧２０）の後にシーケンスを変化させるようにされている場合、一実施形態によれば、何らの刺激も有さないサイクルはカウントされず、すなわちこの実施形態では、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する順序の変化は、刺激２２のシーケンスがｉ個のサイクルにおいて実際にそれぞれ印加されたときにのみ行われる。シーケンスがそれぞれ変化するまでの数ｉは、例えば、確率論的規則または決定論的規則、あるいは確率論および決定論の混合型の規則に従って、決定することができる。

さらに、シーケンスの変化を一定のリズムで行うことができ、すなわち変化は、例えばつねにｉ個のサイクルの後に行われる。

ゆっくり変化するシーケンスを有するＣＲ刺激は、しきい値を上回る刺激強さで刺激を行うことができる場合に特に適している。この場合、このようなＣＲ刺激は、一般には、一定のシーケンスを有するＣＲ刺激と、速く変化するシーケンスを有するＣＲ刺激よりも優れている。副作用のしきい値（すなわち副作用を無効にするために必要な刺激の振幅）が下げられる、および／または、刺激中に副作用が生じる場合、２段階のＣＲ刺激を使用することができる。２段階ＣＲ刺激の利点として、第１段階はしきい値を下回る刺激強さで印加され、しきい値を上回る刺激は第２段階でのみ行われる。刺激強さが比較的特に弱いにもかかわらず、治療効果は良好であり持続する。

以下では２段階ＣＲ刺激について、図９の４番目の（すなわち最下段の）部分図を参照しながら一例として説明する。２段階ＣＲ刺激においては、第１段階では、速く変化するシーケンスを使用して特に低い刺激強さにおいて刺激が行われ、第２段階では、ゆっくり変化するシーケンスを使用して特に高い刺激強さにおいて刺激が行われる。２つの刺激段階を実現する目的で、多チャンネル電極４０（すなわち一般的には刺激ユニット１１）は、２つの異なる刺激モード（または動作モード）で動作させることができる。第１の時間間隔（図９の４番目の部分図においては時間間隔１と称されている）の間、制御ユニット１０は、グループ１の接触部４１を第１の刺激モードで動作させる。第１の刺激モードでは、制御ユニット１０は、グループ１のサブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２のシーケンスを繰り返し生成し、かつ、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３がシーケンス内で位相リセット刺激２２を生成する順序が、最大で５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化するように、グループ１を制御し、この場合、第１の刺激モードにおける刺激２２の強さは、特に、事前定義される刺激強さより小さいかまたは等しい。それ以外については、刺激２２は、図９の最初の部分図、２番目の部分図、および３番目の部分図の場合と同様に設計することができる。このパターン（このパターンによれば、刺激要素がシーケンス内で刺激を生成する順序が、最大で５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化する）を、何回か繰り返すことができる。

第１の時間間隔の後に第２の時間間隔（図９の４番目の部分図においては時間間隔２と称されている）が続く。第２の時間間隔は、特に、第１の時間間隔の直後に（すなわち間の中断なしに）続く。第２の時間間隔の間、制御ユニット１０は、グループ１のサブグループ１＿１，１＿２，１＿３を第２の刺激モードで動作させる。第２の刺激モードでは、制御ユニット１０は、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が位相リセット刺激２２のシーケンスを繰り返し生成し、かつ、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３がシーケンス内で刺激２２を生成する順序が、少なくとも２５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化するように、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３を制御する。第２の刺激モードにおける刺激２２の強さは、特に、事前定義される刺激強さの少なくとも１．３倍である。このパターン（このパターンによれば、刺激要素がシーケンス内で刺激を生成する順序が、少なくとも２５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化する）を、何回か繰り返すことができる。

患者にとっては、第１の刺激モードから第２の刺激モードへの変更を突然行うのではなく、徐々に行うことが有利であり得る。第１の刺激モードにおける、しきい値を下回る刺激強さから、第２の刺激モードにおける、しきい値を上回る刺激強さへの突然の変化は、極めて不快である（例えば痛みを伴う）ことがある。この移行をより快適であるように設計する目的で、第１の時間間隔から第２の時間間隔に移行する過程において２つの刺激モードを何回か切り替えることによって、習慣性効果（habit-forming effect）を利用することができる。副作用（例えば痛み）の程度は、刺激の強さのみならず、刺激を印加する持続時間にも依存する。第２の刺激モードにおいて短い期間印加することによって、副作用の発生を著しく低減することができる。習慣性効果も生じさせることができ、したがって後からの持続的に印加される第２の刺激モードにおける副作用が、徐々に移行させない場合よりも少なくなる。第１の刺激モードと第２の刺激モードの間の切り替えの期間は、移行する過程の中で時間とともに変化させる（例えば長くする）ことができる。

上述したように第１段階では、シーケンスは、最大で５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定のままであり、その後に変化するようにする。さらには、シーケンスの変化を一定のリズムで行うことができ、すなわち変化は、つねにｉ_{Ｍｏｄｅ＿１}個のサイクルの後に行われる（ｉ_{Ｍｏｄｅ＿１}は１〜５の整数）。これに代えて、シーケンスが変化するまでのサイクルの数を、確率論的規則または決定論的規則、あるいは確率論および決定論の混合型の規則に従って決定することができる。なお図９の４番目の部分図では、視覚的に図解する理由で、シーケンスの変化は第１の時間間隔の各サイクルにおいて行われる。

一実施形態によれば、２段階ＣＲ刺激では、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する、シーケンスあたりの順序のみが変化する。他のすべての刺激パラメータは、ＣＲ刺激の間、一定のままとすることができる。

シーケンスの変化は、例えば、確率論的または決定論的に、あるいは確率論および決定論の混合型に従って、行うことができる。

第１の刺激モードにおけるＣＲ刺激は、連続的に行われる（すなわち刺激２２のシーケンスが必ず連続的なサイクルにおいて生成される）ようにすることができる。しかしながらこれに代えて、ＣＲ刺激中に（特に、サイクル単位で中断を挿入することもできる。例えば、ｎ_{Ｍｏｄｅ＿１}個の連続的なサイクルの間、刺激２２を生成することができ、続くｍ_{Ｍｏｄｅ＿１}個のサイクルの間、病的に同期した振動性のニューロン活動を脱同期化するように設計されている刺激２２を生成しないことができる（ｎ_{Ｍｏｄｅ＿１}およびｍ_{Ｍｏｄｅ＿１}は負でない整数）。刺激を有するｎ_{Ｍｏｄｅ＿１}個のサイクルと、刺激を有さないｍ_{Ｍｏｄｅ＿１}個のサイクルのパターンを、周期的に継続することができる。

刺激の中断の間、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するように設計されていない異なる刺激を、（特に、多チャンネル電極４０または刺激ユニット１１によって）印加することも考えられる。これに代えて、刺激の中断の間、多チャンネル電極４０または刺激ユニット１１は何らの刺激も生成しない。

事前定義される数ｉ_{Ｍｏｄｅ＿１}個のシーケンス（ｉ_{Ｍｏｄｅ＿１}≦５）の後にシーケンスを変化させるようにされている場合、一実施形態によれば、何らの刺激も有さないサイクルはカウントされず、すなわちこの実施形態では、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する順序の変化は、刺激２２のシーケンスがｉ_{Ｍｏｄｅ＿１}個のサイクルにおいて実際にそれぞれ印加されたときにのみ行われる。

第１の刺激モードにおける刺激２２の強さ（すなわち刺激２２の振幅）は、事前定義される刺激強さより小さいかまたは等しい。事前定義される刺激強さは、特に、しきい値（すなわち刺激２２が刺激の間のみ脱同期化効果を有するが、脱同期化効果が刺激の終了後にまで続かない刺激強さ）を下回ることができ、すなわち刺激強さが事前定義される刺激強さを超えない刺激２２による刺激の終了後には、脱同期化効果が消失する。

第１の刺激モードにおける刺激の結果として、グループ１によって刺激された部分領域におけるニューロン集団は、シーケンスがゆっくり変化し、かつより高い刺激強さを有する第２の刺激モードにおける次の刺激に対する受容性が著しく高い状態になる。

第２の刺激モードにおける刺激は、シーケンスが変化するまでのサイクルの数と刺激強さを除き、上述した第１の刺激モードにおける刺激と同じ設計を有することができる。以下では、第１の刺激モードにおける刺激と比較しての第２の刺激モードにおける刺激の違いについて説明する。

図９の４番目の部分図は、第２の時間間隔には、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が第２の刺激モードにおけるゆっくり変化する刺激２２のシーケンスを繰り返し生成するＣＲ刺激を示している。サブグループ１＿１，１＿２，１＿３がシーケンス内で刺激２２を生成する順序は、少なくとも２５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定に維持され、その後に初めて変化する。さらには、同じシーケンスの繰り返しを増やして、第２の刺激モードでは例えば少なくとも３０個、または少なくとも３５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する、サイクルあたりの順序を一定に維持することも考えられる。

第２の刺激モードにおけるシーケンスの変化を一定のリズムで行うことができ、すなわち変化は、例えばつねにｉ_{Ｍｏｄｅ＿２}個のサイクル（ｉ_{Ｍｏｄｅ＿２}≧２５）の後に行われる。これに代えて、シーケンスが変化するまでのサイクルの数を、確率論的規則または決定論的規則、あるいは確率論および決定論の混合型の規則に従って決定することができる。

第２の刺激モードでの刺激においても、第１の刺激モードでの刺激と同様に、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する、シーケンスあたりの順序を変化させることができる。他のすべての刺激パラメータは、刺激の間、一定のままとすることができる。

シーケンスの変化は、例えば、確率論的または決定論的に、あるいは確率論および決定論の混合型に従って、行うことができる。

第２の刺激モードにおいては、ＣＲ刺激を連続的に行うことができ、すなわち刺激２２のシーケンスが必ず連続的なサイクルにおいて生成される。しかしながらこれに代えて、ＣＲ刺激中に（特に、サイクル単位で）中断を挿入することもできる。したがって、ｎ_{Ｍｏｄｅ＿２}個の連続するサイクルの間、刺激２２を生成することができ、続くｍ_{Ｍｏｄｅ＿２}個のサイクルの間、病的に同期した振動性のニューロン活動を脱同期化するように設計されている刺激２２を生成しない（ｎ_{Ｍｏｄｅ＿２}およびｍ_{Ｍｏｄｅ＿２}は負でない整数）。刺激を有するｎ_{Ｍｏｄｅ＿２}個のサイクルと刺激を有さないｍ_{Ｍｏｄｅ＿２}個のサイクルのパターンを、周期的に継続することができる。第２の刺激モードのｎ_{Ｍｏｄｅ＿２}およびｍ_{Ｍｏｄｅ＿２}の値は、それぞれ、第１の刺激モードのｎ_{Ｍｏｄｅ＿１}およびｍ_{Ｍｏｄｅ＿１}の値と同じにすることができる（同じでなくてもよい）。

刺激の中断の間、同期した振動性のニューロン活動を抑制するように設計されていない別の刺激を、（特に、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３によって）印加することも考えられる。これに代えて、刺激の中断の間、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３は、何らの刺激も生成しない。

所定の数ｉ_{Ｍｏｄｅ＿２}個のシーケンス（ｉ_{Ｍｏｄｅ＿２}≧２５）に従ってシーケンスを変化させるようにされている場合、一実施形態によれば、刺激を有さないサイクルはカウントされず、すなわちこの実施形態では、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３が刺激２２を生成する順序の変化は、ｉ_{Ｍｏｄｅ＿２}において刺激２２のそれぞれのシーケンスが実際に印加されたときにのみ行われる。

第２の刺激モードにおいては、刺激２２の強さ（すなわち刺激２２の振幅）は、所定の刺激強さの少なくとも１．３倍である。特に、刺激２２の強さは、刺激の継続時間全体の間（すなわち第１の時間間隔および第２の時間間隔の間）刺激２２が印加される場合に、顕著かつ持続的な治療効果および／または脱同期化効果が達成される大きさとすることができる。一実施形態によれば、第２の刺激モードにおける刺激強さの下限は、所定の刺激強さの１．３倍より大きく、所定の刺激強さの１．５〜１．７倍である。刺激２２が、電流制御型の電気刺激２２である場合、刺激強さは刺激２２のアンペア数によって規定される。光刺激２２の場合には、刺激強さは刺激２２の光度とすることができる。

本明細書に記載されている２段階ＣＲ刺激においては、刺激強さは、有効性が損なわれる、または制限されることなく適用される。第１段階の間は（すなわち第１の刺激モードでは）、意識下の刺激強さで十分であり、これにより、望ましくない効果を著しく低減することができる。第１の刺激モードにおける刺激を介して、刺激されたニューロン集団は、第２段階において第２の刺激モードで次に実行される刺激に対する受容性が著しく高い状態になる。結果として２段階ＣＲ刺激では、刺激の効果を改善すると同時に、副作用および他の望ましくない効果を低減することが可能になる。

２段階ＣＲ刺激の基礎をなす有効な原理、すなわち、ゆっくり変化するシーケンスによる刺激の脱同期化効果が、速く変化するシーケンスによる前の刺激を介して高まることは、速く変化するシーケンスによる刺激が意識下の刺激強さである場合にのみあてはまるわけではない。そうではなく、第１段階がしきい値を上回る場合、２段階ＣＲ刺激の効果は、少なくとも、同じ強さおよび継続時間のＣＲ刺激の他のあらゆるバリエーションよりも良好である傾向にある。しかしながら、しきい値を上回る刺激強さによる第１段階が省かれる場合、意識下の刺激を使用することによって副作用および他の望ましくない効果を回避する、または少なくとも低減することができるという特別な利点が失われる。

２段階ＣＲ刺激用に、図７に示した装置２が使用される（すなわち「閉ループ」刺激が実行される）場合には、制御ユニット１０が、刺激２２の印加に対応して測定ユニット１３によって受信される測定信号２３を使用して、刺激の成果を再検討する。

顕著な脱同期化、大きな臨床的改善、または患者の精神状態の顕著な改善が、測定信号２３を使用して確認された時点で、（特に、制御ユニット１０を利用して）ただちに第１の刺激モードを第２の刺激モードに切り替えることができる。特に、制御ユニット１０に結合されている入力ユニットを設けることができ、入力ユニットは、患者および／または治療する医師によって操作することができ、第１の刺激モードから第２の刺激モードへの切り替えを行うことができる。

刺激の成果は、特に、しきい値との比較によって確認することができる。刺激の成果を判定するためにどの信号が使用されるかに応じて、しきい値との比較方法が異なる。例えば、病的なニューロンの同期が、測定ユニット１３のセンサー（例：ＥＥＧ電極または深部電極（ＬＦＰ信号））を介して測定される場合、経験によれば、刺激のない状況と比較して所定の値だけ（例えば少なくとも２０％）同期が減少していれば、十分な刺激の成果を確認して第１の刺激モードから第２の刺激モードに変更するうえで十分である。しかしながら、第１の刺激モードにおいてより長く（したがってより低い刺激強さで）刺激する目的で、より大きい値（例：５０％またはそれ以上）を選択することができる。

臨床的改善は、当業者に公知である臨床スコアまたは質問表における一般的な変化を使用して判定される。これらの変化に関連するのは、例えば文献から公知である「臨床的に関連する最小限の変化（minimal clinically relevant change）」の値Ｄｅｌｔａ Ｓ、さらにはより大きい値（例：２×Ｄｅｌｔａ Ｓ）である。

第１の刺激モードから第２の刺激モードへの切り替えを決定する上述した規則に加えて、より長期的な時間的尺度で機能する追加の規則を設けることができる。治療の成果が所定の時間（例：１時間）にわたり終えている場合、刺激を停止する。この場合、治療の成果は上記のように測定され、十分な治療の成果のためのしきい値（例：最初の同期が８０％減少する）を、使用者によってあらかじめ設定することができる。これらのしきい値を、事前定義される時間長（例：６０秒）にわたり再び超える場合、および／または、精神状態がもはや十分に改善されないことを患者が報告する場合、上述したように２段階ＣＲ刺激を再開する。

所望の刺激の成果を達成するために必要である、それぞれの患者における第１の時間間隔および第２の時間間隔の長さの値を、装置２の測定ユニット１３を利用して推定することができる。この情報は、測定ユニットを備えていない装置１によって印加する場合に後から使用することができる。第１の時間間隔および第２の時間間隔の長さは、原則として分または時間のオーダーとすることができる。

さらには、一実施形態によれば、所定の刺激強さを測定ユニット１３を利用して決定することができ、この所定の刺激強さから、第１の刺激モードおよび第２の刺激モードにおける刺激強さの上限または下限が決まる。この情報は、その後に装置１による印加において使用することもできる。所定の刺激強さを決定するためには、刺激ユニット１１を例えば第１の刺激モードで使用し、刺激２２の強さを、０から開始して、大きな効果が現れる（すなわち刺激されたニューロン集団の同期が減少する）まで増大させる（ただしこの効果は、刺激の終了後に再び消失する）。このようにして得られた刺激強さから次のように所定の刺激強さを導出することができ、すなわち例えば、刺激されたニューロン集団の同期の減少が現れる刺激強さを下限とし、かつ例えばこのような刺激強さの１．１倍を上限とする範囲から、所定の刺激強さを選択する。

ここまで、図９の部分図に示した、ＣＲ刺激の４つの異なるバリエーションについて、グループ１およびそのサブグループ１＿１，１＿２，１＿３を使用して単なる一例として説明した。本明細書に記載されているＣＲ刺激のタイプは、刺激要素の別のグループおよびそれらのサブグループ（特に、図８に示したグループ２，３およびそれらのサブグループ）にも適宜適用される。

驚くべきことに、空間的に不均一なニューロン同期プロセスに対しては、ＣＲ刺激の最も適切なバリエーションを使用して、刺激要素のそれぞれのグループを介して刺激が実行されるならば、刺激の結果は特に良好であることが判明した。この理由のため、マルチセグメント式神経刺激の場合に、刺激要素の各グループにおいてＣＲ刺激を個別に、できる限り最適に印加する。

定義されている刺激要素のグループを介して刺激したときに副作用が生じる場合、および／または、関連する副作用のしきい値を下げる場合、より小さい振幅で、好ましくは２段階ＣＲ刺激を使用して刺激を行う。バースト内周波数、したがって刺激２２のパルス列内の周波数も下げることができ、適切な場合、これを補正するため刺激２２の振幅を大きくすることができる。

「閉ループ」の刺激法において、図７に示した装置２を使用するべきである場合、それぞれのグループの周波数ｆ_ｓｔｉｍ（＝１／Ｔ_ｓｔｉｍ）を、対応するグループによって刺激される標的領域の部分領域の優位周波数に適合させることが有利でありうる。優位周波数は、それぞれの部分領域において（例えば継続的または間欠的な測定を介して）継続的または定期的に測定することができ、それに応じて周波数ｆ_ｓｔｉｍを適合させることができる。

このようにすることで、それぞれ同じ周波数ｆ_ｓｔｉｍまたは異なる周波数ｆ_ｓｔｉｍを使用するＣＲ刺激の異なるバリエーションを、刺激要素の異なるグループを介して適用することができる。このような刺激は、図１０に一例として示してある。この場合、図８に示した多チャンネル電極４０のグループ１、グループ２、およびグループ３が、ＣＲ刺激の異なるバリエーションを印加する。図１０には、特に、グループ１、グループ２、およびグループ３のそれぞれのサブグループによって生成される刺激２２を、時間ｔに対して描いてある。

連続的な高周波刺激による個々のグループの臨床試験、および／または、ＣＲ刺激の印加による試験において、グループ２およびグループ３を介しての刺激では、副作用が生じた、および／または、患者において副作用のしきい値を下げた。したがって、図９の４番目の部分図に関連して上述したように、グループ２およびグループ３を介してそれぞれの２段階ＣＲ刺激を印加する。２段階ＣＲ刺激では、第１段階において（すなわち第１の刺激モードにおいて）、速く変化するシーケンスを有するＣＲ刺激を印加する。これに対して第２段階においては（すなわち第２の刺激モードにおいては）、ゆっくり変化するシーケンスを有するＣＲ刺激を印加する。図１０には、図解を目的として、グループ２およびグループ３については第１段階（速く変化するシーケンスを有するＣＲ刺激）のみを示してある。本例では、第１段階においてはシーケンスがサイクルごとにランダムに変化する。

グループ１を介しての刺激は、副作用の発生、および／または、患者において副作用のしきい値を下げることにつながらなかった。したがって、図９の３番目の部分図に関連して上述したように、ゆっくり変化するシーケンスを有するＣＲ刺激をグループ１を介して適用する。

グループ１、グループ２、およびグループ３によって刺激される各部分領域において、病的なニューロン活動の優位周波数も測定した。グループ１、グループ２、およびグループ３の周期長Ｔ_ｓｔｉｍを、それぞれの測定された平均優位周波数に適合させた。グループ１、グループ２、およびグループ３の対応する周期長は、図１０にＴ_{ｓｔｉｍ＿１}，Ｔ_{ｓｔｉｍ＿２}，Ｔ_{ｓｔｉｍ＿３}と表してある。例えば一般的には、グループｉの周期長Ｔ_{ｓｔｉｍ＿ｉ}を、グループｉによって刺激される部分領域において測定された、病的なニューロン活動の平均優位周波数の逆数に等しくすることができる。一実施形態によれば、周期長Ｔ_{ｓｔｉｍ＿ｉ}は、グループｉによって刺激される部分領域において測定された、病的なニューロン活動の平均優位周波数の逆数を中心とする１０ｍｓないし２０ｍｓないし５０ｍｓないし１００ｍｓないし２００ｍｓないし２０００ｍｓの範囲内で選択することができる。

図１０に示した例示的な実施形態においては、グループ１およびグループ２を介して印加されるＣＲ刺激は、同じ刺激周期を有し（すなわちＴ_{ｓｔｉｍ＿１}＝Ｔ_{ｓｔｉｍ＿２}）、なぜならグループ１およびグループ２を介して刺激されるニューロン同期プロセスが、同じかまたは同程度の優位周波数の時系列平均値を有するためである。グループ３を介して刺激される同期プロセスは、より小さい平均優位周波数を有し、したがって、より長い刺激周期Ｔ_{ｓｔｉｍ＿３}を使用して刺激される。このようにすることで、異なるグループ１、グループ２、およびグループ３に関連付けられるニューロン同期プロセスが、解剖学的分布（電極の選択と、各接触部の刺激の振幅の選択を介して）と、（特に、それぞれの周期長Ｔ_ｓｔｉｍを決める優位周波数に関する）動的特性と、副作用のプロファイルとに従って、それぞれ特定の条件で刺激される。

ここまでに説明した刺激のタイプでは、一般的には、刺激要素の少なくとも１つの第１のグループと、刺激要素の１つの第２のグループとが、それぞれ、刺激のシーケンスを、連続的なサイクルからなるそれぞれの時間的パターンにおいて繰り返し生成する。第１のグループによって生成される刺激のシーケンスは、第２のグループによって生成される刺激のシーケンスと異なる。

２つのグループによって生成されるシーケンス間の違いを、シーケンス内の刺激要素の順序が変化するまでに連続的に生成されるシーケンスの数とすることができる。例えば、第１のグループは、図９の４番目の部分図に一例として示したように、２段階ＣＲ刺激を実施することができる。この例では、第１の刺激モードにおいては、第１のグループの刺激要素がシーケンス内で刺激を生成する順序は、最大で５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、この後に変化し、第２の刺激モードにおいては、シーケンス内で刺激要素が刺激を生成する順序は、少なくとも２５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化する。例えば第２のグループも、図９の３番目の部分図に一例として示したように、シーケンスがゆっくり変化するＣＲ刺激を実施することができる。第２のグループの刺激要素がシーケンス内で刺激を生成する順序は、少なくとも２０個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定に維持され、次いで変化する。

刺激要素のさらなるグループも、例えば、第１のグループまたは第２のグループの刺激のシーケンスと同じ刺激のシーケンス、または異なる刺激のシーケンスを生成するようにすることができる。例えば、刺激要素の第３のグループは、図９の２番目の部分図に一例として示したようにＣＲ刺激を実施することができ、刺激要素の第４のグループは、特に、図９の最初の部分図に一例として示したようにＣＲ刺激を実施することができる。
これに加えて、またはこれに代えて、第１のグループ、第２のグループ、および場合によってはさらなるグループによって生成される刺激のシーケンスは、それぞれのサイクルの持続時間が異なる。この状況は、図１０に一例として示してある。この場合、グループ１はサイクルの持続時間Ｔ_{ｓｔｉｍ＿１}を有し、グループ３はサイクルの持続時間Ｔ_{ｓｔｉｍ＿３}を有する（Ｔ_{ｓｔｉｍ＿１}＜Ｔ_{ｓｔｉｍ＿３}）。

しかしながら、ＣＲ刺激の代わりに、脱同期化させる別の刺激法を使用することもできる。

驚くべきことに、ＣＲ刺激と、連続的な高周波刺激とを、それぞれの異なるセグメントにおいて組み合わせて印加することが有利であり得ることが判明した。連続的な高周波刺激は、個別に印加され、少なくとも１００Ｈｚの繰り返し周波数でパルスが周期的に適用され、一般には長く続く脱同期化効果を有さない。例えば、空間的に不均一なニューロン同期プロセスの場合に、測定の結果として異なる部分領域の優位周波数が大きく異なる、および／または、良好な測定を目的としたときそれぞれの部分領域の境界が時間とともに変化するならば、いくつかの部分領域を連続的な高周波刺激による帯電（charging）を介して一時的に事実上不活性化し、その間に、不活性化されていない部分領域をＣＲ刺激によって治療することが有利である。これを目的として、グループのすべての接触部、いくつかの接触部、または１つのみの接触部を介して、連続的な高周波刺激を印加し、その一方で、他のグループを、それぞれの個別に適合させたＣＲ刺激によって刺激する。この刺激原理を、成果のあがったＣＲ刺激の後に残っているニューロン同期プロセスに準反復的に（quasi-iteratively）（すなわち段階的に）適用することができる。この反復方法の各ステップにおいて、ステップの終了時にニューロン同期または臨床的に問題を起こすニューロン同期が残らなくなるまで、刺激するための適切なグループまたはセグメントを選択する。

この反復手順においては、ＣＲ刺激の成果は、臨床的に検出する、および／または、「閉ループ」の刺激法の範囲内で確認する、および／または、予備の（したがって不連続に使用される）センサーによって確認することができる。刺激の成果の客観的な推定は、病的なニューロン同期の振幅の減少によって判断される。

ＣＲ刺激と連続的な高周波刺激とを組み合わせた印加は、例えば、医学的な指示から追加の埋込電極を介して信号を導出することができない場合と、治療効果が十分に迅速に現れない場合にも有利であり得る。

反復的な多チャンネル刺激の目標は、刺激を介してより良好に制御することのできるより小さい領域を、ＣＲ刺激によって治療することである。例えば、治療するべき領域の優位周波数の時間的変動性を小さくすることができ、すなわち、刺激される部分領域が、四肢の１つの部分のみに属しており、したがって固有感覚フィードバックを介して（したがって四肢の固有受容性感覚のニューロン信号を介して）主として機械的に依存する固有周波数（predominantly mechanically-dependent eigenfrequency）のみによって駆動される。

図１１は、図８に示した多チャンネル電極４０を使用して印加される刺激を示しており、この場合、標的領域のそれぞれの刺激される部分領域に適合させたＣＲ刺激が、グループ１およびグループ３を介して印加される。グループ１およびグループ３によって印加されるＣＲ刺激は、図１０のＣＲ刺激に一致している。

図１０と比較すると、図１１では、グループ２を介しての刺激は、ＣＲ刺激を使用するのではなく、標準の連続的な高周波刺激を使用して行われる。これにより、１００Ｈｚより高いパルスレート（すなわちパルスの繰り返し周波数）を有する周期的なパルス列が、連続的に（すなわち中断なしに）印加される。パルス列のパルスは、特に、同じとすることができる。図１１において、標準の連続的な高周波刺激は、連続的な水平バー４８によって描かれる。標準の連続的な高周波刺激は、それぞれのグループの１つのサブグループまたは複数のサブグループまたはすべてのサブグループを介して印加することができる。図１１では、一例として、標準の連続的な高周波刺激はサブグループ２＿１を介してのみ印加される。ここで、周期的なパルス列の「連続的な」印加とは、少なくとも、平行するＣＲ刺激の印加の間、別のグループによって周期的なパルス列が印加されることを意味する。

図１１に示した刺激タイプが印加され、なぜなら空間的に広がったニューロン同期プロセスを、質的に異なる刺激方法によって刺激することが有利でありうるためである。標準の連続的な高周波刺激を介して、それに関連付けられる同期領域を抑制する、および／または阻止することができ、これにより、２つの別のニューロン領域におけるシナプス結合性の治療上の変化が、著しく迅速に生じる。

これを目的として、あるグループのすべての接触部またはいくつかの接触部または１つのみの接触部を介して、連続的な高周波刺激を印加し、その一方で、別のグループがＣＲ刺激を印加する。これによってＣＲ刺激をそれぞれ個別に適合させることができる。特に、図９に関連して説明した４つの異なるＣＲ刺激シーケンスから選択を行うことができる。この刺激原理を、成果のあがったＣＲ刺激の後に残っているニューロン同期プロセスに準反復的に（すなわち段階的に）適用することができる。この反復方法の各ステップにおいて、ステップの終了時にニューロン同期または臨床的に問題を起こすニューロン同期が残らなくなるまで、刺激するための適切なグループまたはセグメントを選択する。

図１２は、反復的な多チャンネル刺激の原理を一例として示している。この概略的な描写は、患者の脳および／または脊髄内の標的領域５０を示しており、標的領域５０内には、機能上の特性に関して不均一であるニューロン同期プロセスが、空間的に限局された領域５１に位置している。ステップＳ１においては、部分領域５２が、刺激要素の第１のグループを利用して標準の連続的な高周波刺激によって帯電され、これに対して部分領域５３は、刺激要素の第２のグループを利用してＣＲ刺激によって刺激される。最終的に部分領域５３における病的なニューロン同期がＣＲ刺激によって消失し、したがって部分領域５４にのみ、病的なニューロン同期が依然として残る（ステップＳ２を参照）。ステップＳ３においては、部分領域５６が、刺激要素の第３のグループを利用してＣＲ刺激によって刺激され、部分領域５５が、刺激要素の第４のグループを利用して標準の連続的な高周波刺激によって刺激され、この場合、第３のグループおよび第４のグループは、それぞれ、第１のグループの刺激要素の少なくともいくつかを含む。最終的に部分領域５７にのみ、病的なニューロン同期が依然として残る（ステップＳ４を参照）。最後にステップＳ５において、部分領域５８が刺激要素の第５のグループを利用してＣＲ刺激によってのみ刺激され、したがって終了時には、病的なニューロン同期がまったく、またはほとんど残っていない。

標準の連続的な高周波刺激による標的領域の部分領域の刺激と、ＣＲ刺激による１つまたは複数の別の部分領域の同時の刺激は、例えば、測定ユニット１３によって受信される測定信号２３を使用して、ＣＲ刺激のシーケンスによって刺激されたニューロンの同期の程度が、ＣＲ刺激の前の状態と比較して少なくとも１つの所定のしきい値だけ低下したことが確認されるまで、行うことができる。この確認から得られた継続時間を、測定ユニットを備えていない装置１によって印加する場合に使用することができる。この例では、標準の連続的な高周波刺激による標的領域の部分領域の刺激と、ＣＲ刺激による１つまたは複数の別の部分領域の同時の刺激は、例えば所定の継続時間の後に終了することができる。このような刺激の継続時間は、原則として分または時間のオーダーとすることができる。

図１３は、部分領域５２，５３（上段の部分図を参照）と、部分領域５５，５６（中段の部分図を参照）と、部分領域５８（下段の部分図を参照）とを刺激するための多チャンネル電極４０の接触部４１の概略図であり、これらの接触部は、例えば図１０の反復的な多チャンネル刺激に使用される。刺激に使用される接触部４１は、それぞれ濃い色としてあり、刺激要素の第１のグループ〜第５のグループが明確になっている。

装置１および装置２の個々の構成要素（特に、制御ユニット１０、刺激ユニット１１、および／または測定ユニット１３）は、構造的に互いに個別とすることができる。したがって、装置１および装置２は、システムとみなすこともできる。制御ユニット１０は、自身の機能を実施するため、プロセッサ（例えばマイクロコントローラ）を含むことができる。本明細書に記載されている刺激方法は、制御ユニット１０に関連付けられるメモリの中にソフトウェアコードとして記憶することができる。

図１４は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを侵襲式に電気刺激する、本発明の一実施形態に係る装置６０を概略的に示している。装置６０は、患者の脳内に埋め込まれている２つの多チャンネル電極６１，６２を備えており、これらの多チャンネル電極６１，６２はケーブル６３を介してコネクタ６４に接続されている。コネクタ６４は、ケーブル６５を介して制御ユニット６６に接続されている。装置６０は、上述した装置１および装置２の機能を有することができる。

図１５は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを侵襲式に電気刺激する、本発明の一実施形態に係るさらなる装置７０を概略的に示している。装置７０は、装置６０と同様に、埋め込まれている２つの多チャンネル電極７１，７２を備えている。さらに装置７０は、穿孔の中に埋め込まれた発電機７３を備えており、この発電機は多チャンネル電極７２に直接接続されている。多チャンネル電極７１は、ケーブル７４を介して発電機７３に接続されている。

本発明に係る装置は、例えば図４および図８に描かれているような多チャンネル電極、および／または、別の多チャンネル電極、を備えていることができる。多チャンネル電極においては、さまざまな幾何学的形状の刺激接触部または測定接触部を使用することができる。さまざまな幾何学的形状の接触部を、構造的に結合することもできる。図１６および図１７には、環状接触部８１を有する多チャンネル電極８０を一例として描いてある。この場合、例えば濃い色で示した接触部８１を介して刺激が行われるのに対して、白色で示した接触部８１を介して刺激は行われない。

図１６において、グループ１は、サブグループ１＿１，１＿２，１＿３を備えており、グループ２は、サブグループ２＿１，２＿２，２＿３，２＿４を備えており、この例では、各サブグループはただ１つの接触部８１から構成されている。図１７において、サブグループ２＿１は２つの接触部８１から構成されている。本出願に記載されている刺激は、グループ１およびグループ２を介して印加することができる。

神経組織を光学的に刺激するための埋め込み型の刺激ユニットが公知である。例えば、レーザ、レーザダイオード、またはＬＥＤなどの光源が光線を生成し、この光線を、複数の光導波路からなるファイバ束の入力部への光入射を利用して分散させる。したがって制御ユニットは、例えば個々の光パルスまたは光パルス列がファイバ束のどのファイバにどのタイミングで入射するかを指定する。ファイバ束の個々のファイバの出力点（すなわちファイバの終端部）は、患者の脳および／または脊髄の中の標的領域内のさまざまな位置に配置されている。したがって光は、標的領域の異なる位置を、制御ユニットによって指定される時間的順序で刺激する。しかしながら、神経組織を光学的に直接刺激するのに適する別の埋め込み型の刺激ユニットを使用することもできる。

上述したようにＣＲ刺激においては、刺激２２は、刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。個々の刺激２２による位相のリセットは、測定ユニット１３によって受信される測定信号２３を利用して確認することができる。実際の治療上の神経刺激の前に、このような検査を実行することができる。

これを目的として、ｊ番目の刺激チャンネルを介して刺激される部分集団の活動を十分に表す信号を、測定ユニット１３のセンサーを介して測定する。この信号は、非侵襲性測定を介して（例：ＥＥＧ電極またはＭＥＧ電極を介して）、または侵襲性測定を介して（例：埋め込まれた電極を介して）、表面脳波として、または深部電極を介しての局所電場電位および／または個々のニューロンのグループの導出値（集合的ユニット活動：ＭＵＡ（multi unit activity））として、部分集団から直接受信する。また、刺激される部分集団の活動と相関関係のある変数の測定を介して、信号を間接的に求めることもできる。この目的に適するのは、例えば、この部分集団に密接に結合されている異なるニューロン集団のニューロン活動のＥＥＧ／ＭＥＧ／ＬＦＰ／ＭＵＡ信号、または関連する筋電図信号、加速度計信号、またはジャイロスコープ信号である。

このような場合、ニューロン信号には、一般に、さまざまな周波数帯における律動的な活動が含まれるため、（例えば帯域通過フィルタリング、またはウェーブレット解析あるいは経験的モード分解によって）信号ｘ_ｊ（ｔ）を求めることが有利であり、ｘ_ｊ（ｔ）は、ｊ番目の刺激チャンネルによって刺激される部分集団の病的な振動性の活動を表す。

位相のリセットを確認するためのやや複雑な手順は、平均刺激反応を求めることである。これを目的として、同じ刺激パラメータを有する刺激を、時刻τ_１，τ_２，．．．，τ_ｌにおいて印加する。過渡現象を回避する目的で、個々の刺激τ_ｋ＋１−τ_ｋの間の間隔は十分に大きく、かつランダム化されている（すなわち一定ではない）べきである（非特許文献８を参照）。間隔τ_ｋ＋１−τ_ｋは、一般には、病的な振動の平均周期の少なくとも１０倍、より良好には１００倍のオーダーとするべきである。ｌ個の試験刺激すべてにわたり平均した刺激反応を、次の等式に従って計算する。

刺激によって位相のリセットがもたらされたかを検査するための、より正確な、ただしより複雑な代替方法は、位相を解析することである。これを目的として、ｘ_ｊ（ｔ）の位相ψ_ｊ（ｔ）を求める。これは、帯域通過フィルタリングまたは経験的モード分解によって求められた信号（この信号は病的な振動性の活動を表す）から、ヒルベルト変換によって行う。帯域通過フィルタリングと比較して、経験的モード分解では、さまざまな周波数範囲における生理学的に関連するモードを、パラメータに依存せずに求めることが可能である（非特許文献９を参照）。経験的モード分解と、それに続くヒルベルト変換との組合せを、ヒルベルト−ホアン変換と称する（非特許文献１０を参照）。ウェーブレット解析によって位相ψ_ｊ（ｔ）を求めることもできる。

位相ψ_ｊ（ｔ）が、特定の時間の後に刺激（刺激はｔ＝０において開始される）を介して好ましい値に設定されているならば、位相のリセットが存在する。すなわち、｛ψ_ｊ（τ_ｋ＋ｔ）｝_{ｋ＝１，．．．，ｌ}（ｌ個の刺激反応によって得られる位相ψ_ｊ（ｔ）の値の分布）は、（ｔ＝０において開始されるバーストを基準として）時刻ｔにおいて累積値を有する。分布が累積値（したがってピーク）を有することを実証することのできるさまざまな方法が、当業者に公知である。慣習的な１つの方法は、次のように位相リセットインデックスρ（ｔ）を循環平均値（circular mean value）によって求めることである。

ρ（ｔ）が、（ある時点において、または例えば２０ｍｓの小さい時間窓内で）例えばρ（ｔ）の刺激前分布の最大値または第９９百分位数を超える場合、位相のリセットが存在する。

位相のリセットをもたらすべき刺激２２がパルス列として設計される場合、個々のパルスの持続時間と、個々のパルスの振幅と、パルス列内でパルスが周期的に繰り返される周波数と、パルス列内のパルスの数とを決定しなければならない。それぞれの患者および刺激部位に対して、ニューロン活動の位相のリセットにつながる刺激パラメータは、一般には、上に挙げたパラメータのうちの３つを定数として選択し、１つのパラメータを変化させることによって、見つけることができる。

Claims (29)

1. ニューロンを刺激する装置（１；２）であって、
   − 複数の刺激要素（１２）を有する、患者の体内に埋め込むことのできる刺激ユニット（１１）であって、患者の脳および／または脊髄の標的領域におけるニューロンを刺激（２２）によって刺激する、前記刺激ユニット（１１）と、
   − 刺激要素（１２）の複数のグループがそれぞれ前記刺激（２２）を生成するように、前記刺激ユニット（１１）を作動させる制御ユニット（１０）と、
   を備えており、
   − 前記複数のグループが、それぞれ、前記刺激ユニット（１１）の複数の刺激要素（１２）を備えており、
   − 前記複数のグループのうちの第１のグループおよび第２のグループが、それぞれ、刺激（２２）のシーケンスを、連続的なサイクルからなるそれぞれの時間的パターンにおいて繰り返し生成し、
   − 前記第１のグループによって生成される刺激（２２）の前記シーケンスと、前記第２のグループによって生成される刺激（２２）の前記シーケンスとが、前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が変化するまでに連続的に生成されるシーケンスの数において、および／または、前記それぞれのサイクルの持続時間において、異なっている、
   装置（１；２）。
2. − 前記制御ユニット（１０）が、前記第１のグループの前記刺激要素（１２）を、第１の時間間隔の間と、前記第１の時間間隔に続く第２の時間間隔の間とで異なる刺激モードにおいて動作させ、
   − 前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が、最大で５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化するように、前記制御ユニット（１０）が、前記第１の時間間隔の間、前記刺激要素（１２）を第１の刺激モードにおいて作動させ、
   − 前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が、少なくとも２５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化するように、前記制御ユニット（１０）が、前記第２の時間間隔の間、前記刺激要素（１２）を第２の刺激モードにおいて作動させる、
   請求項１に記載の装置（１；２）。
3. 前記第１の刺激モードにおける前記刺激（２２）の強さが、所定の刺激強さより小さいかまたは等しく、かつ、前記第２の刺激モードにおける前記刺激（２２）の強さが、前記所定の刺激強さの少なくとも１．３倍である、請求項２に記載の装置（１；２）。
4. 前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される少なくとも２０個のシーケンスにおいて一定であり、次いで変化するように、前記制御ユニット（１０）が前記第２のグループの前記刺激要素（１２）を作動させる、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
5. パターンであって、前記パターンによれば、前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される少なくとも２０個のシーケンスにおいて一定であり、次いで変化する、前記パターンが、複数回繰り返される、請求項４に記載の装置（１；２）。
6. 前記刺激（２２）が、患者に適用されたときニューロンの病的に同期した振動性の活動を脱同期化するように、設計されている、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
7. 前記刺激要素（１２）によって生成される前記刺激（２２）が、刺激されたニューロンのニューロン活動の位相がリセットされるように、設計されている、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
8. 前記第１のグループおよび前記第２のグループが、それぞれ、それぞれのサイクル内で前記刺激（２２）のただ１つのシーケンスを生成する、または刺激を生成しない、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
9. 前記第１のグループおよび前記第２のグループの前記刺激要素（１２）の各々が、刺激（２２）のそれぞれのシーケンス内でただ１つの刺激（２２）のみを生成する、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
10. ただ１つの刺激（２２）が、ただ１つの電気パルス列、および／または、ただ１つの光パルスまたはパルス列である、請求項９に記載の装置（１；２）。
11. 前記グループの各々が１つまたは複数のサブグループを有し、前記サブグループが、それぞれ、前記それぞれのグループに属す前記刺激要素（１２）の少なくとも１つを備えており、特に、それぞれのサブグループの前記刺激要素（１２）が同じ刺激（２２）を生成し、前記装置（１；２）が、特に、刺激に使用されるサブグループの数より大きいかまたは等しい数の独立した電流源を有する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
12. 前記標的領域が複数の部分領域を備えており、刺激要素（１２）の前記複数のグループが、それぞれ、前記標的領域の部分領域を前記刺激（２２）によって刺激する、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
13. 前記刺激（２２）によって刺激されたニューロンのニューロン活動を再現する測定信号（２３）を受信する測定ユニット（１３）、を備えており、前記制御ユニット（１０）が、前記第１のグループおよび前記第２のグループによって刺激された前記標的領域の前記部分領域の各々における同期した振動性のニューロン活動の優位周波数を、前記測定信号（２３）を使用して求める、請求項１２に記載の装置（２）。
14. 前記制御ユニット（１０）が、前記第１のグループおよび前記第２のグループの各々の前記サイクルの前記持続時間を、前記それぞれの部分領域において求められる、同期した振動性のニューロン活動の前記優位周波数の逆数に適合させるように、前記制御ユニット（１０）が設計されている、請求項１３に記載の装置（２）。
15. ニューロンを刺激する方法であって、
    − 複数の刺激要素（１２）を有する、患者の体内に埋め込むことのできる刺激ユニット（１１）が、患者の脳および／または脊髄の標的領域におけるニューロンを刺激（２２）によって刺激し、
    − 刺激要素（１２）の複数のグループがそれぞれ前記刺激（２２）を生成し、前記グループが、前記刺激ユニット（１１）の複数の刺激要素（１２）を備えており、
    − 前記複数のグループのうちの第１のグループおよび第２のグループが、それぞれ、刺激（２２）のシーケンスを、連続的なサイクルからなるそれぞれの時間的パターンにおいて繰り返し生成し、
    − 前記第１のグループによって生成される刺激（２２）の前記シーケンスと、前記第２のグループによって生成される刺激（２２）の前記シーケンスとが、前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が変化するまでに連続的に生成されるシーケンスの数において、および／または、前記それぞれのサイクルの持続時間において、異なっている、
    方法。
16. データ処理システムにおいて実行するためのソフトウェアであって、前記ソフトウェアが、
    − 患者の体内に埋め込まれている刺激ユニット（１１）を作動させるための制御信号を生成し、前記刺激ユニット（１１）が、患者の脳および／または脊髄の標的領域におけるニューロンを刺激（２２）によって刺激するための複数の刺激要素（１２）を備えており、前記制御信号が、
    − 刺激要素（１２）の複数のグループがそれぞれ前記刺激（２２）を生成する、
    ように、前記刺激ユニット（１１）を作動させ、
    − 前記グループが、それぞれ、前記刺激ユニット（１１）の複数の刺激要素（１２）を備えており、
    − 前記複数のグループのうちの第１のグループおよび第２のグループが、それぞれ、刺激（２２）のシーケンスを、連続的なサイクルからなるそれぞれの時間的パターンにおいて繰り返し生成し、かつ、
    − 前記第１のグループによって生成される刺激（２２）の前記シーケンスと、前記第２のグループによって生成される刺激（２２）の前記シーケンスとが、前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が変化するまでに連続的に生成されるシーケンスの数において、および／または、前記それぞれのサイクルの持続時間において、異なっている、
    ソフトウェア。
17. ニューロンを刺激する装置（１；２）であって、
    − 複数の刺激要素（１２）を有する、患者の体内に埋め込むことのできる刺激ユニット（１１）であって、患者の脳および／または脊髄の標的領域におけるニューロンを刺激（２２）によって刺激する、前記刺激ユニット（１１）と、
    − 刺激要素（１２）の複数のグループがそれぞれ前記刺激（２２）を生成するように、前記刺激ユニット（１１）を作動させる制御ユニット（１０）と、
    を備えており、
    − 前記複数のグループが、それぞれ、前記刺激ユニット（１１）の複数の刺激要素（１２）を備えており、
    − 前記複数のグループのうちの第１のグループが、パルスが少なくとも１００Ｈｚの周波数で繰り返される周期的なパルス列を連続的に生成し、
    − 前記複数のグループのうちの第２のグループが、刺激（２２）のシーケンスを繰り返し生成し、前記第２のグループによって生成される前記刺激（２２）が、前記刺激（２２）によって刺激されるニューロンのニューロン活動の位相がリセットされるように、設計されている、
    装置（１；２）。
18. − 前記制御ユニット（１０）が、前記第２のグループの前記刺激要素（１２）を、第１の時間間隔の間と、前記第１の時間間隔に続く第２の時間間隔の間とで異なる刺激モードにおいて動作させ、
    − 前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が、最大で５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化するように、前記制御ユニット（１０）が、前記第１の時間間隔の間、前記刺激要素（１２）を第１の刺激モードにおいて作動させ、
    − 前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が、少なくとも２５個の連続的に生成されるシーケンスにおいて一定であり、次いで変化するように、前記制御ユニット（１０）が、前記第２の時間間隔の間、前記刺激要素（１２）を第２の刺激モードにおいて作動させる、
    請求項１７に記載の装置（１；２）。
19. 前記第１の刺激モードにおける前記刺激（２２）の強さが、所定の刺激強さより小さいかまたは等しく、かつ、前記第２の刺激モードにおける前記刺激（２２）の強さが、前記所定の刺激強さの少なくとも１．３倍である、請求項１８に記載の装置（１；２）。
20. 前記刺激要素（１２）がシーケンス内で前記刺激（２２）を生成する順序が、連続して生成される少なくとも２０個のシーケンスにおいて一定であり、次いで変化するように、前記制御ユニット（１０）が前記第２のグループの前記刺激要素（１２）を作動させる、請求項１７に記載の装置（１；２）。
21. 前記第２のグループによって生成される前記刺激（２２）が、患者に適用されたときニューロンの病的に同期した振動性の活動を脱同期化するように、設計されている、請求項１７から請求項２０のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
22. 前記第２のグループの前記刺激要素（１２）の各々が、刺激（２２）のそれぞれのシーケンス内でただ１つの刺激（２２）のみを生成する、請求項１７から請求項２１のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
23. ただ１つの刺激（２２）が、ただ１つの電気パルス列、および／または、ただ１つの光パルスまたはパルス列である、請求項２２に記載の装置（１；２）。
24. 所定の継続時間の後、前記第１のグループによる前記周期的なパルス列の生成が終了し、次いで、前記第１のグループに属す前記刺激要素（１２）の少なくともいくつかを備えている、前記複数のグループのうちの１つのグループが、前記刺激（２２）によって刺激されるニューロンのニューロン活動の位相がリセットされるように設計されている刺激（２２）のシーケンスを繰り返し生成するように、前記制御ユニット（１０）が前記刺激ユニット（１１）を作動させる、請求項１７から請求項２３のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
25. 前記刺激（２２）によって刺激されたニューロンのニューロン活動を再現する測定信号（２３）を受信する測定ユニット（１３）、を備えており、前記制御ユニット（１０）が、前記第２のグループによって刺激されたニューロンの脱同期化の程度が、刺激（２２）の前記シーケンスの印加を介して少なくとも所定のしきい値だけ減少していることを確認した場合、前記制御ユニット（１０）が、前記第１のグループによる前記周期的なパルス列の生成を終了させ、次いで、前記第１のグループに属す前記刺激要素（１２）の少なくともいくつかを備えている、前記複数のグループのうちの第３のグループを、前記第３のグループが、前記刺激（２２）によって刺激されるニューロンのニューロン活動の位相がリセットされるように設計されている刺激（２２）のシーケンスを生成するように、作動させる、請求項１７から請求項２３のいずれか１項に記載の装置（２）。
26. 前記第１のグループによる前記周期的なパルス列の生成が終了した後、前記第１のグループに属す前記刺激要素（１２）の少なくともいくつかを備えている、前記複数のグループのうちの第４のグループが、パルスが少なくとも１００Ｈｚの周波数で繰り返される周期的なパルス列を連続的に生成するように、前記制御ユニット（１０）が前記刺激ユニット（１１）を作動させる、請求項２４または請求項２５に記載の装置（１；２）。
27. 前記標的領域が複数の部分領域を備えており、刺激要素（１２）の前記複数のグループが、それぞれ、前記標的領域の部分領域を前記刺激（２２）によって刺激する、請求項１７から請求項２６のいずれか１項に記載の装置（１；２）。
28. ニューロンを刺激する方法であって、
    − 複数の刺激要素（１２）を有する、患者の体内に埋め込むことのできる刺激ユニット（１１）が、患者の脳および／または脊髄の標的領域におけるニューロンを刺激（２２）によって刺激し、
    − 刺激要素（１２）の複数のグループがそれぞれ前記刺激（２２）を生成し、前記グループが、それぞれ、前記刺激ユニット（１１）の複数の刺激要素を備えており、
    − 前記複数のグループのうちの第１のグループが、パルスが少なくとも１００Ｈｚの周波数で繰り返される周期的なパルス列を連続的に生成し、
    − 前記複数のグループのうちの第２のグループが、刺激（２２）のシーケンスを繰り返し生成し、前記第２のグループによって生成される前記刺激（２２）が、前記刺激（２２）によって刺激されるニューロンのニューロン活動の位相がリセットされるように、設計されている、
    方法。
29. データ処理システムにおいて実行するためのソフトウェアであって、前記ソフトウェアが、
    − 患者の体内に埋め込まれている刺激ユニット（１１）を作動させるための制御信号を生成し、前記刺激ユニット（１１）が、患者の脳および／または脊髄の標的領域におけるニューロンを刺激（２２）によって刺激するための複数の刺激要素（１２）を備えており、前記制御信号が、
    − 刺激要素（１２）の複数のグループがそれぞれ前記刺激（２２）を生成する、
    ように、前記刺激ユニット（１１）を作動させ、
    − 前記グループが、それぞれ、前記刺激ユニット（１１）の複数の刺激要素（１２）を備えており、
    − 前記複数のグループのうちの第１のグループが、パルスが少なくとも１００Ｈｚの周波数で繰り返される周期的なパルス列を連続的に生成し、
    − 前記複数のグループのうちの第２のグループが、刺激（２２）のシーケンスを繰り返し生成し、前記第２のグループによって生成される前記刺激（２２）が、前記刺激（２２）によって刺激されるニューロンのニューロン活動の位相がリセットされるように、設計されている、
    ソフトウェア。

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